ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗΣ Απλαστική κρίση µετά από λοίµωξη Parvovirus B19 ως αφορµή για τη διάγνωση ενδιάµεσης β-µεσογειακής αναιµίας σε κορίτσι 3,5 ετών Aικ. Τέλη, Μ. Οικονόµου, Β. Χατζηδηµητρίου, Ι. Τσάτρα Α Π/ Κλινική ΑΠΘ, Γεν. Νοσοκοµείο Ιπποκράτειο Θεσσαλονίκη Teli A, Economou M, Chatzidimitriou V, Tsatra I. Aplastic crisis due to Parvovirus B19 revealing the diagnosis of thalassemia intermedia in a 3.5 year old girl. 1 st Paediatric Dept AUTH, General Hospital Hippokratio Thessaloniki, Greece Paediatr N Gr 2008, 20: 359-363. Περίληψη. Η ενδιάµεση β-µεσογειακή αναιµία αποτελεί µία ενδιάµεση κλινική κατάσταση µεταξύ µείζονας και ετερόζυγης β-θαλασσαιµίας. Συνήθως οφείλεται σε οµόζυγη έκφραση ηπιότερων γονιδίων β-µεσογειακής αναιµίας (β-μα) (β+), ωστόσο είναι νόσος µε µεγάλη γονιδιακή ετερογένεια και ευρύ κλινικό φάσµα. Η περίπτωση που περιγράφεται αφορά κορίτσι 3,5 ετών µε ενδιάµεση θαλασσαιµία (β/βδ ΜΑ) στην οποία η διάγνωση τέθηκε µετά από παροδική απλαστική κρίση από Parvovirus B19, κλινική κατάσταση που µπορεί να συµβεί σε όλες τις µορφές χρόνιας αιµολυτικής αναιµίας. Παρά το θετικό κληρονοµικό ιστορικό και τον φαινότυπο Cooley της ασθενούς, η διάγνωση καθυστέρησε να τεθεί λόγω άρνησης των γονέων να αναγνωρίσουν το υποκείµενο νόσηµα του κοριτσιού. Γίνεται βραχεία ανασκόπηση σε ότι αφορά την αλληλεπίδραση β-θαλασσαιµίας µε άλλες αιµοσφαιρινοπάθειες και σχολιάζονται τα διαγνωστικά λάθη κατά την αναγνώριση µη κλασικών φορέων µεσογειακών συνδρόµων, όπως βδ-µεσογειακής αναιµίας.
Abstract. The clinical phenotypes of thalassemia intermedia range between those of thalassemia minor and major. Usually it is a result of homozygous expression of defective β+ genes, leading to the partial suppression of beta globin, but encompasses great heterogenity of mutations at the beta-globin locus and a wide clinical spectrum. This is a report of a 3.5 year old girl with thalassemia intermedia (β/βδ thalassemia) which was diagnosed following an aplastic crisis due to human parvovirus B19, a clinical condition which is often described in chronic hemolytic anemias. Although the patient had a positive family history and the Cooley characteristics, diagnosis was delayed. Of interest in the case described, is the parents intense denial of the girl s pathologic condition. Interaction between β thalassemia and other haemoglobin variants as well as pitfalls in diagnosing non classical thalassemic carrierships, such as the βδ, are discussed. Λέξεις-κλειδιά: ενδιάµεση β-µεσογειακή αναιµία, βδ µεσογειακή αναιµία, απλαστική κρίση, ιός parvo B19. Key words: thalassemia intermedia, βδ thalassemia, aplastic crisis, parvovirus B19. Εισαγωγή Η ενδιάµεση µεσογειακή αναιµία (MA) αποτελεί µία ενδιάµεση κλινική κατάσταση µεταξύ µείζονας και ετερόζυγης θαλασσαιµίας. Οφείλεται συνήθως σε οµόζυγη έκφραση ηπιότερων γονιδίων β ΜΑ (β+) ή σε συνδυασµένη ετεροζυγωτία δύο ήπιων διαφορετικών β+ γονιδίων και πιο σπάνια σε συγκληρονόµηση οµόζυγης β-ma και φορείας α-θαλασσαιµίας, οµόζυγης β-θαλασσαιµίας µε κληρονοµική παραµονή εµβρυικής αιµοσφαιρίνης (HPFH), σε αλληλεπίδραση β- και βδ-θαλασσαιµίας κ.ά. 1. Το κλινικό φάσµα της ενδιάµεσης ΜΑ είναι πολύ ευρύ. Στις ήπιες µορφές οι πάσχοντες παραµένουν ασυµπτωµατικοί µέχρι την ενήλικη ζωή µε ήπια αναιµία (Hb 7-10 gr/dl), ενώ χρειάζονται περιστασιακά και µόνο µεταγγίσεις. Στις βαριές µορφές η νόσος εκδηλώνεται σε ηλικία 2-6 ετών και οι ασθενείς επιβιώνουν χωρίς τακτικό πρόγραµµα µεταγγίσεων, παρουσιάζουν όµως καθυστέρηση στην αύξηση λόγω της χρόνιας αναιµίας, σκελετικές παραµορφώσεις κυρίως στα οστά του κρανίου λόγω υπερπλασίας του µυελού των οστών, ηπατοσπληνοµεγαλία λόγω εξωµυελικής ερυθροποίησης, αυξηµένη ευαισθησία σε λοιµώξεις και σπανιότερα επιπλοκές από υπερφόρτωση του οργανισµού µε σίδηρο 2. Ο ιός Parvo B19 ανήκει στην οµάδα των παρβοϊών (DNA ιοί) και µπορεί να αναπαραχθεί µόνο σε κύτταρα ανθρώπειου µυελού των οστών που διεγείρονται από την ερυθροποιητίνη. Η λοίµωξη από τον ιό είναι ευρέως διαδεδοµένη παγκοσµίως, όπως φαίνεται από την ανεύρεση θετικών αντισωµάτων IgG σε ποσοστό έως 60% στον ενήλικο γενικό πληθυσµό. Οι κλινικές εκδηλώσεις ποικίλουν ανάλογα µε το ανοσολογικό και αιµατολογικό προφίλ του ασθενούς που µολύνεται. Σε υγιή παιδιά συνήθως εκδηλώνεται ως λοιµώδες ερύθηµα ή 5 η νόσο, ενώ σε υγιείς ενήλικες συνδυάζεται µε συµµετρική παροδική πολυαρθροπάθεια. Εξαιτίας του τροπισµού του προς τα προδροµικά κύτταρα της ερυθρής σειράς, η λοίµωξη ατόµων µε υπόστρωµα χρόνιας αιµολυτικής αναιµίας προκαλεί παροδική απλαστική κρίση, ενώ σε ανοσοκατασταλµένους ασθενείς προκαλεί υποπλασία ερυθρής σειράς και χρόνια αναιµία 3. Περιγράφεται περίπτωση ασθενούς µε ενδιάµεση µεσογειακή αναιµία, η διάγνωση της οποίας έγινε µετά από απλαστική κρίση, επ ευκαιρία λοίµωξης µε Parvovirus B19. Περιγραφή περίπτωσης Η περίπτωση αφορά κορίτσι 3,5 ετών, το οποίο εισήχθη σε παιδιατρική κλινική λόγω αναιµίας. Η παρούσα νόσος ξεκίνησε 4 ηµέρες πριν την εισαγωγή µε εµπύρετο, ναυτία
και εµέτους, διάρκειας δύο ηµερών, µε συνοδά συµπτώµατα έντονη κόπωση και αυχεναλγία. Αρχικά η ασθενής ακολούθησε συντηρητική αγωγή, µε από του στόµατος ενυδάτωση και υδρική δίαιτα. Την 4 η ηµέρα νόσου λόγω εµµονής της κόπωσης και της αυχεναλγίας, παρά την ύφεση του πυρετού και των γαστρεντερικών ενοχληµάτων, προσκοµίσθηκε σε εξωτερικά ιατρεία παιδιατρικής κλινικής. Από την αντικειµενική εξέταση της ασθενούς προέκυψε έντονη ωχρότητα, µεγαλοκεφαλία µε µετωπιαία προβολή, επίφλεβος µετωπιαίας χώρας, καθίζηση της βάσης της ρινός, ταχυκαρδία (120 σφύξεις/min), συστολικό φύσηµα 2/6 σ όλο το προκάρδιο, ηπατοµεγαλία (8 εκ. στη µεσοκλειδική γραµµή) και σληνοµεγαλία (5 εκ. στη µεσοκλειδική γραµµή). Το ατοµικό αναµνηστικό ήταν ελεύθερο ενώ από το κληρονοµικό ιστορικό αναφέρθηκε θείος από την πλευρά του πατέρα µε ενδιάµεση µεσογειακή αναιµία. Ωστόσο, παρά το σχετικό ιστορικό οι γονείς δεν είχαν προχωρήσει σε προγεννητικό έλεγχο και παρά την κλινική εικόνα του παιδιού δεν είχαν προχωρήσει σε εξέταση της ασθενούς σε ειδικό κέντρο. Από τον εργαστηριακό έλεγχο η γενική αίµατος έδειξε τα εξής: Hb:4,2 gr/dl, Ht: 12,2%, MCV: 66,7 fl, MCH: 21,2 pg, MCHC: 31g/dl, RDW: 33,3%, WBC: 2300 /mm 3, Ουδετερόφιλα: 46% (Απόλυτος αριθµός ουδετεροφίλων: 1058), Λεµφοκύτταρα:41%, PLT: 43000 mm 3, ΕΚ: 0,2%, άµεση-έµµεση Coombs: αρνητικές, µορφολογία ερυθρών: ανισοκυττάρωση (++), υποχρωµία (++), ποικιλοκυττάρωση (+++) και βασεόφιλη στίξη (+), φερριτίνη: 88,7 µg/dl. Στο βιοχηµικό έλεγχο διαπιστώθηκαν: LDH 388 U/l, χολερυθρίνη ολική 0,7/άµεση 0,2 mg/dl, ενώ ο λοιπός έλεγχος ήταν χωρίς παθολογικά ευρήµατα. Λόγω κληρονοµικού ιστορικού µεσογειακής αναιµίας, φαινοτύπου Cooley της ασθενούς και συµβατών εργαστηριακών ευρηµάτων, ως πιθανή διάγνωση τέθηκε απλαστική κρίση σε έδαφος µεσογειακού συνδρόµου. Ζητήθηκε υγρή χρωµατογραφία υψηλής απόδοσης Ηb, έλεγχος για τους ιούς Parvo B19, EBV, CMV, απλή ακτινογραφία κρανίου και άκρας χειρός ενώ αντιµετωπίστηκε µε µετάγγιση συµπυκνωµένων ερυθρών (15 ml/kgr). Στην υγρή χρωµατογραφία υψηλής απόδοσης το κλάσµα της HbF ήταν εξαιρετικά υψηλό 96%, µε χαµηλό κλάσµα HbA 2 0,9% και πολύ χαµηλή HbA 1,8%. Η ακτινογραφία κρανίου έδειξε έντονη πάχυνση της διπλόης των οστών του κρανίου και διόγκωση του θόλου του κρανίου κυρίως µετωπιαία, µε ψηκτροειδή απεικόνιση της διπλόης, ενώ η ακτινογραφία άκρας χειρός έδειξε οστική ηλικία που αντιστοιχούσε σε ηλικία 2 ετών, µε µεγάλη αύξηση των µυελοχώρων (Εικ. 1 και 2). Τα ανωτέρω εργαστηριακά ευρήµατα ήταν συµβατά µε οµόζυγη β µεσογειακή αναιµία, όµως η ηλικία εµφάνισης της νόσου ( 3,5 ετών) οδηγούσε σε διάγνωση ενδιάµεσης µεσογειακής αναιµίας. Τα αποτελέσµατα του ελέγχου των γονέων ήταν ενδεικτικά για ετεροζυγωτία β-μα στη µητέρα (HbA 2 5,6% και HbF 1,5%) και ετεροζυγωτία βδ-μα (HbA 2 2,9% και HbF 9,8%) στον πατέρα. Εποµένως η ασθενής ήταν διπλή ετεροζυγώτης β/βδ µεσογειακής αναιµίας, διάγνωση η οποία επιβεβαιώθηκε µε γονιδιακό έλεγχο. Στον ιολογικό έλεγχο βρέθηκαν αντισώµατα έναντι του ιού Parvo B19 IgM(+++). Η κλινική κατάσταση του παιδιού βελτιώθηκε µετά την µετάγγιση συµπυκνωµένων ερυθρών και παρέµεινε σε καλή γενική κατάσταση µέχρι την έξοδο από την κλινική την 5 η ηµέρα νόσου, ενώ στη γενική αίµατος υπήρχε σχετική αποκατάσταση των κυτταρικών σειρών: Hb 8,19 gr/dl, Ht 24,2%, WBC 3890 /mm 3, ουδετερόφιλα 52% (ΑΑΟ: 2022), λεµφοκύτταρα 30%, PLT 183000 /mm 3, ΕΚ 2%. Ζητήθηκε επανέλεγχος της ασθενούς σε 15 ηµέρες ο οποίος έδειξε την αποκατάσταση των κυτταρικών σειρών µε Hb 9,8 gr/dl, Ht 31%, WBC 5800 /mm 3, Ο45% (ΑΑΟ: 2610), Λ 35%, PLT 364000/mm 3. Η ασθενής τέθηκε σε τακτικό πρόγραµµα µεταγγίσεων, ενώ παρακολουθείται τακτικά στη Μονάδα Μεσογειακής αναιµίας του νοσοκοµείου.
Συζήτηση Η ενδιάµεση β-μα αποτελεί µία ενδιάµεση κλινική κατάσταση µεταξύ µείζονας και ετερόζυγης β - θαλασσαιµίας. Συνήθως οφείλεται σε οµόζυγη έκφραση ηπιότερων γονιδίων β-μα (β+), ωστόσο είναι νόσος µε µεγάλη γονιδιακή ετερογένεια και ευρύ κλινικό φάσµα. Σε ορισµένες περιπτώσεις οι πάσχοντες παραµένουν ασυµπτωµατικοί µέχρι την ενήλικη ζωή µε ήπια αναιµία, ενώ σε άλλες η εκδήλωση της νόσου γίνεται στην νηπιακή ή πρώτη σχολική ηλικία, µε συνοδό καθυστέρηση αύξησης λόγω χρόνιας αναιµίας και επιπλοκές από µη αποδοτική ερυθροποίηση και υπερφόρτωση σιδήρου. Στη περίπτωση που περιγράφηκε, ενδιαφέρον παρουσιάζει η µη αναγνώριση του παθολογικού φαινοτύπου (φαινότυπος Cooley) του κοριτσιού από το οικογενειακό περιβάλλον, καθώς και η απουσία ελέγχου των γονέων και η γενετική καθοδήγηση αυτών, παρά το βεβαρηµένο οικογενειακό ιστορικό. Η ύπαρξη συγγενικού προσώπου µε ενδιάµεση µεσογειακή αναιµία και παρόµοιο φαινότυπο, χωρίς όµως ανάγκη τακτικών µεταγγίσεων ή εµφάνιση επιπλοκών (τουλάχιστον γνωστών) από τη νόσο, προφανώς έδρασε καθησυχαστικά για το περιβάλλον του παιδιού. Έτσι η διάγνωση του µεσογειακού συνδρόµου έγινε επ ευκαιρία λοίµωξης από ιό Parvo B19 που προκάλεσε την παροδική απλαστική κρίση, για την οποία η µικρή ασθενής χρειάστηκε να νοσηλευτεί. Η ενδιάµεση β-μα αποτελεί κλινική οντότητα για τη οποία δεν έχει καθοριστεί ακόµη ορισµός που να εµπεριέχει τόσο τη γονιδιακή, όσο και τη φαινοτυπική ετερογένεια αυτής 4. Τα τελευταία χρόνια παρατηρείται µεγάλη ερευνητική δραστηριότητα όσον αφορά στη συσχέτιση του φαινοτύπου µε τις γονιδιακές βλάβες της νόσου, λόγω της αναγκαιότητας σωστής γενετικής συµβουλής και προγεννητικής διάγνωσης 5. Ταυτόχρονα γίνεται προσπάθεια κατάταξης των ασθενών βάση της κλινικής βαρύτητας και δηµιουργία πρωτοκόλλων παρακολούθησης και θεραπείας για κάθε οµάδα ασθενών 2. Όπως είναι γνωστό σήµερα η ενδιάµεση β-μα παρουσιάζει επιπλοκές που απαντώνται σπανιότερα σους ασθενείς µε µείζονα β-μα οι οποίοι µεταγγίζονται τακτικά. Πιο συγκεκριµένα γνωρίζουµε ότι οι ασθενείς αυτοί παρουσιάζουν µεγαλύτερη πιθανότητα εκδήλωσης θροµβοεµβολικών επεισοδίων, πνευµονικής υπέρτασης, άτονων ελκών στα κάτω άκρα καθώς και ανάγκη σπληνεκτοµής και χολοκυστεκτοµής, σε σχέση µε τους πολυµεταγγιζόµενους θαλασσαιµικούς 2. Παρ όλα αυτά, είναι συχνό φαινόµενο η άρνηση ασθενών µε ενδιάµεση ΜΑ ή του οικογενειακού περιβάλλοντος αυτών να ενταχθούν σε προγράµµατα ελέγχου και παρακολούθησης ή ακόµη σε πρόγραµµα µεταγγίσεων, για την αντιµετώπιση των επιπλοκών της νόσου, όπως καθυστέρηση αύξησης, σκελετικές παραµορφώσεις κ.ά. Παρατηρείται επίσης, άρνηση από τους ενδιαφερόµενους στη διενέργεια προγεννητικού ελέγχου, κυρίως λόγω µη αποδοχής της βαρύτητας της νόσου, όπως στην οικογένεια του κοριτσιού που περιγράφηκε. Επιπλέον, υπάρχουν παραδείγµατα «κακής» ιατρικής συµβουλής από επαγγελµατίες υγείας προς τους ασθενείς, που θεωρούν εσφαλµένα ότι η ενδιάµεση ΜΑ είναι ήπια κλινική κατάσταση και δεν χρειάζεται τακτική παρακολούθηση. Είναι σηµαντικό να τονιστεί ότι κατά τη διενέργεια ελέγχου πιθανού φορέα µεσογειακού συνδρόµου, η µέτρηση µόνο του κλάσµατος της HbA 2 δεν είναι επαρκής, εφόσον η αύξηση του κλάσµατος HbA 2 επιτρέπει την αναγνώριση µόνο των κλασικών φορέων β-μα και όχι τους φορείς λοιπών µορφών µεσογειακής αναιµίας. Γι αυτό θεωρείται απαραίτητος τόσο ο προσδιορισµός του κλάσµατος της HbF και τυχόν παθολογικών Hb (HbLepore, HbE), όσο και ο έλεγχος των ερυθροκυτταρικών δεικτών και της µορφολογίας ερυθρών. Επιπλέον αναφέρεται ότι τα µεσογειακά σύνδροµα παρουσιάζουν µεγάλη ετερογένεια ως προς τις γονιδιακές βλάβες που τα προκαλούν, πέραν της συνήθους
οµοζυγωτίας β-θαλασσαιµικών γονιδίων και ότι συνδυασµοί διαφορετικών αιµοσφαιρινοπαθειών µπορεί να έχουν κλινική σηµασία. Στη συγκεκριµένη περίπτωση, ο πατέρας της ασθενούς ήταν φορέας βδ- ΜΑ χαρακτηριζόµενος από φυσιολογικά επίπεδα HbA 2 και αυξηµένα επίπεδα HbF, ενώ η συγκληρονόµηση στην ασθενή ενός β παθολογικού γονιδίου από τη µητέρα και ενός δβ παθολογικού γονιδίου από τον πατέρα, είχε ως αποτέλεσµα διπλή ετεροζυγωτία β/βδ, µε κλινική έκφραση ενδιάµεσης ΜΑ. Η ετερόζυγη µορφή δβ-μα παρατηρείται συχνότερα στη Ελλάδα και την Ιταλία, οφείλεται σε ελλείψεις µεγάλων τµηµάτων τόσο του δ όσο και του β γονιδίου των πολυπεπτιδικών αλυσίδων της αιµοσφαιρίνης και κλινικά µοιάζει µε ετερόζυγη β-μα. Τα επίπεδα Hb κυµαίνονται από 8-13 gr/dl, οι ερυθροκυτταρικοί δείκτες MCV και MCH είναι φυσιολογικοί ή ελαττωµένοι, η HbA 2 συνήθως είναι ελαττωµένη µέχρι και το µισό του φυσιολογικού, ενώ η HbF είναι αυξηµένη από 5-20%. Η οµόζυγη µορφή αυτής είναι σπάνια και συµπεριφέρεται συνήθως ως ενδιάµεση ΜΑ 1. Ο συχνότερος λοιµογόνος παράγοντας στην εµφάνιση παροδικών απλαστικών κρίσεων σε ασθενείς µε χρόνια αιµολυτική αναιµία είναι ο Parvovirus B19, ο οποίος ανευρίσκεται σε ποσοστό 70-80% των περιπτώσεων 3. Ο ιός προσβάλλει κυρίως τα πρόδροµα κύτταρα της ερυθρής σειράς. Τα κύτταρα λύονται και προοδευτικά εξαντλούνται, προκαλώντας παροδική αναστολή ερυθροποίησης η οποία διαρκεί συνήθως 7-10 ηµέρες. Σε φυσιολογικά άτοµα η αντικατάσταση των ερυθροκυττάρων συµβαίνει µε ρυθµό περίπου 1% την ηµέρα και η προσωρινή πτώση της αιµοσφαιρίνης δεν είναι σηµαντική. Σε καταστάσεις χρόνιας αιµολυτικής αναιµίας όπως τα Μεσογειακά σύνδροµα, όπου ο χρόνος ζωής των ερυθροκυττάρων είναι µειωµένος και ο ρυθµός µετακίνησης των ερυθρών από το µυελό στην κυκλοφορία αυξηµένος, η παροδική αναστολή ερυθροποίησης έχει ως αποτέλεσµα µεγάλη πτώση της αιµοσφαιρίνης (<5 gr/dl), καθιστώντας συνήθως αναγκαία τη µετάγγιση ερυθρών 6. Η απλαστική κρίση κλινικά εκδηλώνεται µε ωχρότητα, αδυναµία ή λήθαργο, ενώ σπανιότερα η λοίµωξη µε ιό Parvo B19 συνδυάζεται µε λευκοπενία, θροµβοπενία ή πανκυτταροπενία 3, όπως στην περίπτωση της ασθενούς που περιγράφηκε. Παροδική απλαστική κρίση που συνδυάστηκε µε τον Parvovirus B19 περιγράφηκε για πρώτη φορά σε ασθενείς µε δρεπανοκυτταρική νόσο το 1981 3. Έκτοτε έγιναν πολλές αναφορές σχεδόν για όλες τις µορφές χρόνιας αιµολυτικής αναιµίας, όπως οι αιµοσφαιρινοπάθειες (µεσογειακά και δρεπανοκυτταρικά σύνδροµα), οι διαταραχές ερυθροκυτταρικής µεµβράνης (σφαιροκυττάρωση, ελλειπτοκυττάρωση κ.ά.), οι ενζυµικές ανεπάρκειες (έλλειψη G-6PD, πυρουβικής κινάσης κ.ά.), η αυτοάνοση αιµολυτική αναιµία κ.α 3,6. Επιπλέον, αναφέρονται περιπτώσεις πρωτοδιάγνωσης κληρονοµικής χρόνιας αναιµίας (π.χ. κληρονοµικής σφαιροκυττάρωσης ή παρουσίας της σπάνιας Hb Evans) µετά από παροδική απλαστική κρίση από τον ιό Parvo B19, 7,8 όπως συνέβη στην περίπτωση του κοριτσιού µε ενδιάµεση ΜΑ η οποία περιγράφηκε. Εικ. 1. Στην απλή ακτινογραφία κρανίου παρατηρείται έντονη πάχυνση διπλόης των οστών του θόλου του κρανίου και ψηκτροειδής απεικόνιση της διπλόης. Εικ. 2. Στην απλή ακτινογραφία άκρας χειρός παρατηρείται ήπια οστεοπενία και αύξηση των µυελοχώρων. Βιβλιογραφία 1. Weatherall DJ. Disorders of globin synthesis : Thalassemias. In:Lichtman MA, Beutler E, Kipps TJ, Seligsohn U, Kaushansky K, Prchal JT, eds. Williams Hematology. 7th edition. McGraw Hill Medical; 2006: 633-67.
2. Taher A, Isma eel H, Cappellini MD. Thalassemia intermedia: Revisited. Blood Cells. Mol Dis 2006, 37(1): 12-20. 3. Heegaard ED, Brown KE. Human Parvovirus B19. Clin Microbiol Rev 2002, 15(3): 485 505. 4. Phadke SR, Agarwal S. Phenotype score to grade the severity of thalassemia intermedia. Indian J Pediatric 2003, 70(6): 477-81. 5. Wheatherall DJ. Phenotype genotype relationships in monogenic disease: lessons from the thalassemias. Nat Rev Genet 2001, 2(4): 245-55. 6. Chisaka H, Morita E, Yaegashi N, Sukumura K. Parvovirus B19 and the pathogenesis of anaemia. Red Med Virol 2003, 13(6): 347-59. 7. Megason GS, Smith JC, Iyer RV. Aplastic crisis due to human parvovirus as initial presentation of hereditary spherocytosis. J Miss State Med Assoc. 1993, 34(4): 107-9. 8. Steiner LA, Van Hoff J, Kutlar F, Gallagher PG. Aplastic crisis revealing the diagnosis of Hb Evans [alpha62(e11)val ->Met, GTG - >ATG (alpha2)] in a Hispanic kindred: case report and review. Hemoglobin 2007, 31(4): 409-16. Αλληλογραφία: Μ. Oικονόµου Θ. Σοφούλη 64 564 45 Θεσσαλονίκη Τηλ.: 2310 414101 e-mail: marina@med.auth.gr Correspondence author: Μ. Εconomou Th. Sofouli 64 564 45 Thessaloniki Greece Τel.: 2310 414101 e-mail: marina@med.auth.gr