10. Εξωγενείς ηωσινοφιλίες Νοσήματα με ηωσινοφιλία που δεν ευθύνονται τα ίδια τα ηωσινόφιλα

10. Εξωγενείς ηωσινοφιλίες Νοσήματα με ηωσινοφιλία που δεν ευθύνονται τα ίδια τα ηωσινόφιλα Γ. Χρ. Μελέτης 1, Σ. Μασουρίδη 1, Α. Σαραντόπουλος 1, Ε. Βαριάμη 1, Ε. Τέρπος 2 ΚΥΡΙΑ ΣΗΜΕΙΑ Εξωγενείς ηωσινοφιλίες Ηωσινοφιλίες με συμμετοχή των Τ λεμφοκυττάρων Ηωσινοφιλίες από νεοπλασματικά κύτταρα 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Σύμφωνα με ορισμένες ταξινομήσεις τα νοσήματα με ηωσινοφιλία διακρίνονταν ανάλογα με τη θέση της ηωσινοφιλικής διήθησης και την συνοδό δυσλειτουργία ή βλάβη των διαφόρων οργάνων. Έτσι καθορίστηκαν διάφορα νοσήματα όπως ηωσινοφιλική δερματίτιδα, γαστρεντερίτιδα, πνευμονία ή περιτονεϊτιδα κλπ. Άλλες ταξινομήσεις στηρίχτηκαν στον αριθμό των ηωσινόφιλων του αίματος π.χ. υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο. Με τις γνώσεις μας στην παραγωγή, τις λειτουργίες, τη διακίνηση των ηωσινόφιλων και την ηωσινοφιλοποίηση και με τις τεχνολογικές προόδους γίνονται προσπάθειες διαφορετικής προσέγγισης των ηωσινοφιλίας καθώς και της αντιμετώπισής της αφού διάφορα νοσήματα συνοδεύονται από ηωσινοφιλία (Πίνακας 1). Μια απλή αλλά ουσιαστική ερώτηση είναι αν η πρωτοπαθής αιτία της ηωσινοφιλίας αφορά τα ίδια τα ηωσινόφιλα (ή και τα προγονικά τους κύτταρα) ή άλλα κύτταρα. Το ίδιο ισχύει ακόμα και για τα αλλεργικά νοσήματα που μπορεί να διαιρεθούν σε αυτά που μεσολαβούνται από την IgE (ενδογενή) και αυτά που δεν σχετίζονται με αυτή (εξωγενή) και έτσι μπορεί να νοσήματα με ηωσινοφιλία να διαιρεθούν σε εξωγενή ή ενδογενή ανάλογα με το αν η πρωτοπαθής αιτία της ηωσινοφιλίας αφορά ή όχι την ίδια την ηωσινοφιλική σειρά. 1 A Παθολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Γενικό Λαϊκό, Αθήνα, 2 Αιματολογική Κλινική και Τμήμα Βιοϊατρικής Έρευνας 251 Γενικό Νοσοκομείο Αεροπορίας, Αθήνα 109

Πίνακας 1. Νοσήματα που σχετίζονται με αντιδραστική, μη-κλωνική, ηωσινοφιλία Λοιμώδεις, μη παρασιτικοί, παράγοντες Βακτήρια (πνευμονιόκοκκος, μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης) Ιοί (ΗΙV,HTLV-ΙΙ, ερπητοϊοί) Χλαμύδια της πνευμονίας (κυρίως σε παιδιά) Ρικέτσιες Μύκητες (κοκκιδιομύκωση, πνευμονική ασπεργίλλωση, κρυπτόκοκκος) Παρασιτώσεις Τροπική ηωσινοφιλία Σπλαχνική ηωσινοφιλία (visceral larva migrans) Λοιμώξεις από: Φιλάρια (Wuchereria bancrofti, Brugia malayi) Ancylostoma duodenale, Toxocara canis, Αscariasis, Trichinella spiralis, Nippostrongylus brasiliensis, Fasciola hepatica, Schistosoma mansoni, Echincoccus-υδατίδες κύστεις Trichuris trichura, Capillaria, Gnathostoma, Enterobius vermicularis, Isospora belli, Dientamoeba fragilis, Toxoplasma: το μόνο πρωτόζωο-παράσιτο που προκαλεί ηωσινοφιλία Αλλεργικά νοσήματα Άσθμα Αλλεργική ρινίτις Αλλεργική επιπεφυκίτις Ατοπική δερματίτις, ουρτικάρια Αντιδράσεις υπερευαισθησίας σε φάρμακα (διάμεση νεφρίτιδα, χολοστατική ηπατίτιδα, απωλεπιστική δερματίτις): ενοχοποιούνται κυρίως καρβαμαζεπίνη, IL-2, GM-CSF, μαπροτιλίνη, και μινοκυκλίνη Αναπνευστικά νοσήματα Παροδική πνευμονική ηωσiνοφιλία (σύνδρομο Loeffler) Παρατεταμένη πνευμονική ηωσινοφιλία (PIE σύνδρομο) Βρογχεκτασία Κυστική ίνωση Πνευμονίτις εξ υπερευαισθησίας 110 Νοσήματα του συνδετικού ιστού Αγγειΐτιδες Αλλεργική κοκκιωμάτωση με αγγειΐτιδα (σύνδρομο Churg-Strauss) Aγγειΐτιδες υπερευαισθησίας Οζώδης πολυαρτηριΐτις Σύνδρομο Shulman Κοκκιωμάτωση Wegener Ρευματική αρθρίτις (βαριά μορφή) Σύνδρομο Sjogren Δερματικά νοσήματα Ψωρίαση Ηωσινοφιλική κυτταρίτιδα (σύνδρομο Wells) Φλυκταινώδες πεμφιγοειδές Υποτροπιάζουσα κοκκιωματώδης δερματίτις Σύνδρομα ανοσοανεπάρκειας Σύνδρομο Wiskott-Aldrich Ανεπάρκεια IgA με ατοπία Σύνδρομο με υπερ-ige-γαμμασφαιριναιμία και υποτροπιάζουσες λοιμώξεις (σύνδρομο Job) Σύνδρομο Nezelof Νεοπλασματικά νοσήματα Καρκίνος μαστού Καρκίνος πνεύμονος Καρκίνος νεφρού Καρκίνος γεννητικών οργάνων Νεοπλάσματα αγγείων Νόσος Hodgkin Μη-Hodgkin λεμφώματα Αγγειοανοσοβλαστική λεμφαδενοπάθεια Αγγειοβλαστική λεμφοειδής υπερπλασία (νόσος Kimura-Weil) Ιστιοκυττάρωση Langerhans Νοσήματα του γαστρεντερικού σωλήνα Φλεγμονώδεις νόσοι του εντέρου Ηωσινοφιλική γαστρεντερίτις Σπάνιες αιτίες Χρόνια αιμοδιύλιση Νόσος μοσχεύματος εναντίον του ξενιστή Οξεία παγκρεατίτις Σύνδρομο ηωσινοφιλίας-μυαλγίας σχετιζόμενο με την τρυπτοφάνη Ηωσινοφιλία μετά ακτινοθεραπεία Νόσος Αddison

Τα ενδογενή νοσήματα με ηωσινοφιλία κυρίως αφορούν αιματολογικές διαταραχές που προσβάλλουν τα πολυδύναμα ή αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα που έχουν σαν αποτέλεσμα διαταραχές της ηωσινοφιλικής σειράς. Αντίθετα στα εξωγενή νοσήματα με ηωσινοφιλία η ηωσινοφιλία είναι αποτέλεσμα δράσεων κυττάρων που δεν ανήκουν στην ηωσινοφιλική σειρά που μέσω απελευθέρωσης κυτταροκινών ( IL-5, IL-3, GM-CSF) έχουν σαν αποτέλεσμα αντιδραστική ηωσινοφιλία. Έτσι για τον χαρακτηρισμό της ενδογενούς ηωσινοφιλίας είναι απαραίτητη η τέλεση κυτταρογενετικών τεχνικών ή και μοριακών γενετικών τεχνικών, ενώ για την εξωγενή ηωσινοφιλία απαιτούνται τεχνικές διερεύνησης των υπεύθυνων κυτταροκινών και η αναζήτηση των υπεύθυνων κυτταρικών πληθυσμών που ευθύνονται για την παραγωγή τους (Πίνακας 2). Έτσι για τη διάγνωση μπορεί να χρησιμοποιηθεί κάποιος αλγόριθμός (Πίνακας 3). Αν αρχικά δεν βρεθεί προφανής αιτία από συχνότερες που προκαλούν ηωσινοφιλία, θα πρέπει στη συνέχεια να γίνει έλεγχος για κυτταροκίνες που προκαλούν ηωσινοφιλία. Δυστυχώς στην καθημέρα πράξη δεν είναι δυνατή αυτή η αναζήτηση στον ορό ή in vitro παραγωγή από τα Τ λεμφοκύτταρα, δεν μπορεί να αποκλειστεί Πίνακας 2. Ταξινόμηση ηωσινοφιλίας ανάλογα με αν προκαλείται από μεταλλάξεις των αιμοποιητικών κυττάρων ή από κυτταροκίνες (ιδιαίτερα IL-5). ΠΡΟΒΛΗΜΑ ΠΟΥ ΑΦΟΡΑ ΤΑ ΗΩΣΙΝΟΦΙΛΑ ΕΝΔΟΓΕΝΗ ΝΟΣΗΜΑΤΑ Μεταλλάξεις ΑΡΑΡΧΕΓΟΝΑ ΚΥΤΤΑΡΑ - Χρόνιες Ηωσινοφιλικές Λευχαιμίες - Οξείες Μυελογενείς Λευχαιμίες - Ιδιοπαθές Υπερηωσινοφιλικό Σύνδρομο; ΔΕΣΜΕΥΜΕΝΑ ΚΥΤΤΑΡΑ - Χρόνιες Μυελογενείς Λευχαιμίες - Χρόνιες Ηωσινοφιλικές Λευχαιμίες - Μυελοδυσπλαστικά Σύνδρομα - Άλλα Μυελοϋπερπλαστικά Νοσήματα - Ιδιοπαθές Υπερηωσινοφιλικό Σύνδρομο; ΗΩΣΙΝΟΦΙΛΙΑ ΠΡΟΒΛΗΜΑ ΠΟΥ ΔΕΝ ΑΦΟΡΑ ΤΑ ΗΩΣΙΝΟΦΙΛΑ ΕΞΩΓΕΝΗ ΝΟΣΗΜΑΤΑ Κυτταροκίνες Τ ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΑ Αλλεργικά Νοσήματα Αυτοάνοσα νοσήματα Λοιμώδη νοσήματα GVHD Ανοσοανεπάρκειες Κλωνικά νοσήματα από Τ κύτταρα Φαρμακευτικά νοσήματα Ιδιοπαθές Υπερηωσινοφιλικό Σύνδρομο; ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ Λεμφώματα Hodgkin Δερματικά Λεμφώματα από Τ κύτταρα Οξείες Λεμφοβλαστικές λευχαιμίες Ιστιοκυττάρωση από κύτταρα Langerhans Επιθηλιακά Νεοπλάσματα 111

Πίνακας 3. Διαγνωστικός αλγόριθμός για τη διάγνωση νοσημάτων με ηωσινοφιλία Αλλεργία μέσω IgE Λοίμωξη Από Φάρμακα ΝΑΙ ΗΩΣIΝΟΦΙΛΙΑ 1 ΑΝΑΖΗΤΗΣΗ ΓΙΑ ΣΥΧΝΑ ΑΙΤΙΑ 2 OXI Εξωγενής ή Ενδογενής Διαταραχή? ΕΞΩΓΕΝΗΣ ΗΩΣΙΝΟΦΙΛΙΚΗ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ? ΝΑΙ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΓΙΑ IL-5, IL-3, GM-CSF (ορός, υπερκείμενο Τ κυττάρων, ανοσοϊστοχημεία) OXI ΕΝΔΟΓΕΝΗΣ ΗΩΣΙΝΟΦΙΛΙΚΗ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ? 3 ΑΝΑΖΗΤΗΣΗ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΝΟΣΟΥ Αλλεργία χωρίς μεσολάβηση IgE Κλωνική Νόσος από Τ Κύτταρα Ανοσοανεπάρκεια Συνδυαζόμενη με Νεόπλασμα Ιδιοαπαθής ΑΝΑΖΗΤΗΣΗ ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΟΥ ΝΟΣΗΜΑΤΟΣ Διαταραχή αρχέγονων κυττάρων Ιδιοπαθής μια εξωγενής ηωσινοφιλική διαταραχή, θα πρέπει να γίνεται συνεννόηση με εξειδικευμένα ανοσολογικά εργαστήρια για τον καθορισμό των κυττάρων που παράγουν κυτταροκίνες και τον αποκλεισμό μια κλωνικής νεοπλασματικής νόσου των Τ κυττάρων. Αν η ανάλυση των κυτταροκινών είναι αρνητική η κατεύθυνση θα πρέπει να γίνεται προς εξειδικευμένα αιματολογικά/γενετικά εργαστήρια για την αναζήτηση μιας διαταραχής του αρχέγονου κυττάρου που μπορεί να υπόκειται της ηωσινοφιλίας. 2. ΕΞΩΓΕΝΕΙΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΜΕ ΗΩΣΙΝΟΦΙΛΙΑ 2.1. Ηωσινοφιλίες με συμμετοχή των Τ λεμφοκυττάρων 2.1.1. Αλλεργικά νοσήματα Τα πιο συχνά είναι η αλλεργική ρινο-επιπεφυκίτιδα, το βρογχικό άσθμα, η ηωσινοφιλική οισοφαγίτιδα και η ατοπική δερματίτιδα. Επιπλέον σε όλους τους αρρώστους που εμφανίζουν πρωτοπαθή ηωσινοφιλική νόσο του πεπτικού συστήματος υπάρχει υποκείμενος μηχανισμός αλλεργικής ευαισθητοποίησης με την μεσολάβηση IgE. Η εμφάνιση ηωσινοφιλικής παγκρεατίτιδας είναι σπάνια και συνήθως συνοδεύει την ηωσινοφιλική γαστρεντερίτιδα, ενώ στα παιδιά είναι συχνή η εμφάνιση 112

τροφικής αλλεργίας και αλλεργικής κολίτιδας. Όλοι οι άρρωστοι με τις παραπάνω καταστάσεις εμφανίζουν χαρακτηριστική ιστική ηωσινοφιλία. Σε αρκετούς αρρώστους τα ηωσινόφιλα σχετίζονται με την ενεργητικότητα της νόσου. Η ηωσινοφιλία και η παραγωγή IgE ρυθμίζεται από ενεργοποιημένα από το αλλεργιογόνο Τ Η 2 λεμφοκύτταρα που παράγουν ικανά ποσά λεμφοκινών (π.χ. IL- 4, IL-5, IL13). Η κύρια λεμφοκίνη για την αυξημένη διαφοροποίηση, ενεργοποίηση και επιβίωση των ηωσινόφιλων είναι η IL-5. Τα ηωσινόφιλα συμμετέχουν στην δημιουργία φλεγμονής προκαλώντας ιστικές βλάβες ή και δυσλειτουργία διαφόρων οργάνων με την παραγωγή κυτταροκινών και μεσολαβητών λιπιδίων αλλά με αλληλεπιδράσεις σε κύτταρα του ανοσολογικού συστήματος και ιστικά κύτταρα. Αν και η IL-5 είναι σημαντική για την ανάπτυξη της ηωσινοφιλίας σ αυτά τα νοσήματα, εντούτοις η χορήγηση αντισώματος αντί-il-5 δεν έχει συνήθως αποτέλεσμα στα συμπτώματα και την υπεραντίδραση των αεροφόρων οδών στους αρρώστους με άσθμα. Τούτο οφείλεται πιθανόν σε ανεπαρκή μείωση των ηωσινόφιλων από τον βλεννογόνο των βρόγχων και στην παραμένουσα ενεργοποίηση των Τ λεμφοκυττάρων. Το ίδιο ισχύει και για την ατοπική δερματίτιδα. Αντίθετα η χορήγηση αντισώματος αντί-il-5 σε αρρώστους χρόνια ρινο-παραρινοκολπίτιδα έχει σαν αποτέλεσμα μείωση του μεγέθους των ρινικών πολυπόδων. Σε μερικά αλλεργικά νοσήματα φαίνεται ότι η ηωσινοφιλία οφείλεται στην ενεργοποίηση των Τ λεμφοκυττάρων από αυτοάνοσα ή και λοιμώδη αντιγόνα. Στο σύνδρομο Chung-Strauss η παρουσία αντιλευκοκυτταρικών αντισωμάτων τονίζει την πιθανότητα ότι αυτοάνοσος μηχανισμός συμμετέχει στη νόσο. Στην αλλεργική βρογχοπνευμονική ασπεργίλλωση πιθανόν οι άρρωστοι λόγω προϋπάρχουσας βλάβης στο επιθήλιο των βρόγχων δεν μπορούν να απομακρίνουν τον μύκητα και στη συνέχεια αναπτύσσουν αλλεργία κατά του ασπέργιλλου. Στην νόσο του Kimura (χρόνια φλεγμονώδης νόσος που συχνά συνοδεύεται από υπερηωσινοφιλία και προσβάλλει τον υποδόριο ιστό κυρίως κεφαλής και τραχήλου) η παθογένεια σχετίζεται με Τ λεμφοκύτταρα που απελευθερώνουν IL-5 από διέγερση με αλλεργικά, αυτοάνοσα ή λοιμώδη αίτια. Το ίδιο ισχύει και για την χρόνια ηωσινοφιλική πνευμονία όπου περίπου μόνο το70% των αρρώστων η νόσος σχετίζεται με την IgE, υποθέτοντας ότι σε αρκετούς αρρώστους υπόκεινται μη αλλεργικοί μηχανισμοί (μέσω T κυττάρων και IL-5). Τελικά φαίνεται ότι σε μια σημαντική αναλογία αρρώστων με αλλεργική ρινίτιδα-επιπεφυκίτιδα, βρογχικό άσθμα, ηωσινοφιλική οισοφαγίτιδα και ατοπική δερματίτιδα δεν βρίσκονται μηχανισμοί με τη μεσολάβηση ΙgE και δεν ανευρίσκονται επίσης υπεύθυνα αλλεργιογόνα. Η κυτταρική διήθηση σε των ιστών που προσβάλλονται σε όλους είναι παρόμοια και η ηωσινοφιλία προέρχεται με τη μεσολάβηση λεμφοκυττάρων T Η 2 που παράγουν IL-5. 113

2.1.2. Αυτοάνοσα νοσήματα Αυτά τα νοσήματα συχνά συνοδεύονται από φλεγμονώδη αντίδραση που σχετίζεται με τα Τ Η 1 λεμφοκύτταρα και η ηωσινοφιλία είναι πιο σπάνιο εύρημα. Εντούτοις ενεργοποίηση των ηωσινόφιλων έχει παρατηρηθεί στο σκληρόδερμα, με αυξημένα επίπεδα στον ορό της MBP (majot masic protein) καθώς και αυξημένη εναπόθεσή της στο δέρμα και τους πνεύμονες σε αρκετούς αρρώστους, υποθέτοντας ότι τα ηωσινόφιλα λαμβάνουν μέρος στην ανάπτυξη της ίνωσης του δέρματος και των πνευμόνων. Το ίδιο έχει δειχτεί και στην ηωσινοφιλική περιτονεϊτιδα τουλάχιστον στην αρχική φάση με σημαντικό ρόλο στην όλη διαδικασία της IL-5. H ηωσινοφιλία είναι συχνό και διακριτικό γνώρισμα της πρωτοπαθούς χολικής κίρρωσης και στις βιοψίες ήπατος ανιχνεύεται συχνά mrna της IL-5. Επίσης ιστική ηωσινοφιλία έχει βρεθεί στην θυρεοειδίτιδα Riedel (χαρακτηριστική η ύπαρξη ίνωσης) αλλά όχι και στους άλλους τύπους αυτοάνοσης θυρεοειδίτιδας. Ηωσινοφιλία μπορεί επίσης να εμφανιστεί στη δερματομυοσίτιδα, τον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο και το σύνδρομο Sjogren αλλά πιο συχνά δείχνει μάλλον την ύπαρξη μιας αλλεργικής αντίδρασης κυρίως σε φάρμακα. Ηωσινοφιλική διήθηση του δέρματος ή της επιδερμίδας με η χωρίς ηωσινοφιλία του περιφερικού αίματος είναι συχνό εύρημα σε διάφορα αυτοάνοσα νοσήματα του δέρματος όπως πεμφιγοειδές, πέμφιγα ή επιδερμόλυση. Τα νοσήματα αυτά χαρακτηρίζονται από την παρουσία φυσαλίδων που στο υγρό τους έχουν βρεθεί αυξημένα επίπεδα IL-5. Αυξημένα ηωσινόφιλα βρίσκονται επίσης στο δέρμα στην παλαμοπελματιαία pustulosis και στην αυτοάνοση δερματίτιδα από προγεστερόνη. 2.1.3. Λοιμώδη νοσήματα Στη διάρκεια λοιμώξεων από έλμινθες εμφανίζονται φλεγμονώδεις αντιδράσεις με την μεσολάβηση T H 2 λεμφοκυττάρων (Πίνακας 3). Οι αντιδράσεις αυτές χαρακτηρίζονται από την παραγωγή IgE αντισωμάτων και ηωσινοφιλία που και τα δύο έχουν σκοπό σε αρκετές από αυτές τις λοιμώξεις την ανοσολογική προστασία κατά του παρασίτου. Εντούτοις τα ηωσινόφιλα συμμετέχουν στην ιστική βλάβη στο σημείο εντοπισμού του παρασίτου και έτσι στη συνοδό φλεγμονώδη αντίδραση. Και εδώ φαίνεται ότι ευθύνεται η IL-5. H ηωσινοφιλία με τους ίδιους με τους παραπάνω μηχανισμούς φαίνεται ότι εμφανίζεται σε περιπτώσεις ελονοσίας (Plasmodium falciparum), ψώρας (δερματική ηωσινοφιλία όταν συνοδεύεται από φυσαλίδες), δήγματα αρθροπόδων, ενώ διάφορα άλλα πρωτόζωα που προκαλούν φλεγμονώδεις αντιδράσεις με συμμετοχή των T H 1 λεμφοκυττάρων δεν συνοδεύονται από ηωσινοφιλία. Είναι γνωστό ότι οι πρωτεΐνες των ηωσινόφιλων κοκκίων λαμβάνουν μέρος στην αντιμικροβιακή ανοσία και επιπλέον τα ηωσινόφιλα εκφράζουν στην επιφάνειά 114

Πίνακας 3. Παρασιτικά νοσήματα που συνοδεύονται από ηωσινοφιλία. ΚΕΣΤΩΔΕΙΣ Mesocestoides corti Hymenolepis diminuta ΝΗΜΑΤΩΔΕΙΣ Είδη Angiostrongylus Ascarislumbricoides Είδη Ancylostoma Είδη Baylisascaris Είδη Brugia Enterobius vermicularis Heligmosomoides polygyrus Είδη Litomosoides Είδη Nippostrongylus Είδη Onchocerca Είδη Toxocara Είδη Trichinella Eίδη Trichuris Wucheria bancrofti ΤΡΗΜΑΤΩΔΕΙΣ Είδη Fasciola Είδη Schistosoma τους υποδοχείς LPS. Έτσι, αν και η ηωσινοφιλία δεν συνοδεύει συχνά τις μικροβιακές λοιμώξεις φαίνεται ότι συμμετέχει στην ανοσία κατά των μικροβίων. Έχουν παρατηρηθεί ενεργοποίηση των T κυττάρων σε λοιμώξεις από σταφυλόκοκκο, ψευδομονάδα, μπορέλια με ηωσινοφιλία ιστική ή και του αίματος. Στις ιογενείς λοιμώξεις η ηωσινοφιλία δεν είναι συχνή και εμφανίζεται επί ενεργοποίησης των Τ Η 2 κυττάρων και παραγωγή IL-5 και έτσι μπορεί να εξηγηθούν οι εξάρσεις κρίσεων άσθματος σε περιπτώσεις ιογενών λοιμώξεων των αεροφόρων οδών. Συχνά συνοδεύονται με τον παραπάνω μηχανισμό με ηωσινοφιλία οι λοιμώξεις από RSV (respiratory syncytial virus) και πιθανόν οι πρωτεΐνες των ηωσινόφιλων κοκκίων να προκαλούν αδρανοποίηση του ιού. Στην λοίμωξη από HIV η συμμετοχή των T H 2 είναι σαφής αλλά δεν είναι ξεκαθαρισμένο αν προάγεται η παραγωγή λεμφοκινών ή διαταράσσεται η παραγωγή τους λόγω της ανοσολογικής ανεπάρκειας. Το ίδιο ισχύει και για λοιμώξεις από ιούς Coxsakie σε μεταμοσχευμένους (πνευμονική ηωσινοφιλία) και σε λοίμωξη από TLV-1 (δερματική διήθηση από ηωσινόφιλα). Στη χρόνια παραρινοκολπίτιδα η ηωσινοφιλία σχετίζεται με μυκητιακές λοιμώξεις και οφείλεται στην υπερπαραγωγή IL-5, όπως και ο αποικισμός των βρόγχων από ασπέργιλλο ή ακόμα και η ατοπική δερματίτιδα μπορεί να σχετίζεται με 115

την Malassezia με την παραγωγή IgE αντισωμάτων και ηωσινοφιλία. 2.1.4. Nόσος του μοσχεύματος κατά του ξενιστή (GVHD) Η GVHD εμφανίζεται μετά αλλογενή μεταμόσχευση μυελού των οστών (αλλά και άλλων οργάνων σπανιότερα) λόγω του ότι Τ κύτταρα του μοσχεύματος αντιδρούν μέσω αναγνώρισης αλλοαντιγόνων σε κύτταρα του ξενιστή κυρίως του δέρματος, ήπατος και πεπτικού σωλήνα. Η ηωσινοφιλία συνήθως παρατηρείται στη χρόνια GVHD (ιδιαίτερα του γαστρεντερικού και δέρματος). H ηωσινοφιλία προκαλείται από την παραγωγή IL-5 από αλλοδραστικά Τ κύτταρα του δότη. Στην οξεία μορφή της GVHD η ηωσινοφιλία είναι σπανιότερο εύρημα και φαίνεται ότι μεσολαβείται από T H 1 κύτταρα. 2.1.5. Ανοσολογικές ανεπάρκειες Η ηωσινοφιλία συνοδεύει συχνά διάφορες πρωτοπαθείς ή δευτεροπαθείς ανοσολογικές ανεπάρκειες με τη συμμετοχή Τ λεμφοκυττάρων που παράγουν IL-5. Η διέγερση των Τ λεμφοκυττάρων και η ηωσινοφιλία προάγεται από τις εμφανιζόμενες λοιμώξεις. Τέτοιοι πληθυσμοί λεμφοκυττάρων έχουν βρεθεί στο σύνδρομο Omenn (μορφή αυτοσωματικής υπολειπόμενης συνδυασμένης ανοσοανεπάρκειας), στο σύνδρομο υπέρ-ige (γενετική ανοσοανεπάρκεια), στην χρόνια κοκκιωματώδη νόσο (ανεπάρκεια νικοτιναμινο αδενινο δινθκλεοτιδική φωσφορικής οξειδάσης) που συνοδεύονται από ηωσινοφιλία αίματος ή και ιστών. Στο AIDS η ηωσινοφιλία κυρίως σχετίζεται με την εμφάνιση λοιμώξεων, ενώ σε άλλες επίκτητες ανοσοανεπάρκειες ιδιαίτερα σε μεταμοσχευμένους, η ηωσινοφιλία σχετίζεται με την χημειοθεραπεία (ηωσινοφιλία με το αντίσωμα αντί-cd52). 2.1.6. Φλεγμονώδη Τ-κλωνικά νοσήματα Σε μια αναλογία αρρώστων με ιδιοπαθή ηωσινοφιλία έχουν βρεθεί κλωνικά Τ λεμφοκύτταρα που παράγουν IL-5. Αυτά τα κύτταρα εμφανίζουν άλλοτε άλλο ποσοστό έκφρασης των αντιγόνων CD2, CD3, CD4, CD5, CD6, CD7 ή CD8 (σε μερικές περιπτώσεις ο δείκτης μπορεί να απουσιάζει π.χ. CD3 - CD4 +, ή CD3 + CD4 - CD8 - ). Ο αριθμός των παθολογικών Τ κυττάρων συνήθως παραμένει σταθερός για χρόνια και συχνά οι άρρωστοι εμφανίζουν μια φλεγμονώδη νόσο του δέρματος, ενώ σε μερικούς αρρώστους τα κλωνικά T κύτταρα μετατρέπονται σε λέμφωμα από Τ κύτταρα. Μερικοί ταξινομούν αυτούς τους αρρώστους σαν μια ομάδα του ιδιοπαθούς υπερηωσινοφιλικού συνδρόμου (λεμφοκυτταρική ποικιλία) αν και δεν υπάρχει γενική παραδοχή και τους ταξινομούν σαν έχοντες φλεγμονώδη κλωνική νόσο των Τ κυττάρων που συνοδεύεται με ηωσινοφιλία (μερικοί άρρωστοι εμφανίζουν Τ κύτταρα που παράγουν IL-5 που εμφανίζουν φυσιολογικό φαινότυπο). 116

2.1.7. Νοσήματα που προκαλούνται από φάρμακα Η ηωσινοφιλία είναι χαρακτηριστικό εύρημα σε αντιδράσεις υπερευαισθησίας σε φάρμακα, με εκδηλώσεις που κυμαίνονται από δερματικό κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα μέχρι απειλητικές για τη ζωή αντιδράσεις από φάρμακα με ηωσινοφιλία και γενικά συμπτώματα (Πίνακας 4). Σε αυτές τις περιπτώσεις τα Τ λεμφοκύτταρα ενεργοποιούνται από αυτά τα φάρμακα μέσω ενός παθοφυσιολογικού μηχανισμού που αποκαλείται φαρμακολογική αλληλεπίδραση με ανοσολογικούς υποδοχείς (p-1 concept). H επίδραση του φαρμάκου και των υποδοχέων των Τ κυττάρων δεν απαιτεί το φάρμακο να συνδεθεί με κάποιο μόριο φορέα και μπορεί να διεγείρει άμεσα τα μνημονικά T λεμφοκύτταρα. Πιθανότατα διέγερση των Τ λεμφοκυττάρων μέσω Πίνακας 4. Φάρμακα που σχετίζονται με DRESS. ΑΡΩΜΑΤΙΚΑ ΑΝΤΙΣΠΑΣΜΩΔΙΚΑ Carbamazepine Phenobarbital Phenytoin Primidone MΗ ΑΡΩΜΑΤΙΚΑ ΑΝΤΙΣΠΑΣΜΩΔΙΚΑ Lamotrizine Valproic acid Gabapentin Benzodiazepines ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΑ Minocyclin Terbinafin Nitrofurantoin Isoniazid Abacavir ΣΟΥΛΦΟΝΑΜΙΔΕΣ Sulfonamides Dapson Sulfasalazine ΜΗ ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ Oxicam Thalidomide ΑΝΤΙΥΠΕΡΤΑΣΙΚΑ Captopril Diltiazem ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ Sorbinil ΑΛΛΑ Allopurinol 117

του p-1 concept να ευθύνεται για την ηωσινοφιλία της L-τρυπτοφάνης (σύνδρομο ηωσινοφιλίας-μυαλγίας) και του συνδρόμου του τοξικού ελαίου με παραγωγή IL- 5. Ηωσινοφιλία μπορεί να εμφανιστεί με αλλεργικό μηχανισμό μέσω IgE και στην ανθρώπινη ινσουλίνη. Η θεραπεία με IL-2 σε αρρώστους με νεόπλασμα και AIDS μπορεί να συνοδεύεται από υπερηωσινοφιλία λόγω αύξησης παραγωγής IL-5. Επίσης ηωσινοφιλία αίματος και μυελού έχει παρατηρηθεί σε αρρώστους με χορήγηση GM-CSF (αύξηση ηωσινοφιλικής διαφοροποίησης), αντισώματος TNF-α (διαταραχή ισορροπίας Τ Η 1/ Τ Η 2 και ατοπική δερματίτιδα), αντί-cd52 (ανοσοανεεπάρκεια). Γενικά θεωρείται πιθανή παρενέργεια η εμφάνιση ηωσινοφιλίας στην χορήγηση θεραπείας με αντισώματα και θεωρείται σαν σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών. 2.1.8. Ιδιοπαθής ηωσινοφιλία Υπάρχουν περιπτώσεις όπου βρίσκεται αύξηση έκφρασης IL-5 από τα Τ λεμφοκύτταρα αλλά δεν μπορεί να βρεθεί η αιτία ενεργοποίησης τους ή κλωνικότητάς τους. Μερικές φορές άλλοι άρρωστοι με το ίδιο σύνδρομο εμφανίζουν ενδείξεις συμμετοχής των Τ κυττάρων και μηχανισμούς που συμμετέχει η IL-5 (επεισόδια αγγειοοιδήματος, συγγενής ηωσινοφιλία). Αν ο αριθμός των ηωσινόφιλων είναι >1.5x10 9 /l θα πρέπει να θεωρούνται ότι έχουν ιδιοπαθές υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο 3. Ηωσινοφιλιες απο νεοπλασματικα κυτταρα 3.1. Νεοπλάσματα από αιμοποιητικά κύτταρα Εκτός από τις ηωσινοφιλίες των ηωσινοφιλικών και μυελικών λευχαιμιών όπου τα ηωσινόφιλα είναι μέρος του κακοήθους κλώνου (ενδογενείς ηωσινοφιλίες), ηωσινοφιλία μπορεί να προκληθεί από την παραγωγή κυτταροκινών από λεμφοκύτταρα που προάγουν την ηωσινοφιλοποίηση. Συχνά η νόσος Hodgkin συνοδεύεται από ηωσινοφιλία αίματος και ιστών και σχετίζονται με την παραγωγή IL-5 από τα κύτταρα Reed-Sternberg, ενώ ηωσινοφιλία αίματος και δέρματος εμφανίζεται στο δερματικό T λέμφωμα και το σύνδρομο Sezary (παραγωγή IL-5 από τα λεμφωματικά κύτταρα). Και άλλες λεμφικές κακοήθειες όπως η ΟΛΛ με μεταθέσεις στα χρωμοσώματα 5 και 14 συνοδεύονται από ηωσινοφιλία (υπερπαραγωγή IL-3). Λόγω υπερπαραγωγής IL-5 από αλληλεπίδραση Τ κυττάρων με τα κύτταρα Langerhans η ιστιοκυττάρωση από κύτταρα Langerhans (κλωνική νόσος των δενδριτικών κυττάρων) συνοδεύεται από ηωσινοφιλία. 118

3.2. Συμπαγείς όγκοι Ηωσινοφιλία αίματος και ιστών μπορεί να παρατηρηθεί και σε αρρώστους με νεοπλάσματα από επιθηλιακά κύτταρα που φαίνεται ότι είναι η κύρια πηγή IL-5 ή/ και IL-3. Τέτοιοι όγκοι είναι νεοπλάσματα θυρεοειδούς, στομάχου, ήπατος και ουροδόχου κύστης. Τελικά η διάκριση της ηωσινοφιλίας σε αυτή που προκαλείται από μηχανισμούς που εξαρτώνται από κυτταροκίνες ή όχι φαίνεται ότι έχει σημαντική σημασία στη διαγνωστική αξιολόγηση των περισσοτέρων αρρώστων και σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση. Συνήθως οι ακριβείς μοριακοί μηχανισμοί δεν είναι πάντα εύκολο να διευκρινιστούν και παραμένουν πολλές περιπτώσεις σαν ιδιοπαθείς. Στο μέλλον αναμένεται βελτίωση στην εύκολη αναζήτηση όλων αυτών των μηχανισμών και την στοχευμένη θεραπευτική προσέγγιση των αρρώστων με ηωσινοφιλία. Βιβλιογραφiα 1. Gotlib J, Cross NCP, Gillilard DG. Eosinophilic disorders: molecular pathogenesis, new classification, and modern therapy. Best Pract Res Clin Haematol 2006, 3:535-569 2. Hogan SP. Recent advances in eosinophil biology. Int. Arch. Allergy Immunol 2007, 143(Suppl. 1):3-14. 3. Rothenberg ME, Hogan SP. The eosinophil. Ann Rev Immunol 2006, 24:147-174 4. Sanderson CJ. Interleukin-5, eosinophils and disease. Blood 1992, 79:3101-3109 5. Kay AB, Phipps S, Robinson D. A role for osinophils in airway remodeling in asthma. Trends Immunol 2004, 25:477-482 6. Rothenberg ME. Eosinophilia. N Engl J Med 1998, 338:1592-1600 7. Simon D, Simon H-U. Eosinophilic disorders. J Allergy Clin Immunol 2007, 119:1291-1300 ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ Α. Που οφείλονται οι εξωγενείς ηωσινοφιλίες (νοσήματα με ηωσινοφιλία που δεν ευθύνονται τα ίδια τα ηωσινόφιλα); Β. Που αποδίδεται η ηωσινοφιλία στα αλλεργικά νοσήματα; Γ. Που αποδίδεται η ηωσινοφιλία που πιθανόν συνοδεύει διάφορα λοιμώδη νοσήματα; Δ. Που αποδίδεται η ηωσινοφιλία που συνοδεύει αντιδράσεις σε διάφορα φάρμακα; Ε. Που αποδίδεται η ηωσινοφιλία στη νόσο του Hodgkin και άλλα νοσήματα της λεμφικής σειράς; 119