Παρουσίαση περιστατικού:

Παρουσίαση περιστατικού: Πνευμονονεφρικό σύνδρομο σε ANCA (+) αγγειίτιδα Μαρία Στάγκου Επίκουρη Καθηγήτρια Νεφρολογίας

Γυναίκα ασθενής, 59 ετών 12/10/10 παραπέμπεται από Παθολόγο στη ΝΦΚ για διερεύνηση : 1. ήπια νεφρική ανεπάρκεια 2. Μικροσκοπική αιματουρία, λευκωματουρία 3. τυχαίο ακτινολογικό εύρημα οζίδια πνευμόνων άμφω Από 2μήνου αναφέρει : 1. επίμονη φαρυγγοδυνία 2. αρθραλγίες

Ατομικό Ιστορικό: ΑΥ από 8ετίας Οστεοπόρωση ΔΕΝ αναφέρει αλλεργίες Κάπνισμα ( ) Κατάχρηση αλκοόλ ( ) Οικογενειακό ιστορικό: κόρη με ΣΕΛ.

Κατά την εισαγωγή της: Κλινική εξέταση : κφ Εργαστηριακός έλεγχος : WBC= 14200 (84/6,4/8,3) Hct = 26,5% Hb= 8,9G/dl PLT = 515000 Ur 190mg/dl, Cr 5,1mg/dl, K 5,6mmol/l Na 130 mmol/l, Ca 8,1mg/dl, P 7,1mg/dl, UA 6,6mg/dl, TP 6,9g/dl, Alb 2,8g/dl Chol 160, Trig 80

Εργαστηριακός έλεγχος (συνέχεια): Αέρια αίματος: ph 7,39 HCO3 15mmol/l pco2=26mmhg, po2 95mmHg ABE 8mmol/l. ΤΚΕ 108, CRP 144 HCV HBV HIV : ( ) Θυρεοειδικός έλεγχος : κφ Γεν. Ούρων: ΕΒ 1011, ρη 5,5, Λ 100mg/dl πυο 10 12, ερυθρά 17 19 Ίζημα ούρων: σωροί ερυθροκυττάρων (ισόμορφα), άφθονοι RBC κύλινδροι. Λεύκωμα ούρων 24ώρου : 1,3gr.

Απεικονιστικός έλεγχος: α/α θώρακος : διηθήσεις στο δε μέσο πν.πεδίο και αρ παρακαρδιακά ECHO νεφρών : νεφροί φυσιολογικού μεγέθους, χωρίς διάταση του ΠΚΣ.

CT θώρακος: διάσπαρτες οζιδιακές βλάβες με σαφή όρια, απουσία λεμφαδένων

Δ/Δ ΤΕΣΝ με Πνευμονική συμμετοχή: Αγγειίτιδες : 1. ν.goodpasture 2. GPA 3. MPA 4. EGPA Μεταλοιμώδης ΣΝ. Συστηματικό νόσημα. Κακοήθεια.

Βιοψία νεφρού : μηνοειδική και νεκρωτική ΣΝ, ανοσοπενικού τύπου, αγγειϊτιδικής αιτιολογίας

Ανοσολογικός έλεγχος: *ANA ( ) * IgA =250 * ASMA ( ) * IgG =1370 * MPO ANCA ( ) * IgM = 120 *PR3 ANCA (+) * C3/C4= κφ * dsdna ( ) * RA test =100 * antigbm ( ) * anti Sm ( )

Αντιμετώπιση : Ώσεις S.Medrol 1g/d για 3 ημέρες και κατόπιν tb Medrol 48mg/d p.os για 1 μήνα και μετά σταδιακή μείωση μέχρι 8 mg/d. Endoxan 75mg/d p.os για 3 μήνες και μετά αζαθειοπρίνη 100mg/d 10 πλασμαφαιρέσεις.

Πορεία νόσου: Αποκατάσταση της νεφρικής λειτουργίας Cr 1,4mg/dl, Ur 80mg/dl Βελτίωση της πνευμονολογικής εικόνας

1 η υποτροπή 12 μήνες αργότερα, νέα εισαγωγή στην ΝΦΚ με: εμπύρετο και βλεννοπυώδη απόχρεμψη με πρόσμιξη αίματος. Φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Ενεργό ίζημα ούρων (RBC 2 3κοπ >80% δύσμορφα RBC). Λεύκωμα ούρων 24ώρου =0,6gr 1,1gr PR3 ANCA ( ), EBV ( ),CMV( ), HSV ( ) Αέρια αίματος :ph 7,42, HCO3=21mmol/l, pco2=33mmhg,po2=88mmhg, ABE= 2mmol/l so2=97%

απεικονιστικός έλεγχος: α/α θώρακος: παρουσία τριών μαζών ( δύο στον αρ και μία στον δε πνευμονα)με σαφή όρια και ενδοπνευμονική εντόπιση

απεικονιστικός έλεγχος: CT θώρακος: όζοι με σαφές περίγραμμα στον ΔΑΛ και στον ΑΚΛ με διηθήσεις δίκην θολής υάλου πέριξ αυτων

Αντιμετώπιση: Διακοπή Azathioprine Ώσεις S.Medrol 1gr/d για 3 ημέρες και μετά Medrol 48 mg/d με σταδιακή μείωση Endoxan 75mg/d για 25 ημέρες και μετά 50mg/d λόγω ουδετεροπενίας

Επιπλοκές: Μυκητιασική οισοφαγίτιδα φλουκοναζόλη 100mg/d. Μυοπάθεια λόγω της κορτιζονοθεραπείας. Φαρμακευτικός σακχαρώδης διαβήτης αρχικά ινσουλίνη και μετά αντιδιαβητικά δισκία.

Πορεία νόσου: σαφής βελτίωση CΤ θώρακος: κοιλοποιήση των όζων στον ΔΑΛ και στον ΑΚΛ με ανάδειξη υγραερικού επιπέδου στον πρώτο. Μείωση των διαστάσεων των όζων. Ευρήματα συμβατά με GPA

1 μήνα αργότερα

2 η υποτροπή 15 μήνες μετά τη διάγνωση εισαγωγή στην ΝΦΚ με: εμπύρετο, ρινικήκαταρροήμεεπίσταξηκαιβλεννοπυώδη απόχρεμψη. Φαρμακευτική αγωγή: tb Medrol 8mg/d tb Endoxan 50mg/d Κλινική εξέταση : κφ Εργαστηριακός έλεγχος: * φυσιολογική νεφρική λειτουργία. * λεύκωμα ούρων : 0,3gr/24h. * CMV ( ) * Αέρια αίματος: ph 7,47, HCO3 24mmol/l pco2 34mmHg, po2 57mmHg

Απεικονιστικός έλεγχος: CT θώρακος: παρουσία 2 νέων όζων στο οπίσθιο τμήμα του ΔΑΛ, με αρχόμενη κοιλοποίηση. Μείωση του μεγέθους των παλαιότερων με πάχυνση των τοιχωμάτων τους και παραμονή του υγραερικού επιπέδου.

Αντιμετώπιση: Ώσεις iv S.Medrol μέχρι 1,5gr και κατόπιν tb Medrol 32mg/d με σταδιακή μείωση. Endoxan 75mg/d αρχικά και κατόπιν 100mg/d Έκβαση: Ύφεση της νόσου.

3η υποτροπή 2 χρόνια μετά τη διάγνωση Φαρμακευτική αγωγή: tb Medrol 8mg/d azathioprine 50mg/d Eμπύρετο, αιμοπτύσεις. Εργαστηριακός έλεγχος: * Κρεατ. Ορού 1,7mg/dl * λεύκωμα ούρων : 1,2gr/24h, μικροσκοπική αιματουρία Θεραπευτική αντιμετώπιση: Κορτικοστεροειδή Ύφεση

Συστηματική Αγγειίτιδα Κλινικο-παθολογοανατομική οντότητα, χαρακτηρίζεται από φλεγμονώδη διήθηση και καταστροφή του τοιχώματος αγγείων (αρτηρίες, φλέβες, τριχοειδή) με αποτέλεσμα μερική ή πλήρη απόφραξη των αγγείων και ισχαιμία των αντίστοιχων οργάνων

Ταξινόμηση American College of Rheumatology (ACR) Κροταφική αρτηριίτιδα (GCA) Αρτηριίτιδα Takayasu (TAK) Κοκκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα (GPA) Εωσινοφιλική Κοκκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα (EGPA) Μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα (MPA) Πορφύρα Henoch Schönlein (HSP) Αγγειίτιδα από υπερευαισθησία (HSV)

Ταξινόμηση κατά Chapel Ηill 1. Αγγειίτιδες μεγάλων αγγείων 2. Αγγειίτιδες μεσαίων αγγείων 3. Αγγειίτιδες μικρών αγγείων

Ταξινόμηση κατά Chapel Ηill 1. Αγγειίτιδες μεγάλων αγγείων Κροταφική αρτηριίτιδα Αρτηρίτιδα Takayasu

Ταξινόμηση κατά Chapel Ηill 1. Αγγειίτιδες μεγάλων αγγείων 2. Αγγειίτιδες μεσαίων αγγείων Οζώδης πολυαρτηριίτιδα Νόσος Kawasaki

Αγγειίτιδες μικρών αγγείων Κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίιτδα Εωσινοφιλική Κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτδα Μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα Πορφύρα Henoch Schönlein Κρυοσφαιριναιμική αγγειίτιδα Λευκοκυτταροκλαστική αγγειίτιδα

Antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) Anti PR3 Cytoplasmic C ANCA Anti MPO perinuclear P ANCA Proteinase 3 (PR3/c Anca) Myeloperoxidase (MPO/p ANCA) Negative GPA 70% 25% 5% MPA 40% 50% 10% EGPA 10% 60% 30% Pauci immune glomerulonephritis 20% 70% 10%

Συσχέτιση ANCA με υπεριώδη ακτινοβολία Ελάττωση επίπτωσης της GPA κατά 38% ανά 1000j/m 2 αύξηση της UV EGPA κατά 23% ανά 1000j/m 2 αύξηση της UV Arthritis & Rheumatism 2009

High Prevalence of Autoantibodies to hlamp 2 in Anti Neutrophil Cytoplasmic Antibody Associated Vasculitis Lysosome associated membrane protein-2 (LAMP-2) Γλυκοζυλιωμένη πρωτεϊνη Λυσοσσώματα, μονοκύτταρα, ουδετερόφιλα, ενδοθηλιακά κύτταρα 80-90% των ασθενών με αγγειίτιδες μικρών αγγείων Ελάττωση μετά από θεραπεία Αύξηση σε υποτροπή J Am Soc Nephrol 2013

Autoantibodies in systemic vasculitis

Παθογένεια των αγγειίτιδων μικρών αγγείων Antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) Ουδετερόφιλα λευκοκύτταρα Μακροφάγα T λεμφοκύτταρα

Σχετίζονται τα ANCA με την παθογένεια της νόσου? In vitro μελέτες Επίδραση των MPO ANCA στα ουδετερόφιλα Απόπτωση Οξειδωτικό stress 5 lipoxygenase pathway LTB4 IL 1β, IL 8 Επίδραση των MPO ANCA στα μονοκύτταρα Ενεργοποίηση (IL 1β, MCP 1, IL 8) Επίδραση των MPO ANCA στα ενδοθηλιακά κύτταρα Μόρια προσκόλλησης

Σχετίζονται τα ANCA με την παθογένεια της νόσου? 10μg purified MPO IP splenocytes MPO ANCA 3d 13d Mpo / mice Rag / mice Συστηματική αρτηριίτιδα Κυψελιδική αιμορραγία Νεκρωτική ΣΝ Xiao et al. J Clin Invest 2003;110:955 963

Σχετίζονται τα ANCA με την παθογένεια της νόσου? In vivo μελέτες hmpo MPO ANCA 6 weeks 1. anti MPO ANCA 2. Πνεύμονες:αγγειίτιδα, φλεγμονώδης περιαγγειακή διήθηση, κυψελιδική αιμορραγία 3. Νεφροί: εστιακή νεκρωτική σπειραματονεφρίτιδα, μηνοειδείς σχηματισμοί, IF ( ) sacrificed Little et al. Blood 2005

Σχετίζονται τα ANCA με την παθογένεια της νόσου? Little et al. Blood 2005

Ανοσολογικοί μηχανισμοί στις ANCA αγγειίτιδες MPO ANCA PR3 ANCA Ενεργοποίηση ουδετερόφιλων και μονοκυττάρων ( MPO PR3, μετατόπιση στη μεμβράνη) Signal transduction pathways μέσω Fc receptor και Fab 2 1. Προσκόλληση λευκοκυττάρων στο ενδοθήλιο 2. Παραγωγή ενζύμων και ελεύθερων ριζών Ο 2 3. Ενεργοποίηση συμπληρώματος

Ανοσολογικοί μηχανισμοί στις ANCA (+) αγγειίτιδες

Δημιουργία και εξέλιξη της αγγειακής βλάβης Savage COS, Curr Op Pharm2006

Ανοσοϊστοχημεία Neutrophils (anti GR 1) Macrophages (anti CD68) Macrophages MCP-1 MIP-1α

Urinary MCP 1 and response to treatment MCP-1 σε ANCA(+) αγγειίτιδες Συσσώρευση μακροφάγων Ενεργοποίηση μακροφάγων Δημιουργία μηνοειδών σχηματισμών Ρήξη της κάψας του bowman, ίνωση NDT 2003;18:1526-1534 Papagianni A et al. J Am Soc Nephrol 12: 121A, 2001

Ο ρόλος των Τ-λεμφοκυττάρων στην παθογένεια των ANCA (+) αγγειίτιδων T-regulatory (Τ-reg) cells περιορισμός της φλεγμονώδους αντίδρασης T-effector memory cells (T-effs) Επιθετικά κύτταρα «εκτελεστές» Gionanlis L et al. JASN 2004 Τ-reg T-effs

Δράση Teffs 1. προ-φλεγμονωδών κυτοκινών 2.Παραγωγή ANCA 3.Μετανάστευση σε όργανα στόχους (πνεύμονες, νεφρός) 4. Δημιουργία κοκκιωμάτων (T cells, B cells, δενδριτικά κύτταρα, γιγαντοκύτταρα)

Cytokines in RPGN Cytokine RPGN controls p (pg/mg Ucr) n=38 n=10 IL 2 0.003±0.01 0 0.04 IL 4 0.003±0.006 0.008±0.001 0.04 IL 6 1.2±0.03 0.001±0.001 0.05 IL 8 0.94±2.8 0.04±0.09 0.05 IL 9 0.9±0.0001 0.04±0.09 0.02 IL 15 0.2±0.5 0 0.03 TGF β1 27.5±79 0.02±0.05 0.04 VEGF 4.3±3.6 0.001±0.0007 <0.0001 MCP 1 2.5±0.001 0.1±0.04 0.01 MIP 1β 1.6±0.001 0.06±0.05 0.02 Stangou et al, Cytokine 2012

Urinary cytokine excretion represents severity of renal damage in Focal Segmental Necrotising GN pg/ucr pg/ucr pg/ucr 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 1.5 1.0 0.5 TGF-β1 p=0.002 <50% >50% MCP-1 p=0.001 <50% >50% IL-15 p=ns pg/ucr pg/ucr pg/ucr 8 7 6 5 4 3 2 1 0 12.5 10.0 7.5 5.0 2.5 0.0 0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 VEGF p=ns <50% >50% MIP-1β p=ns <50% >50% EGF p=0.05 pg/ucr pg/ucr 1.5 1.0 0.5 0.0 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 TGF-β1 p=0.01 <50% >50% IL-15 p=0.004 <50% >50% pg/ucr pg/ucr 7.5 5.0 2.5 0.0 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 VEGF p=ns <50% >50% MCP-1 p=0.001 <50% >50% Crescent formation 0.0 <50% >50% 0.00 <50% >50% Tubulo-Interstitial Fibrosis Stangou et al, Cytokine 2012

ANCA αγγειίτιδα Κλινικοί φαινότυποι Συστηματική αγγειίτιδα & Σπειραματονεφρίτιδα Κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα (GPA) Mικροσκοπική πολυαγγειίτιδα (MPA) Εωσινοφιλική Κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα (EGPA) Renal limited disease

ANCA αγγειίτιδες Ορισμοί Μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα: Νεκρωτική αγγειίτιδα μικρών και μεσαίου μεγέθους αγγείων (τριχοειδή, φλεβίδια, αρτηριόλια). Κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα (GPA) Nεκρωτική αγγείτιδα μικρών και μεσαίου μεγέθους αγγείων Κοκκιωματώδης φλεγμονή Εωσινοφιλική Κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα (ΕGPA) Nεκρωτική αγγειίτιδα μικρών και μεσαίου μεγέθους αγγείων Kοκκιωματώδης φλεγμονή Άσθμα + ηωσινοφιλία Ταξινόμηση κατά Chapel Ηill

ANCA αγγειίτιδα: Φάσμα κλινικών εκδηλώσεων Αναπνευστικό σύστημα Αιμόπτυση Δύσπνοια, βήχας Δέρμα Πορφύρα, οζίδια, έλκη Ερυθηματώδεις βλατίδες Νεφροί Αιματουρία, πρωτεινουρία, έκπτωση νεφρικής λειτουργίας ΩΡΛ Ιγμορίτιδα Μέση ωτίτιδα Υπογλωττιδική στένωση Ρινικά έλκη Εφιπιοεδής μύτη Νευρολογικό Σ. Οφθαλμοί Γαστρεντερικό Σ. Κοιλιακό άλγος, ισχαιμική κολίτιδα Θρομβοεμβολικά φαινόμενα

Κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών με εστιακή νεκρωτική σπειραματονεφρίτιδα κατά τη διάγνωση Ν 96 Α/Γ 51/45 Ηλικία (χρόνια) 57±16 Εμπύρετο (%) 35 Εξάνθημα (%) 26 Προσβολή κατώτερου αναπνευστικού (%) 56 Προσβολή ανώτερου αναπνευστικού (%) 20 Αρθραλγίες/αρθρίτιδες (%) 43 Προσβολή ΓΕΣ (%) 4 Ανάγκη εξωνεφρικής κάθαρσης (%) 23

Αναπνευστικό σύστημα Κυψελιδική αιμορραγία Κλινική εικόνα 1/3 των προσβεβλημένων ασθενών χωρίς συμπτώματα 1/3 αιμόπτυση Δύσπνοια, βήχας, εμπύρετο Οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια

Αναπνευστικό σύστημα Κυψελιδική αιμορραγία Διάγνωση Αναιμία χωρίς εμφανή αιτία Λειτουργικές δοκιμασίες πνευμόνων Σπειρομέτρηση: κφ Προοδευτικά ΚCO, DLCO >125% Βρογχοσκόπηση: προοδευτικά αιμορραγικό BAL οξεία αιμορραγία: ερυθροκύτταρα χρόνια αιμορραγία: κοκκία αιμοσιδηρίνης Α/α, CT θώρακα

Κυψελιδική αιμορραγία σε γυναίκα 63χρ με EGPA

Κυψελιδική αιμορραγία σε άνδρα 51χρ με EGPA

MPΟ-ΑΝ ΑΝCΑ αγγειίτιδα Κυψελιδική αιμορραγία Σύνδρομο Goodpasture

Κυψελιδική αιμορραγία σε άνδρα 25χρ με Henolh-Schonlein

Ακτινολογικά ευρήματα σε αγγειίτιδες μικρών αγγείων GPA + PR3 ANCA (+) αγγειίτιδα Οζίδια με ή χωρίς νέκρωση 90% Πάχυνση τοιχώματος βρόγχων 70% Εικόνα «θολής υάλου» 50% Μεσαυλιακοί και περιπυλαίοι λεμφαδένες 10% Πλευριτική συλλογή 10%

GPA, PR3 ANCA (+) αγγειίτιδα

Halo sign air crescent Λοίμωξη από ασπέργιλλο Wegener s granulomatosis

Μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα ΜPΟ ANCA (+) αγγειίτιδα Εικόνα «θολής υάλου» Πύκνωση, Οζίδια στο πνευμονικό παρέγχυμα Πλευριτική συλλογή Πνευμονική ίνωση

Πνευμονική ίνωση σε ασθενή με Μικροσκοπική πολυαρτηριίτιδα μετα από υποτροπιάζουσα κυψελιδική αιμοραγία

Δ/Δ Κυψελιδικής αιμορραγίας Αγγειίτιδες ή κυψελιδίτιδες Αγγειίτιδες μικρών αγγείων Συστηματικά Νοσήματα Σύνδρομο Goodpasture Θρομβοτική θρομβοπενική πορφύρα Καρδιαγγειακά αίτια Φλεγμονή Aσπεργίλωση, CMV, Ν. Hantan, λεπτοσπίρωση, HIV Φάρμακα Κοκκαΐνη, προπυλθυοουρακίλη, μεθοτρεξάτη

Νεφρική προσβολή Συχνότητα: 15% κατά τη διάγνωση 80 100% στην πορεία λιγότερο συχνή σε EGPA Αιματουρία, λευκωματουρία, επιδείνωση νεφρικής λειτουργίας Ταχεία επιδείνωση σε μέρες εβδομάδες Ένταξη σε αιμοκάθαρση

Ενεργό ίζημα ούρων

Νεφρική προσβολή Βιοψία νεφρού: Εστιακή νεκρωτική σπειραματονεφρίτιδα με/ή χωρίς μηνοειδείς σχηματισμούς Σπειράματα Απόφραξη τριχοειδών σπειράματος Ινιδοειδής νέκρωση Φλεγμονώδης διήθηση ουδετερόφιλα Μηνοειδείς σχηματισμοί (κυτταρικοί, ινώδεις) TIN Διήθηση διάμεσου ιστού Σωληναριακή ατροφία/ίνωση Αγγεία: ινιδοειδής νέκρωση, θρόμβοι, υαλίνωση

IgG fibrin

Περισπειραματική φλεγμονή με γιγαντοκύτταρα

Αγγειίτιδες: Pauci immune glmerulonephritis

Δέρμα 13 25% κατά τη διάγνωση 40 50% κατά την πορεία Πορφυρικό εξάνθημα έλκη, βλατίδες Υποδόρια οζίδια Δερματικές εκδηλώσεις σχετίζονται με την ενεργότητα της νόσου

Η φλεγμονώδης διήθηση του δέρματος εξαρτάται από το είδος της αγγειίτιδας HSP, CLA: επιπολής αγγεία ANCA, Cryo, CTD: αγγειακό δέντρο

GPA: Ανώτερο αναπνευστικό Σύστημα Συχνότητα 70% 90% των ασθενών Μπορεί να επηρεαστεί οποιοδήποτε τμήμα του οφθαλμού: κερατίτιδα, σκληρίτιδα κλπ, οπτική νευρίτιδα Οίδημα ρινικού βλεννογόνου και απόφραξη εσχαροποιημένα ρινικά έλκη, διάτρηση του ρινικού διαφράγματος, παραμόρφωση

GPA: Ανώτερο αναπνευστικό Σύστημα Προσβολή λάρυγγα τραχείας Ασυμπτωματική Βράγχος φωνής έως συριγμό Απόφραξη ανώτερων αναπνευστικών οδών Υποεπιγλωττιδική στένωση

Παραρρινοκολπίτιδα Κοκκιωματώδεις αλλοιώσεις παραρρινίων με πιθανή επέκταση στους κόγχους, με αποτέλεσμα εξόφθαλμο και καταστρεπτικές παραμορφώσεις. Τοπικές λοιμώξεις ιδιαίτερα από χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο

Πορεία της νόσου Θνητότητα Χωρίς θεραπεία: 75% Κορτικοστεροειδή: 50% Κυκλοφωσφαμίδη 12-20% ΤΣ-ΧΝΑ: 20% Υποτροπή: 11-60%

Στόχοι της θεραπευτικής αγωγής στις ANCA (+) αγγειίτιδες Επιβίωση του ασθενούς Ενεργός φάση: Ύφεση Χρόνια φάση: Διατήρηση της ύφεσης Πρόληψη και αντιμετώπιση υποτροπών Ελαχιστοποίηση τοξικότητας ανοσοκατασταλτικής αγωγής

Θεραπευτική αντιμετώπιση Θεραπεία επαγωγής Prednisone (1-2 mg/kg/day) ± MP ( 3 pulses) Cyclophosphamide (2 mg/kg/day) or iv pulses 3-6 mo. NORAM: MTX vs CYC MEPEX: PE vs MP CYCLOPS: CYC iv vs oral WEGET: Etanercept vs placebo SOLUTION: ATG Maintenance therapy NORAM: MTX vs CYC CYCAZAREM: AZA vs CYC IMPROVE: AZA vs MMF REMAIN: AZA, 24 mo vs 48 mo

Ελάττωση της τοξικότητας της κυκλοφωσφαμίδης Εναλλακτική αγωγή σε ήπιες περιπτώσεις Ενδοφλέβια (IV) έναντι από του στόματος (po) Χορήγηση αζαθειοπρίνης στην ύφεση

Ελάττωση της τοξικότητας της κυκλοφωσφαμίδης Εναλλακτική αγωγή σε ήπιες περιπτώσεις NORAM (Methotraxate) Ενδοφλέβια (IV) έναντι από του στόματος (po) Χορήγηση αζαθειοπρίνης στην ύφεση

Ελάττωση της τοξικότητας της κυκλοφωσφαμίδης Εναλλακτική αγωγή σε ήπιες περιπτώσεις NORAM Ενδοφλέβια (IV) έναντι από του στόματος (po) CYCLOPS Χορήγηση αζαθειοπρίνης στην ύφεση

Ελάττωση της τοξικότητας της κυκλοφωσφαμίδης Εναλλακτική αγωγή σε ήπιες περιπτώσεις NORAM Ενδοφλέβια (IV) έναντι από του στόματος (po) CYCLOPS Χορήγηση αζαθειοπρίνης στην ύφεση CYCAZAREM

ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΜΕΘΟΤΡΕΞΑΤΗΣ ΣΕ ΣΝ «Ήπιες» Αγγειίτιδες χωρίς νεφρική συμμετοχή Μελέτη ΝORAM: MTX vs CY (Wegener s GN χωρίς νεφρική συμμετοχή) Παρόμοιο ποσοστό ύφεσης Αυξημένη πιθανότητα υποτροπής με τη ΜΤΧ 1.0.9.8 Survival to first relapse.7.6.5.4.3.2 LIMB Cyclophosphamide.1 Methotrexate 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 EUVAS Months from entry Jayne, Mayo Clin Proc 1997

de Groot et al 2009 Ν=147 Ύφεση σε 3μήνες 131 ασθενείς σε ύφεση μετά από 9 μήνες IV CYCLOPS po IV vs po: 1. συνολική δόση cyclo 8,2g vs 16g p=0.001 2. επεισόδια λευκοπενίας 26% vs 45% p=0.01 3. λοιμώξεις 4. υποτροπές

Pulse Versus Daily Oral CYC for Induction of Remission in ANCAassociated Vasculitis. A European, Multi centre Randomized Controlled Trial: Long term Follow up (CYCLOPS) Σκοπός: Μελέτη της επιβίωσης και συχνότητας υποτροπών σε IV και po cyclophosphamide Αποτελέσματα: Χρόνος παρακολούθησης 4,3χρ (2,9 5,4) Υποτροπές: Πιο σύντομα και συχνότερα στην ενδοφλέβια χορήγηση Χωρίς διαφορές στην τελική έκβαση της νεφρικής λειτουργίας Χωρίςδιαφορέςστοποσοστό θανάτου Harper L, et al: Clin Exp Immunol 2011

Randomized Trial of PLEX or High Dosage Methylprednisolone as Adjunctive Therapy for Severe Renal Vasculitis (MEPEX EUVAS) PLEX ή ώσειςsm σε αγγειίτιδα με κρεατινίνη ορού > 5.8 mg/dl 69% p=0.008 49% Jayne DR et al. J Am Soc Nephrol 18: 2180 2188, 2007

Για πόσο χρονικό διάστημα πρέπει να χορηγείται Cyclo? CYCAZAREM: Τυχαιοποιημένη μελέτη CY vs. Aza Cyclo (N=144) Cyclo (N=73) Aza (N=71) Aza 0 3 6 9 12 18 Cyclo για 3 μήνες κατά την οξεία φάση EUVAS Jayne, N Engl J Med 2003

Ύφεση της νόσου CYCAZAREM study Υποτροπή H αζαθειοπρίνη ισότιμη της κυκλοφωσφαμίδης κατά τη θεραπεία συντήρησης Jayne et al, NEJM, 349;1, 2003

Mycophenolate mofetil vs azathioprine for remission maintenance in ANCA associated vasculitis: a randomized controlled trial. MMF Aza n=76 n=80 2g/d 2mg/Kg/d Υποτροπές 42/76 30/80 Χρόνος παρακολούθησης: 36mo Παρόμοια νεφρική λειτουργία και επιπλοκές JAMA 2010

Μεταβολές της νεφρικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης Σταυρινού και συν, 15 ο ΠΝΣ 2012

Μεταβολές της νεφρικής λειτουργίας σε σχέση με τη θεραπευτική αγωγή Σταυρινού και συν, 15 ο ΠΝΣ 2012

Rituximab

Rituximab Προοπτικές μελέτες σε ANCA αγγειίτιδες RITUXVAS (EUVAS) Πρώτη διάγνωση N=44 RAVE (US) Πρώτη διάγνωση/υποτροπή με η χωρίς νεφρική συμμετοχή N=197

Ύφεση RITUXVAS αποτελέσματα Παρενέργειες 0 100 200 300 400 Time (days) Cyclophosphamide Rituximab Jones, New Engl J Med 2010 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 Proportion Achieving Remission 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 Proportion Free of SAE 0 50 100 150 200 250 300 350 Time (days) CYC RTX Υποτροπή

RAVE Rituximab versus Cyclophosphamide for ANCA Vasculitis Ύφεση 64% vs 53% NS Απάντηση των υποτροπών 67% vs 42% p=0,01 Παρενέργειες: χωρίς διαφορά Stone J et al. N Engl J Med 2010; 363:221 232

Μεγαλύτερη πιθανότητα υποτροπής της αγγείιτιδας κατά τη χορήγηση αζαθειοπρίνης σε σχέση με τη χορήγηση Rituximab

Rituximab versus Cyclophosphamide for ANCA Vasculitis Ενδείξεις χορήγησης Rituximab σε ανθεκτικές μορφές συχνές υποτροπές συνύπαρξη σοβαρής λοίμωξης Stone JH et al. N Engl J Med 2010;363:221-232.

Αντιμετώπιση στην οξεία φάση

Αντιμετώπιση στην χρόνια φάση

Υποτροπή Προδιαθετικοί παράγοντες υποτροπής Ηλικία Συμμετοχή Καρδιαγγειακού συστήματος Ήπια νεφρική προσβολή Ύπαρξη PR3-ANCA Δοσολογία και τρόπος χορήγησης κυκλοφωσφαμίδης

Υποτροπή Προγνωστική αξία των ANCA για πιθανή υποτροπή της νόσου? Αύξηση ή παραμονή των ANCA προδιαθέτει σε υποτροπή απαιτείται στενή παρακολούθηση χωρίς μεταβολή αγωγής

Κρυοσφαιριναιμία Συστηματική φλεγμονώδης νόσος η οποία προσβάλλει μικρού και μεσαίου μεγέθους αγγεία Ταξινόμηση: Τύπος 1. Τύπος 2. Μονοκλωνική κρυοσφαιριναιμία, RF (-), συσχέτιση με παραπρωτεϊναιμία Μικτή κρυοσφαιριναιμία (μονοκλωνική και πολυκλωνική), RF (+), συσχέτιση με ηπατίτιδα C Τύπος 3. Πολυκλωνική κρυοσφαιριναιμία, συσχέτιση με ανοσολογικά και λεμφοπαραγωγικά νοσήματα

Κλινικά σύνδρομα: 1.Σύνδρομο υπεργλοιότητας Συνήθως τύπος Ι Κεφαλαλγία, διαταραχές αιμάτωσης, φαινόμενο Raynaud s, Νευρολογική σημειολογία, διαταραχές της όρασης, νεφρική ανεπάρκεια 2. Κρυοσφαιριναιμική αγγειίτιδα Συνήθως τύπος ΙΙ και ΙΙΙ Εξάνθημα, livedo reticularis, αρθραλγίες, φαινόμενο Raynaud s, περιφερική νευροπάθεια, σπειραματονεφρίτιδα, πνευμονική συμμετοχή

Κλινική-εργαστηριακή εικόνα: Εξάνθημα, ηπατοσπληνομεγαλία, νεφρική προσβολή, περιφερική νευροπάθεια, συμπλήρωμα Βιοψία Νεφρού:

Τύπος 1. Μονοκλωνική κρυοσφαιριναιμία, συσχέτιση με παραπρωτεϊναιμία 10ετής επιβίωση plasma exchange, corticosteroids, rituximab 87% Τύπος 2. Μικτή κρυοσφαιριναιμία, HCV (+) Rituximab, plasma exchange, anti-viral treatment 63% Τύπος 3. Πολυκλωνική κρυοσφαιριναιμία, συσχέτιση με λεμφοπαραγωγικά νοσήματα Ανοσοκαταστολή, χημειοθεραπεία 65%

Συμπεράσματα Αγγειίτιδες μικρών αγγείων: συστηματική προσβολή ζωτικών οργάνων Διάγνωση: κλινική εικόνα, ANCA, βιοψία νεφρού Θεραπεία: Κορτικοστεροειδή+Ανοσοκατασταλτικά Ανοσοκατασταλτικά+ πλασμαφαίρεση Κίνδυνος λοιμώξεων, κίνδυνος υποτροπών