Καλοήθης Παχυσαρκία. Κωνσταντίνος Θ. Κανταρτζής

Καλοήθης Παχυσαρκία Κωνσταντίνος Θ. Κανταρτζής Παθολογική Κλινική IV, Ενδοκρινολογία, Διαβητολογία, Νεφρολογία, Αγγειολογία και Κλινική Χηµεία, Πανεπιστήµιο Tübingen και Ινστιτούτο Έρευνας στο Διαβήτη και τα Μεταβολικά Νοσήµατα του Κέντρου Helmholtz Μονάχου στο Πανεπιστήµιο του Tübingen, Οµοσπονδιακή Γερµανία 27ο Συνέδριο ΔΕΒΕ, Θεσσαλονίκη 16.11.213

Μεταβολικά ενεργά προϊόντα του λιπώδους ιστού Φλεγµονή Aδιψίνη (Συµπλήρωµα D) IL-1β, 4, 6, 8, 1, 18 ΜIF TNFα Απελίνη Ρεζιστίνη Αντίσταση στην ινσουλίνη PAI- 1 (Προ)-θρόµβωση ΜCP- 1 Υπέρταση Αγγειοτενσινογόνο Βισφατίνη LPL Οµεντίνη ApoE Βασπίνη FABP (ap2) RBP4 Λεπτίνη Aδιπονεκτίν η FFΑ Δυσλιπιδαιµία Διαβήτης Αθηροσκλήρωσ η Deng & Scherer Ann N Y Acad Sci 21;1212:E1-E19

Presse Med. 1947 May 24;55(3):339. [Not Available] [Article in Undetermined Language] VAGUE J. Int J Obes. 198;4(4):381-6. Effect of obesity on total mortality. Andres R. Abstract It is concluded that the major population studies of obesity and mortality fail to show that overall obesity leads to greater risk. It is suggested that not only does advice on the subject of obesity need reappraisal but that research into possible associated benefits of moderate obesity would be worthwhile.

Ορισµός Μεταβολικά καλοήθης παχυσαρκία = Παχυσαρκία χωρίς αντίσταση στην ινσουλίνη ή/και άλλους µείζονες παράγοντες κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου

Κριτήρια ορισµού της µεταβολικά καλοήθους παχυσαρκίας σε επιδηµιολογικές µελέτες ü Απουσία σπλαγχνικής παχυσαρκίας µε βάση την µέσης (άνδρες 12 cm, γυναίκες 88 cm) περίµετρο ü Απουσία κριτηρίων µεταβολικού συνδρόµου (φυσιολογική ΑΠ, φυσιολογικά λιπίδια, φυσιολογική γλυκόζη νηστείας) ü Ευαισθησία στην ινσουλίνη πάνω από ορισµένο όριο (συνήθως µε βάση το ΗΟΜΑ-IR) ü Υψηλή καρδιοαναπνευστική fitness (µέγιστη πρόσληψη οξυγόνου σε εργοµετρικό ποδήλατο ή κυλιόµενο τάπητα)

Συχνότητα µεταβολικά καλοήθους παχυσαρκίας Αναφορά Κριτήρια καλοήθους παχυσαρκίας Πληθυσµός Συχνότητα Park et al, 23 Meigs et al, 26 McLaghlin et al, 27 Aguilar-Salinas et al, 28 Wildman et al., 28 Απουσία µεταβολικού συνδρόµου NCEP ΑΤΡ ΙΙΙ Απουσία µεταβολικού συνδρόµου NCEP ΑΤΡ ΙΙΙ 12363 άνδρες (NHANES III) 25% των παχυσάρκων 638 παχύσαρκοι 37% Ευαισθησία στην ινσουλίνη 211 παχύσαρκοι 33% Απουσία ΣΔ2, ΑΥ, ΗDL>4mg% 2 συστατικά του µεταβολικού συνδρόµου ή αυξηµένη CRP 47 µε νοσογόνο παχυσαρκία 2% 544 NHANES 1999-24 31,7% Stefan et al., 29 Ευαισθησία στην ινσουλίνη 127 παχύσαρκοι 25% Kuk et al., 29 Arnlov et al., 21 Durwand et al., 212 Hinnouho et al., 213 HOMA-IR 2,5 ή 1 συστατικά του µεταβολικού συνδρόµου 2 συστατικά του µεταβολικού συνδρόµου (χωρίς περιµ. µέσης) ΗΟΜΑ-ΙR 2,5 Aπουσία Mets ATP III Ποικίλλα 611 NHANES III 6% 1758 άνδρες 31% 4373 άνδρες (NHANES III) 638 παχύσαρκοι 2% 44% 9-41% ανάλογα µε το κριτήριο

Καλοήθης παχυσαρκία 4 A B C C BM I (k g m- 2) 3 2 1 < 25 25-29.9 3-IS 3-IR n=54 n=133 n=31 n=96 Stefan N, Kantartzis K, Machann J et al. Arch Intern Med 28;168:169-16

Καλοήθης και κακοήθης παχυσαρκία Ε υ αι σ θ η σί α στ ην ιν σ ο υλ ίν η (Α U) 2 1 6 1 2 8 4 A B A C < 25 25-29.9 3-IS 3-IR n=54 n=133 n=31 n=96 Π άχ ος έσ ω - µέ σ ο υ χι τ ώ να (m.6 2.5 8.5 4. 5.4 6 m) < 25 A B,C A,B C 25-29.9 3-IS 3-IR n=54 n=133 n=31 n=96 Stefan N, Kantartzis K, Machann J et al. Arch Intern Med 28;168:169-16

Συµπεράσµατα Mεταβολικά καλοήθης παχυσαρκία (metabolically healthy obesity), δηλαδή παχυσαρκία (ΒΜΙ>3 kg/m2) χωρίς αντίσταση στην ινσουλίνη και άλλους παράγοντες κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου είναι µια κατάσταση υπαρκτή και µάλιστα αρκετά συχνή, πιθανώς έναν στους 4 ως έναν στους 3 παχυσάρκους, ανάλογα µε τα κριτήρια που χρησιιµοποιούνται για τον ορισµό της.

Καλοήθης παχυσαρκία Ζωϊκά µοντέλα ob/ob Ad Tg ob/ob Ad Tg ob/ob vs. ob/ob Yψηλά επίπεδα αδιπονεκτίνης Αυξηµένη έκφραση PPARγ και αυξηµένη λιπογένεση Πολύ υποδόριο λίπος, χαµηλό λίπος στο ήπαρ & µυς Μειωµένη διήθηση λιπώδους ιστού από µακροφάγα Μειωµένοι δείκτες συστηµατικής φλεγµονής Kim JY et al. J Clin Invest. 27;117:2621-

Κατανοµή του λίπους στο σώµα - Μαγνητική τοµογραφία Κάτω άκρα Κορµόςκοιλία Άνω άκρα 8 7 6 Συνολικός όγκος Υποδόριο λίπος Περιαγγειακό λίπος Φαιό λίπος Λίπος Σπλαγχνικό λίπος Περιπαγκρεατικό λίπος Αυχενικό λίπος

Μέτρηση ηπατικού λίπους - Μαγνητική φασµατοσκοπία Μαγνητική τοµογραφία Μαγνητική φασµατοσκοπία H2O x 2 (CH2)n - CH3 7 6 5 4 3 2 1 ppm H2O (CH2)n x 1 -CH3 7 6 5 4 3 2 1 ppm Machann J et al. Magn Reson Med. 26;55:913-7

Καλοήθης παχυσαρκία B M I (k g m -2 ) 4 3 2 1 A B C C < 25 25-29.9 3-IS 3-IR Ο λι κό λί π ος σ ώ µ ατ ος (k g) 4 3 2 1 A B C C < 25 25-29.9 3-IS 3-IR n=54 n=133 n=31 n=96 n=54 n=133 n=31 n=96 Σ πλ αγ χν ικ ό λί π ος (k g) 4. 5 3. 5 2. 5 1. 5. 5 4 3 2 1 A B B,C C Η π ατ ικ ό λί π ος ( % ) 1 2 1 8 6 4 2 A B B C Stefan N, Kantartzis K, Machann J et al. Arch Intern Med 28;168:169-16

Σπλαγχνικό λίπος έναντι ηπατικού λίπους στον προδιαβήτη Σ π λ α γ χ νι κ ό λί π ο ς ( k g ) 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1,5 p =.3 Η 14 π 12 α 1 τι κ 8 ό 6 λί 4 π 2 ο ς ( % ) 8 p <.1 NGT IFG IGT IFG+IGT Λιπ ώδε ς ήπα ρ (% ατό µων ) 7 6 5 4 3 2 1 NGT IFG IGT IFG+IGT p <.1 NGT IFG IGT IFG+IGT Kantartzis K et al. Diabetologia 21;53:882 9

Κατανοµή λίπους στην καλοήθη και κακοήθη παχυσαρκία Καλοήθης παχυσαρκία Κακοήθης παχυσαρκία Υποδ. Σπλαγχν. Υποδ. Σπλαγχν. Ι ν σ ο υ λ ί ν η ( p M ) 8 6 4 2 Ηπατικό λίπος 3 6 9 12 Ινσουλινευαίσθητος Χωρίς φλεγµονή Μυοκυττ. λίπος Ι ν σ ο υ λ ί ν η ( p M ) 8 6 4 2 Ηπατικό λίπος 3 6 9 12 Αντίσταση στην ινσουλίνη Φλεγµονή Λιπώδες ήπαρ Μυοκυττ. λίπος Stefan N, Kantartzis K, Machann J et al. Arch Intern Med 28;168:169-16

Διαφορές υποδορίου και σπλαγχνικού λίπους Υποδόριο Σπλαγχνικό Φλεβική παροχέτευση Συστηµατική Πυλαία κυκλοφ. Μέγεθος λιποκυττάρων ++ + Διήθηση από µακροφάγα + ++ Πρόσληψη γλυκόζης, σύνθεση & αποθήκευση τριγλυκερ. + ++ Επαγωγή της πρόσληψης γλυκόζης από ινσουλίνη + ++ Αντιλιπολυτική δράση ινσουλίνης ή α2 αδρεν. αγωνιστών ++ + Λιπόλυση µετά β-αδρενεργική διέργερση + ++ Έκφραση 11β-HSD + ++ Παραγωγή και έκκριση λεπτίνης ++ + Παραγωγή και έκκριση αδιπονεκτίνης + ++ Παραγωγή και έκκριση IL-6, IL-8, PAI-1, αγγειοτενσινογ. + +++ Τάση προ-λιποκυττάρων για πολλ/σµό & διαφοροποίηση ++ + Έκφραση PPARγ και απάντηση στις θειαζολιδινεδιόνες ++ + Μεταβολικές οδοί καταπόνησης (έκφραση JNK, p38mapk, IKK, ERK, φωσφορυλίωση JNK και p38 MAPK + ++/+++ Wajchenberg BL Endocr Rev 2;21:697-738, Yang X et al. Diabetologia 27;5:1127-39

Υπόθεση Λιπώδες ήπαρ Σπλαγχνική Παχυσαρκία Υποκλινική φλεγµονή Λιπο- & κυτταροκίνες Αντίσταση στην ινσουλίνη Αθηροσκλήρωση Δυσλειτουργία β-κυττάρου

Φετουΐνη-Α, ηπατικό λίπος & ευαισθησία στην ινσουλίνη Ηπατ ικό λίπος (log, adjust ed, %) 33.12 12.18 4.48 1.65.61 9 14 8 24 5 (log, µg/ml) 4 3 Φετουΐνη-A πλάσµατος r=.27 p=.1 66 5 Ευαι σθη σία στη ν ινσο υλίν η (log, adj. µm k g-1 min-1 pm-1 ).135.82.5.3.18 9 14 8 24 5 (log, µg/ml) r= -.22 p=.3 4 3 Φετουΐνη-A πλάσµατος 66 5 Stefan N et al. Diabetes Care 26;29:853 7

Η φετουΐνη-a επάγει την έκφραση κυτταροκινών και καταστέλλει την αδιπονεκτίνη ΤΝ F m RN A / 28 s- rr NA (x vs. co ntr ol) σε αν θρ ώπ ινα ΤΗ Ρ- 1 µο νο κύ ττ αρ α Ολι κή αδι πο νεκ τίν η (µg/ ml, κλί µακ α log, διο ρθ.) IL 1β m RN A / 28 s- rr NA (x vs. co ntr ol) σε αν θρ ώπ ινα ΤΗ Ρ- 1 µο νο κύ ττ αρ α r = -.46 p =.1 Φετουΐνη-A (µg/ml, κλίµακα log) Hennige AM et al. PLoS ONE 28;3(3):e1765

Fetuin-A: the missing link in lipid-induced inflammation Heinrichsdorff J & Olefsky JM Nat Med 212,18:1182 3

Η φετουΐνη -A ως ανεξάρτητος παράγων κινδύνου για την ανάπτυξη τύπου 2 διαβήτη Μελέτη EPIC-Potsdam (n=25) Σ χ ε τι κ ό ς κί ν δ υ ν ο ς 2.5 2. 1.5 1..5. 5θηµόριο Διάµεση (µg/ml) Διορθωµένος RR 5. vs 1. 1,75 (1,32-2,31) p for trend <.1 1 2 3 4 5 162 22 227 255 295 Φετουΐνη-Α πλάσµατος Ηλικία, φύλο, ύψος, βάρος, τρόπος ζωής. Διορθωµένος RR ανά 1 SD φετουΐνης-a πλάσµατος + HDL + TG + Γλυκόζη + HbA1c + γgt + CRP + όλες οι παράµετροι.5 1. 1.5 2. Σχετικός κίνδυνος 1.19 (1.6-1.33) 1.28 (1.13-1.46) Stefan N. et al. Diabetes 28;57:2762-7

Φετουΐνη -A και καρδιαγγειακή νόσος 1, Μελέτη EPIC-Potsdam (n=25) Σ χ ε τι κ ό ς κί ν δ υ ν ο ς 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1,, Α ν α φ ο ρ ά ς Άνδρες p for trend <.1 Q 2 Q 3 Q 4 Q 5 Γυναίκες p for trend <.1 Α ν α φ ο ρ ά ς Φετουΐνη-A πλάσµατος (5θηµόρια) Q 2 Q 3 Q 4 Q 5 Weikert C et al. Circulation 28;118:2555-62

Σπλαγχνικό λίπος έναντι ηπατικού λίπους στον προδιαβήτη Σ π λ α γ χ νι κ ό λί π ο ς ( A k g δ ) ι π ο ν ε κ τί ν η ( µ 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1,5 p =.3 NGT IFG IGT IFG+IGT p =.14 16 Φ 14 12 1 8 6 NGT IFG IGT IFG+IGT Η π α τι κ ό λί π ο ς ( % ) ε τ ο υ ΐν η - A ( µ g / 14 12 1 8 6 4 2 3 275 25 225 2 p <.1 NGT IFG IGT IFG+IGT p =.15 NGT IFG IGT IFG+IGT Kantartzis K et al. Diabetologia 21;53:882 9

Συµπεράσµατα Η µεταβολικά καλοήθης παχυσαρκία συναρτάται µε την παρουσία µεγάλων ποσοτήτων υποδορίου λίπους και µικρών ποσοτήτων σπλαγχνικού και κυρίως ηπατικού λίπους. Σε µοριακό επίπεδο χαρακτηρίζεται από µειωµένη φλεγµονή του λιπώδους ιστού, µειωµένη λιπόλυση και απελευθέρωση FFA, ευνοϊκές µεταβολές λιπο- (ψηλή αδιπονεκτίνη) και ηπατοκινών (χαµηλή φετουΐνη Α) και µειωµένη αντίσταση στην ινσουλίνη.

Μεταβολικά καλόηθης παχυσαρκία Είναι πραγµατικά καλοήθης? Είναι ο καρδιαγγειακός κίνδυνος στο µάκρος του χρόνου ίδιος µε τον καρδιαγγειακό κίνδυνο που έχουν µη παχύσαρκα άτοµα?

Ολική και καρδιαγγειακή θνησιµότητα στην καλοήθη και κακοήθη παχυσαρκία Stefan N et al. The Lancet Endocrinology and Metabolism. 213 Published online August

Αποτελέσµατα παρέµβασης στον τρόπο ζωής στη µεταβολικά καλοήθη και κακοήθη παχυσαρκία Παράµετρος «Κακοήθης» Παχυσαρκία Διαφορά p Μεταβολικά καλοήθης Παχυσαρκία Διαφορά p p για τη µεταβολή µεταξύ των οµάδων Σωµατικό βάρος (kg) -3.24 ±.53 <.1-2.4 ± 1.12.36.45 Περίµετρος µέσης (cm) -3.44 ±.62 <.1-4.67 ± 1.2 <.1.3 Ολικό λίπος σώµατος (kg) -2.99 ±.46 <.1-1.83 ± 1.22.12.36 Σπλαγχνικό λίπος (kg) -.49 ±.8 <.1 -.51 ±.18.9.66 Ηπατικό λίπος (%) Μυοκυτταρικό λίποςπρ. κνηµιαίος (AU) Γλυκόζη νηστείας (mm) -3.1 ±.75 -.56 ±.25 -.16 ±.4 <.1.36.2 -.45 ±.51 -.25 ±.44.9 ±.7.47.96.88.1.32.3 2-h γλυκόζη (mm) -.41 ±.18.3.2 ±.36.2.32 Ινσουλίνη νηστείας (pm) -14.33 ± 3.88 <.1 1.37 ± 2.73.66.1 2-h ινσουλίνη (pm) Ευαισθησία στην ινσουλίνηogtt (AU) HOMA-IR (ΑU) -157.5 ± 45.3 2.17 ±.48 -.54 ±.13 <.1 <.1 <.1 46. ± 49. -1.14 ± 1.39.7 ±.9.5.3.51.6.9.4 ISIclamp (µmol.kg-1.min-1 pm-1).3 ±.4.45 -.3 ±.5.48.42 Αδιπονεκτίνη (µg/ml) 1.34 ±.84.12 1.54 ±.96.12.73 Kantartzis K et al. Diabetologia 211;54:864-8

Αποτελέσµατα παρέµβασης στον τρόπο ζωής στη µεταβολικά καλοήθη και κακοήθη παχυσαρκία Ε υ α ι σ θ η σ ί α σ τ η ν ιν σσ πο υλ λί α νγ ηχ Oνι Gκ Tό λί T π ο ς ( 2 16 12 8 4 5 4,5 4 3,5 3 2,5 p<.1 Baseline p<.1 Follow-up Κακοήθης παχυσαρκία Καλοήθης παχυσαρκία p=.7 p=.12 Η π α 12 p=.8 p=.9 τι κ 1 ό λί 8 π ο 6 ς ( 4 % ) 2 Baseline Follow-up Baseline Follow-up

Άλλες µελέτες παρέµβασης στον τρόπο ζωής στη µεταβολικά καλοήθη παχυσαρκία Αναφορά Κριτήρια καλοήθους παχυσαρκίας Πληθυσµός Διάρκεια Ευαισθησία στην ινσουλίνη Karelis et al. Ανώτερο 4ηµόριο ευαισθησίας στην ινσουλίνη 6 παχύσαρκες µετεµµηνοπαυσιακές γυναίκες 6 µήνες Σηµαντική αύξηση στην οµάδα της κακοήθους παχυσαρκίας, µικρή µείωση στην οµάδα της καλοήθους παχυσαρκίας. Παρέµεινε όµως ψηλότερη συγκριτικά µε την πρώτη οµάδα. Janiszewski & Ross Απουσία σπλαγχνικής παχυσαρκίας, max 1 συστατικό του µεταβολικού συνδρόµου 63 µε καλοήθη 43 µε κακοήθη παχυσαρκία, άνδρες και γυναίκες. 3-6 µήνες Σηµαντική αύξηση τόσο στην οµάδα της κακοήθους όσο και (µικρότερη) στην οµάδα της καλοήθους παχυσαρκίας. Στην πρώτη οµάδα παρέµεινε όµως πολύ κατώτερη συγκριτικά µε τη δεύτερη οµάδα. Ø Ø Δεν υπάρχουν µακροπρόθεσµες µελέτες Δεν υπάρχουν µελέτες µε τελικά σηµεία (διαβήτης, καρδιαγγειακά, θνησιµότητα) Karelis AD et al. Diabetologia 28;51:1752 54 Janiszewski PM, Ross R. Diabetes Care 21;33:1957-9

Βαριατρική χειρουργική στη µεταβολικά καλοήθη παχυσαρκία? Sjöström L et al. JAMA 212;37:56-

Συµπεράσµατα Η µεταβολικά καλοήθης παχυσαρκία συναρτάται µε την παρουσία µεγάλων ποσοτήτων υποδορίου λίπους και µικρών ποσοτήτων σπλαγχνικού και κυρίως ηπατικού λίπους. Σε µοριακό επίπεδο χαρακτηρίζεται από µειωµένη φλεγµονή του λιπώδους ιστού, µειωµένη λιπόλυση και απελευθέρωση FFA, ευνοϊκές µεταβολές λιπο- (ψηλή αδιπονεκτίνη) και ηπατοκινών (χαµηλή φετουΐνη Α) και µειωµένη αντίσταση στην ινσουλίνη. Ως προς τη µακροπρόθεσµη εξέλιξη της µεταβολικά καλοήθους παχυσαρκίας, οι υπάρχουσες µελέτες συγκλίνουν στο ότι η θνησιµότητά της είναι χαµηλότερη από τη συνήθη («κακοήθη») παχυσαρκία, αλλά αφήνουν ανοιχτό το ενδεχόµενο να είναι ψηλότερη από αυτή των ατόµων µε φυσιολογικό σωµατικό βάρος. Επιπλέον δεν υπάρχουν µελέτες µε τελικά σηµεία µη µεταβολικές επιπλοκές της καλοήθους παχυσαρκίας (αρθροπάθειες, καρκίνος). Με δεδοµένο ότι η παρέµβαση στον τρόπο ζωής βελτιώνει ελάχιστα ή καθόλου τις µεταβολικές παραµέτρους στη µεταβολικά καλοήθη παχυσαρκία, η διάγνωσή της µπορεί να έχει µεγάλη σηµασία για τον προγραµµατισµό στρατηγικών αντιµετώπισης της παχυσαρκίας σε επίπεδο Δηµόσιας Υγείας.

Ευχαριστίες Hans-Ulrich Häring Norbert Stefan Andreas Fritsche Fausto Machicao Harald Staiger Claus Thamer Anita Hennige Karsten Müssig TULIP-Team Jürgen Machann Fritz Schick Eργαστήριο πειραµατικής ακτινολογίας