O EΓKEΦAΛOΣ ΣTO XPONO

Γ. X. Παπαδόπουλος Δ. Kαραγωγέος H. Kούβελας Λ. Tριάρχου O EΓKEΦAΛOΣ ΣTO XPONO Aνάπτυξη και Πλαστικότητα του Nευρικού Συστήματος E-BOOK ANE I THMIAKE EK O EI KPHTH I Ú ÙÈÎ ˆÚ ÁÎÚËÙÈÎ EÓÒÛˆ AÌÂÚÈÎ HPAK EIO 2011

ANE I THMIAKE EK O EI KPHTH I PYMA TEXNO O IA KAI EPEYNA HÚ ÎÏÂÈÔ KÚ ÙË, T.. 1527, 711 10. TËÏ. 2810 391097, Fax: 2810 391085 Aı Ó : ÏÂÈÛfi Ë 3, 106 77. TËÏ. 210 3849020-23, Fax: 210 3301583 e-mail: info@cup.gr www.cup.gr EIPA: E I THMH KAI AN Pø INO O ITI MO IEY YNTH EIPA : TEºANO TPAXANA ISBN 960-524-043-2 Σχεδίαση εξωφύλλου: ΔHMHTPHΣ TZANHΣ

ΠPOΛOΓOΣ Τ O BIBΛIO AYTO EINAI ENA TAΞIΔI στην περιπέτεια της γέννησης, ανάπτυξης, ωρίμανσης και φθοράς του οργάνου της συμπεριφοράς, του εγκεφάλου. Επιχειρεί να συνθέσει, στο μέτρο του δυνατού, επιμέρους επιστημονικές ανακαλύψεις στο χώρο της Αναπτυξιακής Νευροβιολογίας, και να σκιαγραφήσει το εννοιολογικό περίγραμμα για την κατανόηση θαυμαστών και πολύπλοκων βιολογικών φαινομένων, όπως είναι η σταδιακή συγκρότηση του νευρικού συστήματος και η εξέλιξη της συμπεριφοράς του αναπτυσσόμενου οργανισμού. Οι δυσκολίες που έχει να αντιμετωπίσει το εγχείρημα αυτό είναι προφανείς και προέρχονται από το ίδιο το αντικείμενο μελέτης. Ο εγκέφαλος, η πλέον πολύπλοκη κατασκευή στο σύμπαν, αποτελείται στον άνθρωπο από τουλάχιστον 100 δισεκατομμύρια νευρικά κύτταρα, και ακόμη περισσότερα νευρογλοιακά, τα οποία παράγονται κατά την περίοδο της ανάπτυξης με ρυθμό που υπερβαίνει τα 250.000 ανά λεπτό. Παρόλο το φρενιτώδη αυτό ρυθμό παραγωγής, τα νευρικά κύτταρα μεταναστεύουν σε ακριβείς θέσεις, αποκτούν ιδιαίτερα μορφολογικά, βιοχημικά και φυσιολογικά χαρακτηριστικά, και στέλνουν τις αποφυάδες τους (τους νευράξονές τους) να αποκαταστήσουν λειτουργικές επαφές με επιλεγμένα κυτταρικά στοιχεία που βρίσκονται κοντά ή μακριά τους. Αποτέλεσμα των συντονισμένων αυτών βημάτων είναι η δημιουργία ενός πολυδύναμου αρχι-

xiv κά οργάνου που θα εξειδικευτεί παραπέρα στη συνέχεια. Κατά τη διάρκεια κρίσιμων περιόδων της ανάπτυξης, και υπό την επίδραση ενδογενών και εξωγενών παραγόντων, μέρος των νευρικών συνδέσεων αναμορφώνεται και προοδευτικά παγιώνεται, με μικρότερα εφεξής περιθώρια πλαστικών αλλαγών, στο σχέδιο συνδεσμολογίας που χαρακτηρίζει τον εγκέφαλο του ενήλικου. Τα ερωτήματα που θέτει η Αναπτυξιακή Νευροβιολογία, και επομένως εξετάζει το βιβλίο αυτό, σχετίζονται με το πώς και το γιατί των σταδιακών αλλαγών που καταλήγουν στη δημιουργία ενός εγκεφάλου που διαθέτει περίπου 10 14-10 15 θέσεις διανευρωνικής επικοινωνίας και ο οποίος είναι ικανός να εκδηλώσει μία εντυπωσιακή ποικιλία απλών ή σύνθετων λειτουργιών, όπως η όραση, η μνήμη, η μάθηση, η σκέψη, η συνείδηση κ.ά. Ερωτήματα δηλαδή όπως: πώς διαφοροποιούνται οι πρόγονοι των νευρικών και νευρογλοιακών κυττάρων, πώς μεταναστεύουν τα νευρικά κύτταρα και οι αποφυάδες τους σε συγκεκριμένες θέσεις, γιατί ένας δεδομένος αριθμός κυττάρων και συνδέσεων θνήσκει σε καθορισμένες φάσεις της ανάπτυξης, πώς επηρεάζουν οι γενετικές μεταλλαγές τη συγκρότηση του εγκεφάλου, πώς τα νευρικά κύτταρα επιλέγουν συγκεκριμένους λειτουργικούς συνομιλητές και συγκεκριμένες γλώσσες επικοινωνίας, γιατί και πώς επηρεάζεται ο εγκέφαλος και η δυναμική του από την άσκηση περιβαλλοντικών επιρροών κατά τη διάρκεια ορισμένων περιόδων της ανάπτυξης, πώς μπορούμε με γενετικές τεχνικές ή μεταμοσχεύσεις να επηρεάσουμε τη φυσιολογική ή ανώμαλη ανάπτυξη του εγκεφάλου. Απαντήσεις σε ερωτήματα αυτής της φύσης μπορεί να βοηθήσουν στην καλύτερη αξιοποίηση των δυνατοτήτων του εγκεφάλου, αλλά και στην κατανόηση και αντιμετώπιση παραγόντων και μηχανισμών που επηρεάζουν θετικά ή αρνητικά την κατασκευή και λειτουργία του οργάνου της συμπεριφοράς. Η πολυπλοκότητα των προβλημάτων που αντιμετωπίζει η Αναπτυξιακή Νευροβιολογία αναδεικνύει την αναγκαιότητα συνδυασμένης δράσης πολλών επιστημονικών κλάδων σε όλα τα δυνατά επίπεδα, από το υποκυτταρικό έως το επίπεδο της συ-

PO O O xv μπεριφοράς. Αντανάκλαση της ανάγκης αυτής αποτελεί η σύμπραξη στο βιβλίο αυτό επιστημόνων από διαφορετικούς επιμέρους κλάδους, τη Μοριακή Βιολογία, τη Νευροανατομική, τη Νευροφυσιολογία και την Παθολογική Ανατομική. Η κρίση για την επιτυχία του εγχειρήματος ανήκει στον αναγνώστη. Σε μένα ανήκει η υποχρέωση να ευχαριστήσω τους συναδέλφους μου συγγραφείς, καθώς και όσους βοήθησαν στην έκδοση αυτή. Γ. Χ. Παπαδόπουλος Θεσσαλονίκη 1997

1 Πρώιμα στάδια ανάπτυξης του Kεντρικού Nευρικού Συστήματος Γ. Χ. Παπαδόπουλος ΤΟ ΠΕΡΙΠΕΤΕΙΩΔΕΣ ΤΑΞΙΔΙ ΤΗΣ ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑΣ και της εξειδίκευσης όλων των ιστών του σώματος ξεκινά με τη γονιμοποίηση του ωαρίου. Οι αλλεπάλληλες κυτταρικές διαιρέσεις (αυλάκωση, cleavage) του γονιμοποιημένου ωαρίου έχουν ως αποτέλεσμα τη δημιουργία αρχικά μίας συμπαγούς κυτταρικής σφαίρας, η οποία ονομάζεται μορίδιο (morula). Τα κύτταρα (βλαστομερίδια, blastomeres) της επιφάνειας του μοριδίου αποτελούν την τροφοβλάστη (trophoblast), από την οποία θα αναπτυχθούν οι εμβρυϊκοί υμένες, ενώ τα κύτταρα στο εσωτερικό του μοριδίου αποτελούν την εμβρυοβλάστη (embryoblast), από την οποία θα αναπτυχθεί το έμβρυο. Με την εμφάνιση μιας προοδευτικά αυξανόμενης κοιλότητας στο εσωτερικό του, το μορίδιο μετατρέπεται σε βλαστίδιο ή βλαστική κύστη (blastula ή blastocyst). Τα κύτταρα του εσωτερικού τού μοριδίου συγκεντρώνονται στον έναν πόλο του βλαστιδίου, όπου αποτελούν τον εμβρυϊκό κόμβο (inner cell mass), ενώ ταυτόχρονα αρχίζει η σύνθετη διαδικασία (γαστριδίωση, gastrulation) για τη μετατροπή της βλαστικής κύστης σε γαστρίδιο (gastrula). Η διαδικασία αυτή αρχίζει με τη διαφοροποίηση του εμβρυϊκού κόμβου σε εμβρυϊκό δίσκο ή εμβρυϊκή ασπίδα (embryonic disc ή embryonic shield), που αποτελείται από δύο κυτταρικά στρώματα, την επιβλάστη, ή εξώδερ-

2 Γ. X. ΠAΠAΔOΠOYΛOΣ μα, ή έξω βλαστικό δέρμα (epiblast ή ectoderm), και την υποβλάστη, ή ενδόδερμα, ή έσω βλαστικό δέρμα (hypoblast ή endoderm). Ακολουθεί ο σχηματισμός της αρχικής γραμμής (primitive streak) στην επιφάνεια της επιβλάστης. Η αρχική γραμμή, η οποία μετασχηματίζεται στη συνέχεια σε αύλακα (αρχική αύλακα, primitive groove), εκτείνεται κατά μήκος της μεγάλης διαμέτρου του εμβρυϊκού δίσκου και απολήγει προς τα εμπρός σε μία πάχυνση του μέσου περίπου του δίσκου, στο αρχικό κομβίο, ή κομβίο του Hensen (primitive node ή Hensen s node). Για τον σχηματισμό του μεσοδέρματος ή μέσου βλαστικού δέρματος (mesoderm), κύτταρα της επιβλάστης μεταναστεύουν προς την αρχική γραμμή και, εισερχόμενα μεταξύ της επιβλάστης και της υποβλάστης, κινούνται προς τα εμπρός και πλάγια. Κύτταρα που μεταναστεύουν κεφαλικά από το αρχικό κομβίο αθροίζονται κατά μήκος της μέσης γραμμής και αποτελούν τη νωτιαία χορδή (notochord), η οποία θα λειτουργήσει ως επαγωγέας (inducer) για τον σχηματισμό του νευρικού συστήματος. Με τη δημιουργία του μέσου βλαστικού δέρματος, το οποίο πρέπει να σημειωθεί ότι, αντίθετα με τα άλλα δύο βλαστικά δέρματα, αποτελείται από πολλούς στοίχους κυττάρων, διαμορφώνεται το τρίστιβο γαστρίδιο. Σε αυτό το στάδιο (τρίτη εβδομάδα της εμβρυϊκής ζωής στον άνθρωπο), αρχίζει η ανάπτυξη του νευρικού συστήματος κατά μήκος της μέσης γραμμής της ραχιαίας επιφάνειας του εμβρύου. ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΩΛΗΝΑ Κύτταρα του έξω βλαστικού δέρματος (νευροεξωβλάστη), τα οποία βρίσκονται μπροστά από το κομβίο του Hensen και ραχιαία από τη νωτιαία χορδή, παχαίνουν και σχηματίζουν τη νευρική (μυελική) πλάκα (neural plate). Η διαφοροποίηση και ο μετασχηματισμός των κυττάρων αυτών σε ειδικό ιστό, από τον οποίο θα προκύψει το νευρικό σύστημα, είναι το αποτέλεσμα μιας διαδικασίας που ονομάζεται νευρική επαγωγή (neural induction) και η οποία περιλαμβάνει την αλληλεπίδραση της συγκεκριμένης περιοχής του εξωδέρματος με το γειτονικό μεσόδερμα και

ΠPΩIMA ΣTAΔIA ANAΠTYΞHΣ TOY KNΣ 3 νευρική πλάκα εξώδερμα νευρική αύλακα A μεσόδερμα ενδόδερμα B νευρική πτυχή νευρική ακρολοφία νευρικός σωλήνας Γ νωτιαία χορδή Δ ΕΙΚΟΝΑ 1. Σχηματική απεικόνιση της δημιουργίας του νευρικού σωλήνα και των νευρικών ακρολοφιών σε εγκάρσιες τομές της ραχιαίας επιφάνειας του εμβρύου. Η νευρική πλάκα σχηματίζεται υπό την επίδραση του γειτονικού μεσοδέρματος. Στη μέση της ραχιαίας επιφάνειας της νευρικής πλάκας σχηματίζεται η νευρική αύλακα (Β), ενώ τα πλάγια χείλη της νευρικής πλάκας ανυψώνονται και σχηματίζουν τις νευρικές πτυχές (Γ), οι οποίες προοδευτικά πλησιάζουν μεταξύ τους και τελικά ενώνονται σχηματίζοντας τον νευρικό σωλήνα (Δ). ιδιαίτερα με τη νωτιαία χορδή (εικ. 1). Στη συνέχεια, τα πλάγια χείλη της νευρικής πλάκας ανυψώνονται και σχηματίζουν δύο επιμήκεις πτυχές, τις νευρικές (μυελικές) πτυχές (neural folds), μεταξύ των οποίων διαμορφώνεται η νευρική αύλακα (neural groove). Οι νευρικές πτυχές πλησιάζουν προοδευτικά μεταξύ τους και, όταν τελικά ενώνονται, μετατρέπουν τη νευρική αύλακα σε σωλήνα, το νευρικό (μυελικό) σωλήνα (neural tube), ο οποίος αποσυνδέεται από το επιφανειακό εξώδερμα. Η σύγκλιση του νευρικού σωλήνα, που αρχίζει στο όριο μεταξύ μελλοντικού εγκεφάλου και νωτιαίου μυελού και επεκτείνεται στη συνέχεια κεφαλικά και ουραία, αποτελεί την πρωτογενή νευροποίηση (primary neurulation). Ταυτόχρονα με τη σύγκλιση του νευρικού σωλήνα, τα κύτταρα της επιβλάστης που βρίσκονται στα πλάγια της νευρικής πλάκας (δερματοεξωβλάστη) συγκλίνουν προς τη μέση γραμμή και καλύπτουν τον νευρικό σωλήνα. Τα

4 Γ. X. ΠAΠAΔOΠOYΛOΣ δύο άκρα του τελευταίου παραμένουν προσωρινά ανοικτά και αποτελούν τον πρόσθιο και οπίσθιο νευρόπορο (rostral και caudal neuropore), διαμέσου των οποίων ο νευρικός σωλήνας επικοινωνεί με την αμνιακή κοιλότητα. Με το κλείσιμο των νευροπόρων, πρώτα του πρόσθιου (24η εμβρυϊκή ημέρα), ο νευρικός σωλήνας μετατρέπεται σε κλειστό κύλινδρο, το τοίχωμα του οποίου επενδύεται από επιθηλιακά κύτταρα που αποτελούν το νευροεπιθήλιο. Σε μερικές παθολογικές περιπτώσεις, οι νευρικές πτυχές δεν ενώνονται ραχιαία και έτσι η νευρική πλάκα δεν μετατρέπεται σε νευρικό σωλήνα. Η αναστολή σύγκλισης του πρόσθιου ή του οπίσθιου τμήματος του νευρικού σωλήνα οδηγεί σε σοβαρές δυσπλασίες που ονομάζονται, αντίστοιχα, ανεγκεφαλία και δισχιδής ράχη. Πρέπει να σημειωθεί ότι το οπίσθιο τμήμα του νευρικού σωλήνα δεν σχηματίζεται από τη σύγκλιση των νευρικών πτυχών, αλλά από μια μάζα κυττάρων που ονομάζεται οπίσθια (ουραία) προεξοχή (caudal eminence). Τα κύτταρα αυτά σχηματίζουν όπισθεν του κλεισμένου νευροπόρου την επιμήκη και συμπαγή, αρχικά, νευρική χορδή (neural cord), η οποία στη συνέχεια κοιλαίνεται από την επέκταση του αυλού τού προσχηματισμένου νευρικού σωλήνα. Η διαδικασία αυτή αποτελεί τη δευτερογενή νευροποίηση (secondary neurulation). Από τη στιγμή της επαγωγής της νευρικής πλάκας καθορίζονται δύο πληθυσμοί κυττάρων. Ο ένας από αυτούς θα παραμείνει στο νευροεπιθήλιο, τόσο κατά τη διάρκεια του σχηματισμού του νευρικού σωλήνα όσο και μετά από αυτόν, και θα σχηματίσει τα νευρικά κύτταρα, τα ολιγοδενδροκύτταρα και τα αστροκύτταρα του κεντρικού νευρικού συστήματος. Ο άλλος πληθυσμός αποτελείται από κύτταρα που, λίγο πριν ή λίγο μετά τη σύγκλιση των νευρικών πτυχών, αποσπώνται από τη ραχιαία περιοχή του νευρικού σωλήνα και σχηματίζουν τελικά δύο επιμήκεις στήλες κυττάρων, ραχιαία και πλάγια από τον νευρικό σωλήνα (εικ. 1). Οι κυτταρικές αυτές στήλες αποτελούν τις νευρικές ακρολοφίες (neural crests), από τις οποίες θα αναπτυχθούν, μεταξύ άλλων, τα νωτιαία γάγγλια και τα γάγγλια του αυτόνομου νευρικού συστήματος, τα νευρογλοιακά κύτταρα του περιφερικού νευρικού συ-

ΠPΩIMA ΣTAΔIA ANAΠTYΞHΣ TOY KNΣ 5 στήματος, μέρος των εγκεφαλικών γαγγλίων, τα χρωμιόφιλα κύτταρα της μυελώδους μοίρας των επινεφριδίων, τα μελανινοκύτταρα της επιδερμίδας και τμήμα του σκελετού και του συνδετικού ιστού του προσώπου. Είναι αξιοσημείωτο ότι μία ομάδα κυττάρων των νευρικών ακρολοφιών παραμένει μέσα στο κεντρικό νευρικό σύστημα και σχηματίζει τον μεσεγκεφαλικό πυρήνα του τρίδυμου νεύρου. Μία επιπλέον πηγή νευρικού ιστού είναι τα πλακώδη (placodes), που αποτελούν ξεχωριστές παχύνσεις του εξωδέρματος της κεφαλικής περιοχής του εμβρύου. Από τα πλακώδη αναπτύσσονται ορισμένα εγκεφαλικά γάγγλια καθώς και ειδικά αισθητήρια όργανα. ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΙΗΣΗ ΤΟΥ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΩΛΗΝΑ Το τοίχωμα του νεοσχηματισμένου νευρικού σωλήνα αποτελείται από ψευδοπολύστιβο επιθήλιο, του οποίου τα κύτταρα εμφανίζουν έντονη μιτωτική δραστηριότητα. Οι πυρήνες των νευροεπιθηλιακών κυτάρων, ενώ αρχίζουν να συνθέτουν DNA (φάση S) όταν βρίσκονται κοντά στην εξωτερική επιφάνεια του σωλήνα, στη συνέχεια μετακινούνται προς τον αυλό του σωλήνα για να διαιρεθούν. Οι πυρήνες των θυγατρικών κυττάρων μετακινούνται εκ νέου προς την εξωτερική επιφάνεια και τα κύτταρα στα οποία ανήκουν είτε διαφοροποιούνται σε κύτταρα του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος (ΚΝΣ), είτε επανέρχονται στον μιτωτικό κύκλο. Με τον έντονο αλλά ανομοιόβαθμο πολλαπλασιασμό του νευροεπιθηλίου εμφανίζονται τα πρώτα σημάδια διαφοροποίησης του νευρικού σωλήνα στα επιμέρους τμήματα του ΚΝΣ (εικ. 2). Στο πρόσθιο (κεφαλικό) του άκρο, ο νευρικός σωλήνας διευρύνεται και σχηματίζονται αρχικά τα τρία πρωτογενή εγκεφαλικά κυστίδια (primary brain vesicles). Συγχρόνως, ο επιμήκης άξονας αυτού του τμήματος του νευρικού σωλήνα κάμπτεται κοιλιακά, τόσο στο όριο μεταξύ μέσου και οπίσθιου κυστιδίου (κεφαλική καμπή), όσο και στο όριο μεταξύ οπίσθιου κυστιδίου και νωτιαίου μυελού (αυχενική καμπή). Στη συνέχεια, το μεν κεφαλικό τμήμα του πρόσθιου κυστιδίου προσεκβάλλει

6 Γ. X. ΠAΠAΔOΠOYΛOΣ πρόσθιο κυστίδιο μέσο κυστίδιο οπίσθιο κυστίδιο νωτιαίος μυελός τελικός εγκέφαλος διάμεσος εγκέφαλος μέσος εγκέφαλος οπίσθιος εγκέφαλος έσχατος εγκέφαλος νωτιαίος μυελός τελικό πέταλο εγκεφαλικό ημισφαίριο πλάγια κοιλία μεσοκοιλιακό τρήμα οπτικό κυστίδιο υδραγωγός του εγκεφάλου κεντρικός σωλήνας A B μέσος εγκέφαλος πρόσθιος εγκέφαλος οπτικό κυστίδιο ρομβοειδής εγκέφαλος εγκεφαλικά νεύρα νευρομέρη Γ μέσος εγκέφαλος τελικός εγκέφαλος νωτιαίος μυελός διάμεσος εγκέφαλος οπίσθιος εγκέφαλος Δ έσχατος εγκέφαλος ΕΙΚΟΝΑ 2. Σχηματική απεικόνιση του νευρικού σωλήνα στα στάδια των τριών (Α,Γ) και των πέντε (Β,Δ) εγκεφαλικών κυστιδίων, όπως φαίνονται σε οριζόντιες τομές (Α,Β) και από πλάγια (Γ,Δ). Σημειώνονται τα παράγωγα των τοιχωμάτων και των κοιλοτήτων των κυστιδίων. σε κάθε πλάγιο σχηματίζοντας τον τελικό εγκέφαλο, το δε ουραίο τμήμα του σχηματίζει τον διάμεσο εγκέφαλο. Ταυτόχρονα, το οπίσθιο κυστίδιο διαιρείται για να σχηματίσει τον οπίσθιο και τον έσχατο εγκέφαλο. Τα πέντε αλληλοδιάδοχα εγκεφαλικά κυστίδια που προκύπτουν είναι, από εμπρός προς τα πίσω, το τελικό, το διάμεσο, το μέσο, το οπίσθιο και το έσχατο, και αποτελούν τις καταβολές των αντίστοιχων τμημάτων του εγκεφάλου. Από το διάμεσο κυστίδιο προέρχονται επίσης η νευροϋπόφυση και ο αμφιβληστροειδής χιτώνας. Το τμήμα του νευρικού σωλή-

ΠPΩIMA ΣTAΔIA ANAΠTYΞHΣ TOY KNΣ 7 να που βρίσκεται πίσω από το έσχατο κυστίδιο παραμένει αδιαίρετο και σχηματίζει τον νωτιαίο μυελό. Ο αυλός του νευρικού σωλήνα διαφοροποιείται ανάλογα και σχηματίζει τις κοιλίες του εγκεφάλου και τον κεντρικό σωλήνα του νωτιαίου μυελού. Κατά τη διάρκεια του σχηματισμού των εγκεφαλικών κυστιδίων, ο μελλοντικός εγκέφαλος εμφανίζει δεκαπέντε διαδοχικές ελαφρές διογκώσεις, που ονομάζονται νευρομέρη (neuromeres). Η διαμερισματοποίηση αυτή είναι ιδιαίτερα εμφανής στον οπίσθιο εγκέφαλο, στον οποίο διακρίνονται εννέα νευρομέρη, που ονομάζονται ειδικότερα ρομβομέρη (rhombomeres). Υπάρχουν ενδείξεις ότι η ταυτότητα των νευρομερών καθορίζεται από σειρά ομοιοτικών γονιδίων (homeotic genes) και ότι τα νευρομέρη, τα οποία δε διακρίνονται μετά τις πρώτες ημέρες της 6ης εβδομάδας, έχουν σχέση με την οργάνωση, τόσο των επιμέρους κινητικών πυρήνων του εγκεφαλικού στελέχους κατά τμήματα, όσο και μη νευρικών ιστών στην περιφέρεια του σώματος (για τη χαρακτηριστική γονιδιακή έκφραση στα επιμέρους νευρομέρη του οπίσθιου εγκεφάλου μυός, βλέπε Lumsden και Krumlauf, 1996). Αποτέλεσμα του έντονου πολλαπλασιασμού και της μετανάστευσης των κυττάρων είναι ο σχηματισμός τριών ομόκεντρων στιβάδων στο τοίχωμα του νευρικού σωλήνα (εικ. 3). Η εσωτερική στιβάδα είναι η μητρική 1 των άλλων στιβάδων και ονομά- 1 Σε ορισμένες περιοχές του νευρικού σωλήνα αναπτύσσεται έξω από την επενδυματική στιβάδα μία δεύτερη ζώνη πολλαπλασιαζόμενων κυττάρων. Μία τέτοια ζώνη είναι η υποκοιλιακή ζώνη ή στιβάδα (subventricular zone), που παρεμβάλλεται μεταξύ επενδυματικής και διάμεσης στιβάδας, και είναι εμφανής στον πρόσθιο εγκέφαλο. Η στιβάδα αυτή παραμένει και στον ενήλικο εγκέφαλο, στο τοίχωμα των πλάγιων κοιλιών, και υπάρχουν ενδείξεις ότι διατηρεί τη δυνατότητά της να παράγει νευρικά και νευρογλοιακά κύτταρα. Στον οπίσθιο εγκέφαλο, κύτταρα που μεταναστεύουν κάτω από την επιφάνεια της αναπτυσσόμενης παρεγκεφαλίδας σχηματίζουν την εξωτερική κοκκώδη στιβάδα (external granular layer), από την οποία παράγονται τα κοκκοειδή, τα αστεροειδή και τα καλαθιοφόρα κύτταρα, αλλά και ορισμένα ίσως νευρογλοιακά κύτταρα.

10 Γ. X. ΠAΠAΔOΠOYΛOΣ οροφιαίο πέταλο επιχείλια στιβάδα διάμεση στιβάδα πτερυγοειδές πέταλο βλαστική στιβάδα βασικό πέταλο εδαφιαίο πέταλο ΕΙΚΟΝΑ 3. Σχηματογράφημα του νευρικού σωλήνα, στο οποίο φαίνεται η διάταξη των επιμέρους στιβάδων και η ανάπτυξη των πετάλων αυτού. ζεται βλαστική ή επενδυματική στιβάδα, ή κοιλιακή ζώνη (germinal ή ependymal layer, ή ventricular zone). Από τη στιβάδα αυτή θα σχηματιστεί αργότερα το επένδυμα των κοιλιών του εγκεφάλου και του κεντρικού σωλήνα του νωτιαίου μυελού. Η επόμενη στιβάδα, η οποία ονομάζεται διάμεση στιβάδα (intermediate ή mantle layer), αποτελείται από άωρους νευρώνες, 2 που εσφαλμένα χαρακτηρίζονται νευροβλάστες (neuroblasts), και από πρόδρομα νευρογλοιακά κύτταρα, τις σπογγιοβλάστες ή γλοιοβλάστες 2 Στον πρόσθιο εγκέφαλο, οι άωροι νευρώνες κατά τη μετανάστευσή τους δεν σταματούν στη διάμεση στιβάδα, αλλά διέρχονται μέσα από αυτήν για να σχηματίσουν τη φλοιϊκή πλάκα (cortical plate), η οποία στη συνέχεια διαφοροποιείται στο φλοιό των εγκεφαλικών ημισφαιρίων.

ΠPΩIMA ΣTAΔIA ANAΠTYΞHΣ TOY KNΣ 11 (spongioblasts ή glioblasts). Η εξωτερική τέλος στιβάδα ονομάζεται επιχείλια (marginal layer) και αποτελείται από τις περιφερικές αποφυάδες των υποκείμενων κυττάρων. Η στιβάδα αυτή θα αποτελέσει στον νωτιαίο μυελό τη λευκή ουσία, ενώ σε άλλες περιοχές, όπως τα εγκεφαλικά ημισφαίρια, αφού δεχτεί τη διείσδυση νευρικών κυττάρων, θα μετασχηματιστεί στην επιφανειακότερη στιβάδα της φαιής ουσίας. Η απόσυρση των κυττάρων του νευροεπιθηλίου από τον μιτωτικό κύκλο σηματοδοτεί την «ημερομηνία γέννησής» τους, η οποία, εκτός από την έναρξη της μετανάστευσής τους, καθορίζει ακόμα την τελική τους θέση και, σε μεγάλο βαθμό, τις συνδέσεις τους. Η εξακρίβωση της ημερομηνίας γέννησης συγκεκριμένων κυτταρικών πληθυσμών πραγματοποιείται με την εφαρμογή αυτοραδιογραφίας σε ιστολογικές τομές του ΚΝΣ, μετά τη χορήγηση τριτιούχου θυμιδίνης σε έμβρυα (ή έγκυα ζώα) διαδοχικών σταδίων ανάπτυξης. Η χρησιμοποίηση της μεθόδου αυτής βοήθησε στην αποκάλυψη βασικών χαρακτηριστικών του σχηματισμού και της μετανάστευσης συγκεκριμένων κυτταρικών τύπων του νευρικού συστήματος. Για παράδειγμα, φυλογενετικά αρχαιότερα νευρικά κύτταρα γεννιούνται πολύ πρώιμα κατά την ανάπτυξη. Επίσης, σε όλες τις περιοχές του νευρικού συστήματος, τα μεγάλα νευρικά κύτταρα (τύπου Ι του Golgi) γεννιούνται νωρίτερα από τους μικρούς διάμεσους νευρώνες. Τα νευρογλοιακά κύτταρα σχηματίζονται, στο μεγαλύτερο τους ποσοστό, μετά τους νευρώνες. Τέλος, η θέση απόληξης των κυττάρων που απομακρύνονται από τον μιτωτικό κύκλο εξαρτάται από τη συγκεκριμένη περιοχή του εγκεφάλου. Έτσι, ενώ στο φλοιό των εγκεφαλικών ημισφαιρίων και σε άλλες στιβαδωτές κατασκευές του εγκεφάλου τα «νεότερα» κύτταρα διατάσσονται περιφερικά των «γηραιότερων» κυττάρων, στο θάλαμο και στον υποθάλαμο διατάσσονται ακριβώς αντίστροφα. Σε άλλες περιοχές η διαδικασία είναι πιο σύνθετη, αλλά σε κάθε περίπτωση κύτταρα που καταλήγουν σε παρόμοια θέση έχουν την ίδια «ηλικία». Ο έντονος πολλαπλασιασμός των κυττάρων της βλαστικής στιβάδας έχει ως αποτέλεσμα τη βαθμιαία πάχυνση της διάμεσης στιβάδας του τοιχώματος του νευρικού σωλήνα (εικ. 3). Η

12 Γ. X. ΠAΠAΔOΠOYΛOΣ πάχυνση αυτή αφορά τα πλάγια τοιχώματα του σωλήνα, ενώ το ραχιαίο και το κοιλιακό τοίχωμα παραμένουν λεπτά και ονομάζονται αντίστοιχα οροφιαίο και εδαφιαίο πέταλο (roof και floor plate). Εκατέρωθεν του αυλού του σωλήνα, μία αβαθής επιμήκης αύλακα που ονομάζεται μεθόρια αύλακα (sulcus limitans), χωρίζει τα πλάγια τοιχώματα σε ένα ραχιαίο τμήμα, το πτερυγοειδές πέταλο (alar plate), και ένα κοιλιακό, το βασικό πέταλο (basal plate). Τα τμήματα αυτά του νευρικού σωλήνα, τα οποία πιθανότατα καθορίζονται από την έκφραση συγκεκριμένων γονιδίων (paired box genes), διακρίνονται εύκολα στον αναπτυσσόμενο νωτιαίο μυελό και στο εγκεφαλικό στέλεχος, ιδιαίτερα στο οπίσθιο τμήμα του, αλλά όχι και στον τελικό εγκέφαλο. Στον νωτιαίο μυελό, τα νευρικά κύτταρα του πτερυγοειδούς πετάλου θα αποτελέσουν τους αισθητικούς και τους διάμεσους νευρώνες του ραχιαίου (οπίσθιου) κέρατος, ενώ αυτά του βασικού πετάλου θα αποτελέσουν τους κινητικούς και τους διάμεσους νευρώνες του κοιλιακού (πρόσθιου) κέρατος, καθώς και τους σπλαχνοκινητικούς νευρώνες της θωρακοοσφυϊκής και ιερής μοίρας του συμπαθητικού και παρασυμπαθητικού συστήματος αντίστοιχα. Στο εγκεφαλικό στέλεχος παρόμοια, κύτταρα του πτερυγοειδούς πετάλου διαφοροποιούνται σε σωματοαισθητικούς και σπλαχνοαισθητικούς νευρώνες, και κύτταρα του βασικού πετάλου διαφοροποιούνται σε σωματοκινητικούς και σπλαχνοκινητικούς νευρώνες. Ο πολλαπλασιασμός των κυττάρων του αναπτυσσόμενου ΚΝΣ δεν εξελίσσεται ομοιόμορφα σε όλη την έκτασή του. Αντίθετα, η ανάπτυξη και ωρίμανσή του προχωρεί σταδιακά από εμπρός προς τα πίσω και από τα κοιλιακά προς τα ραχιαία. Αυτό σημαίνει ότι το κινητικό σύστημα «γεννιέται», διαφοροποιείται και αποκτά λειτουργική ετοιμότητα πριν από το αισθητικό. ΠΡΟΕΛΕΥΣΗ ΚΑΙ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΙΗΣΗ ΤΩΝ ΝΕΥΡΙΚΩΝ ΚΑΙ ΝΕΥΡΟΓΛΟΙΑΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ ΤΟΥ ΚΝΣ Ένα από τα βασικά προβλήματα στην Αναπτυξιακή Νευροβιολογία αφορά στην προέλευση των νευρικών και νευρογλοιακών

ΠPΩIMA ΣTAΔIA ANAΠTYΞHΣ TOY KNΣ 13 α β α β α β μετά και A B Γ ΕΙΚΟΝΑ 4. Σχηματική αναπαράσταση τριών πιθανών τρόπων παραγωγής των νευρικών (α) και νευρογλοιακών (β) κυττάρων. Α. Ένας πολυδύναμος προγονικός τύπος παράγει ταυτόχρονα νευρώνες και νευρογλοιακά κύτταρα. Β. Τα βλαστικά κύτταρα παράγουν πρώτα νευρώνες και στη συνέχεια νευρογλοιακά κύτταρα. Γ. Στη βλαστική στιβάδα συνυπάρχουν δύο ξεχωριστές κυτταρικές σειρές για τη δημιουργία των νευρικών και νευρογλοιακών κυττάρων. κυττάρων. Το κεντρικό ερώτημα στο οποίο προσπάθησαν να απαντήσουν οι επιστήμονες είναι εάν ο πληθυσμός των πολλαπλασιαζόμενων κυττάρων στις σχετικές στιβάδες του νευρικού σωλήνα είναι απόλυτα ομοιογενής, ή εάν, αντίθετα, είναι ετερογενής και αποτελείται από κύτταρα προορισμένα να παράγουν συγκεκριμένες κυτταρικές σειρές (εικ.4). Σύμφωνα με in vitro μελέτες, οι δύο κύριοι κυτταρικοί πληθυσμοί του νευρικού συστήματος, τα νευρικά και τα νευρογλοιακά κύτταρα, κατάγονται από ιδιαίτερα μονοδύναμα, ή από κοινά πολυδύναμα προγονικά κύτταρα, των οποίων ο πολλαπλασιασμός και η τελική διαφοροποίηση εξαρτάται από τη ρυθμιστική δράση αυξητικών παραγόντων. Αντίθετα, in vivo μελέτες, στις οποίες έγινε ιχνηθέτηση κυτταρικών σειρών με ρετροϊούς, κατέληξαν, στην πλειοψηφία τους, σε διαφορετικά συμπεράσματα. Σύμφωνα με αυτά, οι απόγονοι των περισσοτέρων προγονικών-βλαστικών κυττάρων είναι είτε αποκλειστικά νευρώνες είτε αποκλειστικά νευρογλοιακά κύτταρα, και οι κυριότεροι τύποι νευρικών κυττάρων

14 Γ. X. ΠAΠAΔOΠOYΛOΣ νευροεπιθήλιο επένδυμα και επιθήλιο χοριοειδούς πλέγματος γλοιοβλάστη αστροκύτταρο νευροβλάστη ολιγοδενδροκύτταρο μεσεγχυματικό κύτταρο νευρικό κύτταρο μικρονευρογλοιακό κύτταρο ΕΙΚΟΝΑ 5. Σχηματική απεικόνιση της προέλευσης των κύριων κυτταρικών τύπων του Κ.Ν.Σ. Τα κύτταρα της μακρογλοίας και τα νευρικά κύτταρα προέρχονται από το νευροεπιθήλιο, ενώ τα μικρονευρογλοιακά κύτταρα προέρχονται από το μεσέγχυμα. διαφοροποιούνται πριν από την απομάκρυνσή τους από τη βλαστική στιβάδα. Ακόμη και σε αυτή την περίπτωση όμως, είναι σαφές ότι κύτταρα που έχουν εξέλθει του μιτωτικού κύκλου μπορούν να αλλάξουν φαινότυπο εάν τροποποιηθεί το περιβάλλον τους. Φαίνεται πιθανόν ότι η αρχική πολυδυναμία των κυττάρων του αναπτυσσόμενου νευρικού συστήματος περιστέλλεται από την αλληλεπίδραση γενετικών οδηγιών και περιβαλλοντικών επιδράσεων, και ακολουθείται από την απόλυτη κυτταρική εξειδίκευση, που προκύπτει ως συνέπεια του προοδευτικού περιορισμού στην έκφραση γονιδίων. Οι άωροι νευρώνες (νευροβλάστες) έχουν στην αρχή ατρα-

ΠPΩIMA ΣTAΔIA ANAΠTYΞHΣ TOY KNΣ 15 κτοειδές σχήμα, και οι δύο λεπτές κυτταροπλασματικές προσεκβολές που αναπτύσσονται από τους αντίστοιχους κυτταρικούς πόλους συνδέονται με το εσωτερικό και το εξωτερικό τοίχωμα του νευρικού σωλήνα. Στη συνέχεια, η εσωτερική αποφυάδα αποσπάται από το κοιλιακό τοίχωμα και τα κύτταρα γίνονται πρόσκαιρα μονόπολα. Ακολουθεί παραγωγή μεγάλων ποσοτήτων σωματίων του Nissl στο κυτταρόπλασμά τους, καθώς και δημιουργία πολλών κυτταροπλασματικών αποφυάδων, που έχει ως αποτέλεσμα το σχηματισμό πολύπολων νευροβλαστών. Μία από τις αποφυάδες αυτές διαφοροποιείται σε νευράξονα, ενώ οι υπόλοιπες θα αποτελέσουν τους δενδρίτες. Παραπέρα διαφοροποίηση των κυττάρων αυτών οδηγεί στο σχηματισμό όλων των τύπων νευρικών κυττάρων που υπάρχουν στο ΚΝΣ του ενηλίκου. Σε ό,τι αφορά την προέλευση των νευρογλοιακών κυττάρων, σήμερα πιστεύεται ότι ενώ τα κύτταρα της μακρογλοίας, δηλαδή τα αστροκύτταρα και τα ολιγοδενδροκύτταρα, προέρχονται από τις γλοιοβλάστες, τα μικρονευρογλοιακά κύτταρα είναι μεσοβλαστικής προέλευσης και μεταναστεύουν στον νευρικό ιστό διά μέσου των αιμοφόρων αγγείων (εικ.5). Τέλος, τα επενδυματικά κύτταρα του τοιχώματος των κοιλιών του εγκεφάλου και του κεντρικού σωλήνα του νωτιαίου μυελού προέρχονται είτε από κύτταρα του νευροεπιθηλίου που κρατούν τον επιθηλιακό τους χαρακτήρα, είτε από ακτινωτά νευρογλοιακά κύτταρα (radial glial cells), τα οποία, αφού λειτουργήσουν ως «οδηγοί» για τη μετανάστευση των νεοσχηματιζόμενων νευρικών κυττάρων, διαφοροποιούνται στη συνέχεια σε μία ποικιλία νευρογλοιακών κυττάρων (ακόμη και αστροκυττάρων) και σε επενδυματικά κύτταρα. Τα ολιγοδενδροκύτταρα και τα αστροκύτταρα σχηματίζονται από κοινά ή όχι προγονικά κύτταρα, τα οποία αναπτύσσουν εξαιρετικά λεπτές και ανώμαλες κυτταροπλασματικές αποφυάδες. Τα ολιγοδενδροκύτταρα, που είναι μικρότερα και έχουν σχετικά απλούστερη κατασκευή, αναγνωρίζονται γενικά αργότερα από τα αστροκύτταρα στο αναπτυσσόμενο ΚΝΣ. Τέλος, αντίθετα με τα νευρικά κύτταρα, τα νευρογλοιακά κύτταρα διατηρούν τη δυνατότητα να πολλαπλασιάζονται ακόμη και στον ενήλικο.

16 Γ. X. ΠAΠAΔOΠOYΛOΣ Το νευρικό σύστημα των ενήλικων θηλαστικών θεωρήθηκε μοναδικό εξαιτίας της ανικανότητάς του να αντικαθιστά τα νευρικά κύτταρα που για οποιονδήποτε λόγο θνήσκουν. Ωστόσο, είναι γνωστό πλέον ότι υπάρχουν περιοχές του εγκεφάλου στις οποίες η παραγωγή νέων νευρικών κυττάρων συνεχίζεται και στον ενήλικο. Η φύση και ο αριθμός των κυττάρων που διατηρούν την ικανότητα να πολλαπλασιάζονται και στον εγκέφαλο του ενηλίκου παραμένουν προς το παρόν άγνωστα, αλλά υπάρχουν ενδείξεις ότι στον ώριμο εγκέφαλο υπάρχουν τόσο πολυδύναμα κύτταρα (stem cells), όσο και πρόδρομα κύτταρα νευρικών ή νευρογλοιακών κυττάρων. Τα χαρακτηριστικά των κυττάρων αυτών και οι συνθήκες υπό τις οποίες πολλαπλασιάζονται και διαφοροποιούνται μελετώνται in vitro, αλλά και in vivo με την εμφύτευση καλά χαρακτηρισμένων σειρών προγονικών κυττάρων σε συγκεκριμένες περιοχές του εγκεφάλου. ΕΠΙΛOΓΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑΣ Altman, J. (1992), The early stages of nervous system development: neurogenesis and neuronal migration, in: A. Björklund, T. Hökfelt and H. Tohyama (eds) Handbook of Chemical Neuroanatomy, Vol. 10: Ontogeny of Transmitters and Peptides in the CNS. Elsevier, Amsterdam, pp.1-31. Barbe, M.F. (1996), Tempting fate and commitment in the developing forebrain, Neuron 16: 1-4. Brown, M.C., Hopkins, W.G. and Keynes, R.J. (1981), Essentias of Neural Development, Cambridge University Press, Cambridge. Carlson, B.M. (1994), Human Embryology and Developmental Biology, Mosby, St Louis. Cowan, W.M. (1979), The development of the brain, Sci. Am. 241: 112-133. Gage, F.H., Ray, J. and Fisher, L.J. (1995), Isolation, characterization, and use of stem cells from the CNS, Ann. Rev. Neurosci. 18: 159-192. Jacobson, M. (1978). Developmental Neurobiology. Plenum Press, New York.

ΠPΩIMA ΣTAΔIA ANAΠTYΞHΣ TOY KNΣ 17 Jessell, T.M. and Schacher, S. (1991), Control of cell identity, in: E. R. Kandel, J.H. Schwartz, T.M. Jessell (eds), Principles of Neural Science, Elsevier, New York, pp. 887-907. Kilpatrick, T.J., Richards, L.J. and Bartlett, P.F. (1995), The regulation of neural precursor cells within the mammalian brain, Mol. Cell. Neurosci. 6: 2-15. Larsen, W.J. (1993), Human Embryology, Churchill Livingstone, New York. Lois, C. and Alvarez-Buylla, A. (1993), Proliferating subventricular zone cells in the adult mammalian forebrain can differentiate into neurons and glia, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2074-2077. Lumsden, A. and Krumlauf, R. (1996), Patterning the vertebrate neuraxis, Science 274: 1109-1115. McLachlan, J. (1994), Medical Embryology, Addison-Wesley, Wokingham. Menezes, J.R.L., Smith, C.M., Nelson, K.C. and Luskin, M.B. (1995), The division of neuronal progenitor cells during migration in the neonatal mammalian forebrain, Mol. Cell. Neurosci. 6: 496-508. O Rahily, R. and Müller, F. (1992), Human Embryology and Teratology, Wiley-Liss, New York. Purves, D. and Lichtman, J.W. (1985), Principles of Neural Development, Sinauer Associate InC., Sunderland. Ross, M.E. (1996), Cell division and the nervous system: regulating the cycle from neural differentiation to death, TINS 19: 62-68. Svendsen, C.N. and Rosser A.E. (1995), «Neurones from stem cells?», TINS 18: 465-467. Weiss, S., Reynolds, B.A., Vesconi, A.L., Morshead, C., Craig, C.G., and van der Koy, D. (1996), Is there a neural stem cell in the mammalian forebrain?, TINS 19: 387-393. Weiss, S., Dunne, C., Hewson, J., Wohl, C., Wheatley, M., Peterson, A.C. and Reynolds, B.A. (1996), Multipotent CNS stem cells are present in the adult mammalian spinal cord and ventricular neuroaxis, J. Neurosci. 16: 7599-7609.

Η προεπισκόπηση τω επόμενων σελίδων δεν είναι διαθέσιμη