Υποβολή δεδομένων in vitro Πρακτικός οδηγός 1. Έκδοση 1.1 Σεπτέμβριος 2012

Υποβολή δεδομένων in vitro Πρακτικός οδηγός 1 Έκδοση 1.1 Σεπτέμβριος 2012

2 Πρακτικός οδηγός 1 Έκδοση 1.1 Σεπτέμβριος 2012 ΑΝΑΚΟΙΝΩΣΗ ΝΟΜΙΚΟΥ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟΥ Το παρόν έγγραφο περιέχει οδηγίες σχετικά με τον κανονισμό REACH και εξηγεί τις υποχρεώσεις που απορρέουν από τον κανονισμό και τον τρόπο εκπλήρωσης αυτών. Ωστόσο, υπενθυμίζεται στους χρήστες ότι το κείμενο του κανονισμού REACH είναι η μόνη αυθεντική νομική αναφορά και ότι οι πληροφορίες στο παρόν έγγραφο δεν συνιστούν νομική συμβουλή. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Χημικών Προϊόντων δεν φέρει καμία ευθύνη όσον αφορά το περιεχόμενο του παρόντος εγγράφου. Παραίτηση από κάθε ευθύνη: Το παρόν κείμενο αποτελεί μετάφραση εργασίας ενός εγγράφου που δημοσιεύθηκε αρχικά στην αγγλική γλώσσα. Το πρωτότυπο κείμενο διατίθεται στον δικτυακό τοπο του ECHA. Έκδοση Τροποποιήσεις 1 - Μάρτιος 2010 Πρώτη δημοσίευση 1. 1 Σεπτέμβριος 2012 Πρακτικός οδηγός 1: Υποβολή δεδομένων in vitro Κωδικός αναφοράς: ECHA-10-B-04.1-EL ISBN-13: 978-92-9217-752-2 ISSN: 1831-6573 Ημερομηνία δημοσίευσης: Σεπτέμβριος 2012 Γλώσσα: EL Ευρωπαϊκός Οργανισμός Χημικών Προϊόντων, 2012 Εξώφυλλοe Ευρωπαϊκός Οργανισμός Χημικών Προϊόντων Επιτρέπεται η αναπαραγωγή με αναφορά της πηγής με τη μορφή «Πηγή: Ευρωπαϊκός Οργανισμός Χημικών Προϊόντων, http://echa.europa.eu/», εφόσον υποβάλλεται σχετική γραπτή κοινοποίηση στη Μονάδα Eπικοινωνίας του ECHA (publications@echa.europa.eu). Το παρόν έγγραφο διατίθεται στις ακόλουθες 22 γλώσσες: αγγλικά, βουλγαρικά, γαλλικά, γερμανικά, δανικά, ελληνικά, εσθονικά, ισπανικά, ιταλικά, λετονικά, λιθουανικά, μαλτέζικα, ολλανδικά, ουγγρικά, πολωνικά, πορτογαλικά, ρουμανικά, σλοβακικά, σλοβενικά, σουηδικά, τσεχικά και φινλανδικά Αν έχετε ερωτήσεις ή παρατηρήσεις σχετικά με το παρόν έγγραφο, παρακαλούμε να τις αποστείλετε (με τον κωδικό αναφοράς και την ημερομηνία έκδοσης) χρησιμοποιώντας το έντυπο αίτησης πληροφοριών. Το έντυπο αίτησης πληροφοριών διατίθεται στη σελίδα επικοινωνίας του ECHA στην ηλεκτρονική διεύθυνση: http://echa.europa.eu/contact Ευρωπαϊκός Οργανισμός Χημικών Προϊόντων Ταχυδρομική διεύθυνση: P.O. Box 400, FI-00121 Helsinki, Φινλανδία Διεύθυνση επισκέψεων: Annankatu 18, Helsinki, Φινλανδία

Πρακτικός οδηγός 1 Έκδοση 1.1 Σεπτέμβριος 2012 3 Πίνακας περιεχομένων 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ... 4 2. ΧΡΗΣΗ ΜΕΘΟΔΩΝ ΚΑΙ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ IN VITRO ΔΥΝΑΜΕΙ ΤΟΥ ΚΑΝΟΝΙΣΜΟΥ REACH... 5 3. ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΚΑΙ ΤΗΝ ΤΕΚΜΗΡΙΩΣΗ/ΥΠΟΒΟΛΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ IN VITRO, ΚΑΘΩΣ ΚΑΙ ΜΕ ΤΙΣ ΜΕΘΟΔΟΥΣ ΓΙΑ ΣΚΟΠΟΥΣ ΚΑΤΑΧΩΡΙΣΗΣ ΔΥΝΑΜΕΙ ΤΟΥ ΚΑΝΟΝΙΣΜΟΎ REACH... 6 3.1 Ποια έγγραφα καθοδήγησης στο πλαίσιο του κανονισμού REACH θα πρέπει να διαβάσω; 6 3.2 Πώς αξιολογούνται και αναφέρονται η επάρκεια και η καταλληλότητα της μεθόδου και των δεδομένων in vitro για χρήση δυνάμει του κανονισμού REACH...6 3.3 Μπορούν οι μέθοδοι και τα δεδομένα in vitro να χρησιμοποιούνται για σκοπούς ταξινόμησης και επισήμανσης ή/και αξιολόγησης κινδύνου;...6 3.4 Πώς χρησιμοποιούνται οι μέθοδοι και τα δεδομένα in vitro στο πλαίσιο της προσέγγισης του βάρους της απόδειξης;...7 3.5 Πώς μπορούν να χρησιμοποιηθούν τα δεδομένα in vitro στη συγκριτική προσέγγιση και στην ανάπτυξη κατηγοριών;...7 3.6 Πώς υποβάλλονται οι μέθοδοι και τα δεδομένα in vitro στο IUCLID 5;...7 3.7 Αναφορά της χρήσης δεδομένων από δοκιμές in vitro για την εκπλήρωση της τυπικής απαίτησης πληροφοριών για δοκιμή in vivo...8 4. ΧΡΗΣΙΜΟΙ ΣΥΝΔΕΣΜΟΙ... 10 ΣΥΝΗΜΜΕΝΟ 1: ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ... 11

4 Πρακτικός οδηγός 1 Έκδοση 1.1 Σεπτέμβριος 2012 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ένας από τους κύριους στόχους του κανονισμού REACH (ΕΚ αριθ. 1907/2006) είναι η προστασία της υγείας του ανθρώπου και του περιβάλλοντος. Προκειμένου να επιτευχθεί ο στόχος αυτός, είναι απαραίτητη η παροχή επαρκών πληροφοριών σχετικά με τις ιδιότητες των χημικών ουσιών, προκειμένου να ληφθούν αποφάσεις σχετικά με την ταξινόμηση και επισήμανση ή/και την αξιολόγηση κινδύνου. Οι καταχωρίζοντες πρέπει να υποβάλλουν πληροφορίες για σκοπούς καταχώρισης και αξιολόγησης, όπως καθορίζεται στα παραρτήματα VI-XI του κανονισμού REACH. Σύμφωνα με το άρθρο 13 παράγραφος 1 και το άρθρο 25 παράγραφος 1 του κανονισμού REACH, είναι δυνατή η παραγωγή πληροφοριών με άλλα μέσα εκτός των δοκιμών, οι δε δοκιμές σε σπονδυλωτά ζώα πρέπει να διεξάγονται μόνο ως έσχατη λύση. Επιπλέον, το άρθρο 13 παράγραφος 4 του REACH καθορίζει ότι οι οικοτοξικολογικές και τοξικολογικές δοκιμές και αναλύσεις διενεργούνται σύμφωνα με τις διατάξεις της οδηγίας 86/609/ΕΟΚ. Ο κανονισμός REACH αποσκοπεί επίσης στην τελειοποίηση, μείωση και αντικατάσταση των δοκιμών επί ζώων, καθώς και στην προαγωγή εναλλακτικών μεθόδων δοκιμής (σύμφωνα με την οδηγία 86/609/ΕΟΚ). Η οδηγία του Συμβουλίου 86/609/ΕΟΚ για την προσέγγιση των νομοθετικών, κανονιστικών και διοικητικών διατάξεων των κρατών μελών σχετικά με την προστασία των ζώων που χρησιμοποιούνται για πειραματικούς και άλλους επιστημονικούς σκοπούς, απαιτεί την υποστήριξη της ανάπτυξης, επικύρωσης και έγκρισης μεθόδων που θα μειώσουν, θα τελειοποιήσουν ή θα αντικαταστήσουν τη χρήση ζώων εργαστηρίων. Στο πλαίσιο της προαγωγής εναλλακτικών μεθόδων, αρκετές μέθοδοι δοκιμής in vitro επικυρώθηκαν διεθνώς και εγκρίνονται για κανονιστική χρήση. Η επικύρωση είναι η διαδικασία κατά την οποία αποδεικνύεται η αξιοπιστία και η χρησιμότητα μιας διαδικασίας σε σχέση με τον συγκεκριμένο σκοπό. Στην ΕΕ, το Ευρωπαϊκό Κέντρο Επικύρωσης Εναλλακτικών Μεθόδων (ECVAM) της Γενικής Διεύθυνσης του Κοινού Κέντρου Ερευνών (ΓΔ ΚΚΕρ) είναι υπεύθυνο για τον συντονισμό της επιστημονικής επικύρωσης νέων εναλλακτικών μεθόδων δοκιμής. Υπάρχουν πέντε κύρια στάδια στο πλαίσιο της εξέλιξης νέων μεθόδων δοκιμής: ανάπτυξη δοκιμής, φάση προ-επικύρωσης, φάση επικύρωσης, ανεξάρτητη αξιολόγηση και τελική πορεία προς την κανονιστική έγκριση. Η διαδικασία προ-επικύρωσης είναι ουσιαστική, προκειμένου να εξασφαλιστεί ότι κάθε μέθοδος που περιλαμβάνεται σε επίσημη μελέτη επικύρωσης πληροί επαρκώς τα κριτήρια συμπερίληψης σε μια τέτοια μελέτη. Οι αρχές και τα κριτήρια προ-επικύρωσης και επικύρωσης που καθορίζουν τον τρόπο εκπόνησης των μελετών επικύρωσης νέων ή επικαιροποιημένων μεθόδων δοκιμής περιγράφονται στην Καθοδήγηση σχετικά με τις απαιτήσεις πληροφοριών δυνάμει του REACH (R.4) και βασίζονται στο έγγραφο καθοδήγησης (GD) αριθ. 34 του ΟΟΣΑ. Λόγω της υψηλής προτεραιότητας που αποδίδεται από την ΕΕ στην έγκριση επικυρωμένων και συναφών εναλλακτικών μεθόδων, καθώς και στα πλεονεκτήματα του συντονισμού με το πρόγραμμα κατευθυντήριων γραμμών δοκιμών του ΟΟΣΑ, προκειμένου να εξασφαλίζεται καθολική εναρμόνιση και έγκριση, τα έργα που αφορούν εναλλακτικές μεθόδους υποβάλλονται κατά προτίμηση στη διαδικασία του ΟΟΣΑ. Εντούτοις, σε περίπτωση αδικαιολόγητης καθυστέρησης στο πλαίσιο του εν λόγω φόρουμ ή επείγουσας ανάγκης της ΕΕ, οι εργασίες σχετικά με μια νέα εναλλακτική μέθοδο μπορούν να διεξάγονται είτε παράλληλα είτε μόνο στο πλαίσιο της διαδικασίας της ΕΕ. Αν η εν λόγω μέθοδος αποτελέσει μεταγενέστερα αντικείμενο συμφωνίας στους κόλπους του ΟΟΣΑ, η μέθοδος της ΕΕ θα επικαιροποιείται ανάλογα.

Πρακτικός οδηγός 1 Έκδοση 1.1 Σεπτέμβριος 2012 5 2. ΧΡΗΣΗ ΜΕΘΟΔΩΝ ΚΑΙ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ IN VITRO ΔΥΝΑΜΕΙ ΤΟΥ ΚΑΝΟΝΙΣΜΟΥ REACH Τα δεδομένα που παράγονται από μεθόδους δοκιμής in vitro μπορούν να χρησιμοποιούνται δυνάμει του κανονισμού REACH, εφόσον οι πληροφορίες για την υπό εξέταση παράμετρο επαρκούν για τους σκοπούς της ταξινόμησης και επισήμανσης ή/και αξιολόγησης κινδύνου. Τα εν λόγω δεδομένα μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την ολική ή μερική αντικατάσταση των απαιτήσεων πληροφοριών που θα έπρεπε ειδάλλως να παράγονται με δεδομένα in vivo. Ωστόσο, τα δεδομένα in vitro, συμπεριλαμβανομένων όσων παράγονται με μεθόδους που δεν πληρούν διεθνώς αποδεκτά κριτήρια επικύρωσης (επάρκεια και καταλληλότητα) για μια συγκεκριμένη παράμετρο, πρέπει επίσης να εξετάζονται και να υποβάλλονται στον φάκελο καταχώρισης στο πλαίσιο της συλλογής όλων των διαθέσιμων πληροφοριών και της χρήσης τους για την προσέγγιση του βάρους της απόδειξης (παράρτημα XI 1.2) ή πρέπει να υποστηρίζουν την ομαδοποίηση ουσιών (παράρτημα XI 1.5). Υπάρχουν τρεις κατηγορίες μεθόδων και δεδομένων in vitro που μπορούν να χρησιμοποιηθούν για σκοπούς καταχώρισης ουσιών δυνάμει του κανονισμού REACH: επικυρωμένες μέθοδοι in vitro (επαρκείς), προ-επικυρωμένες μέθοδοι in vitro (κατάλληλες) και άλλα δεδομένα in vitro που παράγονται με μη προ-επικυρωμένες μεθόδους in vitro. α. Επικυρωμένες μέθοδοι in vitro Οι επικυρωμένες μέθοδοι in vitro, αφού συμφωνηθούν σε επιστημονικό επίπεδο σύμφωνα με διεθνώς αποδεκτές αρχές επικύρωσης (R4 και ΟΟΣΑ GD 34), μπορούν να αντικαταστήσουν εν μέρει ή εν όλω μια δοκιμή in vivo ανάλογα με το σκοπό για τον οποίο επικυρώθηκε και εγκρίθηκε η μέθοδος. Μερικές μέθοδοι δοκιμής in vitro συγκαταλέγονται στις τυπικές πληροφορίες που απαιτούνται σε διάφορες ποσοτικές κατηγορίες (π.χ. δοκιμές in vitro για τον ερεθισμό του δέρματος, δοκιμές in vitro για την αξιολόγηση μεταλλαξιογένεσης). Πρόκειται για επικυρωμένες μεθόδους οι οποίες έχουν αποδειχθεί επαρκείς και κατάλληλες για την παροχή πληροφοριών που πρόκειται να χρησιμοποιηθούν για σκοπούς ταξινόμησης και επισήμανσης ή/και αξιολόγησης κινδύνου. β. Προ-επικυρωμένες μέθοδοι in vitro Οι δοκιμές in vitro που πληρούν τα διεθνώς αποδεκτά κριτήρια προ-επικύρωσης (R4 και ΟΟΣΑ GD 34) θεωρούνται ομοίως κατάλληλες για χρήση δυνάμει του REACH, όταν τα αποτελέσματα των εν λόγω δοκιμών υποδεικνύουν μια επικίνδυνη ιδιότητα. Εάν όμως τα αποτελέσματα των προ-επικυρωμένων μεθόδων δεν υποδεικνύουν κάποια επικίνδυνη ιδιότητα (αρνητικά αποτελέσματα), τότε θα πρέπει να επιβεβαιωθούν από τις σχετικές δοκιμές που καθορίζονται στο παράρτημα VII-X για την αντίστοιχη παράμετρο (παράρτημα XI 1.4). Όταν χρησιμοποιούνται δεδομένα από προ-επικυρωμένες μεθόδους in vitro, στον φάκελο καταχώρισης πρέπει να υποβάλλονται τα κριτήρια του ECVAM για την έναρξη της φάσης προ-επικύρωσης, συμπεριλαμβανομένων των στοιχείων που αποδεικνύουν την αναπαραγωγιμότητα της μεθόδου, τη χρησιμότητά της ως προς τον μηχανισμό δράσης και την προβλεπτική της ικανότητα. γ. Μη προ-επικυρωμένες μέθοδοι in vitro Επιπλέον, για τη συλλογή πληροφοριών μπορούν να χρησιμοποιούνται προ-επικυρωμένες μέθοδοι και άλλα δεδομένα in vitro (μη προ-επικυρωμένα) έτσι ώστε να παρέχονται πρόσθετα δεδομένα για την αξιολόγηση και ερμηνεία των δεδομένων in vivo ή in vitro στο πλαίσιο ενός τρόπου/μηχανισμού δράσης (π.χ. κινητικά δεδομένα in vitro, τοξιγονιδιωματική, μεταβολιτωματική), καθώς και για τη στήριξη της προσαρμογής του τυπικού συστήματος δοκιμών που καθορίζεται στο παράρτημα XI (χρήση υφιστάμενων δεδομένων, συγκριτική προσέγγιση και ομαδοποίηση χημικών ουσιών, βάρος της απόδειξης). Ωστόσο, σε κάθε περίπτωση, ο σκοπός της χρήσης τέτοιων μεθόδων στον φάκελο καταχώρισης πρέπει να είναι σαφής, αιτιολογημένος και επαρκώς τεκμηριωμένος. Ανάλογα με την περίπτωση (π.χ. χρήση προ-επικυρωμένων μεθόδων ως υποστηρικτικών στοιχείων), θα πρέπει να παρέχονται τα κριτήρια καταλληλότητας όπως καθορίζονται στο έγγραφο καθοδήγησης.

6 Πρακτικός οδηγός 1 Έκδοση 1.1 Σεπτέμβριος 2012 3. ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΚΑΙ ΤΗΝ ΤΕΚΜΗΡΙΩΣΗ/ΥΠΟΒΟΛΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ IN VITRO, ΚΑΘΩΣ ΚΑΙ ΜΕ ΤΙΣ ΜΕΘΟΔΟΥΣ ΓΙΑ ΣΚΟΠΟΥΣ ΚΑΤΑΧΩΡΙΣΗΣ ΔΥΝΑΜΕΙ ΤΟΥ ΚΑΝΟΝΙΣΜΟΎ REACH 3.1 Ποια έγγραφα καθοδήγησης στο πλαίσιο του κανονισμού REACH θα πρέπει να διαβάσω; Κατευθυντήριες γραμμές σχετικά με τη χρήση μεθόδων in vitro στο πλαίσιο του κανονισμού REACH περιλαμβάνονται στην Καθοδήγηση σχετικά με τις απαιτήσεις πληροφοριών (Κεφάλαιο R.4.3.1.1 Δεδομένα in vitro), καθώς και στην Καθοδήγηση σχετικά με τις απαιτήσεις πληροφοριών και την αξιολόγηση χημικής ασφάλειας (R7a και R7b) για κάθε (οικο)τοξικολογική παράμετρο. 3.2 Πώς αξιολογούνται και αναφέρονται η επάρκεια και η καταλληλότητα της μεθόδου και των δεδομένων in vitro για χρήση δυνάμει του κανονισμού REACH Όταν υποβάλλεται μια επικυρωμένη μέθοδος δοκιμής in vitro στον φάκελο καταχώρισης, τα κριτήρια ποιότητας που καθορίζονται στο πρωτόκολλο ΕΚ ή ΟΟΣΑ για την αντίστοιχη παράμετρο πρέπει να αξιολογούνται και να αναφέρονται στο σχετικό αρχείο μελέτης παραμέτρου του IUCLID. Εφόσον η μέθοδος παρατίθεται στον κανονισμό μεθόδου δοκιμής της ΕΚ ή στις κατευθυντήριες γραμμές δοκιμών του ΟΟΣΑ, η επάρκεια της χρήσης μιας συγκεκριμένης παραμέτρου έχει ήδη αξιολογηθεί σε διεθνές επίπεδο και η μέθοδος μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την μερική ή ολική αντικατάσταση των δοκιμών σε ζώα. Τυχόν περιορισμοί που περιγράφονται στο πρωτόκολλο μεθόδου δοκιμής ή στα έγγραφα τεχνικής καθοδήγησης πρέπει να λαμβάνονται υπόψη (π.χ. μερικές μέθοδοι in vitro επαρκούν μόνο για την πρόβλεψη θετικών αποτελεσμάτων (ένδειξη επικίνδυνης ουσίας) όχι όμως και αρνητικών αποτελεσμάτων). Εάν ένας καταχωρίζων επιθυμεί να χρησιμοποιήσει προ-επικυρωμένες μεθόδους in vitro για την εκπλήρωση των απαιτήσεων πληροφοριών του κανονισμού REACH, αυτό μπορεί να γίνει μόνο υπό τις προϋποθέσεις που καθορίζονται στο παράρτημα XI 1.4. Η καταλληλότητα της μεθόδου ως προς τα κριτήρια του ECVAM πρέπει να αξιολογείται και να αναφέρεται στον φάκελο που υποβάλλεται στο IUCLID. Όσον αφορά τη χρήση κάθε άλλης μεθόδου in vitro στο πλαίσιο της προσέγγισης του βάρους της απόδειξης, ποιοτικά θέματα της μεθόδου, όπως η καταλληλότητα του υλικού δοκιμής, η βιολογική σημασία, τα πρότυπα ποιότητας (αναπαραγωγιμότητα αποτελεσμάτων δοκιμής), πρέπει να αξιολογούνται και να περιλαμβάνονται στον φάκελο του IUCLID και συγκεκριμένα στο αρχείο μελέτης παραμέτρου. 3.3 Μπορούν οι μέθοδοι και τα δεδομένα in vitro να χρησιμοποιούνται για σκοπούς ταξινόμησης και επισήμανσης ή/και αξιολόγησης κινδύνου; Μόνο επικυρωμένες και προ-επικυρωμένες μέθοδοι in vitro μπορούν να χρησιμοποιηθούν υπό ορισμένες συνθήκες για σκοπούς ταξινόμησης και επισήμανσης ή/και αξιολόγησης κινδύνου. Εάν έχει χρησιμοποιηθεί μια επικυρωμένη μέθοδος in vitro που παρατίθεται στα παραρτήματα VII-X ή μια προ-επικυρωμένη μέθοδος δοκιμής που υποδεικνύει τις επικίνδυνες ιδιότητες μιας ουσίας, τα αποτελέσματα μπορούν να θεωρηθούν επαρκή για σκοπούς ταξινόμησης και επισήμανσης ή/και αξιολόγησης κινδύνου. Άλλα δεδομένα in vitro μπορούν να χρησιμοποιούνται μόνο στο πλαίσιο της προσέγγισης του βάρους της απόδειξης για να υποστηρίξουν τη λήψη αποφάσεων.

Πρακτικός οδηγός 1 Έκδοση 1.1 Σεπτέμβριος 2012 7 3.4 Πώς χρησιμοποιούνται οι μέθοδοι και τα δεδομένα in vitro στο πλαίσιο της προσέγγισης του βάρους της απόδειξης; Οι πληροφορίες οι οποίες παράγονται με μεθόδους in vitro μπορεί να είναι χρήσιμες για την παροχή συμπληρωματικών αποδεικτικών στοιχείων που βοηθούν στην επεξήγηση των ευρημάτων δοκιμών in vivo. Ειδικότερα, η παραγωγή μεταβολικών και κινητικών δεδομένων in vitro μπορεί να συμβάλει στον εντοπισμό του τρόπου δράσης, αν αυτά συνδυαστούν με δεδομένα από δοκιμές in vivo, καθώς και στην ανάπτυξη κινητικών μοντέλων. Προηγμένες μεθοδολογίες, όπως η τοξιγονιδιωματική, μπορούν επίσης να παράσχουν πληροφορίες για την αξιολόγηση κινδύνου και να συνδράμουν τη λήψη αποφάσεων σχετικά με τον σχεδιασμό αποδοτικών και αποτελεσματικών στρατηγικών δοκιμής, καθώς και να αποτελέσουν τη βάση του μηχανισμού για την εξέταση του τρόπου δράσης, της βιολογικής σημασίας των επιπτώσεων που παρατηρούνται σε μελέτες in vivo, καθώς και της σημασίας τους για τον άνθρωπο. Όταν χρησιμοποιούνται δεδομένα in vitro στον φάκελο καταχώρισης στο πλαίσιο της προσέγγισης του βάρους της απόδειξης («ΒτΑ»), πρέπει να ακολουθείται η καθοδήγηση που παρέχεται στον Πρακτικό οδηγό 2 σχετικά με τη χρήση ΒτΑ (Πρακτικός οδηγός 2 Υποβολή εκθέσεων σχετικά με το βάρος της απόδειξης). Ειδικότερα, τα δεδομένα πρέπει να υποβάλλονται με επαρκή βαθμό ανάλυσης, έτσι ώστε να επιτρέπεται η εκτίμηση της καταλληλότητας στην αξιολόγηση κινδύνου. Η καταλληλότητα των δεδομένων αυτού του είδους σε κάθε συγκεκριμένη περίπτωση πρέπει να τεκμηριώνεται και να αναφέρεται επαρκώς στον φάκελο καταχώρισης. 3.5 Πώς μπορούν να χρησιμοποιηθούν τα δεδομένα in vitro στη συγκριτική προσέγγιση και στην ανάπτυξη κατηγοριών; Τα δεδομένα που παράγονται με μεθόδους δοκιμής in vitro μπορούν να χρησιμοποιούνται για σκοπούς κάλυψης κενών κατά τη συγκριτική προσέγγιση με παρόμοιες ουσίες ή κατά την ομαδοποίηση χημικών ουσιών. Σε τέτοιες περιπτώσεις, τα δεδομένα in vitro μπορούν να παράσχουν διευκρινίσεις σε θέματα μηχανισμών και να ενισχύσουν την αξιοπιστία της συγκριτικής προσέγγισης σε ό,τι αφορά κοινά μεταβολικά προϊόντα από παρόμοιες ουσίες (χρήση μεταβολικού προφίλ). Επιπλέον, τα δεδομένα in vitro μπορούν να χρησιμοποιούνται για την απόδειξη της βιολογικής αξίας της «μηχανιστικής ορολογίας» που χρησιμοποιείται στα μοντέλα (Q)SAR, π.χ. συμβολή στον ορισμό του τομέα εφαρμοσιμότητας του μοντέλου (Q)SAR. 3.6 Πώς υποβάλλονται οι μέθοδοι και τα δεδομένα in vitro στο IUCLID 5; Όταν χρησιμοποιούνται επικυρωμένες μέθοδοι in vitro στον φάκελο καταχώρισης για την εκπλήρωση των απαιτήσεων του κανονισμού REACH, πρέπει να παρέχεται η ουσιαστική περίληψη μελέτης ή η περίληψη μελέτης στον φάκελο του IUCLID. Στην περίπτωση αυτή, πρέπει να ακολουθείται ο Πρακτικός οδηγός σχετικά με την ουσιαστική περίληψη μελέτης («ΟΠΜ») (Πρακτικός οδηγός 3: Υποβολή ουσιαστικών περιλήψεων μελέτης) και η καθοδήγηση του IUCLID (Εγχειρίδιο Τελικού Χρήστη IUCLID 5), απαιτείται δε επαρκής περιγραφή των συνθηκών, των αποτελεσμάτων και των ερμηνειών των αποτελεσμάτων της δοκιμής για σκοπούς λήψης αποφάσεων σχετικά με την ταξινόμηση και επισήμανση ή/και την αξιολόγηση κινδύνου. Εάν τα αποτελέσματα μιας προ-επικυρωμένης μεθόδου in vitro υποβάλλονται ως βασική μελέτη με σκοπό την εκπλήρωση των απαιτήσεων δεδομένων για μια συγκεκριμένη παράμετρο, πρέπει να καθίσταται σαφής η καταλληλότητα της μεθόδου. Εκτός από τις απαιτήσεις σχετικά με την ΟΠΜ (βλ. Πρακτικό οδηγό 3: Υποβολή ουσιαστικών περιλήψεων μελέτης και Εγχειρίδιο Τελικού Χρήστη IUCLID), στον φάκελο καταχώρισης πρέπει να συμπεριληφθεί η τεκμηρίωση σχετικά με

8 Πρακτικός οδηγός 1 Έκδοση 1.1 Σεπτέμβριος 2012 την τήρηση των κριτηρίων αξιολόγησης της καταλληλότητας σύμφωνα με τα κριτήρια του ECVAM, έτσι ώστε να αξιολογηθεί η καταλληλότητα της μεθόδου και οι πιθανότητες έγκρισής της για σκοπούς ταξινόμησης και επισήμανσης ή/και αξιολόγησης κινδύνου. Υπενθυμίζεται στην περίπτωση αυτή ότι, αν τα αποτελέσματα μεθόδων τέτοιου είδους δεν υποδεικνύουν επικίνδυνη ιδιότητα για την υπό εξέταση παράμετρο, θα διενεργείται η σχετική δοκιμή για να επιβεβαιωθούν τα αρνητικά αποτελέσματα, εκτός εάν η δοκιμή μπορεί να παραλειφθεί σύμφωνα με τους ειδικούς και γενικούς κανόνες προσαρμογής του τυπικού συστήματος δοκιμών (Παράρτημα VII-XI). Εάν τα αποτελέσματα της προ-επικυρωμένης μεθόδου in vitro ή της μη προ-επικυρωμένης μεθόδου in vitro υποβάλλονται ως υποστηρικτικές μελέτες ή στο πλαίσιο προσέγγισης ΒτΑ ή ως μελέτες που δεν λαμβάνονται υπόψη (disregarded studies), αυτό θα πρέπει να αναφέρεται ρητά και να αιτιολογείται στον φάκελο καταχώρισης στα σχετικά πεδία του IUCLID των αρχείων μελέτης παραμέτρου. Περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση πληροφοριών στο πλαίσιο προσέγγισης ΒτΑ παρέχονται επίσης στον Πρακτικό οδηγό 2 σχετικά με τη χρήση ΒτΑ (Πρακτικός οδηγός 2 Υποβολή εκθέσεων σχετικά με το βάρος της απόδειξης). Σε περίπτωση χρήσης πληροφοριών αυτού του είδους στο πλαίσιο προσέγγισης ΒτΑ, πρέπει να παρέχονται λεπτομέρειες σχετικά με τη μέθοδο, σύμφωνα με το μορφότυπο IUCLID για ουσιαστικές περιλήψεις μελέτης. Επιπλέον, πρέπει να τεκμηριώνεται λεπτομερώς η συνάφεια των ευρημάτων της μελέτης ή των μελετών ως προς τα συμπεράσματα που συνάγονται από το γενικό σύνολο δεδομένων. Επιπροσθέτως, άλλες μελέτες μπορεί επίσης να απαιτούν λεπτομερείς περιγραφές, αν αυτές ενδέχεται να είναι συναφείς. Όσον αφορά ιδίως μελέτες που παρουσιάζουν σφάλματα αλλά υποδεικνύουν κρίσιμα αποτελέσματα, πρέπει να εκπονούνται ουσιαστικές περιλήψεις μελέτης που υπογραμμίζουν τις αδυναμίες των μελετών. Τέτοιου είδους μελέτες μπορούν να επισημαίνονται ως «μελέτη που δεν λαμβάνεται υπόψη» (disregarded study) στο πεδίο «Επισήμανση σκοπού» (Purpose flag) του IUCLID. 3.7 Αναφορά της χρήσης δεδομένων από δοκιμές in vitro για την εκπλήρωση της τυπικής απαίτησης πληροφοριών για δοκιμή in vivo Για ορισμένες παραμέτρους, οι καταχωρίζοντες έχουν τη δυνατότητα να παρέχουν πληροφορίες που προέρχονται από δοκιμές in vitro προκειμένου να συμμορφωθούν προς απαιτήσεις πληροφοριών για την εκπλήρωση των οποίων θα έπρεπε, υπό άλλες συνθήκες, να υποβάλουν δεδομένα από δοκιμές in vivo. Για παράδειγμα, μια τυπική απαίτηση πληροφοριών για ουσία που καταχωρίζεται σε ποσότητα 10 τόνων ή άνω ετησίως (παραρτήματα VIII έως X του κανονισμού REACH) συνίσταται στην υποβολή δεδομένων από δοκιμή ερεθισμού του δέρματος in vivo. Στο συγκεκριμένο παράδειγμα, ο καταχωρίζων θα μπορούσε να τεκμηριώσει ότι τα δεδομένα από κατάλληλη δοκιμή ερεθισμού ή/και διάβρωσης του δέρματος in vitro, η οποία μπορεί να έχει διενεργηθεί στο πλαίσιο ολοκληρωμένης στρατηγικής δοκιμών, συμμορφώνονται προς τους ειδικούς (στήλη 2 των παραρτημάτων VII-X) ή τους γενικούς (παράρτημα XI) κανόνες για την προσαρμογή του τυπικού συστήματος δοκιμών. Στο μέλλον, για την ικανοποιητική αξιολόγηση άλλων παραμέτρων, όπως π.χ. της ευαισθητοποίησης του δέρματος, ενδέχεται να αναπτυχθούν και άλλες προσεγγίσεις στο πλαίσιο των οποίων θα χρησιμοποιούνται σειρές δοκιμών in vitro. Έτσι, μέσω της διενέργειας σειράς δοκιμών in vitro, επί τη βάσει μιας στρατηγικής δοκιμών η οποία θα συνδέεται με το βάρος της απόδειξης, θα μπορεί να προσδιορίζεται, μεταξύ άλλων, το δυναμικό ευαισθητοποίησης του δέρματος που έχει μια ουσία. Στο παραπάνω σενάριο, η αιτιολόγηση της προσαρμογής του τυπικού συστήματος δοκιμών πρέπει να υποβληθεί στον φάκελο καταχώρισης. Αυτό συνεπάγεται ότι, πέραν της ουσιαστικής περίληψης μελέτης (ΟΠΜ) που εκπονείται για μελέτες in vitro (βλ. παράγραφο 3.6 παραπάνω), για την εκπλήρωση της απαίτησης των αντίστοιχων πληροφοριών από δοκιμές in vivo, οι καταχωρίζοντες καλούνται να καταρτίσουν και να συμπληρώσουν -εντός του φακέλου IUCLIDμέρος ενός αρχείου μελέτης παραμέτρου. Εάν παραλείψουν αυτήν την ενέργεια, η υποβολή του φακέλου θα απορριφθεί κατά τον έλεγχο τεχνικής πληρότητας (TCC) και δεν θα είναι εφικτή η υποβολή του φακέλου καταχώρισης. Για τη συμπλήρωση του αρχείου μελέτης παραμέτρου in vivo, οι καταχωρίζοντες πρέπει να

Πρακτικός οδηγός 1 Έκδοση 1.1 Σεπτέμβριος 2012 9 επιλέξουν από το πεδίο «Απαλλαγή από την υποβολή δεδομένων» κάποια ειδική ένδειξη, όπως π.χ. την ένδειξη «study scientifically unjustified» (η διεξαγωγή μελέτης δεν δικαιολογείται από επιστημονικής άποψης) ή «other justification» (άλλη αιτιολόγηση). Αναλυτική αιτιολόγηση πρέπει να συμπεριληφθεί στο πεδίο «Justification for data waiving» (Αιτιολόγηση απαλλαγής από την υποβολή δεδομένων). Η αιτιολόγηση εξαρτάται από τα επιμέρους χαρακτηριστικά της εκάστοτε περίπτωσης, για παράδειγμα από το εάν έχουν διενεργηθεί κατάλληλες μελέτες in vitro, βάσει των κριτηρίων που ορίζονται στο παράρτημα XI τμήμα 1.4. Χρήσιμες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση δεδομένων από δοκιμές in vitro παρέχονται στο διαδικτυακό σεμινάριο που πραγματοποιήθηκε για τους κύριους καταχωρίζοντες στις 29 Φεβρουαρίου 2012 με θέμα «How to use in vitro data to fulfil REACH information requirements» (Πώς να χρησιμοποιείτε δεδομένα δοκιμών in vitro για την εκπλήρωση των απαιτήσεων πληροφοριών του κανονισμού REACH) (http://echa.europa.eu/web/guest/viewarticle/-/journal_content/7def3c04-4b2b-4cfd-86d0-5ce36797faa8).

10 Πρακτικός οδηγός 1 Έκδοση 1.1 Σεπτέμβριος 2012 4. ΧΡΗΣΙΜΟΙ ΣΥΝΔΕΣΜΟΙ Πρακτικός οδηγός 3: Υποβολή ουσιαστικών περιλήψεων μελέτης http://echa.europa.eu/documents/10162/13643/pg_report_robust_study_summaries_en.pdf Πρακτικός οδηγός 2: Υποβολή εκθέσεων σχετικά με το βάρος της απόδειξης http://echa.europa.eu/documents/10162/13655/pg_report_weight_of_evidence_en.pdf Σύστημα παρακολούθησης για την επισκόπηση εναλλακτικών μεθόδων δοκιμής (TSAR) από τη ΓΔ ΚΚΕρ http://tsar.jrc.ec.europa.eu/ Το TSAR είναι ένα εργαλείο που χρησιμοποιείται για την παροχή διαφάνειας σχετικά με το καθεστώς εναλλακτικών μεθόδων καθώς αυτές εξελίσσονται από αμιγώς επιστημονικά πρωτόκολλα που υποβάλλονται για προ-επικύρωση σε ενεργά χρησιμοποιούμενες μεθόδους σε κανονιστικό πλαίσιο. Ευρωπαϊκό Κέντρο Επικύρωσης Εναλλακτικών Μεθόδων ECVAM http://ecvam.jrc.it/ Δοκιμές χημικών ουσιών Κατευθυντήριες γραμμές ΟΟΣΑ http://www.oecd.org/department/0,3355,en_2649_34377_1_1_1_1_1,00.html Κανονισμός μεθόδων δοκιμής ΕΚ http://eurlex.europa.eu/lexuriserv/lexuriserv.do?uri=oj:l:2008:142:0001:0739:en:pdf Εγχειρίδιο τελικού χρήστη IUCLID 5 http://iuclid.echa.europa.eu/index.php?fuseaction=home.documentation&type=public

Πρακτικός οδηγός 1 Έκδοση 1.1 Σεπτέμβριος 2012 11 Συνημμένο 1: Παραδείγματα Το παράρτημα 1 περιλαμβάνει επεξηγηματικά παραδείγματα σχετικά με τον τρόπο συμπλήρωσης του αρχείου μελέτης παραμέτρου IUCLID, όταν: 1. Μια επικυρωμένη μέθοδος δοκιμής in vitro χρησιμοποιείται ως βασική μελέτη 2. Μια προ-επικυρωμένη μέθοδος δοκιμής in vitro χρησιμοποιείται ως βασική μελέτη 3. Μια μη προ-επικυρωμένη μέθοδος δοκιμής in vitro χρησιμοποιείται ως υποστηρικτική μελέτη 1. Επικυρωμένη μέθοδος δοκιμής in vitro ως βασική μελέτη

12 Πρακτικός οδηγός 1 Έκδοση 1.1 Σεπτέμβριος 2012

Πρακτικός οδηγός 1 Έκδοση 1.1 Σεπτέμβριος 2012 13 2. Προ-επικυρωμένη μέθοδος δοκιμής in vitro ως βασική μελέτη Σημείωση: Αν επιθυμείτε να χρησιμοποιήσετε ως βασική μελέτη δεδομένα in vitro σχετικά με την ευαισθητοποίηση του δέρματος, για να ολοκληρώσετε με επιτυχία τον έλεγχο τεχνικής πληρότητας (TCC), θα χρειαστεί να παράσχετε ένα πρόσθετο αρχείο μελέτης παραμέτρου για την παράλειψη της δοκιμής in vivo με τη σχετική αιτιολόγηση, όπως υποδεικνύεται στο παράδειγμα που ακολουθεί (παράρτημα VII, 8.3, στήλη 2). Παράλειψη (απαλλαγή)

14 Πρακτικός οδηγός 1 Έκδοση 1.1 Σεπτέμβριος 2012 Βασική μελέτη

Πρακτικός οδηγός 1 Έκδοση 1.1 Σεπτέμβριος 2012 15

16 Πρακτικός οδηγός 1 Έκδοση 1.1 Σεπτέμβριος 2012 3. Μη προ-επικυρωμένη μέθοδος δοκιμής in vitro ως υποστηρικτική μελέτη (IUCLID ενότητα 7.1.1. Βασική τοξικοκινητική)

Πρακτικός οδηγός 1 Έκδοση 1.1 Σεπτέμβριος 2012 17

18 Πρακτικός οδηγός 1 Έκδοση 1.1 Σεπτέμβριος 2012

EUROPEAN CHEMICALS AGENCY ANNANKATU 18, P.O. BOX 400, FI-00121 HELSINKI, FINLAND ECHA.EUROPA.EU