ISSN 1792-4944 Τόμος 2 Τεύχος 3 ΙΟΥΛΙΟΣ-ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2011 Volume 2 No 3 JULY-SEPTEMBER 2011 ΕΛΛΗΝ ΚΗ ΕΠ ΘΕΩΡΗΣΗ Αθηροσκλήρωσησ Κατευθυντήριες οδηγίες της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης για τη διάγνωση και αντιμετώπιση των δυσλιπιδαιμιών Οικογενής υπερχοληστερολαιμία και θεραπευτική αντιμετώπιση Ψυχοκοινωνικοί παράγοντες και καρδιαγγειακός κίνδυνος Αδιποκίνες και μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος Προγνωστικοί δείκτες της αθηρωματικής νόσου σε διαβητικούς ασθενείς Σελήνιο και καρδιαγγειακός κίνδυνος Ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης και καρκίνος The renal effects of combining rosuvastatin with angiotensin receptor blockers of different PPARγ activating capacity Ηellenic journal of Atherosclerosis
ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ Τριμηνιαία Έκδοση της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS Three-monthly Journal of the Hellenic Atherosclerosis Society ΙΔΙΟΚΤΗΤΗΣ Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης Μαιάνδρου 9, 115 28 Αθήνα Τηλ.: 210-72 10 055, Fax: 210-72 10 055 ΕΚΔΟΤΗΣ Τσελέπης Αλέξανδρος OWNER Hellenic Atherosclerosis Society 9 Meandrou str., 115 28 Athens, Greece Tel.: (+30) 210-72 10 055, Fax: (+30) 210-72 10 055 PUBLISHER Tselepis Alexandros Πρόεδρος Άθυρος Βασίλειος Αντιπρόεδρος Γανωτάκης Εμμανουήλ Γεν. Γραμματέας Παναγιωτάκος Δημοσθένης Ειδ. Γραμματέας Νικολάου Βασίλειος ΔΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ Ταμίας Μπιλιανού Ελένη Μέλη Ελισάφ Μωϋσής Καραγιάννης Αστέριος Λυμπερόπουλος Ευάγγελος Πίτσαβος Χρήστος Τζιόμαλος Κωνσταντίνος Τσελέπης Αλέξανδρος EXECUTIVE COMMITTEE Chairman Athyros Vassilios Vice-Chairman Ganotakis Emmanouil Secretary General Panagiotakos Demosthenes Secretary Special Nikolaou Vasileios Treasurer Bilianou Eleni Members Elisaf Moses Karagiannis Asterios Liberopoulos Evangelos Pitsavos Christos Tziomalos Konstantinos Tselepis Alexandros Διευθυντής Σύνταξης Τσελέπης Αλέξανδρος ΣΥΝΤΑΚΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Αναπληρωτές Διευθυντές Σύνταξης Γανωτάκης Εμμανουήλ Λυμπερόπουλος Ευάγγελος Παναγιωτάκος Δημοσθένης Τζιόμαλος Κωνσταντίνος Χατζητόλιος Απόστολος EDITORIAL BOARD Editor-in-Chief Tselepis Alexandros Associate Editors Ganotakis Emmanouil Liberopoulos Evangelos Panagiotakos Demosthenes Tziomalos Konstantinos Chatzitolios Apostolos Άθυρος Βασίλειος Αντωνοπούλου Σμαραγδή Αχείμαστος Απόστολος Banach Maciej (Poland) Βέμμος Κωνσταντίνος Benetos Athanassios (France) Chapman John (France) Γουδέβενος Ιωάννης Δεδούσης Γεώργιος Δημόπουλος Κωνσταντίνος Ελισάφ Μωϋσής Gavras Haralambos (USA) Giugliano Dario (Italy) Karabina Sonia (France) Καραγιάννης Αστέριος Kariolou Marios (Cyprus) Koenig Wolfgang (Germany) Kokkinos Peter (USA) Κολοβού Γενοβέφα Κωνσταντινίδης Σταύρος Κώτσης Βασίλειος ΜΕΛΗ Lansberg Peter (The Netherlands) Leslie David (UK) Λιονής Χρήστος Madias Nikolaos (USA) Μανωλόπουλος Ευάγγελος Μηλιώνης Χαράλαμπος Mikhailidis Dimitri (UK) Μπιλιανού Ελένη Μυγδάλης Ηλίας Νικολάου Βασίλειος Ninio Ewa (France) Παππάς Σταύρος Περρέα Δέσποινα Πίτσαβος Χρήστος Schaefer Katrin (Germany) Ταυρίδου Άννα Τέλλης Κωνσταντίνος Τζιακάς Δημήτριος Tsimikas Sotirios (USA) Ferrannini Ele (Italy) Χρυσοχόου Χριστίνα MEMBERS Achimastos Apostolos Αntonopoulou Smaragdi Athyros Vassilios Banach Maciej (Poland) Benetos Athanassios (France) Bilianou Eleni Chapman John (France) Chrysohoou Christina Dedousis Georgios Demopoulos Constantinos Elisaf Moses Ferrannini Ele (Italy) Gavras Haralambos (USA) Giugliano Dario (Italy) Goudevenos John Karabina Sonia (France) Karagiannis Asterios Kariolou Marios (Cyprus) Koenig Wolfgang (Germany) Kokkinos Peter (USA) Kolovou Genovefa Konstantinides Stavros Kotsis Vasilios Lansberg Peter (The Netherlands) Leslie David (UK) Lionis Christos Madias Nikolaos (USA) Manolopoulos Evangelos Migdalis Ilias Mikhailidis Dimitri (UK) Milionis Charalambos Nikolaou Vasileios Ninio Ewa (France) Pappas Stavros Perrea Despina Pistavos Christos Schaefer Katrin (Germany) Tavridou Anna Tellis Constantinos Tsimikas Sotirios (USA) Tziakas Dimitrios Vemmos Konstantinos Αδριανείου 3 & Κατεχάκη, 115 25 Αθήνα (Ν. Ψυχικό) Τηλ.: 210-67 14 371 210-67 14 340, Fax: 210-67 15 015 E-mail: BetaMedArts@hol.gr, Ε-shop: www.betamedarts.gr, EN ISO 9001:2000 Υπεύθυνος τυπογραφείου Α. Βασιλάκου, Αδριανείου 3 115 25 Αθήνα, Τηλ.: 210-67 14 340 3, Adrianiou str., GR-115 25 Αthens-Greece Τel.: (+30)210-67 14 371 (+30)210-67 14 340, Fax: (+30)210-67 15 015 E-mail: BetaMedArts@hol.gr, E-shop: www.betamedarts.gr, EN ISO 9001:2000 Printing supervision A. Vassilakou 3, Adrianiou str. GR-115 25 Athens, Tel.: (+30)210-67 14 340 www.atherosclerosis-gr.org info@atherosclerosis-gr.org
ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ Τριμηνιαία Έκδοση της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS Three-monthly Journal of the Hellenic Atherosclerosis Society ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ Κατευθυντήριες οδηγίες της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης για τη διάγνωση και αντιμετώπιση των δυσλιπιδαιμιών Μ. Ελισάφ, Χ. Πίτσαβος, Ε. Λυμπερόπουλος, Β. Άθυρος...163 ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ Ανασκόπηση για την οικογενή υπερχοληστερολαιμία με έμφαση στη θεραπευτική αντιμετώπιση O. Διακουμάκου, Γ. Χατζηγεωργίου, Ν. Γκοντόρας, Δ. Δεδεκούζου, Π. Λύτρας, Π. Κοντοδήμα, Γ. Κολοβού...169 Ψυχοκοινωνικοί παράγοντες και καρδιαγγειακός κίνδυνος Δ. Ανυφαντάκης, Ε.Κ. Συμβουλάκης, Χ. Λιονής...179 Αδιποκίνες και μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος. Από την παθογένεια στη θεραπεία Κ. Καργιώτης, Θ. Βασιλειάδης, Θ. Γρίβα, Χ. Κουμαράς, O. Γιουλεμέ, Ε. Θεοχαρίδου, Α. Καραγιάννης, Β. Άθυρος...188 Προγνωστικοί δείκτες και παράγοντες κινδύνου της αθηρωματικής νόσου σε διαβητικούς ασθενείς Μ.Π. Κουκούλη, Α. Μελιδώνης, Ε. Μπιλιανού, Ε. Αδαμοπούλου, Ι. Σκουλαρίγκης, Η. Ζιντζαράς, Φ. Τρυποσκιάδης...196 Σελήνιο και καρδιαγγειακός κίνδυνος A.Κ. Παπαζαφειροπούλου, Α. Σωτηρόπουλος, Σ.Ι. Παππάς...204 Ανταγωνιστές των υποδοχέων 1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ και καρκίνος Λ. Γαμβρίλη, Κ. Κουλούσιος, Β. Δούρλιου, Κ. Τζιόμαλος...210 ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ Η επίδραση στη νεφρική λειτουργία του συνδυασμού ροσουβαστατίνης με αποκλειστές των υποδοχέων ΑΤ1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ που διαθέτουν διαφορετική ικανότητα ενεργοποίησης των PPARγ υποδοχέων Χ. Ρίζος, Ε. Λυμπερόπουλος, Μ.Σ. Ελισάφ...215 CONTENTS CLINICAL GUIDELINES Guidelines of the Hellenic Society of Atherosclerosis for the diagnosis and treatment of dyslipidemia M. Elisaf, Ch. Pitsavos, E. Liberopoulos, V. Athyros...163 REVIEWS Review of familiar hypercholesterolemia focused on medical management O. Diakoumakou, G. Chatzigeorgiou, N. Gontoras, D. Dedekouzou, P. Lytras, P. Kontodima, G. Kolovou...169 The association of psychosocial factors and cardiovascular risk D. Anyfantakis, E.K. Symvoulakis, C. Lionis...179 Adipokines and non alcoholic fatty liver disease. From pathogenesis to treatment K. Kargiotis, Th. Vasiliadis, Th. Griva, H. Koumaras, O. Giouleme, E. Theocharidou, A. Karagiannis, V. Athyros...188 The association between pulse wave velocity, intima media thickness and risk factors for cardiovascular disease in diabetic patients M.P. Koukouli, A. Melidonis, E. Mpilianou, E. Adamopoulou, I. Skoularigis, H. Zintzaras, F. Triposkiadis...196 Selenium and cardiovascular risk A.K. Papazafiropoulou, A. Sotiropoulos, S.I. Pappas...204 Angiotensin receptors blockers and cancer L. Gamvrili, K. Koulousios, V. Dourliou, K. Tziomalos...210 ORIGINAL PAPER The renal effects of combining rosuvastatin with angiotensin receptor blockers of different PPARγ activating capacity Ch. Rizos, E. Liberopoulos, M.S. Elisaf...215
Κ Α Τ Ε Υ Θ Υ Ν Τ Η Ρ Ι Ε Σ Ο Δ Η Γ Ι Ε Σ Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(3):163 168 Κατευθυντήριες οδηγίες της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης για τη διάγνωση και αντιμετώπιση των δυσλιπιδαιμιών Μ. Ελισάφ, 1 Χ. Πίτσαβος, 2 Ε. Λυμπερόπουλος, 3 Β. Άθυρος 4 1 Καθηγητής Παθολογίας, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Ιωάννινα, 2 Καθηγητής Καρδιολογίας, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Αθηνών, Αθήνα, 3 Λέκτορας Παθολογίας, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Ιωάννινα, 4 Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας, Ιατρική Σχολή, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, Θεσσαλονίκη C L I N I C A L G U I D E L I N E S Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(3):163 168 Guidelines of the Hellenic Society of Atherosclerosis for the diagnosis and treatment of dyslipidemia M. Elisaf, 1 Ch. Pitsavos, 2 E. Liberopoulos, 3 V. Athyros 4 1 Professor of Medicine, Medical School, University of Ioannina, Ioannina, 2 Professor of Cardiology, Medical School, University of Athens, Athens, 3 Lecturer in Medicine, Medical School, University of Ioannina, Ioannina, 4 Assistant Professor of Medicine, Medical School, Aristotle University of Thessaloniki, Thessaloniki, Greece ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Οι δυσλιπιδαιμίες αποτελούν μείζονα παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση της καρδιαγγειακής νόσου, ενώ η έγκαιρη διάγνωση και η κατάλληλη θεραπευτική προσέγγιση μειώνουν σημαντικά την καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα. Σκοπός είναι η παροχή των πρώτων Ελληνικών κατευθυντήριων οδηγιών για τη διάγνωση και τη θεραπεία των δυσλιπιδαιμιών. ΑΒSTRACT: Dyslipidemia comprises a major risk factor for cardiovascular disease, while its early diagnosis and effective treatment reduce cardiovascular morbidity and mortality. The present article presents the first Hellenic guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemia in adults. Λέξεις ευρετηρίου: Δυσλιπιδαιμία, υπερλιπιδαιμία, χυλομικροναιμία, οικογενής υπερχοληστερολαιμία, στατίνες, φιμπράτες, εζετιμίμπη, νιασίνη, καρδιαγγειακή νόσος. Key words: Dyslipidemia, hyperlipidemia, familial hypercholesterole mia, chylomicronemia, statins, fibrates, ezetimibe, niacin, cardiovascular disease. Μ. Ελισάφ Καθηγητής Παθολογίας, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, 451 10 Ιωάννινα Τηλ.: 26510-07 509, Fax: 26510-07 016 e-mail: egepi@cc.uoi.gr M. Elisaf Professor of Medicine, Medical School, University of Ioannina, GR-451 10 Ioannina, Greece Tel.: (+30) 26510-07 509, Fax: (+30) 26510-07 016 e-mail: egepi@cc.uoi.gr
164 Μ. Ελισάφ και συν 1. Εισαγωγή Τα λιπίδια του ανθρώπινου οργανισμού είναι η χοληστερόλη (χρησιμεύει για τη σύνθεση των κυτταρικών μεμβρανών, των ορμονών των επινεφριδίων και των γονάδων, και αποτελεί συστατικό της χολής που εκκρίνει το ήπαρ) και τα τριγλυκερίδια (χρησιμεύουν ως καύσιμη ύλη και ως αποθήκη ενέργειας στον λιπώδη ιστό). Οι δυσλιπιδαιμίες είναι οι διαταραχές (ποσοτικές ή ποιοτικές) του μεταβολισμού των λιποπρωτεϊνικών σωματιδίων (LDL, χυλομικρά, HDL, VLDL) που μεταφέρουν τα λιπίδια στον οργανισμό. 2. Κατηγορίες δυσλιπιδαιμιών 2.1. Πρωτοπαθείς δυσλιπιδαιμίες Οι πιο σημαντικές πρωτοπαθείς διαταραχές των λιπιδίων είναι οι παρακάτω: 1. Χυλομικροναιμία (κληρονομική ή επίκτητη): TRG κίνδυνος οξείας παγκρεατίτιδας. 2. Οικογενής υπερχοληστερολαιμία α. Ομόζυγη (1/1.000.000 άτομα): LDL CHOL β. Ετερόζυγη (1/500 άτομα): LDL CHOL. 3. Μεικτή υπερλιπιδαιμία Οικογενής μεικτή (1/300 άτομα): LDL CHOL, TRG, HDL CHOL. 4. Οικογενής υπερτριγλυκεριδαιμία (1/2.000 άτομα): TRG. 5. Οικογενής μείωση της HDL CHOL: HDL CHOL. Κατά κανόνα σε ασθενείς με πρωτοπαθείς δυσλιπιδαιμίες απαιτείται φαρμακευτική αγωγή. 2.2. Δευτεροπαθείς δυσλιπιδαιμίες Σε ασθενείς με παθολογικές τιμές των λιπιδαιμικών παραμέτρων πρέπει να αποκλεισθούν οι δευτεροπαθείς δυσλιπιδαιμίες, δηλαδή οι διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων που οφείλονται σε άλλα νοσήματα ή φάρμακα: 1. Σακχαρώδης διαβήτης 2. Υποθυρεοειδισμός 3. Αποφρακτική ηπατική νόσος 4. Χρόνια νεφρική νόσος-νεφρωσικό σύνδρομο 5. Παχυσαρκία 6. Κατάχρηση οινοπνεύματος 7. Φάρμακα που προκαλούν δυσλιπιδαιμία α. Προγεστερινοειδή β. Αναβολικά στεροειδή γ. Κορτικοστεροειδή δ. Διουρητικά σε μεγάλες δόσεις ε. β-αποκλειστές στ. Αντιρετροϊκά φάρμακα ζ. Ιντερφερόνη η. Ρετινοειδή θ. Οιστρογόνα-ταμοξιφαίνη. Σε ασθενείς με δευτεροπαθή δυσλιπιδαιμία απαιτείται αντιμετώπιση της πρωτοπαθούς νόσου. 3. Καθορισμός ομάδας πληθυσμού για προληπτικό έλεγχο (πίνακας 1) Άνδρες άνω των 40 ετών και μετα-εμμηνοπαυσιακές γυναίκες Άτομα με αθηροσκληρωτική νόσο ανεξάρτητα από την ηλικία ή με κλινικά ευρήματα ενδεικτικά δυσλιπιδαιμίας Ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ανεξάρτητα από την ηλικία Ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (egfr<60 ml/ min/1,73 m 2 ή παρουσία λευκωματουρίας) Άτομα με οικογενειακό ιστορικό πρώιμης στεφανιαίας νόσου Άτομα με αρτηριακή υπέρταση Άτομα με χρόνια φλεγμονώδη νοσήματα (ερυθηματώδης λύκος, ρευματοειδής αρθρίτιδα, ψωρίαση ή σύνδρομο επίκτητης ανοσοανεπάρκειας) Ενήλικα άτομα που καπνίζουν Ενήλικα άτομα με σεξουαλική δυσλειτουργία Υπέρβαρα και παχύσαρκα άτομα με BMI>27 kg/m 2 Συγγενείς ατόμων με κληρονομικές διαταραχές των λιπιδίων Παιδιά με κληρονομικό ιστορικό υπερλιπιδαιμίας ή καρδιαγγειακής νόσου ή άλλους παράγοντες κινδύνου. Πίνακας 1. Αλγόριθμος για την αντιμετώπιση της δυσλιπιδαιμίας και για την πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου. Καθορισμός ομάδας πληθυσμού για προληπτικό έλεγχο Προσδιορισμός του καρδιαγγειακού κινδύνου Οδηγίες για την αλλαγή του τρόπου ζωής (υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση) Φαρμακευτική αγωγή ανάλογα με τον στόχο της αγωγής
ΔΙAΓΝΩΣΗ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕIΑ ΤΩΝ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜIΩΝ 165 4. Προσδιορισμός του καρδιαγγειακού κινδύνου Εάν η αξιολόγηση του καρδιαγγειακού κινδύνου παραμένει ατελής, μπορούν να προσδιορισθούν οι δείκτες που υπολογίζουν τον κίνδυνο: 1. Framingham Risk Score: Περιλαμβάνει την ηλικία, το φύλο, την ολική και HDL χοληστερόλη, και τα επίπεδα της αρτηριακής πίεσης (μπορεί να υποτιμήσει τον κίνδυνο σε μερικούς ασθενείς). 2. PROCAM Risk Score: Περιλαμβάνει επίσης τα τριγλυκερίδια, την ανοχή γλυκόζης νηστείας και το οικογενειακό ιστορικό. 3. Reynolds Risk Score: Περιλαμβάνει το οικογενειακό ιστορικό και τα επίπεδα της hscrp. 4. Greek Score (www.hearts.org/greece). 4.1. Άτομα χαμηλού κινδύνου (πίνακας 2) Το Framingham Risk Score δείχνει <10% πιθανότητα για καρδιαγγειακή νόσο τα επόμενα 10 χρόνια. Αντιμετώπιση κυρίως με υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση (πίνακας 3) ή φάρμακα όταν τα επίπεδα της LDL CHOL>190 mg/dl ή ο αθηρωματικός δείκτης (TCHOL/ HDL CHOL) είναι >6. Φαρμακευτική αγωγή είναι απαραίτητη σε άτομα με οικογενή υπερχοληστερολαιμία με στόχο τη μείωση της LDL CHOL<100 mg/dl. Για αυτόν τον λόγο απαιτείται προσεκτική λήψη του οικογενειακού ιστορικού και ενδελεχής φυσική εξέταση. Το Reynolds Risk Score μπορεί να αναταξινομήσει τους χαμηλού κινδύνου ασθενείς σε άτομα υψηλότερου κινδύνου. 4.2. Άτομα μέτριου κινδύνου (πίνακας 2) Η ομάδα αυτή περιλαμβάνει κυρίως μεσήλικα άτομα. Το Framingham Risk Score δείχνει 10 19% πιθανότητα για καρδιαγγειακή νόσο τα επόμενα 10 χρόνια. Ωστόσο, το θετικό οικογενειακό ιστορικό και η υψηλή hscrp (εάν είναι διαθέσιμη) μπορούν να τροποποιήσουν το επίπεδο του κινδύνου. Σε αυτά τα άτομα απαιτείται αλλαγή του τρόπου ζωής για 3 μήνες, μπορεί όμως στη συνέχεια να χρειασθεί υπολιπιδαιμική φαρμακολογική αγωγή σε άτομα με δύο τουλάχιστον μείζονες παράγοντες κινδύνου και επίπεδα LDL CHOL>130 mg/dl. Η χορήγηση υπολιπιδαιμικής αγωγής σε άτομα με επίπεδα LDL CHOL 100 129 mg/dl συνιστάται σε άτομα με πολλούς καρδιομεταβολικούς παράγοντες κινδύνου (σπλαγχνική παχυσαρκία, προδιαβήτη, υπέρταση κ.λπ.). Η αύξηση του αθηρωματικού δείκτη (>5) και η παρουσία υψηλών (>2 mg/l) επιπέδων hscrp (εάν είναι διαθέσιμα) αποτελούν επίσης ενδείξεις χορήγησης υπολιπιδαιμικής αγωγής ανεξάρτητα από τα επίπεδα της LDL CHOL. Πίνακας 2. Θεραπευτικοί στόχοι. Επίπεδο κινδύνου και έναρξη υπολιπιδαιμικής θεραπείας με στατίνες Υψηλός Αρχίστε άμεσα στατίνη σε όλους τους ασθενείς με: Στεφανιαία νόσο Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο Περιφερική αρτηριακή νόσο Τύπου 2 σακχαρώδη διαβήτη ή τύπου 1>40 ετών Χρόνια νεφρική νόσο με egfr<60 ml/min/1,73 m 2 Framingham score >20% Μέτριος 2 τουλάχιστον παράγοντες κινδύνου χωρίς εγκατεστημένη αγγειακή νόσο Έ ναρξη αγωγής εάν μετά 3 μήνες υγιεινοδιαιτητικής παρέμβασης: LDL CHOL>130 mg/dl Προαιρετική χορήγηση στατίνης σε άτομα με LDL CHOL 100 129 mg/dl Framingham score 10 20% Χαμηλός 0 1 παράγοντες κινδύνου χωρίς στεφανιαία νόσο Έ ναρξη αγωγής όταν: LDL CHOL>190 mg/dl Π ροαιρετική χορήγηση στατίνης σε άτομα με LDL CHOL 160 190 mg/dl Framingham score <10% Πρωτογενής στόχος της αγωγής: Η μείωση της LDL χοληστερόλης (LDL CHOL) <70 mg/dl ή μείωση της LDL CHOL κατά 50% <100 mg/dl <130 mg/dl (σε άτομα με οικογενή υπερχοληστερολαιμία ο στόχος είναι μείωση της LDL CHOL<100 mg/dl)
166 Μ. Ελισάφ και συν Πίνακας 3. Βασικές αρχές υγιεινοδιαιτητικής παρέμβασης. Διακοπή του καπνίσματος Υ πολιπιδαιμική δίαιτα (πτωχή σε ζωικά λίπη και trans λιπαρά οξέα, αυξημένη σε φυτικές ίνες και φυτικές στερόλες/στανόλες) Απώλεια βάρους (μείωση κατά 10% μέσα σε 6 μήνες) Σ ωματική άσκηση (για παράδειγμα γρήγορο βάδισμα 30 60 min/ημέρα) Μείζονες παράγοντες κινδύνου: ηλικία >45 έτη (άνδρες), >55 έτη (γυναίκες), θετικό οικογενειακό ιστορικό πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου [παρουσία μείζονος αγγειακού συμβάματος σε πρώτου βαθμού συγγενείς <55 ετών (άνδρες), <65 ετών (γυναίκες)], υπέρταση, HDL CHOL<40 mg/dl, κάπνισμα. 4.3. Άτομα υψηλού κινδύνου (πίνακας 2) Το Framingham Risk Score δείχνει >20% πιθανότητα για καρδιαγγειακή νόσο τα επόμενα 10 χρόνια. Στα άτομα υψηλού κινδύνου περιλαμβάνονται: α. Άτομα με τεκμηριωμένη αθηροσκληρωτική νόσο (στεφανιαία νόσος, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, σημαντικού βαθμού στένωση των καρωτίδων, περιφερική αρτηριακή νόσος, διαλείπουσα χωλότητα ή ανεύρυσμα της κοιλιακής αορτής). β. Όλοι οι διαβητικοί ασθενείς τύπου 2 και από τους ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 τα άτομα που έχουν ηλικία μεγαλύτερη των 40 ετών. γ. Άτομα με χρόνια νεφρική νόσο με σπειραματική διήθηση (GFR) <60 ml/min/1,73 m 2. Σε αυτά τα άτομα απαιτείται εντατική τροποποίηση του τρόπου ζωής και άμεση χορήγηση φαρμακευτικής υπολιπιδαιμικής αγωγής. 5. Yπολιπιδαιμική αγωγή 5.1. Στατίνες Πίνακας 4. Οι στατίνες που κυκλοφορούν στην Ελλάδα. Στατίνη Ατορβαστατίνη Λοβαστατίνη Πραβαστατίνη Ροσουβαστατίνη Σιμβαστατίνη Φλουβαστατίνη Δοσολογικό εύρος 10 80 mg 20 80 mg 10 40 mg 5 40 mg 5 40 mg 20 80 mg Ο ακρογωνιαίος λίθος της θεραπείας της δυσλιπιδαιμίας είναι οι στατίνες (πίνακας 4). Πριν την έναρξη της υπολιπιδαιμικής αγωγής απαιτείται ο προσδιορισμός των λιπιδαιμικών παραμέτρων {ολική χοληστερόλη, τριγλυκερίδια, HDL χοληστερόλη και υπολογισμός της LDL χοληστερόλης [από την εξίσωση LDL CHOL = ολική χοληστερόλη (τριγλυκερίδια/5+hdl χοληστερόλη)]} μετά νηστεία 12 14 ωρών, παράλληλα με τον προσδιορισμό των επιπέδων της γλυκόζης, της TSH (για τον αποκλεισμό υποκείμενου υποθυρεοειδισμού), καθώς και των τρανσαμινασών (AST/ALT) και της CPK για τον έλεγχο της εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών. Επανάληψη προσδιορισμού αυτών των παραμέτρων σε ασθενείς που πέτυχαν τους στόχους της αγωγής 2 φορές τον χρόνο ή σε περιπτώσεις αλλαγής του θεραπευτικού σχήματος. Επανάληψη εργαστηριακού ελέγχου (λιπιδίων για τον έλεγχο της αποτελεσματικότητας και ηπατικών ενζύμων και CPK για τον έλεγχο της ασφάλειας) μετά 12 εβδομάδες: απαιτείται διακοπή της αγωγής εάν ALT>3 φορές τις ανώτερες φυσιολογικές τιμές ή CPK>5 φορές τις ανώτερες φυσιολογικές τιμές ή σε ασθενείς με μυαλγίες. Πρέπει να επισημανθεί ότι δεν χρειάζεται η διακοπή της θεραπείας με στατίνες ή η αναβολή έναρξης της αγωγής σε άτομα με μικρές αυξήσεις των τρανσαμινασών ή της CPK, ενώ παράλληλα σε αυτούς τους ασθενείς επιβάλλεται η αναζήτηση άλλων υποκείμενων αιτιών αύξησης των ηπατικών και μυϊκών ενζύμων. Η επιλογή του φαρμάκου και η δοσολογία του εξαρτώνται από την ποσοστιαία μεταβολή της LDL χοληστερόλης που είναι απαραίτητη για την επίτευξη των στόχων. Οι στατίνες χορηγούνται συνήθως το βράδυ πριν τη νυκτερινή κατάκλιση. Η υπολιπιδαιμική αγωγή είναι θεραπεία εφ όρου ζωής και έχει ιδιαίτερη σημασία η συμμόρφωση των ασθενών στην αγωγή. Πρέπει να υπογραμμισθεί ότι ο διπλασιασμός της δόσης μιας στατίνης έχει ως αποτέλεσμα επιπρόσθετη μείωση της LDL χοληστερόλης κατά 6%. Ο βασικός στόχος της αγωγής είναι η μείωση της LDL χοληστερόλης (σχήμα 1) Δευτερεύοντες στόχοι της υπολιπιδαιμικής αγωγής Η non HDL CHOL=T CHOL-HDL CHOL προτείνεται ως δευτερεύων στόχος της υπολιπιδαιμικής αγωγής κυρίως σε άτομα με υψηλά τριγλυκερίδια. Ο στόχος όσον αφορά στη non HDL CHOL είναι κατά 30 mg/dl υψηλότερος του στόχου όσον αφορά στην LDL χοληστερόλη. Η μείωση των τριγλυκεριδίων (<150 mg/dl) και η αύξηση της HDL χοληστερόλης (>40 mg/dl για άνδρες και >50 mg/dl για γυναίκες) θεωρούνται επιθυμητοί στόχοι της υπολιπιδαιμικής αγωγής κυρίως σε διαβητικούς
ΔΙAΓΝΩΣΗ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕIΑ ΤΩΝ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜIΩΝ 167 Δυσλιπιδαιμία Στατίνη * Μη επίτευξη στόχου Για την LDL CHOL Επίτευξη στόχου για την LDL CHOL Διπλασιασμός της δόσης της στατίνης Φυσιολογικά TRG και ΗDL CHOL Yψηλά TRG και χαμηλή HDL CHOL/ υπολειπόμενος Κ / Α κίνδυνος Μη επίτευξη στόχου για την LDL CHOL Στατίνη + ω-3 Λιπαρά οξέα Στατίνη + Φιμπράτη Στατίνη + Εζετιμίμπη Στατίνη + Ρητίνη δέσμευσης χολικών οξέων (COLESEVELAM) Στατίνη + Νικοτινικό οξύ Επίτευξη στόχου LDL CHOL TRG KAI HDL CHOL Κλινικό όφελος Σχήμα 1. Αλγόριθμος θεραπευτικής προσέγγισης ασθενών με δυσλιπιδαιμία. *Για την επίτευξη του στόχου της αγωγής συνιστάται η χορήγηση της μέγιστης δόσης μιας στατίνης που γίνεται καλά ανεκτή. LDL CHOL=LDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗ, HDL CHOL=HDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗ, ΤRG=τριγλυκερίδια, Κ/Α κίνδυνος=καρδιαγγειακός κίνδυνος. ασθενείς, καθώς και σε ασθενείς με καρδιομεταβολικούς παράγοντες κινδύνου. Επίσης έχει προταθεί ως στόχος της αγωγής η μείωση του αθηρωματικού δείκτη (T CHOL/HDL CHOL<4). 5.2. Λοιπά υπολιπιδαιμικά φάρμακα 5.2.1. Εζετιμίμπη Η εζετιμίμπη μειώνει την απορρόφηση της χοληστερόλης από τον γαστρεντερικό σωλήνα και κυκλοφορεί σε δισκία των 10 mg και ως έτοιμος συνδυασμός με σιμβαστατίνη (10, 20, 40 mg). Ως μονοθεραπεία (10 mg μια φορά την ημέρα) μειώνει τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης <20% και χορηγείται μόνο σε άτομα που δεν ανέχονται τη θεραπεία με στατίνες εξαιτίας ανεπιθύμητων ενεργειών. Η εζετιμίμπη, η οποία δεν εμφανίζει σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες, όταν συγχορηγείται με στατίνες έχει ως αποτέλεσμα σημαντική (>20%) επιπρόσθετη μείωση της LDL χοληστερόλης που μπορεί να βοηθήσει στην επίτευξη των στόχων της αγωγής. 5.2.2. Κολεσεβελάμη Η κολεσεβελάμη (colesevelam) είναι μια ρητίνη δέσμευσης των χολικών οξέων στον γαστρεντερικό σωλήνα και κυκλοφορεί σε δισκία των 625 mg. Ως μονοθεραπεία (3,75 g/ημέρα, δηλαδή 6 δισκία σε 1 2 δόσεις) μειώνει τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης <20% και χορηγείται σε άτομα που δεν ανέχονται τη θεραπεία με στατίνες (και σε συνδυασμό με εζετιμίμπη). H κολεσεβελάμη αυξάνει την αποτελεσματικότητα των στατινών και μπορεί να συγχορηγηθεί με στατίνες για
168 Μ. Ελισάφ και συν την επίτευξη των στόχων της υπολιπιδαιμικής αγωγής (ή και ως τριπλή θεραπεία με στατίνη+εζετιμίμπη σε ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία). Η κολεσεβελάμη σε αντίθεση με παλαιότερα φάρμακα της ίδιας κατηγορίας (π.χ. με τη χολεστυραμίνη) εμφανίζει ήπιες γαστρεντερικές διαταραχές, μπορεί όμως να μειώσει την απορρόφηση ορισμένων φαρμάκων, όπως της θυροξίνης, των κουμαρινικών αντιπηκτικών και των σουλφονυλουριών. Πρέπει να τονισθεί ότι η κολεσεβελάμη βελτιώνει σημαντικά τον γλυκαιμικό έλεγχο των διαβητικών ασθενών και μπορεί να χορηγηθεί μαζί με διγουανίδια για την επίτευξη του γλυκαιμικού ελέγχου σε διαβητικούς ασθενείς. Πολλά άτομα υπό αγωγή με στατίνη και παρά τη σημαντική μείωση της LDL χοληστερόλης, εξακολουθούν να έχουν υψηλό κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων (υπολειπόμενος καρδιαγγειακός κίνδυνος). Ο υπολειπόμενος καρδιαγγειακός κίνδυνος μπορεί να οφείλεται σε συνυπάρχουσες διαταραχές των λιπιδαιμικών παραμέτρων (αύξηση των τριγλυκεριδίων ή και μείωση της ΗDL χοληστερόλης). Σε αυτές τις περιπτώσεις η συνολική βελτίωση του λιπιδαιμικού προφίλ μπορεί να βοηθήσει στη μείωση του κινδύνου εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Αυτή η συνολική βελτίωση του λιπιδαιμικού προφίλ μπορεί να επιτευχθεί με την προσθήκη φιμπρατών (κυρίως φαινοφιμπράτης), ω-3 λιπαρών οξέων ή νικοτινικού οξέος στη θεραπεία με στατίνες. 5.2.3. Φιμπράτες Οι φιμπράτες (φαινοφιμπράτη, μπεζαφιμπράτη, σιπροφιμπράτη και γεμφιμπροζίλη) μειώνουν τα τριγλυκερίδια και αυξάνουν την HDL χοληστερόλη. Χορηγούνται ως μονοθεραπεία σε άτομα με πολύ υψηλά επίπεδα τριγλυκεριδίων (>500 mg/dl), ίσως και σε συνδυασμό με ω-3 λιπαρά οξέα, για τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης παγκρεατίτιδας. Σε συνδυασμό με στατίνες προτείνεται η χρησιμοποίηση της φαινοφιμπράτης (δισκία των 145, 160 και κάψουλες των 200 mg/χορήγηση μία φορά την ημέρα) που δεν εμφανίζει σημαντικού βαθμού αλληλεπίδραση με τις στατίνες και για αυτόν τον λόγο δεν αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών (π.χ. μυοσίτιδας), ένα εύρημα που επιβεβαιώθηκε από τα αποτελέσματα κλινικών μελετών. Η προσθήκη φαινοφιμπράτης φαίνεται ότι έχει ιδιαίτερη αξία σε ασθενείς με αυξημένα τριγλυκερίδια και μειωμένα επίπεδα HDL χοληστερόλης. Οι φιμπράτες προκαλούν μικρή αύξηση της κρεατινίνης του ορού και πρέπει να χορηγούνται σε μικρές δόσεις και με ιδιαίτερη προσοχή σε άτομα με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας. Πρέπει να επισημανθεί ότι η γεμφιμπροζίλη δεν πρέπει να χορηγείται σε συνδυασμό με στατίνες. 5.2.4. ω-3 λιπαρά οξέα Τα ω-3 λιπαρά οξέα μπορεί να χορηγηθούν: (α) σε μικρές δόσεις (1 g/ημέρα) σε ασθενείς μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου ή σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και (β) σε υψηλότερες δόσεις 2 4 g/ημέρα σε ασθενείς με υψηλά τριγλυκερίδια. Η συγχορήγηση ω-3 λιπαρών οξέων σε ασθενείς υπό αγωγή με στατίνες έχει ως αποτέλεσμα μείωση των τριγλυκεριδίων περίπου κατά 30% σε συνδυασμό με μια πολύ μικρή αύξηση της HDL χοληστερόλης. Συνιστάται η χορήγηση υψηλής καθαρότητας και συγκέντρωσης σκευασμάτων ω-3 λιπαρών οξέων. 5.2.5. Νιασίνη Η νιασίνη χορηγούμενη σε δόση 2 g/ημέρα έχει ως αποτέλεσμα αύξηση της HDL χοληστερόλης κατά 15 30% με παράλληλη μείωση της LDL χοληστερόλης κατά 5 20% και των τριγλυκεριδίων κατά 20 50%. Το νικοτινικό οξύ είναι το μόνο υπολιπιδαιμικό φάρμακο που μειώνει τα επίπεδα της Lp(a), που επίσης θεωρείται ως ένας επιπρόσθετος παράγοντας κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο, ενώ αποτελεί και το φάρμακο εκείνο που προκαλεί τις μεγαλύτερες αυξήσεις της HDL χοληστερόλης. Δεδομένα κλινικών μελετών υποστηρίζουν ότι η νιασίνη επιβραδύνει την εξέλιξη της αθηρωματικής νόσου και μειώνει τα καρδιαγγειακά συμβάματα. Η νιασίνη έχει ως αποτέλεσμα μικρή αύξηση της γλυκόζης του ορού κατά 4 5% και της ΗbA1c (<0,3%), καθώς και του ουρικού οξέος. Για αυτόν τον λόγο συνιστάται ο προσδιορισμός της γλυκόζης, της ΗbΑ1c και του ουρικού οξέος κάθε 6 12 μήνες σε ασθενείς υπό αγωγή με νιασίνη. Η πιο σημαντική ανεπιθύμητη ενέργεια της νιασίνης είναι η έξαψη που μειώνεται σημαντικά με την προσθήκη λαροπιπράντης. Έτσι, σήμερα κυκλοφορεί το μόνο διαθέσιμο σκεύασμα νιασίνης που περιέχει 1 g νιασίνης και 20 mg λαροπιπράντης, το οποίο μπορεί να χορηγηθεί σε συνδυασμό με στατίνη για τη συνολική βελτίωση του λιπιδαιμικού προφίλ ή ως μονοθεραπεία σε άτομα που δεν μπορούν να ανεχθούν τη θεραπεία με στατίνη. Η θεραπεία αρχίζει με τη χορήγηση 1 δισκίου (1 g νιασίνη) πριν τη νυκτερινή κατάκλιση για 1 μήνα και στη συνέχεια χορηγούνται 2 δισκία (2 g νιασίνης). Για τη μείωση της πιθανότητας εμφάνισης εξάψεων συνιστάται η αποφυγή της σύγχρονης κατανάλωσης αλκοολούχων ποτών, καθώς ζεστών και πικάντικων φαγητών. Ημερομηνία Υποβολής 13/06/2011 Ημερομηνία Έγκρισης 14/06/2011
Α Ν Α Σ Κ Ο Π Η Σ Η Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(3):169 178 Ανασκόπηση για την οικογενή υπερχοληστερολαιμία με έμφαση στη θεραπευτική αντιμετώπιση O. Διακουμάκου, 1 Γ. Χατζηγεωργίου, 2 Ν. Γκοντόρας, 2 Δ. Δεδεκούζου, 2 Π. Λύτρας, 2 Π. Κοντοδήμα, 2 Γ. Κολοβού 2 1 Καρδιολογική Κλινική, «Ασκληπιείο» Βούλας, 2 Α Καρδιολογικό Τμήμα, «Ωνάσειο» Καρδιοχειρουργικό Κέντρο, Αθήνα R E V I E W Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(3):169 178 Review of familiar hypercholesterolemia focused on medical management O. Diakoumakou, 1 G. Chatzigeorgiou, 2 N. Gontoras, 2 D. Dedekouzou, 2 P. Lytras, 2 P. Kontodima, 2 G. Kolovou 2 1 Cardiology Department "Asklipieio" Voulas, Athens, 2 1st Cardiology Department, "Onassis" Cardiac Surgery Center, Αthens, Greece ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Η οικογενής υπερχοληστερολαιμία οφείλεται κυρίως σε μεταλλάξεις του γονιδίου του υποδοχέα της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL). Το λιπιδαιμικό προφίλ των ασθενών χαρακτηρίζεται από αυξημένα επίπεδα ολικής (TC) και LDL χοληστερόλης. Ορισμένες φορές, ενδέχεται να συνυπάρχουν στο πλάσμα υψηλά επίπεδα τριγλυκεριδίων (TG) και χαμηλά επίπεδα υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (HDL). Η σημαντικότερη επιπλοκή είναι η αυξημένη επίπτωση πρώιμης και επιταχυνόμενης αθηρωματικής νόσου, ιδιαίτερα στους ομοζυγώτες όπου η στεφανιαία νόσος (ΣΝ) εμφανίζεται ήδη από την ηλικία των 10 ετών. Η θεραπεία της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας σήμερα περιλαμβάνει μία σειρά φαρμακευτικών υπολιπιδαιμικών παραγόντων με σημαντικότερο εκπρόσωπο τις στατίνες, που στοχεύουν στην αναστολή της ενδογενούς σύνθεσης της χοληστερόλης, και τις ρητίνες δέσμευσης των χολικών αλάτων και την εζετιμίμπη που παρεμποδίζουν την απορρόφησή της από το έντερο. Παράλληλα, πραγματοποιείται σειρά ερευνών και κλινικών μελετών με ικανοποιητικά αποτελέσματα για την ανακάλυψη νέ- ΑΒSTRACT: Familiar hypercholesterolemia (FH) is mainly due to mutations of the gene coding the LDLreceptor. The lipidemic profile of such patients is characterized by elevated levels of both total (TC) and LDL cholesterol. Elevated triglyceride (TG) and low HDL levels might also coexist. The most important consequence is the increased prevalence of early and accelerated atherosclerotic disease particularly in the homozygotes, who develop coronary heart disease (CHD) before the age of 10. Nowadays, the management of FH includes a spectre of hypolipidemic drugs, with statins being the most important agents, aiming to the inhibition of the hepatic production, and also the bile acid sequestrants, namely resins as well as ezetimibe, preventing the intestinal absorption of cholesterol. Moreover, a number of clinical trials are underway with encouraging outcomes concerning the identification of novel hypolipidemic drugs, which it is hoped that will contribute to the achievement of further reduction of LDL levels in FH patients. The non pharmacological therapy includes LDL-apheresis, a procedure being able to di- O. Διακουμάκου «Ωνάσειο» Καρδιοχειρουργικό Κέντρο, Λεωφ. Συγγρού 356, 176 74 Καλλιθέα, Αθήνα. Tηλ:. 210-949 35 20, e-mail: olga_diakoumakou@hotmail.com Ο. Diakoumakou "Onassis" Cardiac Surgery Center, 356 Sygrou Ave., GR-176 74 Kallithea, Athens, Greece Tel:. (+30) 210-949 35 20 e-mail: olga_diakoumakou@hotmail.com
170 O. Διακουμάκου και συν ων υπολιπιδαιμικών παραγόντων που θα συμβάλουν μελλοντικά στην επίτευξη του στόχου της περαιτέρω μείωσης των επιπέδων της LDL χοληστερόλης στους ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Η μη φαρμακευτική θεραπεία περιλαμβάνει την LDLαφαίρεση, η οποία αποτελεί μία μέθοδο ικανή να απορροφήσει την LDL χοληστερόλη κατευθείαν από το πλήρες αίμα, με σημαντικότατα οφέλη κυρίως για τους ομοζυγώτες αλλά και τους βαριάς μορφής ετεροζυγώτες ασθενείς. rectly remove LDL cholesterol from circulation with beneficial results mainly in homozygotes and severe eterozygotes as well. Λέξεις ευρετηρίου: Οικογενής υπερχοληστερολαιμία, λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας (LDL), λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας (HDL), τριγλυκερίδια (TG), στεφανιαία νόσος (ΣΝ), στατίνες, εζετιμίμπη, LDL-αφαίρεση. Key words: Familiar hypercholesterolemia (FH), low density lipoprotein (LDL), high density lipoprotein (HDL), triglycerides (TG), coronary heart disease (CHD), statins, ezetimibe, LDL- apheresis. 1. Εισαγωγή Η οικογενής υπερχοληστερολαιμία (Familial Hypercholesterolemia, FH), ή δυσλιπιδαιμία Τύπου ΙΙα κατά Friedrickson, είναι η συχνότερη γενετική διαταραχή του μεταβολισμού και μία από τις λίγες δυσλιπιδαιμίες για τις οποίες είναι γνωστή η υποκείμενη γενετική διαταραχή. Η νόσος οφείλεται κυρίως σε μεταλλάξεις του γονιδίου του υποδοχέα της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL), οι οποίες προκαλούν μειωμένη λειτουργικότητα, ή μειωμένη παραγωγή του υποδοχέα, με αποτέλεσμα τον μειωμένο καταβολισμό των LDL και τη συσσώρευσή τους στο πλάσμα. 1 Η νόσος κληρονομείται με τον αυτoσωμικό επικρατούντα χαρακτήρα. Η συχνότητα των ετεροζυγωτών είναι 1:500 άτομα στον γενικό πληθυσμό (σε μερικούς πληθυσμούς αναφέρεται συχνότητα 1:200), ενώ των ομοζυγωτών 1:1.000.000 άτομα. 2 2. Παθοφυσιολογικός μηχανισμός Όπως προαναφέρθηκε, η κύρια διαταραχή αφορά σε μεταλλάξεις του γονιδίου που κωδικοποιεί τον LDL (B100/E) υποδοχέα και εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 19. Μέχρι σήμερα έχουν περιγραφεί περισσότερες από 800 μεταλλάξεις, που μπορούν να ταξινομηθούν αδρά σε πέντε κατηγορίες: 1. Μεταλλάξεις που αφορούν στη σύνθεση του υποδοχέα. 2. Μεταλλάξεις που αφορούν στη μεταφορά του υποδοχέα από το ενδοπλασματικό δίκτυο στη συσκευή Golgi. 3. Μεταλλάξεις που αφορούν στην ικανότητα σύνδεσης του υποδοχέα με τις LDL. 4. Μεταλλάξεις που αφορούν στην ενδοκύττωση του συμπλέγματος υποδοχέα-ldl, ενώ η σύνδεση γίνεται κανονικά. 5. Μεταλλάξεις που αφορούν στην ανακύκλωση (επαναφορά) του υποδοχέα στην κυτταρική μεμβράνη, μετά την απελευθέρωση των LDL στο κυτταρόπλασμα των ηπατοκυττάρων. Οι μεταλλάξεις αυτές έχουν ως αποτέλεσμα είτε την παρουσία ενός τελείως ανενεργού υποδοχέα (Rbo), είτε ενός υποδοχέα που διατηρεί μία περιορισμένη ικανότητα σύνδεσης με τις LDL (Rb ), είτε, τέλος, ενός υποδοχέα με φυσιολογική ικανότητα σύνδεσης με τις LDL, αλλά ανεπαρκή για την ενδοκυττάρια μεταφορά της (Rb+, Io). Οι ετεροζυγώτες έχουν ένα φυσιολογικό και ένα μεταλλαγμένο αλλήλιο του υποδοχέα, με συνέπεια να δια τηρούν τη μισή ή λιγότερη ικανότητα σύνδεσης των LDL με τους υποδοχείς, σε σύγκριση με τα φυσιολογικά άτομα. Οι ομοζυγώτες έχουν δύο μεταλλαγμένα αλλήλια και, συνεπώς, καμία ικανότητα αποκάθαρσης της LDL από το πλάσμα. Οι παρατηρούμενες μεταβολικές διαταραχές σε ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία είναι: (α) ο πολύ ελαττωμένος καταβολισμός της LDL, διαμέσου του υποδοχέα της, που οδηγεί σε μεγάλη αύξηση των επιπέδων της ολικής (TC) και της LDL χοληστερόλης στο πλάσμα, 3 (β) ο ελαττωμένος καταβολισμός της ενδιάμεσης πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (IDL) και των υπολειμμάτων των χυλομικρών, καθώς, φυσιολογικά, ένα τμήμα τους καταβολίζεται διαμέσου του υποδοχέα των LDL αυτή μπορεί να είναι και η αιτία της υπερτριγλυκεριδαιμίας, που παρατηρείται μερικές φορές σε αυτούς τους ασθενείς, (γ) αυξημένη παραγωγή LDL από τις IDL, λόγω του μειωμένου καταβολισμού των τελευταίων, και (δ) ενδεχομέ-
ΟΙΚΟΓΕΝHΣ ΥΠΕΡΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΑΙΜIΑ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚH ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ 171 νως μειωμένη παραγωγή και αυξημένος καταβολισμός της απολιποπρωτεΐνης ΑΙ (apo-ai), με συνέπεια τη μείωση των επιπέδων της υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης χοληστερόλης (HDL). Το τελικό αποτέλεσμα αυτών των διαταραχών είναι ότι οι αυξημένες LDL του πλάσματος προσλαμβάνονται από τους υποδοχείς-καθαριστές των μακροφάγων (scavenger receptors), συμβάλλοντας στη δημιουργία των αφρωδών κυττάρων (foam cells), τα οποία ανευρίσκονται στα ξανθώματα και τις αθηρωματικές πλάκες. Τα επίπεδα της LDL, η βαρύτητα και ο χρόνος εμφάνισης της στεφανιαίας νόσου (ΣΝ) ποικίλλουν ανάλογα με το αν η μετάλλαξη είναι περισσότερο ή λιγότερο σημαντική για τη λειτουργία του υποδοχέα. Η κλινική εικόνα διαφέρει ακόμη και σε ασθενείς με την ίδια ακριβώς μετάλλαξη. Οι εκδηλώσεις της νόσου, προφανώς, επηρεάζονται από διατροφικούς παράγοντες, το επίπεδο της φυσικής δραστηριότητας των ασθενών ή και από άλλες γενετικές διαταραχές. 2.1. Ετεροζυγώτες Η διάγνωση μπορεί να γίνει κατά τη στιγμή της γέννησης με τη μέτρηση της χοληστερόλης στο αίμα του ομφάλιου λώρου, η οποία διαπιστώνεται ότι είναι 2 3 φορές υψηλότερη από εκείνη των φυσιολογικών νεογνών. Τα αυξημένα επίπεδα της χοληστερόλης διατηρούνται σε όλη τη διάρκεια της ζωής (πάνω από 290 mg/dl), ενώ τα συμπτώματα και οι επιπλοκές της νόσου παρατηρούνται συνήθως κατά την τρίτη και τέταρτη δεκαετία. Ο τυπικός ασθενής με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία παρουσιάζει: (α) σωματικό βάρος συνήθως φυσιολογικό ή και μικρότερο του φυσιολογικού, (β) αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης [TC>260 mg/dl στα παιδιά (<16 ετών), ή TC>290 mg/dl σε ενήλικες, ή LDL>190 mg/dl σε ενήλικες, καθώς και αυξημένη απολιποπρωτεΐνη Β (apo- B)], (γ) τενόντια ξανθώματα, (δ) συχνά γεροντότοξο στον κερατοειδή (στο 50%) και πιθανόν και ξανθελάσματα, (ε) συγγενείς 1ου ή 2ου βαθμού με ιστορικό πρώιμης ΣΝ, αυξημένη TC και LDL, ή με τενόντια ξανθώματα 4 και (στ) συνήθως φυσιολογικά επίπεδα των τριγλυκεριδίων (TG) αν και ενδέχεται να συνυπάρχει μέτρια υπερτριγλυκεριδαιμία και χαμηλή HDL. 5 Επιπρόσθετα, παρατηρούνται εναποθέσεις λιπιδίων στη ρίζα της αορτής και στην αορτική βαλβίδα, που εντοπίζονται με τον υπερηχογραφικό έλεγχο στο 30% των ασθενών. Είναι σκόπιμο να αναφερθεί ότι οι ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία σπάνια εμφανίζουν αθηρωματικές βλάβες σε άλλες, εκτός των στεφανιαίων, αρτηρίες, όπως οι αρτηρίες των άνω και των κάτω άκρων, ή οι εγκεφαλικές αρτηρίες. Ο λόγος της εκλεκτικής αυτής επινέμησης των στεφανιαίων αρτηριών είναι άγνωστος. 2.2. Ομοζυγώτες Κατά τη στιγμή της γέννησης, τα επίπεδα της TC είναι 6 8 φορές περισσότερο αυξημένα σε ομοζυγώτες σε σύγκριση με τα φυσιολογικά νεογνά. Tα επίπεδα της χοληστερόλης είναι πάνω από 600 mg/dl και φθάνουν έως 1000 mg/dl ακόμη και 1500 mg/dl. Η ΣΝ εμφανίζεται ήδη από την ηλικία των 10 ετών, ενώ έχει περιγραφεί ΟΕΜ σε ηλικία μόλις 18 μηνών. Στην πλειοψηφία των ασθενών, ο θάνατος επέρχεται πριν από την ηλικία των 30 ετών ως αποτέλεσμα των επιπλοκών της ΣΝ. Στους ασθενείς αυτούς, παρατηρούνται επίσης τα οζώδη ξανθώματα, δηλαδή υπερυψωμένες κιτρινόχροες πλάκες στα γόνατα, τους αγκώνες, τους γλουτούς και τις μεσοδακτύλιες επιφάνειες των άκρων χειρών. Η υποψία FH τίθεται σε κάθε ασθενή με μεμονωμένη αύξηση της TC και της LDL (φαινότυπος ΙΙα) και φυσιολογικά επίπεδα TG. Πάντως, οι περισσότεροι ασθενείς με φαινότυπο ΙΙα πάσχουν από οικογενή συνδυασμένη υπερλιπιδαιμία ή δευτεροπαθείς δυσλιπιδαιμίες (υποθυρεοειδισμός, αποφρακτική ηπατοπάθεια, νεφρωσικό σύνδρομο). 3. Επιπλοκές Η σημαντικότερη επιπλοκή είναι η αυξημένη επίπτωση πρώιμης και επιταχυνόμενης αθηρωματικής νόσου. Τα στατιστικά στοιχεία δείχνουν ότι η ΣΝ και το έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΟΕΜ) αποτελούν συνήθεις επιπλοκές και εμφανίζονται στους άνδρες κατά τη τέταρτη και πέμπτη δεκαετία της ζωής, ενώ στις γυναίκες, συνήθως, καθυστερούν κατά μία δεκαετία. Στην ηλικία των 60 ετών, το 85% των ανδρών με οικογενή υπερχοληστερολαιμία έχουν υποστεί ΟΕΜ, ενώ ποσοστό 3% ως 5% των ασθενών με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ΟΣΣ) πάσχει από ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Η ετερόζυγη οικογενής υπερχοληστερολαιμία αυξάνει τη στεφανιαία θνητότητα, στις ηλικίες 25 39 ετών, κατά 100 φορές και την ολική θνητότητα κατά 10 φορές. Οι άνδρες με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών νοσημάτων, κατά 8 10 φορές. Ωστόσο, ένα ποσοστό ασθενών δεν υφίσταται ΟΕΜ, παρά τη βαριά υπερχοληστερολαιμία. 4. Κλινικά γνωρίσματα Χαρακτηριστικό γνώρισμα της νόσου είναι η παρουσία των τενοντίων ξανθωμάτων. Πρόκειται για λευκωπές οζώδεις διογκώσεις που εντοπίζονται τυπικά στον αχίλλειο τένοντα, 6 καθώς και τους τένοντες της κνήμης, του αγκώνα και της ραχιαίας επιφάνειας των άκρων χειρών. Οφείλονται στη συσσώρευση ινών κολλαγόνου και αφρωδών κυττάρων με άφθονα σταγονίδια λίπους στο κυτταρόπλασμά τους. Στους ομοζυγώτες τα τενό-
172 O. Διακουμάκου και συν ντια ξανθώματα εμφανίζονται στην παιδική ηλικία, ενώ στους ετεροζυγώτες στην ηλικία των 20 ετών περίπου. Η συχνότητά τους αυξάνει με την πάροδο του χρόνου και τελικά το 75 86% των ασθενών εμφανίζει αυτό το κλινικό σημείο. Τα τενόντια ξανθώματα είναι χαρακτηριστικά της νόσου αλλά όχι παθογνωμονικά, καθώς εμφανίζονται και σε δύο άλλες δυσλιπιδαιμίες (οικογενής διαταραχή της apo-b, οικογενής δυσβηταλιποπρωτεϊναιμία), αλλά και σε εγκεφαλονωτιαία ξανθωμάτωση (εναποθέσεις χολεστανόλης) και β-σιτοστερολαιμία. Άλλα χαρακτηριστικά γνωρίσματα της νόσου είναι τα ξανθελάσματα (εναπόθεση χοληστερόλης στα βλέφαρα) και το γεροντότοξο Αrcus Cornile (εναπόθεση χοληστερόλης στον κερατοειδή). 7 Τα ξανθελάσματα και το γεροντότοξο δεν αποτελούν ειδικά γνωρίσματα της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας αλλά παρατηρούνται και σε άλλες δυσλιπιδαιμίες ή ακόμα και σε νορμολιπιδαιμικά άτομα. 5. Διαγνωστικά κριτήρια 5.1. Κριτήρια Simon Broome Βέβαιη διάγνωση Ολική χοληστερόλη >260 mg/dl σε παιδιά <16 ετών >290 mg/dl σε ενήλικες >190 mg/dl LDL χοληστερόλη Ξ ανθώματα τενόντων στον ασθενή ή σε συγγενείς 1ου ή 2ου βαθμού Πιθανή διάγνωση Ολική χοληστερόλη LDL χοληστερόλη >260 mg/dl σε παιδιά <16 ετών >290 mg/dl σε ενήλικες >190 mg/dl Ιστορικό εμφράγματος μυοκαρδίου σε συγγενή 2ου βαθμού κάτω των 50 ετών ή σε συγγενή 1ου βαθμού κάτω των 60 ετών ή δυσλιπιδαιμία σε συγγενή 1ου ή 2ου βαθμού με ολική χοληστερόλη >290 mg/dl. 5.2. Κριτήρια του Dutch Στα κριτήρια του Dutch βαθμολογούνται τα κλινικά και εργαστηριακά χαρακτηριστικά του ασθενούς, και στη συνέχεια προστίθενται. Ανάλογα με το ύψος της βαθμολογίας η διάγνωση χαρακτηρίζεται σαφής, πιθανή ή ενδεχόμενη. DNA μετάλλαξη ή χοληστερόλη >330 mg/dl Ξανθώματα τενόντων LDL χοληστερόλη 250 326 mg/dl Γεροντότοξο <45 έτη 8 βαθμοί 6 βαθμοί 5 βαθμοί 4 βαθμοί LDL χοληστερόλη 190 246 mg/dl 3 βαθμοί Ξανθώματα ή πρώιμο γεροντότοξο σε 2 βαθμοί συγγενή 1ου βαθμού ή LDL χοληστερόλη >95η εκατοστιαία θέση στην παιδική ηλικία ή πρώιμη στεφανιαία νόσο 1ου βαθμού συγγενής με πρώιμη στεφανιαία νόσο ή ατομικό ιστορικό LDL χοληστερόλης 155 190 mg/dl ή πρώιμης στεφανιαίας νόσου 1 βαθμός >8 βαθμοί σαφής διάγνωση, 6 8 βαθμοί πιθανή, 3 5 βαθμοί ενδεχομένως πρόκειται για οικογενή υπερχοληστερολαιμία. 5.3. Τροποποιημένα κριτήρια Μεγάλης Βρετανίας Στην ταξινόμηση αυτή το κάθε εύρημα έχει τον αριθμό του. Η παρουσία των αναλόγων αριθμών χαρακτηρίζει τη διάγνωση ως σαφή ή πιθανή ή ενδεχόμενη. 1. DNA μετάλλαξη. 2. Ξανθώματα τενόντων στον ασθενή ή σε συγγενή 1ου/2ου βαθμού. 3. Ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου σε συγγενή 2ου βαθμού <50 ετών ή σε συγγενή 1ου βαθμού <60 ετών. 4. Ιστορικό σε συγγενή 1ου ή 2ου βαθμού με ολική χοληστερόλη >290 mg/dl. 5. Ολική χοληστερόλη >260 mg/dl σε παιδιά <16 ετών και >290 mg/dl σε ενήλικες. 6. LDL χοληστερόλη >155 mg/dl σε παιδιά <16 ετών και >190 mg/dl σε ενήλικες. Σαφής διάγνωση (5+6)+1, πιθανή: (5+6)+2 και ενδεχομένως οικογενής υπερχοληστερολαιμία (5+6)+(3+4). 6. Θεραπεία 6.1. Φαρμακευτική αντιμετώπιση Η φαρμακευτική θεραπευτική προσέγγιση της FH στοχεύει κατά κύριο λόγο στην αναστολή της ενδογενούς σύνθεσης της χοληστερόλης αφενός και αφετέρου στην παρεμπόδιση της απορρόφησής της από το έντερο. 6.1.1. Στατίνες Οι σημαντικότεροι φαρμακευτικοί υπολιπιδαιμικοί παράγοντες σήμερα είναι οι στατίνες, δηλαδή οι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, που είναι απαραίτητη για τη σύνθεση της χοληστερόλης στα ηπατοκύτταρα. Η διαδικασία αυτή οδηγεί σε λειτουργική αύξηση των LDL υποδοχέων στην επιφάνεια του κυττάρου. Τα LDL και τα κατάλοιπα VLDL σωματίδια προσλαμβάνονται από τους παραπάνω υποδοχείς με αποτέλεσμα τη μείωση της LDL χοληστερόλης στο πλάσμα, η οποία
ΟΙΚΟΓΕΝHΣ ΥΠΕΡΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΑΙΜIΑ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚH ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ 173 υπολογίζεται σε 30 60%, ενώ παράλληλα προκαλούν αύξηση της HDL χοληστερόλης κατά 5 15%, και η δράση τους στα τριγλυκερίδια ποικίλλει, με πιθανότητα ελάττωσης έως και 35%. Είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι οι στατίνες διαθέτουν πέρα από τη δράση τους στα λιπίδια και μία σειρά άλλων δράσεων (πλειοτροπικές). Καταρχάς, έχει σημειωθεί σημαντική δράση στο ενδοθήλιο, του οποίου βελτιώνουν τη λειτουργικότητα, μέσω της αύξησης του μονοξειδίου του αζώτου που είναι ο βασικός ρυθμιστής της φυσιολογικής λειτουργίας του ενδοθηλίου. 8,9 Επιπλέον, από σειρά μελετών έχει αποδειχθεί ο ρόλος των στατινών στην αναστολή της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων, μεταβάλλοντας τη σύσταση της βιολογικής τους μεμβράνης όσον αφορά στη χοληστερόλη, και κατά συνέπεια τη ρευστότητά της. 10,11 Επίσης, αναστέλλουν την έκκριση του ιστικού παράγοντα (tissue factor TF), τη δραστικότητα του υποδοχέα PAR-1 της θρομβίνης κατά 46 55%, 12 ενώ σε ορισμένες μελέτες βρέθηκε ελάττωση των επιπέδων της λιποπρωτεΐνης (α), που σχετίζεται με τα μείζονα καρδιακά επεισόδια. 13 Αντικείμενο μελέτης έχουν αποτελέσει και οι αντιοξειδωτικές δράσεις των στατινών, αφού έχει παρατηρηθεί ότι είναι μόρια ικανά να αναστρέψουν την ανασταλτική δράση των οξειδωμένων LDL σωματιδίων, 14 όπως και να αναστέλλουν την ικανότητα των μακροφάγων να οξειδώνουν τα LDL σωματίδια. Τέλος, στο πλαίσιο των πλειοτροπικών, θα πρέπει να αναφερθεί και η αντιφλεγμονώδης δράση τους, η οποία ενδεχομένως συμβάλλει και στη βελτίωση άλλων νοσημάτων (όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα, το βρογχικό άσθμα, τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια). Χαρακτηριστικά, έχει διαπιστωθεί ότι οι στατίνες ελαττώνουν τα επίπεδα της C αντιδρώσας-πρωτεΐνης στον άνθρωπο, ενώ έχει παρατηρηθεί μείωση της έκφρασης των προφλεγμονωδών κυτοκινών και χυμοκινών. 15 Οι στατίνες αποτελούν φάρμακο εκλογής στην οικογενή υπερχοληστερολαιμία, αλλά χορηγούνται και σε μία πλειάδα άλλων νοσημάτων, όπως η κοινή πολυγονιδιακή υπερχοληστερολαιμία, η στεφανιαία νόσος καθώς και τα ισοδύναμα αυτής (σακχαρώδης διαβήτης, συμπτωματική νόσος καρωτίδων, ανεύρυσμα κοιλιακής αορτής, περιφερική αγγειοπάθεια), και η δευτεροπαθής υπερχοληστερολαιμία σε νεφρωσικό σύνδρομο. Στις παρενέργειες των στατινών συμπεριλαμβάνεται η τοξική δράση στο ήπαρ και στους μυς. Επομένως, επιβάλλεται να ελέγχεται το επίπεδο των τρανσαμινασών και της CPK κατά τακτά χρονικά διαστήματα, πάντα σύμφωνα με τις οδηγίες χορήγησης και τις προφυλάξεις που παρατίθενται στο NCEP-ATP III. 6.1.2. Ρητίνες δέσμευσης των χολικών αλάτων Ευρέως διαδεδομένη είναι η χρήση των φαρμάκων με ανασταλτική δράση στην απορρόφηση της χοληστερόλης από τον εντερικό αυλό, όπως οι ρητίνες δέσμευσης των χολικών αλάτων (χολεστυραμίνη, κολεσεβελάμη). Οι ρητίνες δεσμεύουν τα χολικά άλατα που εκκρίνονται στο έντερο με τη χολή, εμποδίζοντας την επαναφορά τους στο ήπαρ, γεγονός που προκαλεί αυξημένη μετατροπή της χοληστερόλης σε χολικά άλατα και συνεπώς την αποβολή της στα κόπρανα. Επίσης, η μειωμένη συγκέντρωση της χοληστερόλης στην κυκλοφορία οδηγεί στην αύξηση της έκφρασης των υποδοχέων της LDL στα ηπατοκύτταρα και συνεπώς στην αυξημένη ηπατική της πρόσληψη, με συνέπεια τη μείωση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης στο πλάσμα, ενώ επίσης αυξάνει τον μεταβολισμό των VLDL και καταλοίπων VLDL, μειώνοντας έτσι τη μετατροπή τους σε LDL, και προκαλώντας περαιτέρω ελάττωση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης στην κυκλοφορία. Οι ρητίνες δέσμευσης χολικών αλάτων χορηγούνται όταν υπάρχει αύξηση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης στο πλάσμα, και κυρίως όταν αυτή είναι μεμονωμένη, στις πρωτοπαθείς δυσλιπιδαιμίες, όπως η οικογενής υπερχοληστερολαιμία (χωρίς υπερτριγλυκεριδαιμία) και η οικογενής συνδυασμένη υπερλιπιδαιμία (όπου μπορεί να συνδυαστούν με φιμπράτες και νικοτινικό οξύ). Επίσης, οι ρητίνες είναι το μόνο υπολιπιδαιμικό φάρμακο που μπορεί να χορηγηθεί σε εγκύους και παιδιά ηλικίας <10 ετών. 16 Οι διαθέσιμες ρητίνες είναι η χολεστυραμίνη, η οποία κυκλοφορεί σε μορφή σκόνης, και η κολεσεβελάμη. Στην ίδια ομάδα ανήκει και η κολεστυραμίνη, η οποία όμως δεν διατίθεται στην αγορά. 6.1.3. Εζετιμίμπη Η εζετιμίμπη δρα μειώνοντας την απορρόφηση της χοληστερόλης από τις εντερικές λάχνες αλλά με μηχανισμό διαφορετικό από εκείνο των ρητινών. Παράλληλα όμως αυξάνει την ενδοηπατική σύνθεση της χοληστερόλης, με αποτέλεσμα να μην παρατηρείται η αναμενόμενη μείωση των επιπέδων τόσο της ολικής όσο και της LDL χοληστερόλης στο πλάσμα. Αυτός είναι ο λόγος που η εζετιμίμπη σπάνια χορηγείται ως μονοθεραπεία (όταν λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί άλλο υπολιπιδαιμικό φάρμακο). 17 Ο συνήθης τρόπος χορήγησής της είναι σε συνδυασμό με στατίνες, οπότε και επιτυγχάνεται ελάττωση των επιπέδων της LDL έως και 60% λόγω διπλής δράσης στη χοληστερόλη (μείωση της εντερικής απορρόφησης αλλά και της ενδοηπατικής σύνθεσης).
174 O. Διακουμάκου και συν 7. Θεραπευτικοί στόχοι Στους ασθενείς με ετερόζυγη μορφή FH, στους οποίους η υπολιπιδαιμική δίαιτα είναι ανεπαρκής για τη μείωση των επιπέδων της χοληστερόλης στο πλάσμα, η έναρξη της δίαιτας πρέπει να συνδυάζεται με την έναρξη χορήγησης υπολιπιδαιμικού φαρμάκου, συνήθως στατίνης. Σε παιδιά κάτω των 2 ετών δεν συνιστάται διαιτητική παρέμβαση, ενώ αντίθετα κρίνεται ιδιαίτερα σημαντική σε παιδιά άνω των 2 ετών. Μετά την ηλικία των 10 ετών συνιστάται η φαρμακοθεραπεία, ιδιαίτερα σε παιδιά με επίπεδα LDL>190 mg/dl. Η χορήγηση στατινών σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 10 ετών πρέπει να εφαρμόζεται μόνο σε εξειδικευμένα κέντρα (δεν υπάρχουν συγκεκριμένες οδηγίες, έχουν όμως δημοσιευτεί μελέτες στις οποίες αναφέρεται η χορήγησή τους). Η ομόζυγη μορφή FH γενικότερα αντιμετωπίζεται σε εξειδικευμένα κέντρα [θα πρέπει στο σημείο αυτό να σημειωθεί ότι έχει εντοπιστεί μία μοναδική παγκοσμίως μορφή ομόζυγης οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας στη Βορειοδυτική Ελλάδα, στα Τζουμέρκα, που παραδόξως απαντάει στη θεραπεία με στατίνες, σαν να ήταν ετερόζυγη μορφή. Συγκεκριμένα, πρόκειται για ασθενείς οι οποίοι φέρουν τη μετάλλαξη τύπου V (μετάλλαξη G1775A) και παρουσιάζουν σημαντική μείωση της LDL χοληστερόλης και της apob με τη θεραπεία με στατίνες 18 ]. Οι θεραπευτικοί στόχοι της υπολιπιδαιμικής αγωγής καθορίζονται από τις οδηγίες του NCEP ATPIII: Σε ασθενείς με κανέναν ή 1 παράγοντα κινδύνου LDL χοληστερόλη <160 mg/dl Σε ασθενείς με πολλαπλούς (2 ή παραπάνω από 2) παράγοντες κινδύνου LDL χοληστερόλη <130 mg/dl Σε ασθενείς με ΣΝ ή ισοδύναμα ΣΝ LDL χοληστερόλη <100 mg/dl Σε ασθενείς με ΣΝ+ΣΔ + μεταβολικό σύνδρομο + πολλαπλούς (2+) παράγοντες κινδύνου + νέο καρδιακό επεισόδιο LDL χοληστερόλη <70 mg/ dl. Στους ασθενείς που η χορήγηση υπολιπιδαιμικού φαρμάκου (στατίνη) ανεπαρκεί για την επίτευξη του θεραπευτικού στόχου, επιβάλλεται η χορήγηση φαρμακευτικού συνδυασμού στατίνης-εζετιμίμπης (ο οποίος διατίθεται και σε έτοιμα σκευάσματα) ή στατίνης-ρητίνης. Σε περίπτωση συνυπάρχουσας υπερτριγλυκεριδαιμίας, δόκιμοι είναι και οι συνδυασμοί στατίνης-φιμπράτης (αποκλειστικά φαινοφιμπράτης για την αποφυγή ραβδομυόλυσης που παρατηρείται στην περίπτωση συγχορήγησης στατίνης-γεμφιβροζίλης), στατίνης-νικοτινικού οξέος (εκτός από τους διαβητικούς ασθενείς, στους οποίους το νικοτινικό οξύ ενδέχεται να επιδεινώσει την ανοχή στη γλυκόζη), στατίνης-ρητίνης-φιμπρά- της ή και στατίνης-ρητίνης-νικοτινικού οξέος. Αν και στην ετερόζυγη μορφή FH, τα μέχρι σήμερα χρησιμοποιούμενα υπολιπιδαιμικά φάρμακα παρέχουν κάποιο αξιοσημείωτο όφελος, στην ομόζυγη μορφή η ευνοϊκή επίδραση είναι πολύ πτωχή, με συνέπεια οι ασθενείς να οδηγούνται σε μη φαρμακευτικές θεραπείες, όπως πλασμαφαίρεση (LDL-αφαίρεση) ή μεταμόσχευση ήπατος. 8. Νεότερα υπολιπιδαιμικά φάρμακα, μελέτες και αποτελέσματα Η επιτακτική ανάγκη για μείωση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης στους ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία, αλλά και στους υπόλοιπους ασθενείς με άλλες μορφές υπερχοληστερολαιμίας που αδυνατούν να επιτύχουν τον θεραπευτικό στόχο με τους γνωστούς φαρμακευτικούς παράγοντες, έχει οδηγήσει στη μελέτη διαφόρων φαρμάκων με πιθανή υπολιπιδαιμική δράση. 8.1. Αναστολείς της συνθετάσης του σκουαλενίου (squalene synthase inhibitors) Η συνθετάση του σκουαλενίου είναι ένα από τα ένζυμα που συμμετέχουν στη σύνθεση του μορίου της χοληστερόλης, και συγκεκριμένα το πρώτο βήμα της σύνθεσής της από τα ηπατοκύτταρα, κατά το τελικό στάδιο της βιοσύνθεσής της. 19 Άλλα ένζυμα τα οποία δρουν μετά τη συνθετάση του σκουαλενίου (squalene synthase) είναι η εποξειδάση του σκουαλενίου (squlene epoxidase) και η κυκλάση του οξειδοσκουαλενίου (oxidosqualene cyclase). Οι αναστολείς των παραπάνω ενζύμων μελετώνται ως προς την ικανότητά τους να μειώνουν τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης καθώς και τις ανεπιθύμητες ενέργειες (μυοπάθεια), που σχετίζονται με την αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης. Η οξική λαπακουιστάτη (lapaquistat acetate), ένας αναστολέας της συνθετάσης του σκουαλενίου που έχει χορηγηθεί σε κλινικές μελέτες, αποδείχτηκε ότι μειώνει τα επίπεδα της χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων του πλάσματος, ελαττώνοντας τις λιποπρωτεΐνες που περιέχουν apob100. Επίσης παρατηρήθηκε ότι αναστέλλει την ανάπτυξη της αθηρωμάτωσης και των ξανθωμάτων, καθώς επίσης προκαλεί και μείωση της συσσώρευσης των οξειδωμένων λιποπρωτεϊνών, των μακροφάγων και των εξωκυττάριων λιπιδίων σε πειραματόζωα. 20 Η οξική λαπακουιστάτη έδειξε αύξηση της συγκέντρωσης κολλαγόνου και συνέβαλε στη μετατροπή των αθηρωματικών στεφανιαίων πλακών από ασταθείς, πλούσιες σε μακροφάγα και λιπίδια, σε σταθερές ινομυώδεις βλάβες. Επίσης κατέστειλε την έκφραση της μεταλλοπρωτεϊνάσης της θεμελίου ουσίας 1 (matrix metalloproteinase-1) και του αναστολέα του ενεργοποιητή 1 του πλασμινογόνου (plasminogen activator inhibitor-1) στην πλάκα, και αύξησε τα επίπε-
ΟΙΚΟΓΕΝHΣ ΥΠΕΡΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΑΙΜIΑ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚH ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ 175 δα του συνενζύμου Q10 στην περιφέρεια, γεγονός που συνοδευόταν από βελτίωση της σύστασης της στεφανιαίας πλάκας. Ωστόσο, αν και το lapaquistat ήταν ο μόνος αναστολέας της συνθετάσης του σκουαλενίου που χρησιμοποιήθηκε σε κλινικές μελέτες στη φάση ΙΙΙ στην Ευρώπη και τις ΗΠΑ, παρουσίασε ηπατοτοξικότητα, με αποτέλεσμα να μη μελετηθεί παραπάνω. 19,21 Αντίθετα, ένα άλλο μόριο της ίδιας κατηγορίας, το EP2300, κατά τη δοκιμή του σε κουνέλια δεν παρουσίασε άνοδο των τρανσαμινασών, αλλά και καμία άλλη μορφή τοξικότητας, με αποτέλεσμα να παρέχει ελπίδες αφότου προηγηθούν οι απαραίτητες κλινικές μελέτες. 22 Oι αναστολείς της συνθετάσης του σκουαλενίου ξεκινούν ουσιαστικά τώρα να μελετώνται σε κλινικές δοκιμές, και τα αποτελέσματα της δράσης τους στην μείωση της LDL χοληστερόλης αναμένονται με ιδιαίτερο ενδιαφέρον. 8.2. Αναστολείς της μεταφορικής πρωτεΐνης των τριγλυκεριδίων Phospholipid transfer protein (PLTP) inhibitors (MTP) Μία άλλη κατηγορία μορίων που μελετώνται στα πλαίσια της ανακάλυψης νέων υπολιπιδαιμικών παραγόντων, είναι οι αναστολείς της μεταφορικής πρωτεΐνης των τριγλυκεριδίων. 23 Οι ΜΤΡ είναι εξίσου απαραίτητες με τις apob για τον σχηματισμό των λιποπρωτεϊνών στα ηπατοκύτταρα HepG2, αφού η δράση τους έγκειται στη μεταφορά των λιπιδίων στις apob. 24 Η δέσμευση μεταξύ ΜΤΡ και apob είναι απαραίτητη προϋπόθεση για την έκκριση της apob. Η μείωση της έκκρισης της apob μπορεί να επιτευχθεί είτε μέσω ενός ανταγωνιστή που εμποδίζει τη συνένωση των ΜΤΡ-apoB είτε μέσω καθοδηγούμενων μεταλλάξεων που εμποδίζουν την απαραίτητη συνένωση των ΜΤΡ-apoB. Τα τελευταία χρόνια έχουν πραγματοποιηθεί κλινικές έρευνες προκειμένου να μελετηθεί η χορήγηση αναστολέων των ΜΤΡ κυρίως σε μικρές δόσεις ή σε μορφή μη συστηματικά απορροφήσιμη. 25 Από μία μελέτη όπου συγκρίθηκε η μονοθεραπεία με εζετιμίμπη ή με αυξανόμενη δόση αναστολέων των ΜΤΡ, και ο συνδυασμός των δύο παραπάνω, διαπιστώθηκε ότι η συνδυασμένη θεραπεία προκαλούσε παρόμοιες αλλά σημαντικότερες μειώσεις ανάλογα με τη δόση, ενώ η κύρια αιτία διακοπής ήταν η αύξηση των τρανσαμινασών. 26 Παρόμοια ικανοποιητικά αποτελέσματα ως προς τη μείωση της LDL χοληστερόλης προέκυψαν και από μελέτη όπου χορηγήθηκε ο αναστολέας των ΜΤΡ, BMS-201038, σε ασθενείς ομόζυγους για οικογενή υπερχοληστερολαιμία, με παρουσία όμως και σε αυτή την περίπτωση εναπόθεσης λίπους στο ήπαρ και υψηλές τιμές τρανσαμινασών. 27 Συνεπώς, παρά την αποτελεσματικότητά τους στην ελάττωση των τιμών των λιπιδίων στο πλάσμα, η κλινική χρήση τους περιορίζεται λόγω του αυξημένου κινδύνου εμφάνισης στεατοηπατίτιδας, οδηγώντας στη χορήγηση μικρότερων δόσεων ή μη συστηματικά απορροφήσιμων μορφών. 8.3. Αναστολείς της μεταφορικής πρωτεΐνης των φωσφολιπιδίων Phospholipid transfer protein (PLTP) inhibitor Η μεταφορική πρωτεΐνη των φωσφολιπιδίων προάγει την ανταλλαγή των ουδέτερων λιπιδίων και των φωσφολιπιδίων μεταξύ των λιποπρωτεϊνών του πλάσματος. Η πρωτεΐνη μεταφοράς εστέρων της χοληστερόλης (Cholesteryl ester transfer protein, CETP) διευκολύνει την απομάκρυνση των εστέρων της χοληστερόλης από τα σωματίδια της ΗDL, μειώνοντας κατά συνέπεια τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης στο πλάσμα. H αναστολή της CETP με φαρμακολογικούς παράγοντες μιμείται την κατάσταση που υπάρχει σε γενετική ετερόζυγο ένδεια CETP. Ο αναστολέας της CETP τορκετραπίμπη, ο οποίος δοκιμάστηκε σε κλινικές μελέτες, αποσύρθηκε λόγω σοβαρών παρενεργειών, που συμπεριλάμβαναν αύξηση των ηπατικών τρανσαμινασών, αύξηση της αρτηριακής πίεσης και κοιλιακά συμπτώματα. 28 H μεταφορική πρωτεΐνη των φωσφολιπιδίων (phosphol ipid transfer protein, PLTP) είναι υπεύθυνη για τη μεταφορά των φωσφολιπιδίων από τις πλούσιες σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεΐνες στα σωματίδια της HDL, αυξάνοντας τα επίπεδά της. 29 Συνεπώς, διαδραματίζουν βασικό ρόλο στον μεταβολισμό των σωματιδίων της HDL αλλά και της apoβ λιποπρωτεΐνης, επηρεάζοντας τη συγκέντρωση, τη σύσταση της απολιποπρωτεΐνης και το μέγεθος των λιποπρωτεϊνικών σωματιδίων στο πλάσμα. 30 Από πειράματα σε ποντικούς έχει φανεί ότι η γενετικά καθορισμένη έλλειψη των PLTP επηρεάζει την έκκριση των apob από το ήπαρ, ενώ μελέτες σε ανθρώπους έδειξαν ότι η δραστηριότητα των PLTP σχετίζεται με το γήρας, τον διαβήτη και τη στεφανιαία νόσο. Οι δύο μηχανισμοί μέσω των οποίων πιθανώς αναστέλλεται η διαδικασία της αθηροσκλήρωσης κατά τη γενετική ένδεια των PLTP είναι (1) η ελάττωση της παραγωγής, άρα και των επιπέδων της apob λιποπρωτεΐνης, και (2) η αύξηση της αντιοξειδωτικής δράσης. Οι αναστολείς της μεταφορικής πρωτεΐνης των φωσφολιπιδίων βρίσκονται ακόμα στη φάση των κλινικών μελετών, αποτελώντας ένα πιθανό μελλοντικό υπολιπιδαιμικό φάρμακο για τους ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία. 8.4. Διπλός αναστολέας της μεταφορικής πρωτεΐνης των φωσφολιπιδίων και της μικροσωμιακής μεταφορικής πρωτεΐνης των τριγλυκεριδίων Dual inhibitors for phospholipid transfer protein and microsomal triglyceride transfer protein Οι διπλοί αυτοί αναστολείς διαφέρουν δομικά από τους εκλεκτικούς αναστολείς της μεταφορικής πρωτε-
176 O. Διακουμάκου και συν ΐνης των φωσφολιπιδίων. Σε ανθρώπινα ηπατικά κύτταρα, διαπιστώθηκε ότι οι διπλοί αναστολείς είναι πιο αποτελεσματικοί στη μείωση της έκκρισης της apob σε σχέση με τους απλούς αναστολείς των PLTP και των MTP. Επιπλέον, οι διπλοί αναστολείς ελάττωσαν σημαντικά την έκκριση των τριγλυκεριδίων από τα ηπατοκύτταρα. Σε απουσία των PLTP, οι διπλοί αναστολείς μείωσαν περαιτέρω την έκκριση της apob, ενώ οι εκλεκτικοί αναστολείς των PLTP δεν είχαν καμία επίδραση. 31 8.5. Αναστολείς της ακετυλ-συνένζυμο Α χολεστερολακετυλτρανσφεράσης (ACAT) Acyl-coenzyme A cholesterol-acyltransferase inhibitors Ο θεραπευτικός στόχος σε αυτή την περίπτωση είναι η αναστολή του ενδοκυττάριου ενζύμου ακετυλ-συνένζυμο Α χολεστερολ-ακετυλτρανσφεράσης (ACAT), που είναι υπεύθυνο για την εστεροποίηση της χοληστερόλης με λιπαρά οξέα. Οι εστέρες χοληστερόλης που παράγονται στο ήπαρ αποτελούν τον λιπιδικό πυρήνα των πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (VLDL). Από μελέτες έχει φανεί ότι τα β-vldl σωματίδια ή τα υπολείμματα των χυλομικρών προκαλούν αύξηση των εστέρων χοληστερόλης στο εσωτερικό των κυττάρων και διεγείρουν την περαιτέρω σύνθεση apoβ. Κατά τη διάρκεια της τελευταίας 30ετίας η χρήση των αναστολέων του ενζύμου ACAT με σκοπό την ελάττωση της απορρόφησης των λιπιδίων έχει μελετηθεί εκτενώς, ενώ παρουσιάζει ενδιαφέρον και η ανάπτυξη αναστολέων του ACAT για τη θεραπεία της νόσου Alzheimer. Έχουν βρεθεί δύο ισομορφές του ACAT, το ACAT 1, παρόν σε πολλά κύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των μακροφάγων, και το ACAT 2 που δρα στο έντερο και το ήπαρ. Στα εντερικά κύτταρα προωθεί την ενσωμάτωση της προσλαμβανόμενης με την τροφή χοληστερόλης στα χυλομικρά, ενώ στα ηπατοκύτταρα η εστεροποίηση της ελεύθερης χοληστερόλης προηγείται της ενσωμάτωσής της στα σωματίδια VLDL. 32 35 Φαίνεται λοιπόν ότι οι αναστολείς του ACAT αποτελούν μία νέα θεραπευτική πρόκληση για την αντιμετώπιση της υπερχοληστερολαιμίας. Το γεγονός μάλιστα ότι δρουν με διαφορετικό μηχανισμό σε σχέση με τις στατίνες, καθιστά έναν ενδεχόμενο συνδυασμό τους πιθανόν πιο αποτελεσματικό ως προς το υπολιπιδαιμικό αποτέλεσμα με τη χρήση μικρότερων και ασφαλέστερων δόσεων. Ανασταλτικοί παράγοντες για τη χρησιμοποίηση των αναστολέων του ACAT, όπως η πτωχή βιοδιαθεσιμότητα και η τοξική επινεφριδιακή δράση τους, παράλληλα με την περιορισμένη αποτελεσματικότητά τους σε σχέση με την αναμενόμενη σε διάφορες κλινικές μελέτες, και η εμφάνιση ανεπιθύμητων δράσεων, καθιστούν αναγκαία τη διενέργεια περισσότερων κλινικών ερευνών για τους πολλά υποσχόμενους αυτούς υπολιπιδαιμικούς παράγοντες. 36 8.6. Μιπομερσένη Η μιπομερσένη, ανήκει σε μία νέα κατηγορία φαρμάκων, τα λεγόμενα antisense oligonucleotides (ASO). Η χαρτογράφηση του ανθρώπινου γονιδιώματος προσφέρει τη δυνατότητα, πέρα από τη φαρμακευτική αναστολή ορισμένων πρωτεϊνών (όπως για παράδειγμα στην περίπτωση των στατινών που αναστέλλουν την HMG-CoA αναγωγάση), της στοχευμένης δράσης έναντι ορισμένων πρωτεϊνών, ανεξάρτητα από τη λειτουργία που επιτελούν. Αυτό επιτυγχάνεται μέσω της χρήσης των συμπληρωματικών ολιγονουκλεοτιδίων (antisense oligonucleotides, ASO) στο mrna της συγκεκριμένης πρωτεΐνης. Με την είσοδο του ASO στο κύτταρο και την ένωσή του με το συμπληρωματικό του RNA, αναστέλλεται η έκφραση του γονιδίου μέσω διαφόρων μηχανισμών, που έχουν ως αποτέλεσμα την ελάττωση της βιοσύνθεσης της συγκεκριμένης πρωτεΐνης. 37 Ένας περιορισμός της θεραπείας με ASO, τουλάχιστον προς το παρόν, είναι η αδυναμία χορήγησής τους από του στόματος. Η ενδοφλέβια θεραπεία, αν και αποτελεσματική, δεν είναι ιδιαίτερα εύκολη για μακροχρόνια χρήση. Ευτυχώς, τα υποδορίως χορηγούμενα ASO χαρακτηρίζονται από ταχεία και αποτελεσματική απορρόφηση, με ποσοστό 83% της χορηγούμενης δόσης να φτάνει στη συστηματική κυκλοφορία. Η μιπομερσένη αποτελεί ένα antisense oligonucleotide δεύτερης γενιάς, που απευθύνεται στην απολιποπρωτεΐνη B-100 (apob100) και είναι το μόνο ASO που έχει μελετηθεί σε κλινικές δοκιμές, σε ομόζυγους ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Η χορήγησή της έχει βρεθεί να μειώνει τη σύνθεση της LDL χοληστερόλης, αποτελώντας ένα σημαντικό θεραπευτικό όπλο για τους ασθενείς με FH. 38 Πράγματι, από κλινικές μελέτες φάσης 3 φάνηκε ότι η μιπομερσένη ελάττωσε σημαντικά τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης σε ομoζυγώτες και ετεροζυγώτες FH που ήδη ελάμβαναν τη μέγιστη δόση υπολιπιδαιμικής θεραπείας. 39,40 Οι κυριότερες ανεπιθύμητες ενέργειες της μιπομερσένης ήταν τοπικές αντιδράσεις, αυξημένες τιμές των ηπατικών ενζύμων, συμπτώματα παρόμοια με εκείνα της κοινής γρίπης. Οι αντιδράσεις στα σημεία της τοπικής έγχυσης του φαρμάκου παρουσιάστηκαν στην πλειονότητα των ασθενών, με τη μορφή ήπιου ερυθήματος που εμφανιζόταν σε διάστημα 24 ωρών από τη χορήγηση του φαρμάκου και υποχωρούσε συνήθως αυτόματα τις επόμενες 2 5 ημέρες. Επιπλέον, αναφέρθηκαν υψηλές τιμές τρανσαμινασών (κατά κύριο ALT 3 φορές υψηλότερη από τα ανώτερα φυσιολογικά επίπεδα), χωρίς όμως να συνοδεύονται σε καμία περίπτωση από αύξηση της συγκέντρωσης της χολερυθρίνης στο πλάσμα. Οι σχετικές μελέτες έδειξαν ότι η μείωση των επιπέδων της apob και της LDL χοληστερόλης με τη χορήγηση μιπομερσένης είναι δοσοεξαρτώμενη, γεγονός που ισχύει και για
ΟΙΚΟΓΕΝHΣ ΥΠΕΡΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΑΙΜIΑ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚH ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ 177 τις ανεπιθύμητες ενέργειες. Συγκεκριμένα, σε μία μελέτη που συμπεριέλαβε 36 ασθενείς, διαπιστώθηκε ότι σε άτομα που χορηγήθηκε μεγαλύτερη δόση (400 mg) παρουσιάστηκαν συχνότερα ερύθημα, ναυτία, κεφαλαλγία, μυϊκή κόπωση και νασοφαρυγγίτιδα, συμπτώματα που μειώθηκαν αισθητά σε εκείνους που έλαβαν μικρότερη δόση (200 mg), χωρίς αυτό να επηρεάζει σημαντικά την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου. Έτσι, στην πρώτη ομάδα η μείωση της apob, της LDL και της ολικής χοληστερόλης ήταν κατά 47,4%, 40,7% και 40% αντίστοιχα με ταυτόχρονη μείωση των επιπέδων των VLDL κατά 60% και των ολικών τριγλυκεριδίων κατά 43%, ενώ στην ομάδα της χαμηλότερης δόσης η μείωση της apob, της LDL, της ολικής χοληστερόλης, των VLDL και των τριγλυκεριδίων ήταν 42,4%, 33,9%, 27%, 30% και 27% αντίστοιχα. Σε άλλη μελέτη αναφέρεται πτώση της LDL χοληστερόλης κατά 21% με δόση 200 mg/εβδομαδιαίως και κατά 34% με δόση 300 mg/εβδομαδιαίως με ταυτόχρονη ελάττωση της apob κατά 23% και 33% αντίστοιχα μετά από θεραπεία 6 εβδομάδων. 41 Θα πρέπει να σημειωθεί ότι σε κάποιους ασθενείς σημειώθηκε αύξηση των ενδοηπατικών τριγλυκεριδίων χωρίς όμως να παρατηρηθεί στεατοηπατίτιδα. 42 Από τα παραπάνω στοιχεία φαίνεται ότι η μιπομερσένη που αναμένεται να κυκλοφορήσει προσεχώς με αναμενόμενο ιδιαίτερα υψηλό κόστος, μπορεί να αποτελέσει μία νέα θεραπευτική προσέγγιση για την αντιμετώπιση των ασθενών με ανθεκτική δυσλιπιδαιμία, όπως οι πάσχοντες από FH. 8.7. LDL-Αφαίρεση Η απορρόφηση της LDL και της Lp(α) με πολυακρυλικό/πολυακρυλαμίδιο (DALI), αποτελεί σήμερα την πιο απλή διαδικασία LDL-αφαίρεσης. Η μέθοδος DALI εφαρμόστηκε για πρώτη φορά σε ασθενείς το 1994 και εισήχθη στην καθημερινή κλινική πράξη το 1996. Αποτελεί το πρώτο σύστημα LDL-αιμοδιάλυσης, αφού είναι ικανό να απορροφήσει τις LDL και Lp(α) κατευθείαν από το πλήρες αίμα χωρίς να είναι απαραίτητος ο δια χωρισμός του πλάσματος. Αυτό το γεγονός απλοποιεί την εξωσωματική κυκλοφορία, καθιστώντας ιδιαίτερα εύχρηστο το σύστημα. Παράλληλα, μειώνει σημαντικά τη διάρκεια της θεραπευτικής διαδικασίας, κυρίως κατά τη λειτουργία με υψηλές ταχύτητες ροής αίματος. 43 Χαρακτηρίζεται από υψηλή εκλεκτικότητα και ικανότητα απομάκρυνσης των λιποπρωτεϊνών (με μέγιστη αυτή των 8 g LDL ανά συνεδρία). Η ταχύτητα ροής αίματος είναι μεταβλητή (συνήθως 60 80 ml/ min) και η διάρκεια της θεραπείας είναι 2 ώρες. Όλοι οι ασθενείς φέρουν φλεβική γραμμή διαμέσου της οποίας το αίμα κατευθύνεται σε φίλτρο (απορροφητική γέλη πολυ ακρυλικού/πολυακρυλαμιδίου) ικανό να κατακρατά την LDL. 44 Στη συνέχεια, γίνεται επανεισαγωγή του κεκαθαρμένου σε LDL αίματος στον ασθενή σε περιφερική φλέβα, σε συνδυασμό με ηπαρίνη για την αποφυγή θρομβώσεων. Σημειώνεται ότι η διαδικασία της LDL αφαίρεσης με τη χρησιμοποίηση μικρότερων φίλτρων (DALI-500) δεν ήταν ικανή να απομακρύνει επαρκή ποσότητα LDL χοληστερόλης, λόγω εξάντλησης των φίλτρων μετά την προσρόφηση του 65% του συνολικού όγκου αίματος. Η λύση στο συγκεκριμένο πρόβλημα δόθηκε από την εισαγωγή στη θεραπευτική διαδικασία της LDL-αφαίρεσης μεγαλύτερων φίλτρων (DALI-750), που επιτρέπουν μείωση της LDL χοληστερόλης (με αρχικές τιμές πριν τη συνεδρία 179+/ 44 mg/dl) κατά 73,4+/ 7,7%, ελάττωση της Lp(a) (με αρχική τιμή πριν τη συνεδρία 43+/ 33 mg/dl) κατά 69,5+/ 8,3% αλλά και αύξηση της HDL χοληστερόλης (με αρχική τιμή 47+/ 15 mg/dl) κατά 16,3+/ 8,0% με μακροχρόνια θεραπεία. 45 Η διαδικασία πραγματοποιείται πάντα υπό στενή ιατρική παρακολούθηση του ασθενούς για τον ενδεχόμενο κίνδυνο εμφάνισης αλλεργικών αντιδράσεων. 9. Γονιδιακή θεραπεία Όπως φαίνεται από τα παραπάνω, οι θεραπευτικές μέθοδοι που εφαρμόζονται σήμερα δεν είναι αρκούντως αποτελεσματικές, ειδικότερα για τους ασθενείς με βαριά μορφή της νόσου, καθιστώντας την οικογενή υπερχοληστερολαιμία ιδανικό πεδίο έρευνας για την ανάπτυξη γονιδιακής θεραπείας στο μέλλον. 46 Βιβλιογραφία 1. Soutar AK. Familial hypercholesterolemia and LDL receptor mutations. J Intern Med 1992, 231:633 641 2. Davignon J, Genest J. Genetics of lipoprotein disorders. Endocrinol Metab Clin N Am 1998, 27:521 550 3. Brown SM, Goldstein LJ. A receptor pathway for cholesterol homeostasis. Science 1986, 232:34 7 4. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolemia. Br Med J 1991, 303:893 896 5. Dammerman M, Breslow LJ. Genetic basis of lipoprotein disorders. Circulation 1995, 91:505 512 6. Kolovou G, Daskalova D, Mastorakou I, Anagnostopoulou K, Cokkinos DV. Regression of Achilles tendon xanthomas evaluated by CT scan after hypolipidemic treatment with simvastatin. A case report. Angiology 2004, 55:335 339 7. Bhatnagar D. Diagnosis and screening for familiar hypercholesterolaemia:finding the patients, finding the genes. Ann Clin Biochem 2006, 43:41 56 8. Davidson MH. Clinical significance of statin pleiotropic effects: hypotheses versus evidence. Circulation 2005, 111:2280 2281 9. Landmesser U, Engeberding N, BahlmannFH et al. Statin-induced improvement of endothelial progenitor cell mobilization, myocardial neovascularisation, left ventricular function, and survival after experimental myocardial infarction requires endothelial nitric oxide synthase. Circulation 2004, 110:1933 1939 10. Shanahan CM, Cary NR, Salisbury JR, Proudfoot D, Weissberg PL, Edmonds ME. Medial localization of mineralization-regulating proteins in association with Monckeberg s sclerosis: evidence for smooth muscle cell-mediated vascular calcification. Circulation 1999, 100:2168 2176
178 O. Διακουμάκου και συν 11. Wada H, Mori Y, Kaneko T et al. Elevated plasma levels of vascular endothelial cell markers in patients with hypercholesterolemia. Am J Hematol 1993, 44:112 116 12. Serebruary VL, Miller M, Pokov AN et al. Effect of statins on platelet PAR-1 thrombin receptor in patients with the metabolic syndrome [from the PAR-1 inhibition by statins (PARIS) study]. Am J Cardiol 2006, 97:1332 1336 13. Miettinen TA, Pyorala K, Olsson AG et al. Cholesterol-lowering therapy in women and elderly patients with myocardial infarction or angina pectoris: findings from the Scandinavian Simvastatin Survival Study(4s). Circulation 1997, 96:4211 4218 14. Jiang JL, Jiang DJ, Tang YH, Li NS, Deng HW, Li YJ. Effect of simvastatin on endothelium-dependent vaso-relaxation and endogenous nitic oxide synthase inhibitor. Acta Pharmacol Sin 2004, 25:893 901 15. Chang JW, Yang WS, Min WK, Lee SK, Park JS, Kim SB. Effects of simvastatin in high-sensitivity C-reactive protein and serum albumin in hemodialysis patients. Am Kidney Dis 2002, 39:1213 1217 16. McCrindle BW, Urbina EM, Dennison BA, Jacobson MS, Steinberger J, Rocchini AP et al. Drug therapy of high-risk lipid abnormalities in children and adolescents: a scientific statement from the American Heart Association Atherosclerosis, Hypertension, and Obesity in Youth Committee, Council of Cardiovascular Disease in the Young, with the Council on Cardiovascular Nursing. Circulation 2007, 115:1948 1967 17. Knoop RH, Tsunehara C, Retziaff BM et al. Lipoprotein effects of combined ezetimibe and colesevelam hydrochloride versus ezetimibe alone in hypercholesterolemic subjects: a pilot study. Metabolism 2006, 55:1697 1703 18. Miltiadous G, Xenophontos S, Bairaktari E, Ganotakis M, Cariolou M, Elisaf M. Genetic and environmental factors affecting the response to statin therapy in patients with molecularly defined familial hypercholesterolaemia. Pharmacogenet Genom 2005, 15:219 225 19. Seiki S, Frishman WH. Pharmacologic inhibition of squalene synthase and other downstream enzymes of the cholesterol synthesis pathway: a new therapeutic approach to treatment of hypercholesterolemia. Cardiol Rev 2009, 17:70 76 20. Shiomi M, Yamada S, Amano Y, Nishimoto T, Ito T Br. Lapaquistat acetate, a squalene synthase inhibitor, changes macrophage/lipid-rich coronary plaques of hypercholesterolaemic rabbits into fibrous lesions. J Pharmacol 2008, 154:949 957 21. Elsayed RK, Evans JD.Emerging lipid-lowering drugs: squalene synthase inhibitors. Expert Opin Emerg Drugs 2008, 13:309 322 22. Tavridou A, Manolopoulos VG. EP2300 compounds: focusing on the antiatherosclerotic properties of squalene synthase inhibitors. Curr Pharm Des 2009, 15:3167 3178 23. Nachimuthu S, Raggi P. Novel agents to manage dyslipidemias and impact atherosclerosis. Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets 2006, 6:209 217 24. Wetterau JR, Zilversmit DB. A triglyceride and cholesteryl ester transfer protein associated with liver microsomes. J Biol Chem 1984, 259:10863 10866 25. Wierzbicki AS, Hardman T, Prince WT. Future challenges for microsomal transport protein inhibitors. Curr Vasc Pharmacol 2009, 7:277 286 26. Samaha FF, McKenney J, Bloedon LT, Sasiela WJ, Rader DJ. Inhibition of microsomal triglyceride transfer protein alone or with ezetimibe in patients with moderate hypercholesterolemia. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2008, 5:497 505 27. Cuchel M, Bloedon LT, Szapary PO, Kolansky DM, Wolfe ML, Sarkis A et al. Inhibition of microsomal triglyceride transfer protein in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2007, 356:148 156 28. Joy T, Hegele RA. The end of the road for CETP inhibitors after torcetrapib? Curr Opin Cardiol 2009, 24:364 367 29. Masson D, Jiang XC, Lagrost L, Tall AR.The role of plasma lipid transfer proteins in lipoprotein metabolism and atherogenesis. J Lipid Res 2009, 50(Suppl):201 206 30. Jiang XC The effect of phospholipid transfer protein on lipoprotein metabolism and atherosclerosis. Front Biosci 2002, 7:1634 1641 31. Luo Y, Shelly L, Chang G, Jiang X. Identification and characterization of dual inhibitors for phospholipid transfer protein and microsomal triglyceride transfer protein. J Pharmacol Exp Ther 2010, 335:653 658 32. Luo Y, Shelly L, Sand T, Reidich B, Chang G, Macdougall M et al. Pharmacologic inhibition of phospholipid transfer protein activity reduces apolipoprotein-b secretion from hepatocytes. J Pharmacol Exp Ther 2010, 332:1100 1106 33. Miyazaki A, Sakai M, Sakamoto Y. Acyl-coenzyme A cholesterol acyltransferase inhibitors for controlling hypercholesterolemia and atherosclerosis. Curr Opin Investig Drugs 2003, 4:1095 1099 34. Miyazaki A, Sakai M, Sakamoto Y. Acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase inhibitors for controlling hypercholesterolemia and atherosclerosis. Curr Opin Investig Drugs 2003, 4:1095 1099 35. Leon C, Hill JS, Wasan KM. Potential role of acyl-coenzyme A: cholesterol transferase (ACAT) Inhibitors as hypolipidemic and antiatherosclerosis drugs. Pharm Res 2005, 22:1578 1588 36. Carlos Leon, John S Hill, Kishor M Wasan. Potential role of Acyl-Coenzyme A: Cholesterol Transferase (ACAT) inhibitors as Hypolipidemic and Antiaterosclerosis drugs. Pharmaceutical Research, Vol 22, No 10, October 2005 37. Tiffany Thomas, Henry Ginsberg. Development of Apolipoprotein B Antisense Molecules as a Therapy for Hyperlipidemia. Curr Atheroscler Rep 2010, 12:58 65 38. Visser ME, Kastelein JJ, Stroes ES. Apolipoprotein B synthesis inhibition: results from clinical trials. Curr Opin Lipidol 2010, 21:319 323 39. Patel N, Hegele RA. Mipomersen as a potential adjunctive therapy for hypercholesterolemia. Curr Opin Investig Drugs 2003, 4:1095 1099 40. Akdim F, Stroes ES, Sijbrands EJ, Tribble DL, Trip MD, Jukema JW et al. Efficacy and safety of mipomersen, an antisense inhibitor of apolipoprotein B, in hypercholesterolemic subjects receiving stable statin therapy. J Am Coll Cardiol 2010, 55:1611 1618 41. Akdim F, Visser ME, Tribble DL, Baker BF, Stroes ES, Yu R et al. Effect of mipomersen, an apolipoprotein B synthesis inhibitor, on low-density lipoprotein cholesterol in patients with familial hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2010, 105:1413 1419 42. Patel N, Hegele RA. Mipomersen as a potential adjunctive therapy for hypercholesterolemia. Expert Opin Pharmacother 2010, 11:2569 2572 43. Bosch T. Direct adsorption of lipoproteins from whole blood by DALI apheresis: technique and effects. Ther Apher 2001, 5:239 243 44. Dräger LJ, Julius U, Kraenzle K, Schaper J, Toepfer M, Zygan K et al. DALI-the first human whole-blood low-density lipoprotein and lipoprotein (a) apheresis system in clinical use: procedure and clinical results. Eur J Clin Invest 1998, 28:994 1002 45. Jansen M, Banyai S, Schmaldienst S, Goldammer A, Rohac M, Hörl WH et al. Direct adsorption of lipoproteins (DALI) from whole blood: first long-term clinical experience with a new LDLapheresis system for the treatment of familial hypercholesterolaemia. Wien Klin Wochenschr 2000, 112:61 69 46. Rader DJ. Gene therapy for familial hypercholesterolemia. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2001, 5:40 44 Ημερομηνία Υποβολής 16/11/2010 Ημερομηνία Έγκρισης 06/04/2011
A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(3):179 187 Ψυχοκοινωνικοί παράγοντες και καρδιαγγειακός κίνδυνος Δ. Ανυφαντάκης, Ε.Κ. Συμβουλάκης, Χ. Λιονής Κλινική Κοινωνικής και Οικογενειακής Ιατρικής, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ηρακλείου, Ηράκλειο, Κρήτη R E V I E W Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(3):179 187 The association of psychosocial factors and cardiovascular risk D. Anyfantakis, E.K. Symvoulakis, Ch. Lionis Clinic of Social and Family Medicine, University Hospital of Heraklion, Heraklion, Crete, Greece ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Η μελέτη του ρόλου των ψυχοκοινωνικών παραγόντων στην εμφάνιση της καρδιαγγειακής νόσου και ιδιαίτερα της στεφανιαίας νόσου έχει αποτελέσει αντικείμενο ιδιαίτερου ερευνητικού ενδιαφέροντος. Έχει αναφερθεί ότι το χρόνιο ψυχοκοινωνικό stress και οι αρνητικές συναισθηματικές καταστάσεις οδηγούν σε διέγερση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος και του υποθαλαμο-υποφυσιακου-επινεφριδιακού άξονα με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων κορτιζόλης πλάσματος, των επιπέδων νορεπινεφρίνης, ενώ παράλληλα οδηγεί με έμμεσο τρόπο στην υιοθέτηση επιβλαβών συμπεριφορών για την υγεία, όπως το κάπνισμα, την κακή διατροφή και την έλλειψη άσκησης. Σκοπός της παρούσας βιβλιογραφικής ανασκόπησης είναι η μελέτη του τρόπου με τον οποίο οι ψυχοκοινωνικοί παράγοντες επηρεάζουν και καθορίζουν την πορεία ανάπτυξης της στεφανιαίας νόσου. Πραγματοποιήθηκε αναζήτηση των δημοσιευμένων άρθρων στην ηλεκτρονική βάση δεδομένων MEDLINE (PubMed), με τη χρήση ιατρικών όρων (MesH terms). Η ανασκόπηση αυτή έρχεται να ενισχύσει τη συζήτηση για την επίδραση των ψυχοκοινωνικών παραγόντων στη συχνότητα της εμφάνισης της στεφανιαίας νόσου αλλά και να υπογραμμίσει την ανάγκη περαιτέρω έρευνας στο πεδίο αυτό. Η συνεκτίμηση των ψυχοκοινωνικών και εργασιακών παραμέτρων αναμένεται να οδηγήσει σε μια πιο ολοκληρωμένη εικόνα του συνολικού καρδιαγγειακού κινδύνου. Επιπλέον, στο ΑΒSTRACT: The link between psychosocial factors and the development of coronary artery disease has been a subject of great scientific interest. It has been reported that chronic psychosocial stress conditions as well as negative emotional states stimulate activation of the sympathetic nervous system and of the hypothalamic pituitary adrenal axis. Thus, leading to an increase of norepinephrine and cortisol levels while indirectly promoting the adaptation of adverse health behaviors such as smoking, poor diet and inactivity. The aim of the current literature review is to study the role of psychosocial factors on the precipitation of coronary artery disease. A literature research of published articles was performed in the electronic database MEDLINE (PubMed) by using MeSH terms. This review also aims to corroborate the discussion on the effect of psychosocial parameters to the incidence rate of coronary heart disease and to underline the necessity for furher research in this domain. Consideration of psychosocial and occupational factors will result to a more accurate evaluation of the total cardiovascular risk. Furthermore, this issue becomes particularly interesting within the contextual framework of the primary health care setting. The emergence of hypotheses and the application of research protocols in the community will further clarify this potentially strong relationship between biological and psychosocial determinants. The aim of this review was to investigate the Δ. Ανυφαντάκης Κλινική Κοινωνικής και Οικογενειακής Ιατρικής Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ηρακλείου 713 03 Βούτες, Ηράκλειο, Κρήτη Τηλ.: 6937 473 215 e-mail: danyfantakis@med.uoc.gr D. Anyfantakis Clinic of Social and Family Medicine, University Hospital of Heraklion, GR-713 03 Voutes, Heraklion, Crete, Greece Τel.: 6937 473 215 e-mail: danyfantakis@med.uoc.gr