PNEUMON VOL. 25 No 2 APRIL-JUNE 2012 ΠΝΕΥΜΩΝ ΤΟΜΟΣ 25 ΤΕΥΧΟΣ 2 ΑΠΡΙΛΙΟΣ-ΙΟΥΝΙΟΣ 2012 ΠΝΕΥΜΩΝ ΤΡΙΜΗΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΚΔΟΣΗ PNEUMON ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΒΡΟΓΧΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΠΝΕΥΜΟΝΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ GREEK BRONCHOLOGIC HELLENIC THORACIC SOCIETY SOCIETY QUARTERLY MEDICAL JOURNAL ISSN 1105-848X e-issn 1791-4914 ΠΛΗΡΩΜΕΝΟ ΤΕΛΟΣ Ταχ. Γραφείο ΚΕΜΠ Αθηνών Αριθμός Άδειας 4/2007 ôåχíïãñáììámed Λ. Μεσογείων 380-15341 Áãßá ÐáñáóêåõÞ AÖÌ: 998414531 www.pneumon.org Cited in: SCOPUS Εmbase Copernicus Index Google Scholar doaj ΑΘΗΝΑ ATHENS
ΠΝΕΥΜΩΝ ΤΡΙΜΗΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΚΔΟΣΗ PNEUMON ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΒΡΟΓΧΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΠΝΕΥΜΟNOΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ GREEK BRONCHOLOGIC HELLENIC THORACIC SOCIETY SOCIETY QUARTERLY MEDICAL JOURNAL ÅËËÇÍÉÊÇÓ ÐÍÅÕÌÏÍÏËÏÃÉÊÇÓ ÅÔÁÉÑÅÉÁÓ ΕΠΙΣΗΜΟ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟ ΟΡΓΑΝΟ ÅËËÇÍÉÊÇÓ ÂÑÏÃ ÏËÏÃÉÊÇÓ ÅÔÁÉÑÅÉÁÓ Ιδιοκτήτης: ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΒΡΟΓΧΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ISSN 1105-848X e-issn 1791-4914 www.pneumon.org www.mednet.gr/pneumon www.hts.org.gr www.indexcopernicus.com www.scopus.com www.embase.com www.scolar.google.gr www.doaj.org ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ Περιοδικό ΠΝΕΥΜΩΝ Μεσογείων 152 Αθήνα 11527 Νοσοκομείο Νοσημάτων Θώρακος Αθηνών "Η Σωτηρία" Τηλ.: 210 7487723, e-mail: pneumon@hts.org.gr FREE ONLINE ACCESS ΕΤΗΣΙΕΣ ΣΥΝΔΡΟΜΕΣ Eσωτερικού... 20 Μέλη ΕΠΕ - ΕΒΕ... 20 Ειδικευόμενοι - Φοιτητές... 20 Εταιρείες - Οργανισμοί... 20 Βιβλιοθήκες... 20 Εξωτερικού... 50 Εκτύπωση: ΤΕΧΝΟΓΡΑΜΜΑ Λ. Μεσογείων 380, 153 41 Αγία Παρασκευή Τηλ: 210.6000.643, fax: 210.6002295 e-mail: techn@hol.gr Εκδότης: Μ. Στεφανάκης Διευθυντής Σύνταξης: Βοηθοί σύνταξης: Διεθνής Συντακτική Επιτροπή Philippe Astoul (France) Bruno Balbi (Italy) Peter J. Barnes (UK) Robert Baughman (USA) Semra Bilaceroglou (Turkey) Christopher Bolliger (South Africa) Philippe Camus (France) John Catravas (USA) Carlos Robalo Cordeiro (Portugal) Ulrich Costabel (Germany) Vincent Cotin (France) Claudio Donner (Italy) Elisabeth Fireman (Israel) Patricia Haslam (UK) Kazuhiro Ito (UK) Talmadge King (USA) Richard Light (USA) Fernando Martinez (USA) Dario Olivieri (Italy) Paco Panadero (Spain) Panos Pantelidis (UK) Martin Petrek (CZ) Vesna Petrovic (Serbia) Udaya Prakash (USA) Ganesh Raghu (USA) Steven Rennard (USA) Paola Rotoli (Italy) Om Sharma (USA) Cuneyt Tetikkurt (Τurkey) Theocharis Theocharides (USA) Argyris Theophilopoulos (USA) Athol Wells (UK) ΣυντακτικH ΕπιτροπH Δημοσθένης Μπούρος Κώστας Κωστίκας Στέλιος Λουκίδης Πέτρος Μπακάκος Ιωάννης Πνευματικός Γεώργιος Σταθόπουλος Joanna Floros PhD (USA) Μέλη Εθνικής Συντακτικής Επιτροπής Αντώνης Αντωνιάδης (Σέρρες) Νικόλαος Γαλάνης (Θεσ/νίκη) Δημήτριος Γεωργόπουλος (Ηράκλειο) Μίνα Γκάγκα (Αθήνα) Κώστας Γουργουλιάνης (Λάρισα) Γεώργιος Δημόπουλος (Αθήνα) Κώστας Ζαρογουλίδης (Θεσ/νίκη) Κωνσταντίνος Κατής (Αθήνα) Γεώργιος Κολιός (Αλεξανδρούπολη) Επαμεινώνδας Κοσμάς (Αθήνα) Νικόλαος Κουλούρης (Αθήνα) Αντωνία Κουτσούκου (Αθήνα) Σταύρος Κωνσταντινίδης (Αλεξανδρούπολη) Κώστας Κωνσταντίνου (Αθήνα) Σταύρος Κωνσταντόπουλος (Ιωάννινα) Κατερίνα Μαλαγάρη (Αθήνα) Αργύρης Μιχαλόπουλος (Αθήνα) Γεώργιος Μπαλτόπουλος (Αθήνα) Παναγιώτης Μπεχράκης (Αθήνα) Γεώργιος Νάκος (Ιωάννινα) Σπύρος Παπίρης (Αθήνα) Βλάσης Πολυχρονόπουλος (Αθήνα) Κώστας Πρίφτης (Αθήνα) Αντώνης Ρασιδάκης (Αθήνα) Νικόλαος Σιαφάκας (Ηράκλειο) Μιχάλης Τουμπής (Αθήνα) Γεώργιος Τσελέπης (Αθήνα) Μάριος Φρουδαράκης (Αλεξανδρούπολη)
ΠΝΕΥΜΩΝ ΤΡΙΜΗΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΚΔΟΣΗ PNEUMON ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΒΡΟΓΧΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΠΝΕΥΜΟNOΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ GREEK BRONCHOLOGIC HELLENIC THORACIC SOCIETY SOCIETY QUARTERLY MEDICAL JOURNAL THE HELLENIC THORACIC SOCIETY (HTS) OFFICIAL JOURNAL THE GREEK BRONCHOLOGIC SOCIETY (GBS) Owner: GREEK BRONCHOLOGIC SOCIETY ISSN 1105-848X e-issn 1791-4914 www.pneumon.org www.mednet.gr/pneumon www.hts.org.gr www.indexcopernicus.com www.scopus.com www.embase.com www.scolar.google.gr www.doaj.org Address: PNEUMON Medical Journal Athens Chest Hospital (Sotiria) 152 Messogion Ave. Athens 11527 - Greece Tel.: 210-7487723 e-mail: pneumon@hts.org.gr FREE ONLINE ACCESS Annual Subscriptions Inland... 20 Members of HTS and GBS... 20 Interns-Medical Students... 20 Medical Societies... 20 Medical Libraries... 20 Abroad... 50 Publisher: Technogramma 380 Messogion Ave., 153 41 Athens - Greece Tel.: +30 210 6000643, Fax: +30 210 6002295 e-mail: techn@hol.gr Editor-in-Chief: Associate Editors: Demosthenes Bouros, MD, PhD, FCCP Kostas Kostikas, MD, FCCP Stelios Loukidis, MD, FCCP Petros Bakakos, MD International Board Philippe Astoul (France) Bruno Balbi (Italy) Peter J. Barnes (UK) Robert Baughman (USA) Semra Bilaceroglou (Turkey) Christopher Bolliger (South Africa) Philippe Camus (France) John Catravas (USA) Carlos Robalo Cordeiro (Portugal) Ulrich Costabel (Germany) Vincent Cotin (France) Claudio Donner (Italy) Elisabeth Fireman (Israel) Patricia Haslam (UK) Kazuhiro Ito (UK) Talmadge King (USA) Richard Light (USA) Fernando J. Martinez (USA) Dario Olivieri (Italy) Paco Panadero (Spain) Panos Pantelidis (UK) Martin Petrek (CZ) Vesna Petrovic (Serbia) Udaya Prakash (USA) Ganesh Raghu (USA) Steven Rennard (USA) Paola Rotoli (Italy) Om Sharma (USA) Cuneyt Tetikkurt (Τurkey) Theocharis Theocharides (USA) Argyris Theophilopoulos (USA) Athol Wells (UK) EDITORIAL BOARD Ioannis Pneumatikos, MD, FCCP Georgios Stathopoulos, MD Joanna Floros PhD (USA) National Board Antonis Antoniadis (Serres) George Baltopoulos (Athens) Panagiotis Behrakis (Athens) George Dimopoulos (Athens) Marios Froudarakis (Alexandroupolis) Mina Gaga (Athens) Nikolaos Galanis (Thessaloniki) Demetrios Georgopoulos (Heraklion) Kostas Gourgoulianis (Larisa) Konstantinos Katis (Athens) George Kolios (Alexandroupolis) Stauros Konstantinidis (Alexandroupolis) Kostas Konstantinou (Athens) Stavros Konstantopoulos (Ioannina) Epameinondas Kosmas (Athens) Nikolaos Koulouris (Athens) Antonia Koutsoukou (Athens) Katerina Malagari (Athens) Argyris Michalopoulos (Athens) George Nakos (Ioannina) Spyros Papiris (Athens) Vlasis Polychronopoulos (Athens) Kostas Priftis (Athens) Antonis Rassidakis (Athens) Nikolaos Siafakas (Heraklion) Michael Toumbis (Athens) George Tselepis (Athens) Kostas Zarogoulidis (Thessaloniki)
ΠΝΕΥΜΩΝ ΤΡΙΜΗΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΚΔΟΣΗ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΒΡΟΓΧΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΠΝΕΥΜΟNOΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ GREEK BRONCHOLOGIC HELLENIC THORACIC SOCIETY SOCIETY PNEUMON QUARTERLY MEDICAL JOURNAL Περιεχόμενα Άρθρa Σύνταξης Είναι οι στατίνες μια θεραπευτική επιλογή στη ΧΑΠ; Α. Μήτκα, Α. Αντωνιάδης... 136 Η πιρφενιδόνη στην ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση Κ.Γ. Καγκουρίδης, Ε.Δ. Μάναλη, Λ. Κολιλέκας, Χ. Τριανταφυλλίδου, Σ.Α. Παπίρης... 142 Εργασιακή έκθεση σε παθητικό κάπνισμα σε χώρους εστίασης και διασκέδασης Α. Νεοφύτου, Π.Κ. Μπεχράκης... 148 Ανασκόπησεισ Η διαρκής πρόκληση της αντιμετώπισης του χρόνιου βήχα στους ενήλικες. Μία ανασκόπηση για τον κλινικό ιατρό Κ. Μπαρτζιώκας, Α. Παπαδόπουλος, Κ. Κωστίκας... 153 Η πνευμονική λειτουργία στους μουσικούς πνευστών οργάνων Μ. Αντωνιάδου, Β. Μιχαηλίδης, Β. Τσάρα... 176 Πρωτότυπη Εργασία Το κόστος της φυματίωσης στην Κύπρο το 2009 Τ. Αδαμίδη, Α. Γεωργίου, Α. Φαρμακάς, Μ. Θεοδώρου...184 Καπνιστικές συνήθειες, πεποιθήσεις και εκπαίδευση φοιτητών ιατρικής Δημοκριτείου Πανεπιστημίου Θράκης Γ.-Μ. Παντσίδης, Δ.-Ι. Παπαγεωργίου, Δ. Μπούρος... 198 Εξατομικεύοντας το μηχανικό αερισμό των ασθενών με Η1Ν1 λοίμωξη: Εμπειρία από τη ΜΕΘ ενός τριτοβάθμιου κέντρου Ε. Ακουμιανάκη, Ν. Ξηρουχάκη, Γ. Πρινιανάκης, Ε. Κονδύλη, Ε. Αποστολάκου, Δ. Γεωργόπουλος... 219 Εικόνες στην Πνευμονολογία Σύνδρομο CREST με σοβαρή πνευμονική υπέρταση Ζ. Σαρδελής, Ε. Θεοδωρακοπούλου, Ε. Κοσμάς...237 Εικονική βρογχοσκόπηση και καρκίνος του πνεύμονα X. Κωτούλας, Π. πανάγου, Ε. Πατσέα, Χ. Ψαράς...239 Πνευμομεσοθωράκιο Π. Μπόγλου, Κ. Αρχοντογεώργης, Π. Στειρόπουλος, Ι. Χρυσάφης, Σ. Πόζοβα, Δ. Μπούρος... 241 Ενδιαφερον Περιστατικο A 24 year-old female with ruptured primary pulmonary teratoma J. Akhtar, M. Azfar Siddiqui, M. Shahid, N. Ahmad Khan, M. Shameem, R. Bhargava... 243 ΠΝΕΥΜΩN Τόμος 25, Τεύχος 2 Απρίλιος - Ιούνιος 2012
ΠΝΕΥΜΩΝ ΤΡΙΜΗΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΚΔΟΣΗ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΒΡΟΓΧΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΠΝΕΥΜΟNOΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ GREEK BRONCHOLOGIC HELLENIC THORACIC SOCIETYPNEUMON SOCIETY QUARTERLY MEDICAL JOURNAL Editorials Contents Are statins a treatment option for COPD? A. Mitka, A. Antoniadis... 139 Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis K. Kagouridis, E.D. Manali, L. Kolilekas, C. Triantafillidou, S.A. Papiris... 145 Occupational second hand smoke exposure in hospitality venues Health effects in non-smoking workers and the effects of non-smoking regulations A.M. Neophytou, P.K. Behrakis... 150 Reviews The never-ending challenge of chronic cough in adults A Review for the Clinician K. Bartziokas, A. Papadopoulos, K. Kostikas...164 Lung function in wind instrument players M. Antoniadou, V. Michaelidis, V. Tsara... 180 Original Articles The cost of tuberculosis in Cyprus in 2009 T. Adamide, A. Georgiou, A. Farmakas, M. Theodorou... 191 Smoking habits, attitudes and training among medical students of the Democritus University οf Thrace G.-M. Pantsidis, D.-I. Papageorgiou, D. Bouros...208 Individualized ventilation in influenza A (H1N1) infection: The experience of a single intensive care unit E. Akoumianaki, N. Xirouraki, G. Prinianakis, E. Kondyli, E. Apostolakou, D. Georgopoulos...228 Images in Pneumonology CREST syndrome with severe pulmonary hypertension Z. Sardelis, E. Theodorakopoulou, E. Kosmas...238 Virtual CT-bronchoscopy and lung cancer C. Kotoulas, P. Panagou, E. Patsea, C. Psaras...240 Pneumomediastinum P. Boglou, Κ. Archontogeorgis, P. Steiropoulos, Ι. Chrysafis, S. Pozova, D. Bouros... 242 Case Report A 24 year-old female with ruptured primary pulmonary teratoma J. Akhtar, M. Azfar Siddiqui, M. Shahid, N. Ahmad Khan, M. Shameem, R. Bhargava... 243 PNEUMON Vol. 25, No 2 Αpril - June 2012
Άρθρο Σύνταξης Είναι οι στατίνες μια θεραπευτική επιλογή στη ΧΑΠ; Αικατερίνη Μήτκα, Αντώνης Αντωνιάδης Πνευμονολογική Κλινική Γ.Ν. Σερρών Λέξεις κλειδιά: - χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ), - καρδιαγγειακά νοσήματα, - στατίνες, - φλεγμονώδη κύτταρα, - πλειοτροπική δράση Αλληλογραφία: Dr Αντωνιάδης Αντώνης, Διευθυντής Πνευμονολογικής Κλινικής ΓΝΣερρών e-mail: Antonis100@gmail.com Η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) αναμένεται να γίνει η τρίτη πιο συχνή αιτία θανάτου παγκοσμίως μέχρι το έτος 2020. 1 Είναι γενικά αποδεκτό ότι η ΧΑΠ εμφανίζει συστηματικές εκδηλώσεις, αλλά και πολλές συννοσηρότητες, όπως οι καρδιαγγειακές παθήσεις (ισχαιμική καρδιακή νόσος, καρδιακή ανεπάρκεια, υπέρταση), η οστεοπόρωση, η αναιμία, ο σακχαρώδης διαβήτης, ο καρκίνος του πνεύμονα, και η κατάθλιψη. Αυτές οι συνυπάρχουσες παθήσεις επηρεάζουν πολλαπλά την έκβαση της ΧΑΠ, σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο νοσηλείας στο νοσοκομείο και αποτελούν έναν από τους ισχυρότερους προγνωστικούς δείκτες της νόσου. Οι ασθενείς με ΧΑΠ συνήθως πεθαίνουν από μη αναπνευστικά αίτια. 2 Παρόλο που οι μηχανισμοί πρόκλησης των συστηματικών εκδηλώσεων δεν είναι απόλυτα γνωστοί, πιστεύεται πώς σχετίζονται με την παρουσία αυξημένης συστηματικής φλεγμονής και οξειδωτικού στρες. 3 Το κάπνισμα που ως γνωστό ευθύνεται για το ~85% των περιπτώσεων με διάγνωση ΧΑΠ, έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί μια φλεγμονώδη διαδικασία στους πνεύμονες που χαρακτηρίζεται από την πρόσληψη και την ενεργοποίηση φλεγμονωδών κυττάρων, 4 κυτταροκινών και μεταλλοπρωτεϊνασών. 5,6 Όλα τα προηγούμενα, με ή χωρίς τη συνύπαρξη άλλων παραγόντων κινδύνου, όπως η υπερλιπιδαιμία, η παχυσαρκία, η καθιστική ζωή και η αρτηριακή υπέρταση, μπορούν να συμβάλουν στην ανάπτυξη καρδιαγγειακών νοσημάτων σε συνδυασμό με τον καπνό του τσιγάρου. Έχει δειχθεί ότι τα καρδιοαγγειακά νοσήματα είναι πιο συχνά σε καπνιστές που έχουν αναπτύξει ΧΑΠ ενώ η ίδια αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για καρδιαγγειακά νοσήματα και η μειωμένη FEV1 αποτελεί δείκτη καρδιαγγειακής θνητότητας. Τέλος η χρόνια χαμηλού βαθμού συστηματική φλεγμονή της ΧΑΠ πιστεύεται ότι παίζει κεντρικό ρόλο στο σχηματισμό της αθηρωματικής πλάκας καθώς το ενδοθήλιο υπερεκφράζει μόρια προσκόλλησης, που επιτρέπουν σε κυκλοφορούντα λευκοκύτταρα να προσκολληθούν σε αυτό και να πυροδοτήσουν φλεγμονώδεις αντιδράσεις που αποτελούν παθογενετικούς μηχανισμούς καρδιαγγειακών παθήσεων. 7 Παρά τις υπάρχουσες θεραπείες η θνητότητα από τη ΧΑΠ συνεχίζει να αυξάνεται ενώ αντίθετα μειώνεται η αντίστοιχη των καρδιαγγειακών παθήσεων. Μια πιθανή εξήγηση αυτής της μείωσης είναι ή ευρεία χρήση προφυλακτικών θεραπειών. Με βάση αυτό το συλλογισμό, είναι ελκυστική η υπόθεση ότι με την εφαρμογή παρόμοιων θεραπειών θα μπορούσε να επιτευχθεί κάτι παρόμοιο στη ΧΑΠ.
ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 2ο, Τόμος 25ος, Απρίλιος - Ιούνιος 2012 137 Οι στατίνες που, εκτός από τη μείωση των επιπέδων της χοληστερόλης, φαίνεται να ασκούν τόσο τοπική όσο και συστηματική αντιφλεγμονώδη και αντιοξειδωτική δράση, είναι ένας τύπος θεραπείας που προσελκύει το ενδιαφέρον τα τελευταία χρόνια, λόγω των πλειοτροπικών δράσεών τους στη ΧΑΠ. Είναι γνωστό ότι οι στατίνες αναστέλλουν την ενδογενή βιοσύνθεση της χοληστερόλης στα ηπατοκύτταρα αναστέλλοντας ταυτόχρονα τη σύνθεση του μεβαλονικού οξέος το οποίο αποτελεί πρόδρομο μόριο της χοληστερόλης, μειώνοντας έτσι τη σύνθεση αρκετών μη στεροειδών ισοπρενοειδών μορίων, τα οποία παίζουν σημαντικό ρόλο σε διάφορες κυτταρικές λειτουργίες, όπως η σύνθεση των γλυκοπρωτεϊνών, η πρενυλίωση κάποιων πρωτεϊνών, και η μεταφορά ηλεκτρονίων. Στο γεγονός αυτό αποδίδονται και οι περισσότερες πλειοτροπικές δράσεις των στατινών, που εμφανίζουν αντιφλεγμονώδη, αντιοξειδωτικά και ανοσο-ρυθμιστικά χαρακτηριστικά 8. Η θεραπεία με τις στατίνες έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τα στεφανιαία και αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, καθώς και τη θνησιμότητα από στεφανιαία νόσο. Μελέτες σε ανθρώπους και σε ζώα έχουν δείξει ότι η στατίνες έχουν ισχυρή αντιοξειδωτική, ανοσορυθμιστική και αντιφλεγμονώδη δράση στη συστηματική και στην πνευμονική κυκλοφορία, οι οποίες μπορεί να έχουν χρήσιμη εφαρμογή και στα μονοπάτια της ΧΑΠ μέσω: (1) της αναστολής της παραγωγής κυτταροκινών (TNF-a, IL-6 και IL-8, CRP) και διείσδυσης των ουδετερόφιλων στους πνεύμονες, (2) της αναστολής των ινωτικών διεργασιών στον πνεύμονα που οδηγούν σε απόφραξη των μικρών αεραγωγών και μη αναστρέψιμο περιορισμό της ροής αέρα, (3) της ενίσχυσης της κάθαρσης των αποπτωτικών κυττάρων από τα κυψελιδικά μακροφάγα, (4) της αναστολής της σύνθεσης μεταλλοπρωτεϊνασών οι οποίες ευθύνονται για σημαντικές δομικές αλλοιώσεις του πνεύμονα, (5) της ισχυρής αντιοξειδωτικής δράσης από τη μείωση της IL-8 των ουδετερόφιλων και του οξειδωτικού stress, (6)της μείωσης των λιποπολυσακχαριτών που προκαλούν υπερπλασία των κυττάρων του βρογχικού επιθηλίου και υπερέκκριση βλέννας. 9 Δεδομένου των ολοένα και περισσότερων ενδείξεων ότι η ΧΑΠ είναι μια συστηματική φλεγμονώδης νόσος, οι πλειοτροπικές επιδράσεις των στατινών μπορεί να έχουν ευεργετική επίδραση στην εξέλιξη και στις επιπτώσεις της νόσου. Αρκετές αναδρομικές μελέτες από μεγάλες βάσεις δεδομένων έδειξαν ότι οι στατίνες έχουν ευεργετική επίδραση σε διάφορα κλινικά τελικά σημεία. Συγκεκριμένα, έχουν δείξει μείωση της συχνότητας των παροξύνσεων της ΧΑΠ, της ανάγκης για νοσηλεία ή/και διασωλήνωση, της θνησιμότητας των ασθενών με ΧΑΠ, της θνησιμότητας από αναπνευστικές λοιμώξεις, αλλά και από όλα τα αίτια, τη βραδύτερη μείωση του δυναμικά εκπνεόμενου όγκου σε 1 sec (FEV1) και της δυναμικής ζωτικής χωρητικότητας (FVC), με ή χωρίς ιστορικό καπνίσματος και τη σημαντική βελτίωση στην ικανότητα για άσκηση. Μια πρόσφατη ελληνική προοπτική μελέτη έδειξε ότι οι ασθενείς με ΧΑΠ που λαμβάνουν στατίνες έχουν μικρότερη πιθανότητα εμφάνισης παροξύνσεων και καλύτερη ποιότητα ζωής σε 1 έτος παρακολούθησης μετά από νοσηλεία για παρόξυνση ΧΑΠ. 10 Κάτι που δεν είναι σαφές από τη βιβλιογραφία είναι κατά πόσον οι στατίνες ασκούν την ευεργετική επίδραση τους στη ΧΑΠ, επιδρώντας έμμεσα στα καρδιαγγειακά συνοδά νοσήματα ή άμεσα συμβάλλοντας στη θεραπεία με την πλειοτροπική τους επίδραση. Καθώς υπάρχει συνέργια μεταξύ των καρδιαγγειακών επεισοδίων και της πνευμονικής φλεγμονής οι στατίνες βελτιώνουν τη θνησιμότητα στη ΧΑΠ έμμεσα, συμβάλλοντας προστατευτικά στη μη διαγνωσμένη ισχαιμική καρδιοπάθεια που οφείλεται σε διάφορους παράγοντες κινδύνου (π.χ., το κάπνισμα, η παχυσαρκία, ο διαβήτης). Το γεγονός αυτό επιβεβαιώνουν μελέτες που δείχνουν ότι η φλεγμονή που συνδέεται με την αθηροσκλήρωση μπορεί να επιδεινωθεί με τη συστηματική φλεγμονώδη συνιστώσα της ΧΑΠ. Ωστόσο, βιβλιογραφικά υποστηρίζεται και η άμεση ευεργετική τροποποιητική επίδραση των στατινών στη ΧΑΠ, καθώς η χρήση τους συσχετίστηκε με βραδύτερη έκπτωση της πνευμονικής λειτουργίας και ελάττωση της συχνότητας των σχετικών με το αναπνευστικό επισκέψεων στο τμήμα επειγόντων και των νοσηλειών για παροξύνσεις. 7,11 Επιπλέον μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι οι στατίνες αναστέλλουν την εξέλιξη του εμφυσήματος σε ποντικούς. Συγκεκριμένα ή χορήγηση σιμβαστατίνης ανέστειλε σε πειραματόζωα την ανάπτυξη εμφυσήματος από ελαστάση και προκάλεσε μείωση των δεικτών φλεγμονής στους πνεύμονες και του πολλαπλασιασμό των κυψελιδικών επιθηλιακών κυττάρων. Σε άλλη μελέτη διαπιστώθηκε ότι η σιμβαστατίνη ανέστειλε την καταστροφή του πνευμονικού παρεγχύματος και την ανάπτυξη πνευμονικής υπέρτασης. 12 Η έλλειψη πληροφοριών σχετικά με τις επιδράσεις διαφορετικών τύπων στατινών καθώς και της απαιτούμενης χορηγούμενης δόσης στις περισσότερες από τις μελέτες απαιτεί τη διενέργεια μελετών προς αυτή τη κατεύθυνση, καθώς οι διάφοροι τύποι μπορεί να διαθέτουν διαφορετικούς τρόπους δράσης. Φαίνεται ότι η λιποφιλικότητα των στατινών μπορεί να σχετίζεται με τις επιδράσεις τους. Για παράδειγμα, μελέτες έχουν δείξει ότι λιπόφιλες στατίνες,
138 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 2ο, Τόμος 25ος, Απρίλιος - Ιούνιος 2012 όπως η σιμβαστατίνη και η ατορβαστατίνη έχουν τη ισχυρότερη αντιφλεγμονώδη δράση. 13 Συμπερασματικά, όλο και περισσότεροι συγγραφείς υπογραμμίζουν την ανάγκη η θεραπεία των ασθενών με ΧΑΠ να μην περιορίζεται στην ανακούφιση των συμπτωμάτων ή στη μείωση των εισαγωγών στο νοσοκομείο, αλλά να εκτείνεται εκτός των πνευμόνων και να στοχεύει στην αλλαγή της φυσικής πορείας της νόσου. Δεδομένου των ολοένα και περισσότερων ενδείξεων ότι η ΧΑΠ είναι μια συστηματική φλεγμονώδης νόσος, οι πλειοτροπικές επιδράσεις των στατίνων θα μπορούσαν να εξηγήσουν τις θετικές επιπτώσεις τους στους ασθενείς αυτούς. Τα δεδομένα όμως προέρχονται κυρίως από αναδρομικές μελέτες και δεν έχουν απόλυτα ξεκαθαρίσει αν η ευεργετικές αυτές επιδράσεις οφείλονται σε έμμεσες δράσεις όπως η βελτίωση του καρδιαγγειακού κινδύνου ή σε άμεσες όπως οι πλειοτροπικές τους ιδιότητες. Για το λόγο αυτό απαιτούνται περισσότερες τυχαιοποιημένες και προοπτικές μελέτες ελέγχου για να επιβεβαιώσουν την επίδραση των στατινών στην έκβαση των ασθενών με ΧΑΠ και να καθορίσουν την απαιτούμενη δοσολογία και τον κίνδυνο παρενεργειών. BΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ (Βλέπε αγγλικό κείμενο)
Editorial Are statins a treatment option for COPD? Aikaterini Mitka, Antonis Antoniadis Department of Pneumonology, Regional General Hospital of Serres, Greece Key words: - chronic obstructive pulmonary disease (COPD), - cardiovascular disease, - statins, - inflammatory cells, - pleiotropic effect Correspondence to: Dr Antonis Antoniadis, Director, Department of Pneumonology, Regional General Hospital of Serres, Greece e-mail Antonis100@gmail.com Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is expected to become the third most common cause of death worldwide by the year 2020. 1 It is generally accepted that, in addition to its respiratory effects, COPD may be accompanied by systemic manifestations, such as cardiovascular disease (ischaemic heart disease, heart failure, hypertension), osteoporosis, anaemia, diabetes mellitus (DM), lung cancer, and depression. These conditions, that affect in multiple ways the complex outcome of COPD, are associated with increased risk of hospitalization, which is one of the strongest predictors of disease severity. Patients with COPD usually die from non-respiratory causes. 2 Although the mechanisms leading to systemic manifestations are not fully understood, they are believed to be related to the presence of increased systemic inflammation and oxidative stress. 3 Cigarette smoking, considered to be responsible for about 85% of diagnosed cases of COPD, has been shown to induce an inflammatory process in the lungs characterized by the recruitment and activation of inflammatory cells, 4 inflammatory cytokines and matrix metalloproteases. 5,6 All of the above responses, with or without the coexistence of other risk factors such as hyperlipidaemia, obesity, sedentary lifestyle and hypertension, can, in combination with exposure to tobacco smoke, contribute to the development of cardiovascular disease. It has been shown that cardiovascular diseases are more common in smokers who develop COPD, that COPD is an independent risk factor for cardiovascular disease, and that reduced FEV1 is an indicator for cardiovascular mortality. Finally, chronic low grade systemic inflammation in COPD is thought to play a central role in the formation of atherosclerotic plaque, as the endothelium overexpresses adhesion molecules that allow circulating leukocytes to adhere to it and trigger inflammatory reactions, which are among the pathogenetic mechanisms of cardiovascular disease. 7 Despite the application of current forms of treatment, mortality from COPD continues to increase, in spite of decreases in cardiovascular disease. One possible explanation for this decline is the widespread use of prophylactic cardiovascular therapy. Based on this reasoning, it is attractive to assume that the application of such forms of treatment could achieve a similar reduction in COPD. The statins, which in addition to lowering cholesterol, appear to have both local and systemic anti-inflammatory and antioxidant effects, constitute a type of treatment that attracts attention because of its pleiotropic potential in COPD. 8 It is known that statins inhibit endogenous cholesterol synthesis in hepatocytes by blocking the synthesis of cholesterol in the mevalonate pathway, which is a precursor molecule, reducing the
140 PNEUMON Number 2, Vol. 25, April - June 2012 synthesis of several non-steroidal isoprenoeidon molecules, which play an important role in various cellular functions, such as breakdown of some proteins, synthesis of glycoproteins, and electron transfer. These mechanisms are though to underlie most of the pleiotropic effects of statins, including their anti-inflammatory, antioxidant and immune-modulatory characteristics. Statin therapy has been shown to decrease coronary and cerebrovascular events and mortality from coronary artery disease. Human and animal studies have shown that statins have strong immune-modulating, anti-inflammatory effects in systemic and pulmonary circulation which may have useful actions in COPD pathways through the following mechanisms: 1) Inhibition of production of cytokines, including tumour necrosis factor-a (TNF-a), interleukins (IL) IL-6 and IL-8 and C-reactive protein (CRP), and neutrophil infiltration into the lungs; 2) Inhibition of the fibrotic activity in the lung that leads to small airway fibrosis and irreversible airflow limitation; 3) Enhancement of clearance of apoptotic cells by the alveolar macrophages; 4) Inhibition of the metalloproteinases which are responsible for significant structural deterioration of lung; 5) Exertion of a strong anti-oxidant effect by reduction of IL-8 release from neutrophils and neutrophil derived oxidant species; 6) reduction of lipopolysaccharide-induced goblet cell hyperplasia in bronchial epithelium, which induces mucus hypersecretion. 9 Given the increasing evidence that COPD is a systemic inflammatory disease, it has been postulated that the pleiotropic effects of statins may have a beneficial effect on the progression and sequelae of COPD. In support of this hypothesis, several studies document a benefit of statin treatment on various clinicallyrelevant COPD endpoints. Specifically, with statin therapy, a reduction has been shown in the frequency of COPD exacerbation, hospitalization, need for intubation, and mortality from chest infections and all-cause mortality. In addition, statin therapy is associated with slower decline in FEV1 and FVC, with or without smoking history, and significant improvement in exercise capacity. A recent Greek prospective study showed that patients with COPD receiving statins after hospitalization for COPD exacerbation have a lower incidence of exacerbations and improved quality of life at 1 year follow-up. 10 What is not clear from the literature is whether statins exert beneficial effects in COPD indirectly, by influencing cardiovascular comorbidities, or directly, by contributing to the treatment of COPD with their pleiotropic impact, or both. Since there is synergy between cardiovascular events and pulmonary inflammation, statins improve mortality in COPD indirectly, by contributing to the prevention of non-ischaemic heart disease due to various risk factors (e.g., smoking, obesity, DM). This is confirmed by studies showing that inflammation associated with atherosclerosis may be worsened by the systemic inflammatory component of COPD. Other literature reports, however, support the direct disease-modifying effect of statins in COPD, as their use was associated with an attenuated decline in lung function and reduction in the frequency of respiratory-related emergency department visits and hospitalizations for exacerbations. 7,11 Further support of this hypothesis has been provided by animal studies that showed that statins inhibit the progression of emphysema in murine models. The first study showed that simvastatin inhibits the development of elastase induced emphysema, with a decrease in inflammatory markers in the lungs and promotion of alveolar epithelial cell proliferation. Another study found that simvastatin inhibited both the destruction of lung parenchyma and the development of pulmonary hypertension. 12 The lack of information in most of the reviewed studies on the effects of specific statins and the doses requiredprecludes detailed analysis here, as different types of statin may have different modes of action. It appears that the lipophilicity of statins may be associated with the range of their effects. For example, studies have shown that lipophilic statins such as simvastatin, atorvastatin have the strongest anti-inflammatory potential. 13 In conclusion, more and more authors highlight the need for forms of treatment for patients with COPD not limited to relieving symptoms or reducing hospital admissions, but extending beyond the lungs and aimed at changing the natural course of disease. Given the increasing evidence that COPD is a systemic inflammatory disease, the pleiotropic effects of statins could explain their positive effects in patients with COPD. The available data are derived mainly from retrospective studies and it has not been entirely clear whether these beneficial effects are due to indirect actions, such as improvement of cardiovascular risk or immediate, from the effects of the pleiotropic properties of statins on inflammatory processes. For this reason more randomized prospective trials are needed to be put in place to confirm the positive effect of statin on the outcome of patients with COPD and to determine its mechanisms, the dosage required and the risk of side effects.
PNEUMON Number 2, Vol. 25, April - June 2012 141 REFERENCES 1. Murray C. Alternative vision of the future: projecting mortality and disability. In: Murray C, Lopez A, eds. The global burden of disease. Boston, MA: Harvard University Press, 1966;361-375. 2. Mannino DM, Watt G, Hole D, et al. The natural history of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2006;27:627-643. 3. Bakakos P, Kostikas Κ, Loukidis S. COPD and comorbidities. Pneumon 2010;23:24-27. 4. Barnes PJ, Celli BR. Systemic manifestation and comorbities in COPD. Eur Resp J 2009; 33: 1165-1185. 5. Gan WQ, Man SF, Senthilselvan A, et al. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analyse. Thorax 2004; 59: 574-580. 6. Oudijk EJ, Lammmers JW, Koenderman L. Systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Resp J 2003; 46 (suppl):5s-13s. 7. Sin DD, Man SF. Why are patients with chronic obstructive pulmonary disease at increased risk of cardiovascular diseases? The potential role of systemic inflammation in chronic obstruc-tive pulmonary disease. Circulation 2003;107:1514 19 8. Surinder Janda, Kirly Park, Mark Fitz Gerarld, Mahyar Etminan, Jonh Swiston. Statin in COPD Asystematic review. Chest 2009; 136:734-743 9. Young RP, Hopkins R, Eaton TE. Pharmacological action of statin: potential utility in COPD. Eur Resp Rev 2009, 18:114. 222-232) 10. Bartziokas K, Papaioannou A, Minas M, et al. Pulm Pharmacol Ther 2011; 24:625-631 11. Keddisi JI, Younis WG, Chbier EA, et al. The use of statin iand lung function in current and former smokers. Chest 2007, 132: 1764-1771. 12. Takahashi S, Nakamura H, Seki M, et al. Reversal of elastase induced pulmonary emphysema and promotion of alveolar epithelial cell proliferation by simvastatin in mice. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2008; 294:L882-L890 13. Kiener PA, Davis PM, Murray JL, et al. Stimulation of inflammatory responses in vitro by lipophilic HMG-CoA reductase inhibitors. Int Immunopharmacol 2001, I:105-118
Άρθρο Σύνταξης Η πιρφενιδόνη στην ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση Κωνσταντίνος Γ. Καγκουρίδης 1, Ευφροσύνη Δ. Μάναλη 2, Λυκούργος Κολιλέκας 3, Χριστίνα Τριανταφυλλίδου 4, Σπύρος Α. Παπίρης 1 1 B Πανεπιστημιακή Πνευμονολογική Κλινική, Ιατρική Σχολή, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο «Αττικόν» 2 Α Πανεπιστημιακή Πνευμονολογική Κλινική, Ιατρική Σχολή, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Νοσοκομείο Νοσημάτων Θώρακος Αθηνών «Η Σωτηρία» 3 7 η Πνευμονολογική Κλινική, Νοσοκομείο Νοσημάτων Θώρακος Αθηνών «Η Σωτηρία» 4 6 η Πνευμονολογική Κλινική, Νοσοκομείο Νοσημάτων Θώρακος Αθηνών «Η Σωτηρία» Λέξεις- Κλειδιά: - ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση, - πιρφενιδόνη, - ελάχιστη κλινική σημαντικότητα Υπεύθυνος Αλληλογραφίας: Σπύρος Α. Παπίρης Καθηγητής Πνευμονολογίας-Εντατικής Θεραπείας, Διευθυντής B Πανεπιστημιακής Πνευμονολογικής Κλινικής, Ιατρική Σχολή, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Π.Γ.Ν. «Αττικόν» Ρίμινι 1, 124 62, Χαϊδάρι Τηλ.: 210 5832361, Fax: 210 5326414 E-mail: papiris@otenet.gr Η ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση (ΙΠΙ) είναι μια θανατηφόρα, μη αναστρέψιμη, προϊούσα ινωτική νόσος για την οποία δεν υπάρχει αποτελεσματική θεραπεία 1,2. Οι τελευταίες διεθνείς οδηγίες για την αντιμετώπισή της ΙΠΙ επιβεβαίωσαν την αναποτελεσματικότητα των φαρμακευτικών ουσιών που έχουν δοκιμαστεί μέχρι σήμερα και έτσι συστήνουν τη μη χρησιμοποίηση της εντατικής ανοσοκαταστολής (κορτικοστεροειδή, αζαθειοπρίνη κ.λπ.) που χρησιμοποιούνταν από πολλούς ιατρούς μέχρι σήμερα και η οποία προδιαθέτει σε ανάπτυξη είτε τοξικότητας, είτε σημαντικών λοιμώξεων το πνευμονικό παρέγχυμα, που ήδη δοκιμάζεται από τις ιστολογικές βλάβες της συνήθους διάμεσης πνευμονίας 1,3. Επιπρόσθετα, η ανοσοκαταστολή αυτή είναι πιθανό να ευθύνεται για την εκδήλωση της πιο σοβαρής επιπλοκής στη φυσική πορεία της ΙΠΙ δηλαδή της οξείας παρόξυνσης της ΙΠΙ η οποία χαρακτηρίζεται από ανάπτυξη οξείας πνευμονικής βλάβης / συνδρόμου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας, δηλαδή διάχυτης κυψελιδικής καταστροφής πάνω στο υπόστρωμα της συνήθους διάμεσης πνευμονίας 4. Η πιρφενιδόνη (5-μεθυλ-1-φενυλ-2-[1Η]-πυριδόνη) είναι ένα χημικό μόριο με αποδεδειγμένες αντιοξειδωτικές, αντιφλεγμονώδεις και αντιινωτικές ιδιότητες τις οποίες εξασκεί μέσω αναστολής του παράγοντα νέκρωσης των όγκων α και του παράγοντα αύξησης των όγκων β, μέσω αναστολής σύνθεσης κολλαγόνου και απελευθέρωσης ελεύθερων ριζών οξυγόνου και μέσω ενεργοποίησης των κολλαγενασών και των μεταλλοπρωτεϊνασών της θεμέλιας ουσίας 5. Για το λόγο αυτό η πιρφενιδόνη χρησιμοποιήθηκε με επιτυχία σε πειραματικά μοντέλα αναστολής της ίνωσης σε πειραματόζωα. Το 1999 η ομάδα των Raghu και συνεργατών δημοσίευσε την πρώτη φάσης ΙΙ μελέτη της πιρφενιδόνης σε 54 ασθενείς με προχωρημένη ΙΠΙ, η οποία έδειξε κάποια ενθαρρυντικά στοιχεία όσον αφορά το ρυθμό έκπτωσης της αναπνευστικής λειτουργίας και την οξυγόνωση των ασθενών 6. To 2002 o Nagai και συνεργάτες δημοσίευσαν μια παρόμοια μελέτη με 10 ασθενείς (8 με ΙΠΙ και 2 με πρότυπο συνήθους διάμεσης πνευμονίας στα πλαίσια προσβολής του πνεύμονα από συστηματική σκλήρυνση) 7. O Azuma και συνεργάτες δημοσίευσαν το 2005 την πρώτη διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, φάσης ΙΙ μελέτη της πιρφενιδόνης σε 107 ασθενείς με ΙΠΙ 8. Σαν πρωτεύον καταληκτικό σημείο ορίστηκε η μεταβολή του χαμηλότερου κορεσμού του αρτηριακού αίματος σε οξυγόνο κατά την εξάλεπτη δοκιμασία σταθερής άσκησης. Η μελέτη διακόπηκε πρόωρα από την επιτροπή παρακολούθησης των δεδομένων και της ασφάλειας της