ΑΝΩΜΑΛΙΕΣ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ ΤΟΥ ΗΠΑΤΟΣ ΗΠΑΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΣΤΗΝ ΠΑΙ ΙΚΗ ΗΛΙΚΙΑ Ε.ΚΑΤΣΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΟΣ ΙΠΠΟΚΡΑΤΕΙΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΘΕΣ/ΝΙΚΗΣ
ΑΝΑΤΟΜΙΚΕΣ ΑΝΩΜΑΛΙΕΣ Αγενεσία ήπατος Αγενεσία ή υπογενεσία ενός λοβού Υποπλασία δεξιού λοβού Ανωµαλίες στη θέση Επικουρικός λοβός ή λοβός του Riedel Υπεράριθµοι λοβοί Έκτοπος ηπατικός ιστός Ετεροτοπίες στο ήπαρ
ΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΑΝΩΜΑΛΙΕΣ Ηπατική αρτηρία Πυλαία φλέβα Ηπατικές φλέβες Κληρονοµική αιµορραγική τελεγγειεκτασία (νόσος Osler-Rendu Rendu-Weber)
ΑΝΩΜΑΛΙΕΣ ΤΩΝ ΧΟΛΗΦΟΡΩΝ ΠΟΡΩΝ Αγενεσία του χοληδόχου πόρου Αγενεσία κοινού ηπατικού πόρου Ανώµαλη πρόσφυση του δεξιού ηπατικού πόρου Ανώµαλοι «επικουρικοί» χοληφόροι πόροι ιπλασιασµός χοληφόρων πόρων Συγγενή βρογχειοχολικά ή τραγχειοχολικά συρίγγια Ηπατοεντερική κροσσωτή κύστη Σποραδική διάτρηση χοληφόρου πόρου
ΑΤΡΗΣΙΑ ΕΞΩΗΠΑΤΙΚΩΝ ΧΟΛΗΦΟΡΩΝ ΠΟΡΩΝ Μια από τις σηµαντικότερες αιτίες σοβαρής νεογνικής ηπατικής νόσου Κυριότερη ένδειξη για µεταµόσχευση ήπατος σε νεαρά παιδιά Αρχικά προσβάλλεται το εξωηπατικό χοληφόρο δέντρο, προοδευτικά όµως παρατηρείται απώλεια και των µικρών ενδοηπατικών χολαγγείων «ατρησία χοληφόρων πόρων»
ΑΤΡΗΣΙΑ ΕΞΩΗΠΑΤΙΚΩΝ Χ.Π. 1/8000 1/ 15000 γεννήσεις Αφροαµερικανοί, Πολυνήσιοι Κορίτσια Μεµονωµένη βλάβη ή σε συνδυασµό µε άλλες συγγενείς ανωµαλίες (10% πολυσπληνία, καρδιαγγειακές, εντερικές ανωµαλίες) ή δοµικές χρωµοσωµικές ανωµαλίες( τρισωµίες 17-18, 18, Turner, cut-eye σύνδροµο). Αναφέρεται και οικογενής µορφή.
ΑΤΡΗΣΙΑ ΕΞΩΗΠΑΤΙΚΩΝ Χ.Π. ύο µορφές: 1) Εµβρυονική / εµβρυϊκή ή «πρώιµη» (5-15%) 2) Νεογνική ή «όψιµη» (65-85%)
ΑΤΡΗΣΙΑ ΕΞΩΗΠΑΤΙΚΩΝ Χ.Π. «όψιµη» µορφή CMV Reo ιός 3 Reo ιοί RNA Rota group C HPV HLA Έκφραση κυτοκινών Th-1 µε CD4+, CD8+ λεµφοκύτταρα,cd68+,cd68+µακροφάγα στα πυλαία και αυξηµένη έκφραση IL-2,IL 2,IL-12, 12,ιντερφερόνη-γ και TNF-a οστεοποντίνη
ΑΤΡΗΣΙΑ ΕΞΩΗΠΑΤΙΚΩΝ Χ.Π. Κλινικά : Υπερχολερυθριναιµία Ίκτερος (δε φαίνεται ή εκτιµάται πάντα) Σκούρα ούρα Ανοιχτόχρωµα κόπρανα Ηπατοµεγαλία Σπληνοµεγαλία Μερικές φορές υγιής όψη και φυσιολογική αύξηση βάρους Εφόσον µείνει αδιάγνωστη ή αθεράπευτη οδηγεί σε κίρρωση µε µέσο όρο ηλικίας θανάτου τους 12 µήνες
ΑΤΡΗΣΙΑ ΕΞΩΗΠΑΤΙΚΩΝ Χ.Π. Κλινική διαφορική διάγνωση : Συγγενείς λοιµώξεις(cmv) Συστηµατικές βακτηριδιακές λοιµώξεις Κληρονοµικά µεταβολικά νοσήµατα (ανεπάρκεια α1-αντιθρυψίνης) Γαλακτοζαιµία Κυστική ίνωση οµικές ανωµαλίες του εξωηπατικού χολικού δέντρου (κύστη χοληδόχου πόρου)
ΑΤΡΗΣΙΑ ΕΞΩΗΠΑΤΙΚΩΝ Χ.Π. Υπερηχογράφηµα ήπατος ERCP Ηπατοχολαγγειακό scanning ιαδερµική βιοψία ήπατος : απαραίτητη, µε υψηλή διαγνωστική ακρίβεια
ΑΤΡΗΣΙΑ ΕΞΩΗΠΑΤΙΚΩΝ Χ.Π. Πυλαιοεντεροαναστόµωση (µέθοδος Kasai) - ανακουφιστική µέθοδος - ηλικία <60 ηµερών - απουσία χολαγγειίτιδας - 20-35% των παιδιών θα ζήσουν >10 χρόνια χωρίς µεταµόσχευση - 1/3 των ασθενών παροχετεύουν τη χολή, αναπτύσσουν όµως επιπλοκές όπως κίρρωση και απαιτούν µεταµόσχευση πριν τα 10 χρόνια - 1/3 των ασθενών δεν εκκρίνουν επαρκώς τη χολή και γρήγορα αναπτύσσεται κίρρωση
ΑΤΡΗΣΙΑ ΕΞΩΗΠΑΤΙΚΩΝ Χ.Π. Η µεταµόσχευση ήπατος είναι θεραπεία εκλογής σε παιδιά που η Kasai απέτυχε. Τα αποτελέσµατα είναι εξαιρετικά: 1 ος χρόνος: : 90% επιβίωση ολική 10ετής επιβίωση: : 68%
ΑΤΡΗΣΙΑ ΕΞΩΗΑΤΙΚΩΝ Χ.Π. Μακροσκοπικά: Αρχικά το ήπαρ είναι διογκωµένο, πρασινόχροο. Προοδευτικά γίνεται οζώδες. Αναγνωρίζονται διατεταµένοι χοληφόροι πόροι µε συµπυκνωµένη χολή σε µεγάλα πυλαία διαστήµατα. Πιθανόν να συνυπάρχει πυλαία λεµφαδενοπάθεια. Τα ιθαγενή ήπατα που αφαιρέθηκαν κατά την µεταµόσχευση και είχε προηγηθεί επιτυχηµένη Kasai έχουν µακροοζώδη όψη και ευρείες περιοχές ίνωσης που θυµίζουν τις ουλές της FNH.
ΑΤΡΗΣΙΑ ΕΞΩΗΠΑΤΙΚΩΝ Χ.Π. Μικροσκοπικά: - χολόσταση - διεύρυνση των π.δ. λόγω οιδήµατος και ίνωσης - περιπυλαία χολαγγειακή αντίδραση µε βύσµατα χολής σε διατεταµένα χολαγγειόλια - εκτρωτικά χολαγγειόλια (αναστοµούµενο δίκτυο στην περιφέρεια του πυλαίου)
ΑΤΡΗΣΙΑ ΕΞΩΗΠΑΤΙΚΩΝ Χ.Π. - πάχυνση του µέσου χιτώνα των ηπατικών αρτηριακών κλάδων - λέπτυνση κλάδων πυλαίας φλέβας - γιγαντοκυτταρική µετατροπή(15%) των ηπατοκυττάρων
ΑΤΡΗΣΙΑ ΕΞΩΗΠΑΤΙΚΩΝ Χ.Π. - Φλεγµονώδεις διηθήσεις στα π. δ. - Ενδοεπιθηλιακή φλεγµονή και εκφύλιση του επιθηλίου των χ. π. - Ενεργοποιηµένα αστεροειδή κύτταρα παράγουν κολαγόνο µε αποτέλεσµα την προοδευτική ίνωση.(.(περιπυλαία, περικολποειδική, συνδέσεις, γέφυρες)
ΑΤΡΗΣΙΑ ΕΞΩΗΠΑΤΙΚΩΝ Χ.Π. - Κατά το 4 ο -5 ο µήνα από τη γέννηση τα µεσολόβια χολαγγεία προοδευτικά µειώνονται σε αριθµό και τελικά εξαφανίζονται, ενώ ταυτόχρονα δηµιουργούνται συγκεντρικές σωληνώδεις δοµές που θυµίζουν ductal plate malformation.
ΑΤΡΗΣΙΑ ΕΞΩΗΠΑΤΙΚΩΝ Χ.Π. - Τελικό αποτέλεσµα: δευτεροπαθής χολική κίρρωση - Σε µεγάλους πόρους :απώλεια του επιθηλίου, εξέλκωση, παρουσία χολής - Σε κιρρωτικό στάδιο µαζί µε τη χολόσταση παρατηρείται: ψευδοξανθωµατώδης µετατροπή, λίµνες χολής (µετά την ηλικία των 3 µηνών), σωµάτια Mallory, άθροιση χαλκού ή πρωτεΐνης δεσµευτικής του χαλκού στο κυτταρόπλασµα ηπατοκυττάρων.
ΑΤΡΗΣΙΑ ΕΞΩΗΠΑΤΙΚΩΝ Χ.Π. Μετά την Kasai και παρότι η χολή παροχετεύεται κανονικά συνεχίζεται η προοδευτική εξαφάνιση των χοληφόρων πόρων και η ανάπτυξη κίρρωσης. Τούτο µπορεί να οφείλεται σε υποτροπιάζουσες χολαγγειίτιδες, παραµονή του αρχικού αιτίου της ατρησίας ή σε παρεµπόδιση της ροής της χολής. Πολύ σπάνια σε έδαφος χολικής κίρρωσης λόγω ατρησίας µπορεί να αναπτυχθούν κακοήθη επιθηλιακά νεοπλάσµατα (χολαγγειοκαρκίνωµα).
ΝΕΟΓΝΙΚΗ ΗΠΑΤΙΤΙ Α Ο όρος δεν είναι απολύτως ακριβής γιατί η ηπατική φλεγµονή δεν είναι πάντα το κύριο εύρηµα. Προτιµάται ο όρος «σύνδροµο νεογνικής ηπατίτιδας» Αίτια: λοιµώδη, δοµικά, µεταβολικά, γενετικά, νεοπλασµατικά, τοξικά, αγγειακά, ανοσολογικά, ιδιοπαθή.
ΝΕΟΓΝΙΚΗ ΗΠΑΤΙΤΙ Α Ίκτερος και υπερχολεριθριναιµία την 1 η εβδοµάδα της ζωής που διαρκεί 3-4 µήνες 30% ιδιοπαθής Θνητότητα : 13-25% Παράγοντες κακής πρόγνωσης: επίµονος και έντονος ίκτερος, αχολικά κόπρανα, έντονη ηπατοµεγαλία, έντονη φλεγµονή στην ηπατική βιοψία, η οικογενής εµφάνιση.
ΝΕΟΓΝΙΚΗ ΗΠΑΤΙΤΙ Α Η γιγαντοκυτταρική µετατροπή των ηπατοκυττάρων: είναι συχνό και αρκετές φορές προεξέχον εύρηµα µπορεί να παρατηρηθεί σε όλες τις θέσεις αλλά συχνότερα εντοπίζεται κεντρολοβιακά τα γιγαντοκύτταρα περιέχουν 4 ή περισσότερους πυρήνες (έως 40), έχουν ασαφή κυτταρικά όρια και φαίνονται αποσπασµένα από τα γύρω ηπατοκύτταρα. το κυτταρόπλασµά τους µπορεί να περιέχει χολή, αιµοσιδηρίνη, υπολείµµατα κυτταρικής µεµβράνης ή περίσσεια γλυκογόνου σε περίπτωση που νεκρωθούν, ουδετερόφιλα αθροίζονται γύρω τους καθώς ο ασθενής µεγαλώνει τα γιγαντοκύτταρα µειώνονται και πλέον είναι σπάνια µετά την ηλικία του 1 έτους.
ΝΕΟΓΝΙΚΗ ΗΠΑΤΙΤΙ Α Ποικίλης βαρύτητας χολόσταση Γιγαντοκυτταρική µετατροπή Ballooning εκφύλιση Εξωµυελική αιµοποίηση Πυλαία και ενδολόβια φλεγµονή Προοδευτική ίνωση Μακροφυσσαλιδώδη στεάτωση (σε µεταβολικά νοσήµατα) Σε βαριές µορφές εκτεταµένη νέκρωση και ίνωση µε αποτέλεσµα το διαχωρισµό του παρεγχύµατος σε µικροόζους
ΝΕΟΓΝΙΚΗ ΗΠΑΤΙΤΙ Α Σε ιστολογικό επίπεδο η διαφορική διάγνωση πρέπει να γίνει από την ατρησία των εξωηπατικών χοληφόρων, η οποία απαιτεί χειρουργική αντιµετώπιση. Γιγαντοκυτταρική µετατροπή ηπατοκυττάρων και διαταραχή του δικτύου κυριαρχούν στην νεογνική ηπατίτιδα, ενώ η χολόσταση είναι συνήθως βαρύτερη στην ατρησία και υπάρχει τυπικά υπερπλασία χολαγγειολίων.
ΥΠΟΠΛΑΣΙΑ ΕΝ ΟΗΠΑΤΙΚΩΝ ΧΟΛΗΦΟΡΩΝ ΠΟΡΩΝ Το κύριο κοινό στοιχείο είναι η µείωση του αριθµού των µικρών χοληφόρων πόρων στα πυλαία διαστήµατα. Η φυσιολογική αναλογία χ.π././π.δ. σε τελειόµηνα νεογνά και ενήλικες είναι 0,9-1,8. Στα σύνδροµα υποπλασίας χ.π. η αναλογία αυτή είναι <0,5χ.π././π.δ.,., έχοντας βέβαια ικανοποιητικό αριθµό π.δ. στη βιοψία.
ΥΠΟΠΛΑΣΙΑ ΕΝ ΟΗΠΑΤΙΚΩΝ ΧΟΛΗΦΟΡΩΝ ΠΟΡΩΝ Οι βλάβες του ήπατος που προκαλούν υποπλασία των Ε.Χ.Π. χωρίζονται σε 2 κατηγορίες: 1) τις «συνδροµικές», που αναφέρονται στο σύνδροµο Alagille (αρτηριοηπατική δυσπλασία) και 2) τις «µη συνδροµικές» που σχετίζονται µε άλλα αίτια (λοιµώξεις, ανοσολογικές διαταραχές, µεταβολικά νοσήµατα, χρωµοσωµικές ανωµαλίες, ως τελικό αποτελέσµα άλλων χρόνιων νοσηµάτων, ιδιοπαθή)
Σύνδροµο Alagille (αρτηριοηπατική δυσπλασία) ) : Κληρονοµείται µε τον αυτοσωµατικό επικρατούντα χαρακτήρα. Οφείλεται σε µετάλλαξη του γονιδίου JAG1 στο χρωµόσωµα 20p 1/70000 γεννήσεις ζώντων νεογνών 50-70% των ασθενών εµφανίζουν νέες µεταλλάξεις.
Σύνδροµο Alagille Τα κυριότερα κλινικά ευρήµατα είναι: χολοστατική ηπατική νόσος(94%) συγγενής καρδιακή νόσος(92%) τυπικό προσωπείο (91%) οπίσθιο εµβρυότοξο στους οφθαλµούς(80 (80-93%), στραβισµός, έκτοπη κόρη σκελετικές ανωµαλίες, κυρίως της σπονδυλικής στήλης(40 (40-67%) Επίσης σπανιότερα µπορεί να προσβληθούν και άλλα συστήµατα, όπως οι νεφροί,το δέρµα, µεγάλα ενδοκοιλιακά όργανα. Πολλοί ασθενείς εµφανίζουν καθυστέρηση της σωµατικής τους ανάπτυξης πριν ακόµη την εφηβεία και µικρού βαθµού νοητική στέρηση
Σύνδροµο Alagille Κλινικά: κνησµός αύξηση των χολικών οξέων στον ορό υπερλιπιδαιµία µακροχρόνιες επιπλοκές: η χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, η ανάπτυξη HCC, η ενδοεγκεφαλική αιµορραγία Ένδειξη για µεταµόσχευση έχουν οι ασθενείς µε: - χρόνια ηπατική νόσο - ανυπόφορο κνησµό, που δεν ανταποκρίνεται σε φάρµακα - σοβαρή καθυστέρηση της σωµατικής τους ανάπτυξης
Σύνδροµο Alagille Μικροσκοπικά: το κύριο εύρηµα είναι η απουσία χοληφόρων πόρων στα πυλαία διαστήµατα. Η αναλογία χ.π././π.δ. είναι 0,0-0,4. 0,4.
χολόσταση (εντονότερη τους 12 πρώτους µήνες) ψευδοξανθωµατώδεις αλλοιώσεις ηπατοκυττάρων άθροιση χαλκού σε ηπατοκύτταρα της ζώνης I περιπυλαία ίνωση, συνήθως ήπια και αµετάβλητη για µεγάλο χρονικό διάστηµα. Η εξέλιξη σε κίρρωση είναι σπάνια. Σύνδροµο Alagille
ΥΠΟΠΛΑΣΙΑ ΕΝ ΟΗΠΑΤΙΚΩΝ ΧΟΛΗΦΟΡΩΝ ΠΟΡΩΝ - Στη µη συνδροµική µορφή απουσιάζουν οι εξωηπατικές ανωµαλίες και δεν υπάρχουν συγγενείς ανωµαλίες ή γενετικοί παράγοντες. - Η πρόγνωση είναι λιγότερο καλή. - Εµφανίζεται µε εµµένουσα χολόσταση, έντονο κνησµό, πιθανόν και καθυστέρηση της σωµατικής ανάπτυξης.
ΣΥΓΓΕΝΕΙΣ ΙΑΤΑΣΕΙΣ ΧΟΛΗΦΟΡΩΝ ΠΟΡΩΝ Ταξινοµούνται σε 5 τύπους: Τύπος Ι : διεύρυνση του κοινού χοληδόχου πόρου 3 ανατοµικές µορφές : α. µεγάλη σακκοειδής διεύρυνση β. µικρή εστιακή κα γ. διάχυτη ατρακτόµορφη Τύπος ΙΙ : εκκόλπωµα του κοινού χοληδόχου πόρου ή της χοληδόχου.κύστης Τύπος ΙΙΙ : χοληδοχοκήλη Τύπος ΙV : πολλαπλές διευρύνσεις ενδο- και εξωηπατικών πόρων (νόσος Caroli) Τύπος V : ατρακτόµορφες διευρύνσεις ενδο- και εξωηπατικών πόρων
ΚΥΣΤΗ ΤΟΥ ΧΟΛΗ ΟΧΟΥ ΠΟΡΟΥ κλασσική τριάδα : πόνος, µάζα στο δεξιό άνω υποχόνδριο και ίκτερος. Στα παιδιά ο ίκτερος είναι το κυριότερο εύρηµα ενώ στους ενήλικες επικρατούν σηµεία και συµπτώµατα ανιούσας χολαγγειίτιδας. >60% διαγιγνώσκονται πριν την ηλικία των 10 ετών 80% των ασθενών είναι γυναίκες
ΚΥΣΤΗ ΤΟΥ ΧΟΛΗ ΟΧΟΥ ΠΟΡΟΥ Μπορεί να σχετίζεται και µε άλλες ανωµαλίες, όπως διπλασιασµός του χοληδόχου πόρου, διπλή χοληδόχος κύστη, απουσία χοληδόχου κύστης, δακτυλιοειδές πάγκρεας, στενώσεις των ενδοηπατικών χοληφόρων πόρων. Αιτιοπαθογενετικά µια ανώµαλη συνένωση του χοληδόχου και του παγκρεατικού πόρου µπορεί λογικά να εξηγήσει το σχηµατισµό κύστης. Ενοχοποιούνται χωρίς να έχει αποσαφηνιστεί ο ρόλος τους ρεοϊοί και η οικογενής αδενοµατώδης πολυποδίαση.
ΚΥΣΤΗ ΤΟΥ ΧΟΛΗ ΟΧΟΥ ΠΟΡΟΥ Χολαγγειογραφία, U/S,MRCP. Επιπλοκές :διάτρηση, ηπατικό απόστηµα, σχηµατισµός λίθων, δευτεροπαθής χολική κίρρωση, παγκρεατίτιδα, αµυλοείδωση και ανάπτυξη καρκινώµατος. Θεραπεία εκλογής: χειρουργική αφαίρεση της κύστης, χολοκυστεκτοµή και ηπατονηστιδική αναστόµωση προς αποφυγή ανάπτυξης καρκινώµατος. Στις περιπτώσεις που οι κύστεις αφορούν και ενδοηπατικά ή ενδοπαγκρεατικά τµήµατα απαιτείται ευρύτερη εκτοµή.
ΚΥΣΤΗ ΤΟΥ ΧΟΛΗ ΟΧΟΥ ΠΟΡΟΥ Οι κύστεις του χοληδόχου πόρου έχουν ποικίλο µέγεθος ( οι µεγαλύτερες µπορεί να περιέχουν 5-10 λίτρα χολής)
ΚΥΣΤΗ ΤΟΥ ΧΟΛΗ ΟΧΟΥ Μικροσκοπικά : Παχυσµένο τοίχωµα κυρίως λόγω φλεγµονής και ίνωσης. Λίγες λείες µυϊκές ίνες. Νησίδες κυλινδρικού επιθηλίου (εντερική µετάπλαση µε κύτταρα Paneth, goblet και νευροενδοκρινικά ). 3% ανάπτυξη αδενοκαρκινώµατος ΠΟΡΟΥ
ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΙΝΟΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ ΗΠΑΤΟΣ (ductal plate malformation) Ετερογενής οµάδα γενετικών διαταραχών στις οποίες τµηµατικές διευρύνσεις των ενδοηπατικών χοληφόρων πόρων και ίνωση οδηγούν στην παραµονή ή εκτροπή της επαναδιαµόρφωσης του εµβρυϊκού χολικού δίσκου.
ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΙΝΟΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ ΗΠΑΤΟΣ (ductal plate malformation) Περιφερικά, κυκλοτερώς τοποθετηµένα, εκτατικά χολαγγεία, συχνά σε άµεση γειτνίαση µε τις ηπατικές δοκίδες, που θυµίζουν τον χολικό δίσκο του εµβρυϊκού ήπατος.
ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΙΝΟΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ ΗΠΑΤΟΣ (ductal plate malformation) Οι κυριότερες διαταραχές που σχετίζονται µε αυτό είναι: Η αυτοσωµατική υπολειπόµενη πολυκυστική νεφρική νόσος(arpkd ARPKD) Η συγγενής ηπατική ίνωση (CHF) Η νόσος του Caroli Η αυτοσωµατική επικρατητική πολυκυστική νεφρική νόσος (ADPKD)
ΑΥΤΟΣΩΜΑΤΙΚΗ ΥΠΟΛΕΙΠΟΜΕΝΗ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΗ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟΣ (ARPKD) Κληρονοµείται µε τον αυτοσωµατικό υπολειπόµενο τρόπο. Η συχνότητα της είναι 1/10000 1/60000 γεννήσεις, µε όµοια κατανοµή στα δύο φύλα. Το γονίδιο που ευθύνεται για αυτή τη νόσο είναι το PKHD 1( polycystic kidney and hepatic disease 1) και έχει χαρτογραφηθεί στο χρωµόσωµα 6p21.2-p1212 Το γονίδιο αυτό κωδικοποιεί µια πρωτεΐνη που λέγεται ινοκυστίνη, ένα µεγάλο διαµεµβρανικό πολυπεπτίδιο που πιθανό δρα ως υποδοχέας στα κύτταρα των αθροιστικών σωληναρίων άλλα και στα κύτταρα µε χολαγγειακή διαφοροποίηση.
ΑΥΤΟΣΩΜΑΤΙΚΗ ΥΠΟΛΕΙΠΟΜΕΝΗ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΗ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟΣ (ARPKD) Ανάλογα µε την ηλικία εµφάνισης της νόσου και το βαθµό της νεφρικής συµµετοχής διακρίνονται 4 µορφές: περινεογνική νεογνική βρεφική νεανική
Μακροσκοπικά το το ήπαρ µπορεί να φαίνεται φυσιολογικό ή σπάνια διογκωµένο. Μικροσκοπικά :κυκλοτερής χολικός δίσκος ή άφθονα χολαγγεία αναστοµούµενα µεταξύ τους µε θηλώδεις προσεκβολές στον αυλό, τα οποία εισχωρούν ανώµαλα και βαθιά στο παρέγχυµα µε τη βασική µεµβράνη τους να έρχεται σε άµεση επαφή µε τις ηπατικές δοκίδες. Φυσιολογικοί πόροι και αρτηρίες στα πυλαία διαστήµατα δεν αναγνωρίζονται. Στους ασθενείς που επιβιώνουν για µήνες ή έτη αναπτύσσεται προοδευτικά ίνωση τόσο στο ήπαρ όσο και στο νεφρό. (ARPKD)
ΣΥΓΓΕΝΗΣ ΗΠΑΤΙΚΗ ΙΝΩΣΗ Θεωρείται τύπος της ARPKD που προσβάλλει κυρίως παιδιά και έφηβους. Ο τρόπος µετάδοσης δεν είναι απλός αυτοσωµατικός υπολειπόµενος. Μπορεί να σχετίζεται µε νόσο Caroli. Κλινικά: διάταση της κοιλίας αναπνευστική δυσχέρεια υπέρταση ηπατοσπληνοµεγαλία χολαγγειίτιδα σε συνδυασµό µε πυλαία υπέρταση. Οι συνήθεις ηπατικές δοκιµασίες είναι φυσιολογικές. Η πρόγνωση της νόσου είναι γενικά καλή, εφόσον οι ασθενείς ξεπεράσουν τη νεογνική ηλικία. Η αντιµετώπιση είναι χειρουργική και αφορά πυλαιοσυστηµατική αναστόµωση(shunt shunt).
ΣΥΓΓΕΝΗΣ ΗΠΑΤΙΚΗ ΙΝΩΣΗ Μακροσκοπικά : το το ήπαρ είναι οµοιόµορφα διογκωµένο και υπόσκληρο µε εµφανές ινώδες δίκτυο, χωρίς ορατές κύστεις. Μικροσκοπικά : διάχυτη περιπυλαία ίνωση, µε ποικίλου εύρους ταινίες ινώδους ιστού να διαχωρίζουν το παρέγχυµα σε ανωµάλου σχήµατος νησίδες. Όταν οι ταινίες αυτές είναι ιδιαίτερα παχιές µπορεί να καταπατώνται κλάδοι της ηπατικής φλέβας.
ΣΥΓΓΕΝΗΣ ΗΠΑΤΙΚΗ ΙΝΩΣΗ Μέσα στο ινώδη ιστό αναγνωρίζονται διάχυτα, πολυάριθµα οµοιόµορφα µικρά χολαγγεία, ενώ συχνά παρατηρείται εικόνα ductal plate malformation.
ΣΥΓΓΕΝΗΣ ΗΠΑΤΙΚΗ ΙΝΩΣΗ Συνήθως η φλεγµονή είναι πολύ λίγη, εκτός αν αναπτυχθεί χολαγγειίτιδα όποτε άφθονα ουδετερόφιλα πολυµορφοπύρηνα αθροίζονται στο συνδετικό ιστό και διηθούν το επιθήλιο των πόρων. Σε περίπτωση ρήξης του τοιχώµατός τους παρατηρείται σχηµατισµός µικροαποστηµατίων.
ΣΥΓΓΕΝΗΣ ΗΠΑΤΙΚΗ ΙΝΩΣΗ Όταν συνυπάρχει µικροσκοπική διάταση των µεγάλων ενδοηπατικών χοληφόρων πόρων, που όµως δε φαίνεται απεικονιστικά («µικροσκοπικό Caroli») παρατηρείται έντονη χολόσταση. Οι υποτροπιάζουσες χολαγγειίτιδες οδηγούν σε προοδευτική ίνωση και έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας.
ΣΥΓΓΕΝΗΣ ΗΠΑΤΙΚΗ ΙΝΩΣΗ ΠΡΟΣΟΧΗ!!! Σε υλικό βιοψίας η διαφορική διάγνωση από κίρρωση απαιτεί συχνά τη χρήση ανοσοϊστοχηµείας ( κερατίνες ΑΕ1) ώστε να διαφανεί µε σαφήνεια η µορφολογία των χοληφόρων πόρων.
ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ CAROLI Κληρονοµείται µε τον αυτοσωµατικό υπολειπόµενο τρόπο. Προσβάλλει όλο το ήπαρ, µπορεί όµως να αφορά τµήµα ή λοβό του ήπατος Πυρετικά κύµατα, παροξυσµικός πόνος και ίκτερος εφόσον λίθος αποφράξει τον χοληδόχο πόρο. Τα ηπατικά test είναι συνήθως φυσιολογικά, πλην των περιπτώσεως απόφραξης. ERCP, U/S, CT και MRCP.
ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ CAROLI Μακροσκοπικά: - κυστικά διατεταµένοι χοληφόροι πόροι µ.δ.. 1-4,51 4,5εκ., που διαχωρίζονται από ινώδεις ταινίες -παχύρρευστη χολή ή µικροί λίθοι
Μικροσκοπικά: ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ CAROLI Οι διατεταµένοι πόροι εµφανίζουν έντονες χρόνιες φλεγµονώδεις διηθήσεις µε ή χωρίς στοιχεία οξείας φλεγµονής και ποικίλου βαθµού ίνωση. Το επιθήλιο των πόρων µπορεί να είναι φυσιολογικό, µερικώς ή πλήρως εξελκωµένο ή /και να εµφανίζει έως και σοβαρού βαθµού δυσπλασία. Στο ινώδες τοίχωµα µπορεί να αναγνωρίζονται βλεννώδη αδένια ενώ στον αυλό παχύρρευστη βλέννη και χολή, σπανιότερα λίθοι και σε φάση οξείας χολαγγειίτιδας πύον.
ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ CAROLI Επιπλοκές: οι υποτροπιάζουσες χολαγγειίτιδες η δηµιουργία αποστηµατίων η σηψαιµία η ενδοηπατική λιθίαση και η αµυλοείδωση. Σπανιότερα µπορεί να προκληθεί ρήξη κάποιου χοληφόρου πόρου, ανάπτυξη χολαγγειοκαρκινώµατος(7%) ή ακόµη πιο σπάνια HCC.
ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ CAROLI Η θεραπεία µπορεί να είναι: 1) φαρµακευτική (συµπτωµατική ή προφυλακτική), 2) χειρουργική (µέθοδοι εσωτερικής ή εξωτερικής παροχέτευσης) και 3) εφόσον η νόσος είναι τµηµατική ή λοβιακή, µερική ηπατεκτοµή.
ΑΥΤΟΣΩΜΑΤΙΚΗ ΕΠΙΚΡΑΤΗΤΙΚΗ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΗ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟΣ (ADPKD) Η ADPKD είναι µια πολυσυστηµατική νόσος, στην οποία εµπλέκονται πολλά όργανα µε σχηµατισµό κύστεων και ανωµαλίες του συνδετικού ιστού. Η νεφρική προσβολή εµφανίζεται µε τη γέννηση, ενώ η ηπατική σπάνια πριν την ηλικία των 16 ετών, µε µέσο όρο τα 52 έτη.
(ADPKD) Οφείλεται σε µεταλλάξεις σε 2 γονίδια το PKD 1 και το PKD 2. Το PKD 1 είναι ένα γονίδιο που βρίσκεται στο βραχύ σκέλος του χρωµοσώµατος 16 και κωδικοποιεί µια πρωτεΐνη, την πολυκυστίνη η οποία βρίσκεται στην κυτταρική µεµβράνη των επιθηλιακών κυττάρων των ουροφόρων σωληναρίων, των χοληφόρων πόρων, των παγκρεατικών πόρων και τελευταία βρέθηκε και στα ηπατοκύτταρα. Τα PKD 2 είναι ένα γονίδιο που εντοπίζεται στο χρωµόσωµα 4 και κωδικοποιεί µια πρωτείνη την πολυκυστίνη 2.
(ADPKD) δυσφορία ή πόνος, διάταση στην άνω κοιλία επεισόδια έντονου πόνου και ναυτίας έµετοι περιστασιακά πυρετός ηπατοµεγαλία αυξηµένος κίνδυνος σχηµατισµού χολόλιθων στις κύστεις του ήπατος. Παράγοντες που σχετίζονται µε τις ηπατικές εκδηλώσεις της νόσου είναι 1) η ηλικία,, 2) το θήλυ φύλο,, 3) η εγκυµοσύνη,, 4) η βαρύτητα των νεφρικών αλλοιώσεων.
(ADPKD) Επιπλοκές: µόλυνση των ηπατικών κύστεων ανάπτυξη χολαγγειοκαρκίνωµατος. Ταυτόχρονα οι ασθενείς µε ADPKD µπορεί να εµφανίζουν: εκκολπώµατα του παχέος εντέρου (70%) ανωµαλίες των καρδιακών βαλβίδων (25%) κύστεις ωοθηκών (40%) βουβωνοκήλη (15%) ενδοκράνια ανευρύσµατα (10%)
(ADPKD) Μακροσκοπικά : το ήπαρ είναι διογκωµένο και κυστικό. Οι κύστεις έχουν διάµετρο αυλού από λιγότερο του 1 mm έως 12 εκ. µε διαυγές υγρό.
(ADPKD) Μικροσκοπικά : οι κύστεις επαλείφονται από κυλινδρικό ή κυβοειδές επιθήλιο, όµως στις µεγαλύτερες το επιθήλιο είναι αποπλατυσµένο. Το υποκείµενο στρώµα είναι λίγο εκτός αν συνυπάρχουν συµπλέγµατα von Meyenburg. Σε περιπτώσεις µόλυνσης των κύστεων αυτές περιέχουν πύον, µπορεί να ραγούν και να σχηµατιστούν αποστηµάτια. Τέλος σπάνια αναφέρονται αποτιτανώσεις του τοιχώµατος των κύστεων τόσο του ήπατος όσο και του νεφρού.
Σύµπλεγµα von Meyenburg Μακροσκοπικά : συνήθως συνήθως είναι µικρά (<0,5εκ εκ), γκριζόφαια, λευκά ή πρασινόχροα και διασκορπισµένα και στους 2 λοβούς. Κάποιες φορές συνυπάρχουν µε σηραγγώδη αιµαγγειώµατα. πρόκειται για αλλοίωση ευδιάκριτη, στρογγυλού ή ανώµαλου σχήµατος, τυπικά σε περιπυλαία εντόπιση. Αποτελείται από στρόγγυλου ή ανώµαλου σχήµατος πόρους, µε ήπια διάταση του αυλού, που επαλείφονται από κυλινδρικό ή κυβοειδές επιθήλιο και περιέχουν άµορφο εωσινόφιλο υλικό ή χολή. Το υποκείµενο στρώµα είναι υαλοειδοποιηµένο. Μικροσκοπικά : πρόκειται Αναφέρονται περιπτώσεις χολαγγειοκαρκινώµατος σε σχέση µε σύµπλεγµα von Meyenburg.
ΜΟΝΗΡΗΣ ( ΜΗ ΠΑΡΑΣΙΤΙΚΗ) ΚΥΣΤΗ ΧΟΛΗΦΟΡΟΥ ΠΟΡΟΥ 4 η και 6 ης δεκαετία γυναίκες/άντρες άντρες:4/1. συχνότερα στον δεξιό λοβό. αίσθηµα κορεσµού, ψηλαφητή µάζα στην άνω κοιλία, ναυτία, έµετοι και σπανιότερα ίκτερος Κίνδυνος συστροφής, αιµορραγίας ή ρήξης Η διάγνωση τίθεται µε U/S και CT.
ΜΟΝΗΡΗΣ ( ΜΗ ΠΑΡΑΣΙΤΙΚΗ) ΚΥΣΤΗ ΧΟΛΗΦΟΡΟΥ ΠΟΡΟΥ Εχουν λεία εξωτερική επιφάνεια και σπάνια µίσχο. Οι µεγαλύτερες µπορεί να περιέχουν >1lt διαυγούς υγρού (βλεννώδες, πυώδες, αιµορραγικό ή σπάνια χολώδες). Σπάνια ανάπτυξη αδενοκαρκινώµατος Άγνωστη παθογένεια, πιθανή συγγενής προέλευσης.
ΜΟΝΗΡΗΣ ( ΜΗ ΠΑΡΑΣΙΤΙΚΗ) ΚΥΣΤΗ ΧΟΛΗΦΟΡΟΥ ΠΟΡΟΥ Μικροσκοπικά: µονόχωρη κύστη που επαλείφεται από ένα στοίχο κυλινδρικών ή χαµηλών κυβοειδών ή αποπλατυσµένων επιθηλιακών κυττάρων, στηριζόµενων σε βασική µεµβράνη και στρώµα ινοσυνδετικού ιστού.
ΣΥΝ ΡΟΜΟ REYE Πρόκειται για σύνδροµο λιπώδους ήπατος και εγκεφαλοπάθειας Στενή σχέση µε λήψη ασπιρίνης Πρόκειται για παιδιά, µε ίδια κατανοµή στα δύο φύλα, στα οποία προηγήθηκε ίωση, συνήθως γρίππη ή ανεµευλογιά. Επαναλαµβανόµενοι έµετοι, λήθαργος και διαταραχές του επιπέδου συνείδησης Οι βλάβες στο ήπαρ είναι σχετικά ήπιες και παροδικές. Το ήπαρ είναι ελάχιστα διογκωµένο, δεν εµφανίζεται ίκτερος και ως εκ τούτου η ηπατική δυσλειτουργία είναι δυνατό να παραβλεφθεί. Η εγκεφαλοπάθεια όµως είναι δυνητικά θανατηφόρα ή µπορεί να οδηγήσει σε µόνιµες νευρολογικές βλάβες.
Μακροσκοπικά: το ήπαρ είναι κίτρινο. Μικροσκοπικά: διάχυτη µικροφυσσαλιδώδης στεάτωση. Το ουδέτερο λίπος µπορεί να ανιχνευθεί σε τοµές ψυκτικού µε χρώση Oil red, Sudan black B. B Τα σταγονίδια λίπους είναι µικρότερα σε κεντρολοβιακές θέσεις. Οι πυρήνες των ηπατοκύτταρων είναι διογκωµένοι σε κεντρικές θέσεις και είναι δυνατό να παρατηρηθούν µιτώσεις. ΣΥΝ ΡΟΜΟ REYE
ΣΥΝ ΡΟΜΟ REYE Στο Η/Μ παρατηρείται έντονη διόγκωση και παραµόρφωση των µιτοχονδρίων.