«Βλάβες του εγκεφάλου μετά από αναστολή ερεθισμάτων αρτηριακής πίεσης».

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟΣ ΤΟΜΕΑΣ ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΝΑΙΣΘΗΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΙ ΕΝΤΑΤΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΊΑΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: Η ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΜΑΡΙΑ-ΑΜΑΛΙΑ ΓΚΙΑΛΑ ================================================================ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ 2006-07 ΑΡΙΘΜ. 2098 «Βλάβες του εγκεφάλου μετά από αναστολή ερεθισμάτων αρτηριακής πίεσης». Αικατερίνης Ν. Αμανίτη Ιατρού - Αναισθησιολόγου ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2007

Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Μ. ΓΚΙΑΛΑ, ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Δ. ΚΟΥΒΕΛΑΣ, ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Ο. ΘΩΜΑΡΕΙΣ, ΕΠ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Μ. ΓΚΙΑΛΑ, ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Δ. ΚΟΥΒΕΛΑΣ, ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Ο. ΘΩΜΑΡΕΙΣ, ΕΠ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Ο. ΓΑΜΒΡΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Χ. ΠΑΠΑΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΥ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Μ. ΑΛΜΠΑΝΗ, ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Ι. ΚΕΣΙΣΟΓΛΟΥ, ΕΠ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ==================================================================== " Η έγκρισις της διδακτορικής διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης δεν υποδηλοί αποδοχήν των γνωμών του συγγραφέως". (Νόμος 5343/32, άρθρ. 202, παρ.2, και Ν. 1268/82, αρθρ.50, παρ. 8).

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ Καθηγητής Ιωάννης Μπόντης

Στους Γονείς και τους Δασκάλους μου Με ειλικρινή αγάπη, βαθύ σεβασμό και παντοτινή εκτίμηση

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ... 1 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. Η ΚΕΝΤΡΙΚΗ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ... 5 2. ΤΑ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΙΚΑ ΑΜΙΝΟΞΕΑ... 29 3. Η ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ ΑΠΟ ΔΙΕΓΕΡΣΗ... 45 4. ΙΣΧΑΙΜΙΚΟΣ ΘΑΝΑΤΟΣ ΤΩΝ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΩΝ ΝΕΥΡΩΝΩΝ... 51 5. Η ΔΙΑΚΟΠΗ ΤΗΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΜΕ ΤΗΝ ΕΦΑΡΜΟΓΗ ΕΞΩΣΩΜΑΤΙΚΗΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΚΑΙ ΒΑΘΙΑΣ ΥΠΟΘΕΡΜΙΑΣ... 73 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 6. ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΕΡΓΑΣΙΑΣ... 81 7. ΜΕΘΟΔΟΣ ΚΑΙ ΥΛΙΚΑ... 81 8. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ... 101 9. ΣΥΖΗΤΗΣΗ... 123 10. ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ... 143 11. SUMMARY AND CONCLUSIONS... 145 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ... 147

ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η άμεση ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης είναι ως γνωστόν διαδικασία υποκείμενη σε συνεχή νευρωνικό έλεγχο. Το κεντρικό νευρικό σύστημα λαμβάνει πληροφορίες από τη περιφέρεια μέσω τασεοϋποδοχέων σχετιζόμενες με την απόλυτη τιμή καθώς και τη μεταβολή στο χρόνο της αρτηριακής πίεσης. Η ανάλυση και ολοκλήρωση των πληροφοριών αυτών μέσω πολύπλοκων νευρωνικών κυκλωμάτων οδηγεί σε άμεσες μεταβολές τόσο στην καρδιακή λειτουργία όσο και στον τόνο των αγγείων με τελικό στόχο την επάνοδο της αρτηριακής πίεσης σε φυσιολογικές τιμές. Τα τελευταία χρόνια οι γνώσεις μας πάνω στη δομή και τη λειτουργία των μηχανισμών νευρικής ρύθμισης της αρτηριακής πίεσης έχουν πολλαπλασιασθεί. Η εφαρμογή τεχνικών όπως η μικροδιάλυση και υπερεκχείλιση με συνεχή έγχυση και ταυτόχρονη απορρόφηση (Push-Pull perfusion) βοήθησαν στην ανίχνευση των περιοχών του εγκεφάλου που εμπλέκονται στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης και ιδιαίτερα στην ανίχνευση των εμπλεκομένων νευροδιαβιβαστών. Χημικές ουσίες όπως οι κατεχολαμίνες, η ισταμίνη και η σεροτονίνη, αμινοξέα όπως το γλουταμινικό καθώς και μόρια όπως το οξείδιο του αζώτου συμμετέχουν στη ρύθμιση της πίεσης τόσο σε προμηκικές όσο και σε ανώτερες εγκεφαλικές δομές. Η εμπλοκή του διεγερτικού αμινοξέος l-γλουταμινικού στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης μέσω της λειτουργίας των τασεοϋποδοχέων αποκτά ιδιαίτερο ενδιαφέρον δεδομένης της γνωστής τοξικής του δράσης σε νευρώνες του κεντρικού νευρικού συστήματος. Το γλουταμινικό φαίνεται ότι συμμετέχει στο νευρωνικό θάνατο σε παθολογικές καταστάσεις όπως η βρώση τοξικών ουσιών ή σε επεισόδια υποξίας-ισχαιμίας. Επιπρόσθετα η νευρική βλάβη από την επίδραση του l-γλουταμινικού, γνωστή και ως «τοξικότητα από διέγερση» (excitotoxicity), πιθανόν ενέχεται στην εκδήλωση νευροεκφυλιστικών νόσων όπως η νόσος Alzheimer. Ο πολλαπλασιασμός των γνώσεών μας πάνω στις οξείες και χρόνιες βλάβες του ΚΝΣ όπου το γλουταμινικό παίζει καθοριστικό ρόλο γεννά ερωτήματα σχετικά και με τη συμμετοχή του σε άλλες παθολογικές καταστάσεις. Ο ρόλος του στις επαγόμενες από μηχανισμούς υποξίας/ισχαιμίας βλάβες δεν αποκλείει και την παράλληλη εμπλοκή του στην εκδήλωση νευρολογικών διαταραχών όπου παρά την συνυπάρχουσα ισχαιμία, ο αρχικός εκλυτικός παράγοντας της βλάβης είναι διαφορετικός. Η εμφάνιση νευρολογικών διαταραχών μετά από παύση της κυκλοφορίας αποτελεί πιθανόν ένα παράδειγμα τέτοιας κατάστασης. Σε περιπτώσεις διακοπής της κυκλοφορίας εμφανίζονται σχεδόν πάντα νευρικές βλάβες οι οποίες δεν μπορούν να εξηγηθούν αποκλειστικά με το μοντέλο υποξίας-ισχαιμίας, δεδομένου ότι η εφαρμογή του τελευταίου σε πειραματόζωα οδηγεί σε βλάβες σε διαφορετικά σημεία του Κ.Ν.Σ. Από την άλλη πλευρά η τοξικότητα από διέγερση από απελευθέρωση γλουταμινικού θεωρείται ως βασικός μηχανισμός κυτταρικού θανάτου κατά την εφαρμογή βαθιάς υποθερμικής παύσης της κυκλοφορίας (deep hypothermic circulatory arrest). Στο σημείο αυτό θα ήθελα να εκφράσω τις θερμές μου ευχαριστίες προς 1

όλους αυτούς που συνέβαλαν στην ολοκλήρωση της διατριβής αυτής. Στην Καθηγήτρια της Αναισθησιολογίας κ. Μαρία-Αμαλία Γκιάλα εκφράζω την απέραντη ευγνωμοσύνη μου για την εμπιστοσύνη που έδειξε στο προσωπό μου, αναθέτοντάς μου την εκπόνηση της παρούσας διατριβής, τη μητρική φροντίδα με την οποία με περιέβαλε, θέτοντας στη διάθεση μου συμβουλές, γνώση και πείρα την ευχαριστώ ακόμη θερμά για την ηθική και υλική βοήθεια, που μου προσέφερε, χωρίς την οποία δεν θα κατάφερνα να πραγματοποιήσω την εργασία αυτή. Τον αναπληρωτή Καθηγητή της Φαρμακολογίας κ. Δημήτριο Κούβελα ευχαριστώ βαθύτατα για την ενεργό και ουσιαστική επίβλεψη και βοήθειά του σε όλη την διάρκεια της διεξαγωγής των πειραμάτων και της συγγραφής της παρούσης εργασίας. Θεωρώ ότι χωρίς την βοήθειά του η εργασία αυτή δεν θα είχε πραγματοποιηθεί. Στην επ. Καθηγήτρια κ. Ολυμπία Θωμαρέϊς εκφράζω τις ευχαριστίες μου για τη συμπαράστασή της στην πραγματοποίηση του πειραματικού μέρους αλλά και για το αμέριστο ενδιαφέρον της σε όλη τη διάρκεια συγγραφής της παρούσας μελέτης. Στην αναπληρώτρια Καθηγήτρια κ. Μαρία Αλμπάνη οφείλω να εκφράσω τις βαθύτατες ευχαριστίες μου για την ειλικρινή της βοήθεια υλική και ηθική, τόσο στη φάση της καταγραφής των αποτελεσμάτων της παρούσας διατριβής, μέσω του εργαστηρίου που διευθύνει, όσο και για την υπομονή της να διαβάσει και να διορθώσει τις ατέλειες του πονήματός μου. Θερμά ευχαριστώ τους καθηγητές κ.κ. Ορέστη Γαμβρό και Χρ. Παπακωνσταντίνου καθώς και τον επ. καθηγητή κ. Ισαάκ Κεσίσογλου όχι μόνο για την αμέριστη βοήθειά τους, την υπομονή να διαβάσουν και να διορθώσουν τις ατέλειες του πονήματός μου, αλλά και για την κατανόηση που επέδειξαν στις δύσκολες μέρες που συνέπεσαν με το πέρας του διδακτορικού μου και συνέβαλαν στην καθυστέρηση της ολοκλήρωσής του. Την αναπληρώτρια Καθηγήτρια Ιστολογίας-Εμβρυολογίας κ. Κοκκώνα Κουζή-Κολιάκου ιδιαίτερα ευχαριστώ για τη βοήθειά της στη λήψη των ιστολογικών τομών καθώς και για τις συνεχείς της συμβουλές και επισημάνσεις. Θα ήθελα επίσης να εκφράσω τις ευχαριστίες μου στη Λέκτορα Φυσιολογίας κ. Δωροθέα Καπουκρανίδου καθώς και στη συνάδελφο κ. Χρύσα Πουρζιτάκη για την πολύπλευρη βοήθειά τους στην πραγματοποίηση των πειραμάτων, τη λήψη των ιστολογικών τομών και τη στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων. Χωρίς τις γνώσεις και την αμέριστη συμπαράστασή τους, η πραγματοποίηση της παρούσας διατριβής θα συναντούσε ανυπέρβλητες δυσκολίες. Τον συνάδελφο κ. Ιωάννη Καλπίδη θα ήθελα να ευχαριστήσω για τις εξαιρετικές φωτογραφίες των ιστολογικών τομών αλλά και για την πολύπλευρη συμπαράστασή του. Τέλος θα ήταν παράλειψη να μην εκφράσω τις ευχαριστίες μου προς τους συναδέλφους Αναισθησιολόγους της Κλινικής Αναισθησιολογίας και Εντατικής Θεραπείας του Π.Ν.Θ. ΑΧΕΠΑ για την υπομονή που επέδειξαν όλα αυτά τα χρόνια. 2

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

1. Η κεντρική καρδιαγγειακή ρύθμιση 1.1 Η συμμετοχή του Νευρικού συστήματος στην άμεση ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης Η διατήρηση της αρτηριακής πίεσης εντός φυσιολογικών ορίων, ακόμα και σε καταστάσεις οι οποίες τείνουν να προκαλέσουν οξείες μεταβολές της, αποτελεί ουσιώδη ομοιοστατικό μηχανισμό. Πολύπλοκοι νευροενδοκρινικοί και ιστικοί μηχανισμοί συνεργούν στην εξασφάλιση καρδιαγγειακής σταθερότητας. Ωστόσο, ενώ οι τοπικοί ιστικοί μηχανισμοί είναι υπεύθυνοι για τη συνεχή ρύθμιση της αιματικής ροής στους ιστούς, κατά τρόπο που εξασφαλίζει τις τροφικές ανάγκες, ο έλεγχος της συστηματικής αρτηριακής πίεσης βρίσκεται υπό το συνεχή έλεγχο νευρικών και χυμικών μηχανισμών (1). Το νευρικό σύστημα είναι σε θέση να ασκήσει ταχύτατο έλεγχο της αρτηριακής πίεσης, ως απάντηση σε γεγονότα τα οποία τείνουν να προκαλέσουν καρδιαγγειακή απορύθμιση. Από την άλλη πλευρά, η ρύθμιση της αρτηριακής πιεσης σε απώτερο χρόνο φαίνεται ότι εμπλέκει και ενδοκρινικούς μηχανισμούς. Η δυνατότητα του νευρικού συστήματος να ελέγχει και να ρυθμίζει συνεχώς την αρτηριακή πίεση εξασφαλίζεται μέσω πολύπλοκων νευρωνικών κυκλωμάτων. Κατώτερα αλλά και ανώτερα εγκεφαλικά κέντρα λαμβάνουν συνεχώς πληροφορίες που αφορούν στην αρτηριακή πίεση και με βάση τις πληροφορίες αυτές το νευρικό σύστημα, μέσω απαγωγών ερεθισμάτων, τροποποιεί την καρδιακή λειτουργία και τον τόνο των αγγείων με στόχο την ταχεία επαναφορά της αρτηριακής πίεσης σε φυσιολογικά όρια. Ο έλεγχος αυτός επιτυγχάνεται στην περιφέρεια κυρίως μέσω της εκτεταμένης νεύρωσης της καρδιάς και των αγγείων από το συμπαθητικό νευρικό σύστημα. Όλα τα αγγεία του σώματος με την εξαίρεση των τριχοειδών, των προτριχοειδικών σφιγκτήρων και των μεταρτηριών, δέχονται νεύρωση από το συμπαθητικό νευρικό σύστημα. Το τελευταίο είναι υπεύθυνο αφενός μεν για τη συνεχή διατήρηση ενός βαθμού σύσπασης των αγγείων, αφετέρου δε για μεταβολές του τόνου των αγγείων, ως απάντηση στις οξείες μεταβολές της αρτηριακής πίεσης. Μείωση της αρτηριακής πίεσης, είτε λόγω υπογκαιμίας είτε λόγω μεταβολής της θέσης του σώματος, γίνεται αντιληπτή από το κεντρικό νευρικό σύστημα που απαντά με αγγειοσύσπαση, μέσω αυξημένων εκφορτήσεων του συμπαθητικού και αύξησης του τόνου των αγγείων. Ταυτοχρόνως ο καρδιακός μυς απαντά στη μείωση της αρτηριακής πίεσης με ταχυκαρδία και αύξηση της συσπαστικότητας, γεγονότα για τα οποία είναι ομοίως υπεύθυνο το συμπαθητικό νευρικό σύστημα. Αντιθέτως, η οξεία αύξηση της αρτηριακής πίεσης έχει ως επακόλουθο την εκδήλωση αγγειοχάλασης και βραδυκαρδίας με στόχο την επάνοδο της αρτηριακής πίεσης στις φυσιολογικές τιμές. Τόσο η αγγειοχάλαση όσο και η βραδυκαρδία είναι το αποτέλεσμα της αναστολής της δράσης του συμπαθητικού στην καρδιά και τα αγγεία (2). Είναι σαφές ότι η άμεση ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης από το νευρικό σύστημα επιτυγχάνεται μέσω ενός αντανακλαστικού τόξου. Προσαγωγό σκέλος του αντανακλαστικού αυτού τόξου είναι οι ίνες των τασεοϋποδοχέων του 5

καρωτιδικού κόλπου και της αορτής ενώ απαγωγό σκέλος είναι οι ίνες κυρίως του συμπαθητικού και λιγότερο του παρασυμπαθητικού νευρικού συστήματος προς την καρδιά και τα αγγεία. Ωστόσο σήμερα γνωρίζουμε ότι η βραχυπρόθεσμη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης δεν επιτυγχάνεται μέσω απλών αντανακλαστικών τόξων, αλλά ότι στην τελική ρύθμισή της εμπλέκονται πολυάριθμοι σχηματισμοί του κεντρικού νευρικού συστήματος. Το τελευταίο καθίσταται σαφές από την ανακάλυψη των πολύπλοκων νευρικών συνδέσεων μεταξύ περιοχών του εγκεφάλου που συμμετέχουν στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης. Ο προσδιορισμός των νευρωνικών κυκλωμάτων που συμβάλλουν στην άμεση ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης κατέστη δυνατός με τη χρήση των τεχνικών ορθόδρομης και αντίδρομης νευρωνικής σήμανσης (anterograde/ retrograde neuronal tracing techniques) καθώς και με τη λειτουργική χαρτογράφηση με την έκφραση της πρωτεΐνης FOS, του προϊόντος του πρώτοογκογονιδίου c-fos. Η διέγερση νευρώνων του ΚΝΣ από διάφορα ερεθίσματα προκαλεί την έκφραση της πρωτεΐνης FOS συμβάλλοντας στον καθορισμό ομάδων νευρώνων που διεγείρονται από μεταβολές της αρτηριακής πίεσης (3). 1.2 Οργάνωση των νευρικών οδών που εμπλέκονται στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης 1.2.1 Τασεοϋποδοχείς Οι τασεοϋποδοχείς μεταδίδουν προς το κεντρικό νευρικό σύστημα πληροφορίες που αφορούν τόσο στην απόλυτη τιμή της αρτηριακής πίεσης, μέσω του βαθμού διάτασης του αγγείου, όσο και στο ρυθμό μεταβολής της αρτηριακής πίεσης (4). Οι τασεοϋποδοχείς αποτελούνται από εμμύελες ίνες Α και αμύελες ίνες C. Ανατομικές μελέτες στον επίμυ αποδεικνύουν ότι η πλειοψηφία των τασεοϋποδοχέων στο συγκεκριμένο είδος είναι αμύελες C ίνες. Με βάση τα χαρακτηριστικά της νευρωνικής εκφόρτισης, ως απάντηση στις στατικές και δυναμικές μεταβολές της πίεσης, οι τασεοϋποδοχείς διακρίνονται σε τύπου Ι και τύπου ΙΙ. Και οι δύο τύποι περιέχουν τόσο εμμύελες Α όσο και αμύελες C ίνες, ενεργοποιούνται σε μία συγκεκριμένη τιμή αρτηριακής πίεσης (P th ), εμφανίζουν προσαρμογή επί διατήρησης της υψηλής πίεσης και παράγουν δυναμικά ενεργείας με υψηλότερη συχνότητα στην ανιούσα φάση της συστολής (5). Τέλος, εμφανίζουν μεγάλη διακύμανση του ουδού ενεργοποίησης (P th ), με αποτέλεσμα όλος ο πληθυσμός των υποδοχέων να ενεργοποιείται σε όλο το εύρος των φυσιολογικών πιέσεων (4, 6). Η διαφοροποίηση μεταξύ των υποδοχέων τύπου Ι και ΙΙ έγκειται στο διαφορετικό τύπο εκφόρτισης για τις διάφορες τιμές στατικής πίεσης (διαφορετική μορφή καμπύλης συχνότητας εκφόρτισης-στατικής πίεσης). Η συγκεκριμένη καμπύλη για τους τύπου Ι υποδοχείς είναι υπερβολική ενώ για του τύπου ΙΙ είναι σιγμοειδής. Επιπροσθέτως, οι υποδοχείς τύπου ΙΙ εμφανίζουν μια μικρή δραστηριότητα σε τιμές πίεσης<50mmhg (5). Οι Α δ και C ίνες των τασεοϋποδοχέων φέρονται μέσω του κατασταλτικού αορτικού νεύρου (Aortic Depressor Nerve, ADN) και του νεύρου του καρωτιδι- 6

κού κόλπου (Carotid Sinus Nerve, CSN) στον πυρήνα της μονήρους δεσμίδας του προμήκους (Nucleus Tractus Solitarii, NTS), όπου ουσιαστικά γίνεται η πρώτη ολοκλήρωση και επεξεργασία των ερεθισμάτων πίεσης. Η επιμέρους σημασία των προσαγωγών αυτών οδών στη μεταφορά ερεθισμάτων πίεσης διαφοροποιείται στα διάφορα είδη. Στον επίμυ η μεταφορά ερεθισμάτων πίεσης πραγματοποιείται σχεδόν αποκλειστικά μέσω του κατασταλτικού αορτικού νεύρου, ενώ μέσω του νεύρου του καρωτιδικού κόλπου φαίνεται ότι μεταφέρονται κατεξοχήν χημικά ερεθίσματα (7). Ταυτόχρονα οι ίνες του κατασταλτικού αορτικού νεύρου δεν αποτελούν ένα ανεξάρτητο νευρικό στοιχείο παρά μόνο σε ένα μικρό αριθμό πειραματοζώων. Αντίθετα, στην πλειοψηφία των περιπτώσεων πορεύονται προς το πυρήνα της μονήρους δεσμίδας είτε μέσω του άνω λαρυγγικού νεύρου είτε μέσω του συμπαθητικού στελέχους του τραχήλου. Επιτυχής αορτική απονεύρωση απαιτεί την διατομή και των δύο ανωτέρω νευρικών στοιχείων (7, 8). 1.2.2. Ο πυρήνας της μονήρους δεσμίδας Ο πυρήνας της μονήρους δεσμίδας (Nucleus Tractus Solitarii, NTS) κατέχει κεντρικό ρόλο στη ρύθμιση της δραστηριότητας του αυτόνομου νευρικού συστήματος και συνακόλουθα στη ρύθμιση της λειτουργίας του καρδιαγγειακού. Υπάρχουν πολυάριθμες ενδείξεις ότι αποτελεί το πρώτο σημείο ολοκλήρωσης των ερεθισμάτων από τους τασεοϋποδοχείς και χημειοϋποδοχείς της περιφέρειας (9, 10, 11, 12). Βλάβες στην περιοχή του πυρήνα της μονήρους δεσμίδας οδηγούν σε πλήρη αναστολή των αντανακλαστικών των τασεοϋποδοχέων (13, 14). Από ανατομική άποψη ο πυρήνας της μονήρους δεσμίδας βρίσκεται στην έσω ραχιαία μοίρα του προμήκη μυελού και είναι δυνατό να υποδιαιρεθεί σε επιμέρους δομές. Στην περίπτωση του επίμυ έχουν εντοπιστεί 8 επιμέρους δομές (Σχήμα 1), ενώ άλλοι ερευνητές έχουν καταδείξει την ύπαρξη 10 επιμέρους δομών. Οι προσαγωγές ίνες των τασεοϋποδοχέων απολήγουν στις έσω ραχιαίες περιοχές του πυρήνα (10). Εκτός των προσαγωγών ινών των τασεοϋποδοχέων, ο συγκεκριμένος πυρήνας δέχεται πολλαπλές προσαγωγές συνδέσεις από την περιφέρεια μέσω αισθητικών νευρώνων των γαγγλίων του τριδύμου, του προσωπικού, του γλωσσοφαρυγγικού και του πνευμονογαστρικού. Ο πυρήνας της μονήρους δεσμίδας συνδέεται με προμηκικά αλλά και ανώτερα κέντρα. Στο επίπεδο του προμήκους φαίνεται ότι αναπτύσσεται ένα κύκλωμα μεταξύ του πυρήνα της μονήρους δεσμίδας, της κεφαλικής έξω κοιλιακής (Rostral Ventrolateral Medulla RVLM) και της ουραίας έξω κοιλιακής μοίρας του προμήκους (Caudal Ventrolateral Medulla CVLM). Οι προμηκικές αυτές συνδέσεις του πυρήνα της μονήρους δεσμίδας φαίνονται στο σχήμα 2 και είναι αμφίδρομες. Ο πυρήνας της μονήρους δεσμίδας φαίνεται ότι ασκεί διεγερτική δράση στον CVLM (15, 16). Παράλληλα, με τη χρήση νευροανατομικών τεχνικών έχουν καταδειχθεί συνδέσεις προς συγκεκριμένους γεφυρικούς πυρήνες όπως ο υπομέλας τόπος και ο παραβραχιακός πυρήνας (17, 18, 19). Ταυτόχρονα, αμφίδρομες συνδέσεις προς ανώτερες εγκεφαλικές δομές έχουν εντοπισθεί προς τον υποθάλαμο (17, 20, 21, 22), τον υποκείμενο πυρήνα της 7

μεθορίου ταινίας και τους αμυγδαλοειδείς πυρήνες (17, 18, 23). Οι νευρωνικές αυτές απαγωγές συνδέσεις του πυρήνα της μονήρους δεσμίδας με τα προαναφερθέντα ανώτερα κέντρα έχουν ενδιαφέρον δεδομένου ότι υπάρχουν πολυάριθμές ενδείξεις ότι οι περιοχές αυτές συμμετέχουν στην κεντρική καρδιαγγειακή ρύθμιση. Τέλος ο NTS δίδει μία σειρά απαγωγών συνδέσεων προς τον ραχιαίο (Dorsomedial Motor, DMV) και τον μικτό πυρήνα του πνευμονογαστρικού (Nucleus Ambiguous, AMB). Οι συνδέσεις αυτές θεωρούνται βραχέα αντανακλαστικά τόξα στο επίπεδο του προμήκους. Σχήμα 1. Υποδιαιρέσεις του πυρήνα της μονήρους δεσμίδας: Κεφαλική μοίρα (Α), ενδιάμεση (Β), ουραία (Γ). Το P συμβολίζει την απόσταση από το βρέγμα σε χιλιοστά. CU, σφηνοειδής πυρήνας, CUL, έξω σφηνοειδής πυρήνας, VM, έσω αιθουσαίος πυρήνας, PH, πυρήνας υπογλώσσιου, PR, μικροκυτταρικός δικτυωτός πυρήνας, DVN, ραχιαίος πυρήνας πνευμονογαστρικού, TS, μονήρης δεσμίδα, G, ισχνός πυρήνας, IV, τέταρτη κοιλία, MH, κινητικός πυρήνας υπογλώσσιου. Τμήματα του πυρήνα: 1, έσω, 2, ραχιαίο, 3, ενδιάμεσο, 4, κοιλιακό, 5, πηκτωματώδες, 6, διάμεσο, 7, έξω ραχιαίο, 8, έξω, 9, έξω κοιλιακό, 10, χιασματικό. (10). 8

Σχήμα 2. Σχηματικό διάγραμμα που αναπαριστά τις βασικές νευρωνικές οδούς που εμπλέκονται στο συμπαθητικό σκέλος του αντανακλαστικού των τασεοϋποδοχέων στο επίπεδο του προμήκους. Οι μαύροι κύκλοι παριστούν διεγερτικούς νευρώνες ενώ οι λευκοί ανασταλτικούς. NTS, πυρήνας μονήρους δεσμίδας, CVLM, ουραία έξω κοιλιακή προμηκική μοίρα, RVLM, κεφαλική έξω κοιλιακή προμηκική μοίρα, IML, έσω διάμεσος πυρήνας συμπαθητικού (16). 1.2.3 Έξω κοιλιακή μοίρα του προμήκους (Ventrolateral Medulla) Η πρώτη υπόθεση σχετικά με τη συμμετοχή της έξω κοιλιακής μοίρας του προμήκους στον καρδιαγγειακό έλεγχο έγινε από τους Loeschcke και Koepchen οι οποίοι παρατήρησαν ότι η εφαρμογή προκαΐνης στον προμήκη γάτας οδηγούσε σε πτώση της αρτηριακής πίεσης (24). Στη συγκεκριμένη μοίρα του προμήκους έχουν εντοπισθεί μία υπερτασική και μια υποτασική ζώνη. Η υπερτασική ζώνη φαίνεται ότι αντιστοιχεί στο δικτυωτό πυρήνα και καλείται κεφαλική έξω κοιλιακή μοίρα του προμήκους (RVLM, Rostral Ventrolateral Medulla). Στο σχήμα 3 παρουσιάζεται η εντόπιση της στον προμήκη γάτας. Ηλεκτρική διέγερση της συγκεκριμένης περιοχής οδηγεί σε αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Αντίθετα, η υποτασική ζώνη έχει εντοπισθεί στην ουραία έξω κοιλιακή μοίρα του προμήκους (CVLM, Caudal Ventrolateral Medulla), περιοχή που αν διεγερθεί ηλεκτρικά ή χημικά με τη μικροέγχυση L- γλουταμινικού οδηγεί στην ανάπτυξη υπότασης (25). Η ουραία έξω κοιλιακή μοίρα του προμήκους φαίνεται ότι είναι η περιοχή όπου τα διεγερτικά σήματα από τους τασεοϋποδοχείς μετατρέπονται σε ανασταλτικά ερεθίσματα της συμπαθητικής δραστηριότητας. Νευρώνες από τον πυρήνα της μονήρους δεσμίδας ενεργοποιούν νευρώνες της CVLM, οι οποίοι με τη σειρά τους αναστέλλουν τη δραστηριότητα των νευρώνων της RVLM (Σχήμα 2). Δεν είναι γνωστό εάν οι ίδιοι νευρώνες του πυρήνα της μονήρους δεσμίδας που διεγείρονται από τους τασεοϋποδοχείς ενεργοποιούν και την CVLM (26). Σε κάθε περίπτωση οι νευρώνες της CVLM εμφανίζουν μια συνεχή τονική ανασταλτική δραστηριότητα προς τους νευρώνες της RVLM, ακόμα και επί 9

απουσίας ερεθισμάτων από τους τασεοϋποδοχείς (27). Το πλέον ουραίο τμήμα της CVLM περιέχει Α 1 νοραδρενεργικούς νευρώνες που προβάλλουν προς τον υποθάλαμο και ενεργοποιούνται σε περιπτώσεις ελαττωμένης δραστηριότητας των τασεοϋποδοχέων, όπως συμβαίνει σε περιπτώσεις αιμορραγίας (28, 29, 30). Οι νευρώνες της ομάδας Α 1 προβάλλουν τόσο στα νευροενδοκρινικά κύτταρα του παρακοιλιακού και υπεροπτικού πυρήνα όσο και στο μικροκυτταρικό τμήμα του παρακοιλιακού πυρήνα, όπως έχει καταδειχθεί με τη χρήση ορθόδρομης και αντίδρομής σήμανσης των νευρωνικών οδών (31). Οι νευρώνες αυτοί στέλνουν παράλληλα απολήξεις και προς άλλους ανώτερους πυρήνες όπως ο υποκείμενος πυρήνας της μεθορίου ταινίας (Bed nucleus of Stria Terminalis) και με τον τρόπο αυτό οι πληροφορίες φθάνουν σε πολλαπλούς στόχους (32). Άλλες περιοχές που προβάλλουν οι Α 1 νοραδρενεργικοί νευρώνες και σχετίζονται με τη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης είναι η κεφαλική έξω κοιλιακή προμηκική μοίρα, το σύμπλεγμα των παραβραχιακών πυρήνων, και ο έσω ραχιαίος πυρήνας του υποθαλάμου (32). Αντίθετα, δεν είναι γνωστό εάν οι Α 1 νοραδρενεργικοί νευρώνες ασκούν αναστολή στην RVLM. Ταυτόχρονα οι αδρενεργικοί νευρώνες της oμάδας C 1 προβάλλουν σε περιορισμένο βαθμό στον οπίσθιο υποθάλαμο (33). Νευρώνες της περιοχής της RVLM προβάλλουν στην εσχάτη πτέρυγα (34). Τέλος τόσο τα αδρενεργικά κύτταρα της ομάδας C 1 της RVLM όσο και τα νοραδρενεργικά κύτταρα της ομάδας Α 1 της CVLM στέλνουν απαγωγές συνδέσεις προς τον κεντρικό αμυγδαλοειδή πυρήνα (23). Σχήμα 3. RVLM, κεφαλική έξω κοιλιακή προμηκική μοίρα, DMV, έσω ραχιαίος πυρήνας πνευμονογαστρικού, SL, έξω πυρήνας μονήρους δεσμίδας, SM, έσω πυρήνας μονήρους δεσμίδας, V4, τέταρτη κοιλία, AMB, S, AP, εσχάτη πτέρυγα. Η κεφαλική έξω κοιλιακή μοίρα του προμήκους (RVLM) αποτελεί υπερτασική ζώνη από την οποία ξεκινούν οι διεγερτικές ίνες προς τις προγαγγλιακές ίνες του συμπαθητικού στο νωτιαίο μυελό. Όλοι οι νευρώνες της περιοχής αυτής που κατέρχονται προς το νωτιαίο μυελό θεωρούνται διεγερτικοί του συμπαθητικού νευρικού συστήματος. Ο όρος «προσυμπαθητικοί» χρησιμοποιείται για την περιγραφή των νευρώνων αυτών. Ο βαθμός ενεργοποίησης των νευρώνων στο νωτιαίο μυελό (ΙML) από την RVLM φαίνεται ότι εξαρτάται από την ισορροπία μεταξύ διεγερτικών και ανασταλτικών ερεθισμάτων στην τελευταία. Η CVLM ασκεί τόσο συνεχή τονική αναστολή, όσο και αναστολή 10

εξαρτώμενη από τη δραστηριότητα των τασεοϋποδοχέων (Σχήμα 2). Ωστόσο η RVLM δέχεται νευρικά ερεθίσματα και από τον ίδιο τον πυρήνα της μονήρους δεσμίδας όσο και από δομές όπως γεφυρικοί πυρήνες και το μεταιχμιακό σύστημα. 1.2.4 Η εσχάτη πτέρυγα (Area Postrema, AP) Η αντανακλαστική ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης από το ΚΝΣ δεν γίνεται μόνο μέσω νευρωνικών μηχανισμών αλλά και με την εμπλοκή χυμικών μηχανισμών. Εγκεφαλικές περιοχές περί τις κοιλίες του εγκεφάλου έρχονται σε επαφή με το εγκεφαλονωτιαίο υγρό και κατά συνέπεια με κυκλοφορούσες ουσίες. Το πλέον ουραίο αυτών των οργάνων είναι η εσχάτη πτέρυγα (Area Postrema, AP) στη ραχιαία επιφάνεια του προμήκους. Έχει ατελή αιματοεγκεφαλικό φραγμό με αποτέλεσμα να είναι σε θέση να λάβει πληροφορίες από κυκλοφορούσες αγγειοδραστικές ουσίες όπως η αγγειοτενσίνη, η βαζοπρεσίνη και η ενδοθηλίνη. Η συμμετοχή της εσχάτης πτέρυγας στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης καταδεικνύεται από μελέτες όπου η διέγερσή της οδηγεί σε ενίσχυση της δράσης του αντανακλαστικού των τασεοϋποδοχέων και αναστολή της συμπαθητικής δραστηριότητας (35). Παράλληλα, καταστροφή της περιοχής της εσχάτης πτέρυγας συνεπάγεται περιορισμό της ικανότητας της κυκλοφορούσας βαζοπρεσίνης να ενισχύσει την μέσω του αντανακλαστικού των τασεοϋποδοχέων αναστολή της συμπαθητικής δραστηριότητας (36, 37). Συνεπώς η εσχάτη πτέρυγα αποτελεί σημείο σύζευξης νευρικών και χυμικών μηχανισμών. Η εσχάτη πτέρυγα έχει νευρωνικές συνδέσεις με πολυάριθμες περιοχές του εγκεφάλου που ρυθμίζουν την αρτηριακή πίεση (38). Η σημαντικότερη απαγωγός σύνδεση της εσχάτης πτέρυγας είναι με τον πυρήνα της μονήρους δεσμίδας. Διέγερση της πρώτης έχει ως αποτέλεσμα την διέγερση των νευρώνων της μονήρους δεσμίδας ενώ υπάρχουν ενδείξεις ότι η σύνδεση αυτή είναι μονοσυναπτική (39). 1.2.5 Υποθαλαμικές συνδέσεις Είναι ευρέως αναγνωρισμένο ότι ο υποθάλαμος είναι σε θέση να προκαλέσει οποιαδήποτε μεταβολή της πίεσης και των σφύξεων δηλαδή αύξηση ή μείωση της πίεσης, αύξηση ή και μείωση των σφύξεων (40) και κατά συνέπεια ανήκει στις περιοχές που κατέχουν σημαντική θέση στην καρδιαγγειακή ρύθμιση. Ο πρόσθιος υποθάλαμος εθεωρείτο παραδοσιακά ως υποτασική ζώνη ενώ ο οπίσθιος ως υπερτασική, συμπεράσματα που είχαν εξαχθεί μέσω πειραμάτων όπου συγκεκριμένες περιοχές του υποθαλάμου διεγείρονταν ηλεκτρικά (41). Εν τούτοις, οι τεχνικές της ηλεκτρικής διέγερσης δεν μπορούν να προσδιορίσουν με ακρίβεια τη δράση μιας περιοχής δεδομένου ότι δεν μπορεί να αποκλεισθεί η ταυτόχρονη διέγερση διερχομένων νευρικών οδών (15). Ακριβέστερες τεχνικές όπως η μικροέγχυση διεγερτικών ή ανασταλτικών αμινοξέων έχει καταδείξει ότι 11

περιοχές του υποθαλάμου που απέχουν ελάχιστα μεταξύ τους είναι δυνατό να προκαλούν αντίθετες μεταβολές της αρτηριακής πίεσης. Στο σχήμα 4 παρουσιάζεται η έσω επιφάνεια του υποθαλάμου με τους σημαντικότερους πυρήνες που συμμετέχουν στην καρδιαγγειακή ρύθμιση. Σχήμα 4. Υποθαλαμικοί πυρήνες Ένας μηχανισμός μέσω του οποίου προκαλούνται μεταβολές στο καρδιαγγειακό αφορά στην επίδραση του υποθαλάμου σε κέντρα του προμήκους. Τόσο ο πυρήνας της μονήρους δεσμίδας, όσο και η κεφαλική έξω κοιλιακή προμηκική μοίρα λαμβάνουν ερεθίσματα από τον υποθάλαμο. Ταυτόχρονα υπάρχουν ενδείξεις και για άμεση σύνδεση υποθαλαμικών πυρήνων όπως του παρακοιλιακού πυρήνα, του έσω ραχιαίου πυρήνα του υποθαλάμου και της οπίσθιας υποθαλάμιας περιοχής με το νωτιαίο μυελό (42, 43). Η έσω προοπτική χώρα (Medial preoptic area), ο παρακοιλιακός πυρήνας (Paraventricular Nucleus, PVN), ο οπίσθιος υποθαλαμικός πυρήνας (Posterior Hypothalamus) και η πλάγια υποθαλάμια χώρα (Lateral hypothalamic area) συγκεντρώνουν το μεγαλύτερο αριθμό νευρώνων που προβάλουν προς τον ΝTS και τη RVLM (43). Από όλες αυτές τις συνδέσεις οι περιοχές του οπισθοπλάγιου υποθαλάμου (Posterolateral Hypothalamus, PLH) και του παρακοιλιακού πυρήνα χαρακτηρίζονται από μεγάλη πυκνότητα συγκεντρωμένων νευρώνων, οι οποίοι προβάλλουν από τον μεν PLH προς τον ΝTS, από δε τον παρακοιλιακό και προς τους δύο προμηκικούς πυρήνες. Η διέγερση του οπισθοπλάγιου υποθαλάμου, ο οποίος βρίσκεται επί τα εκτός της ψαλίδας και του έσω πυρήνα του μαστίου, 12

προκαλεί υπόταση, ενώ ενέχεται στην εμφάνιση αιμοδυναμικών μεταβολών από τη διέγερση της έξω προμετωπιαίας χώρας, περιοχής που σχετίζεται με το συναίσθημα και τη προσοχή. Άλλες περιοχές του οπισθίου υποθαλάμου διεγειρόμενες επίσης οδηγούν σε εμφάνιση υπότασης και βραδυκαρδίας (44), παρατήρηση που θέτει σε αμφισβήτηση τη γενική θεώρηση περί υπερτασικής δράσης του οπισθίου υποθαλάμου. Συνεπώς και η οπίσθια περικοιλιακή περιοχή ανήκει στις υποτασικές ζώνες. Ο παρακοιλιακός πυρήνας διακρίνεται από τη παρουσία δύο κατηγοριών κυττάρων, των νευροενδοκρινικών (magnocellular) και των μικρότερων μικροκυτταρικών (parvocellular). Τα πρώτα είναι υπεύθυνα για την παραγωγή και απελευθέρωση της βαζοπρεσίνης και της οξυτοκίνης, ενώ οι μικροκυτταρικοί νευρώνες στέλνουν συνάψεις προς το ΚΝΣ. Οι τελευταίοι, εκτός των συνδέσεων προς την προ-συμπαθητική περιοχή της RVLM, φαίνεται ότι συνδέονται και απευθείας με τον έξω διάμεσο πυρήνα (Intermediolateral column, IML) του νωτιαίου μυελού που περιέχει τις προγαγγλιακές ίνες του συμπαθητικού νευρικού συστήματος και μάλιστα ένας πληθυσμός κυττάρων συνδέει και τις δύο περιοχές (45). Ο παρακοιλιακός πυρήνας έχει σύνθετη δράση πάνω στη RVLM, καθώς υπάρχουν υπερτασικές-διεγερτικές περιοχές και υποτασικές-ανασταλτικές. Ο παρακοιλιακός πυρήνας ασκεί υπερτασική ή υποτασική δράση μέσω διέγερσης ή αναστολής των νευρώνων της RVLM (46). Συγχρόνως νευρικά ερεθίσματα που προέρχονται από τους τασεοϋποδοχείς είναι εν μέρει υπεύθυνα για την απελευθέρωση βαζοπρεσίνης από τον παρακοιλιακό και τον υπεροπτικό πυρήνα του υποθαλάμου σε καταστάσεις υπότασης (3). Τέλος ο παρακοιλιακός πυρήνας συνδέεται και με άλλες ανώτερες δομές που συμμετέχουν στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης όπως τους αμυγδαλοειδείς πυρήνες και την περιυδραγωγική φαιά ουσία (47). Ο υποθάλαμος από μακρού ενέχεται στην ολοκλήρωση των νευρωνικών απαντήσεων στο φυσιολογικό στρες. Ο έσω ραχιαίος πυρήνας (Dorsomedial Nucleus, DMN) αποτελεί σημαντικό κέντρο ρύθμισης της καρδιαγγειακής απάντησης στο συναισθηματικό στρες. Ενεργοποίηση των νευρώνων του έσω ραχιαίου πυρήνα με τη χρήση διεγερτικών αμινοξέων ή ανταγωνιστών των υποδοχέων ανασταλτικών αμινοξέων προκαλεί υπέρταση και ταχυκαρδία καθώς και αλλαγές στο γαστρεντερικό σύστημα, τη συμπεριφορά και νευροενδοκρινικές διαταραχές αντίστοιχες του οξέος συναισθηματικού στρες (48). Οι καρδιαγγειακές επιδράσεις του έσω ραχιαίου πυρήνα επιτυγχάνονται μέσω διέγερσης του συμπαθητικού στη περιφέρεια (49). Η σύνδεση του DMN με τους προγαγγλιακούς νευρώνες του συμπαθητικού είναι εξαιρετικά περιορισμένη και ως εκ τούτου η δράση του συγκεκριμένου πυρήνα στο συμπαθητικό νευρικό σύστημα είναι πιθανότατα έμμεση μέσω άλλων νευρωνικών συνδέσεων. Ο DMN συνδέεται τόσο με τον NTS όσο και με την RVLM και την περιϋδραγωγική φαιά ουσία, περιοχές που με τη σειρά τους συνδέονται με τον νωτιαίο μυελό και ως εκ τούτου αποτελούν πιθανούς ενδιάμεσους πυρήνες της οδού από τον DMN προς τις προγαγγλιακές ίνες του νωτιαίου μυελού (50, 51). Και οι δύο περιοχές, ιδιαίτερα όμως η RVLM, αποτελούν σημαντικούς ενδιάμεσους σταθμούς για την εκδήλωση υπέρτασης από τη διέγερση του υποθαλαμικού DMN. Αντίθετα, η εμφάνιση ταχυκαρδίας δεν εξαρτάται από τις δύο αυτές περιοχές. Πιθανόν στην 13

εκδήλωσή της να εμπλέκεται η νευρωνική σύνδεση μεταξύ DMN και περιϋδραγωγικής φαιάς ουσίας (49). Ταυτόχρονα, οι ενδοϋποθαλαμικές συνδέσεις μεταξύ DMN και παρακοιλιακού πυρήνα (PVN) παίζουν σημαντικό ρόλο δεδομένου ότι ο παρακοιλιακός πυρήνας συνδέεται τόσο με το νωτιαίο μυελό, όσο και με τον NTS τον CVLM και τον RVLM (49, 52, 53). Το 33% και 16% των νευρώνων του παρακοιλιακού πυρήνα που προβάλλουν στον NTS και τον CVLM αντίστοιχα, διεγείρονται από την πτώση της αρτηριακής πίεσης καταδεικνύοντας τη συμμετοχή των συγκεκριμένων αμφίδρομων συνδέσεων στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης. 1.2.6 Υπομέλας τόπος (Locus Coeruleus, LC) Ο υπομέλας τόπος είναι ένας πυρήνας του γεφυρικής καλύπτρας και χαρακτηρίζεται από την υψηλότερη συγκέντρωση νοραδρενεργικών νευρώνων στον εγκέφαλο (την ομάδα νευρώνων Α 6 ). Ο υπομέλας τόπος συμμετέχει σε πολλές φυσιολογικές λειτουργίες όπως η εγρήγορση (arousal), η προσοχή, ο ύπνος, η μνήμη, το άγχος, η αντίδραση στο στρες καθώς και αυτόνομες λειτουργίες μεταξύ των οποίων και η ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης (54). Οι νοραδρενεργικοί νευρώνες του υπομέλανα τόπου ενεργοποιούνται από μεταβολές της αρτηριακής πίεσης. Πτώση της αρτηριακής πίεσης προκαλεί αύξηση της απελευθέρωσης νοραδρεναλίνης στο συγκεκριμένο πυρήνα ενώ η αύξηση της αρτηριακής πίεσης με τη χρήση αγγειοδραστικών ουσιών ή υπερογκαιμίας οδηγεί σε αντίθετη δράση (55). Η συμμετοχή του υπομέλανα τόπου στην κεντρική καρδιαγγειακή ρύθμιση αποκαλύπτεται και από μελέτες όπου η διέγερση του ADN οδήγησε σε έκφραση του c-fos πρωτο-ογκογoνιδίου ως απάντηση σε πολυσυναπτική νευρική μετάδοση (1, 56). Είναι ενδιαφέρον πως μόνο η υπόταση και όχι η υπέρταση προκαλεί την έκφραση του FOS (1, 56). Όσον αφορά στις νευρωνικές συνδέσεις του υπομέλανα τόπου, οι προμηκικοί πυρήνες NTS και VLM στέλνουν προσαγωγές συνδέσεις μέσω νορεδρενεργικών κυττάρων στον πρώτο (ομάδες νοραδρενεργικών νευρώνων Α 1 και Α 2 αντιστοίχως), αυτός δε με τη σειρά του στέλνει νοραδρενεργικές ίνες προς όλο τον εγκέφαλο και το νωτιαίο μυελό. Η σύνδεση μεταξύ κυττάρων του NTS που συμμετέχουν στο αντανακλαστικό των τασεοϋποδοχέων και κατεχολαμινενεργικών κυττάρων του υπομέλανα τόπου είναι πιθανότατα μονοσυναπτική (57). Η ηλεκτρική διέγερση του πυρήνα όπως και η διέγερση μέσω της μικροέγχυσης l- γλουταμινικού οδηγεί στην ανάπτυξη υπέρτασης η οποία επιτυγχάνεται και εξαρτάται από τη διέγερση του οπίσθιου υποθαλάμου από τον υπομέλανα τόπο. Η σύνδεση μεταξύ υποθαλάμου και υπομέλανα τόπου είναι αμφοτερόπλευρη και περιοχές του υποθαλάμου που στέλνουν σημαντικό αριθμό ινών προς τον υπομέλανα τόπο είναι η προοπτική περιοχή ραχιαία του υπεροπτικού πυρήνα (χωρίς να είναι γνωστό αν αυτές οι ίνες συνάπτονται με τους δενδρίτες των νοραδρενεργικών κυττάρων ή με σώματα άλλων κυττάρων), η πλάγια υποθαλαμική περιοχή, η περιοχή περί την ψαλίδα (58). Ταυτόχρονα ο υπομέλας τόπος συμμετέχει στη ρυθμιση της βαζοπρεσίνης από τον υπεροπτικό και παρακοιλιακό πυρήνα του υποθαλάμου. Είναι γνωστό ότι η διέγερση των 14

τασοϋποδοχέων οδηγεί σε αναστολή της έκκρισης βαζοπρεσίνης. Στο νευρικό αυτό κύκλωμα συμμετέχει ο υπομέλας τόπος στέλνοντας νοραδρενεργικά ερεθίσματα στη διαγώνια ταινία του Broca (Diagonal Band of Broca). Η περιοχή αυτή του τελικού εγκεφάλου είναι με τη σειρά της υπεύθυνη για την ολοκλήρωση των ερεθισμάτων προς τον υποθάλαμο που αναστέλλουν την έκκριση βαζοπρεσίνης (59, 60). 1.2.7 Αμυγδαλοειδείς πυρήνες Η αμυγδαλή αποτελεί ένα σύμπλεγμα διεγκεφαλικών πυρήνων που παίζει πρωτεύοντα ρόλο στη ρύθμιση της συμπεριφοράς αλλά και των φυσιολογικών απαντήσεων σε στρεσογόνα γεγονότα της καθημερινής ζωής. Ιδιαίτερα ο κεντρικός αμυγδαλοειδής πυρήνας (CeA) ενέχεται στη ρύθμιση της συμπεριφοράς που σχετίζεται με το άγχος και το φόβο. Ταυτόχρονα ο κεντρικός αμυγδαλοειδής πυρήνας καταλαμβάνει σημαντική θέση στη ρύθμιση των καρδιαγγειακών αντιδράσεων σε οξέα ερεθίσματα απειλής και στην εν γένει διατήρηση της ομοιοστασίας του καρδιαγγειακού (56). Τα ερεθίσματα που λαμβάνει ο CeA από το φλοιό είναι πάμπολλα (οπτικός φλοιός, ακουστικός φλοιός, ρινικός εγκέφαλος, σωματοαισθητικός φλοιός). Από την άλλη πλευρά ο CeA λαμβάνει ερεθίσματα από υποφλοιώδεις σχηματισμούς όπως ο θάλαμος, ο υποθάλαμος ενώ ταυτόχρονα προβάλει στον υποθάλαμο και το στέλεχος (61). Αρχικές μελέτες όπου πραγματοποιούνταν ηλεκτρική διέγερση της αμυγδαλής κατέδειξαν ότι η διέγερση των πυρήνων μέσω της τεχνικής αυτής οδηγούσε σε υπέρταση και ταχυκαρδία στον επίμυ, αντίδραση αντίστοιχη αυτής του στρες. Ωστόσο οι μελέτες αυτές πρέπει να αντιμετωπίζονται με σκεπτικισμό λόγω μεθοδολογικών προβλημάτων. Νεώτερες μελέτες κατέδειξαν ότι στον αναισθητοποιημένο επίμυ, η διέγερση των αμυγδαλοειδών πυρήνων με έγχυση L-γλουταμινικού προκαλεί υπόταση και βραδυκαρδία, ενώ σε επίμυ σε εγρήγορση προκαλεί υπέρταση και ταχυκαρδία (62, 63). Συνεπώς κάτω από διαφορετικές συνθήκες η διέγερση των συγκεκριμένων πυρήνων προκαλεί διαφορετικές αιμοδυναμικές μεταβολές. Νευροανατομικές μελέτες με ορθόδρομη (anterograde) και αντίδρομη (retrograde) σήμανση έχουν καταδείξει την προβολή ινών του το CeA προς περιοχές του εγκεφάλου που συμμετέχουν στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης. Ο κεντρικός αμυγδαλοειδής πυρήνας συνδέεται με τον πυρήνα της μονήρους δεσμίδας (64). Συγκεκριμένα, οι νευρίτες των κυττάρων που απολήγουν στον NTS βρίσκονται σε άμεση γειτνίαση με τα κύτταρα του τελευταίου που ρυθμίζουν την αρτηριακή πίεση και κατά συνέπεια ο CeA συμμετέχει άμεσα στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης (61). Μια άλλη προβολή από τον κεντρικό αμυγδαλοειδή πυρήνα που φαίνεται ότι παίζει ρόλο στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης είναι η σύνδεση του CeA με την VLM. Με τη χρήση ειδικών νευροανατομικών τεχνικών καταφαίνεται η σύνδεση του συγκεκριμένου πυρήνα με όλη σχεδόν την έξω κοιλιακή περιοχή του προμήκους. Η σύνδεση με την RVLM φαίνεται ότι δρα διεγερτικά στην τελευταία και συμβάλλει στην 15

εκδήλωση υπέρτασης και ταχυκαρδίας από τη διέγερση του πυρήνα. Τα κύτταρα του κεντρικού αμυγδαλοειδούς πυρήνα και ιδιαίτερα της έσω μοίρας συνδέονται μονοσυναπτικά με τα αδρενεργικά κύτταρα C 1 της RVLM (65). Οι συνδέσεις δεν αφορούν μόνο στην RVLM, αντιθέτως συνδέσεις έχουν καταδειχθεί τόσο με την CVLM και την IVLM (66). Ταυτόχρονα τόσο τα νοραδρενεργικά κύτταρα Α 1 όσο και τα αδρενεργικά κύτταρα C 1 της VLM στέλνουν προσαγωγές ίνες προς τους αμυγδαλοειδείς πυρήνες πιθανόν μεταφέροντας πληροφορίες από τη περιφέρεια για ολοκλήρωση (67). Στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης συμμετέχει πιθανόν και το νευρικό κύκλωμα που σχηματίζεται μεταξύ του κεντρικού αμυγδαλοειδούς πυρήνα και του γεφυρικού παραβραγχιακού πυρήνα. Η πρόκληση υπότασης προκαλεί την έκφραση του c-fos ιδιαίτερα στην έξω μοίρα του κεντρικού αμυγδαλοειδούς πυρήνα, η τελευταία δε παρουσιάζει πυκνή αμφίδρομη νευρωνική σύνδεση με τους πλάγιους και κοιλιοπλάγιους (lateral και ventral lateral) υποπυρήνες του παραβραχιακού συμπλέγματος (68). Εκτός του κεντρικού αμυγδαλοειδούς πυρήνα, η έξω βασική μοίρα της αμυγδαλής (Basolateral Amygdala, BLA) αποτελεί επίσης περιοχή των που συμμετέχει στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης. Έγχυση ανταγωνιστών του GABA ή NMDA και AMPA στη συγκεκριμένη περιοχή προκαλεί υπέρταση και ταχυκαρδία, αποδεικνύοντας τη συμμετοχή της στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης (69). Η έξω βασική μοίρα της αμυγδαλής συνδέεται με υποθαλαμικές περιοχές όπως ό έσω ραχιαίος πυρήνας του υποθαλάμου (51). Η διέγερση του τελευταίου οδηγεί σε ανάπτυξη υπέρτασης και ταχυκαρδίας, δράση παρεμφερή με αυτή της διέγερσης της BLA. Υπάρχουν όμως ενδείξεις ότι η δράση αυτή εκδηλώνεται μέσω διέγερσης του έσω ραχιαίου πυρήνα του υποθαλάμου από την BLA (70). 1.2.8 Ο παραβραχιακός πυρήνας Το σύμπλεγμα των παραβραχιακών πυρήνων (Parabrachial complex), εντοπιζόμενο στην έξω επιφάνεια της γεφυρικής καλύπτρας, συνιστά κεντρικό σημείο ολοκλήρωσης των προσαγωγών ερεθισμάτων από τους τασεοϋποδοχείς και τροποποίησης των απαγωγών ερεθισμάτων του αντανακλαστικού των τασεοϋποδοχέων. Το σύμπλεγμα αποτελείται από τους δύο παραβραχιακούς πυρήνες (lateral parabrachial nucleus και medial parabrachial nucleus), που με τη σειρά τους διακρίνονται σε επτά υποπυρήνες, και τον πυρήνα Köelliker-Fuse (71). Ο έξω παραβραχιακός πυρήνας (Lateral Parabrachial Nucleus, LPBN) περιλαμβάνει νευρώνες που διεγείρονται από την πτώση της αρτηριακής πίεσης (68). Η διέγερση του έξω παραβραχιακού πυρήνα αναστέλλει την υπόταση και τη βραδυκαρδία που προκαλεί η διέγερση του ADN (72). Μέσω της διέγερσής του ο συγκεκριμένος πυρήνας αναστέλλει την εκδήλωση του αντανακλαστικού των υποδοχέων. Η αναστολή του αντανακλαστικού των υποδοχέων έχει ιδιαίτερη σημασία σε καταστάσεις όπως οι αντιδράσεις άμυνας. Ανώτερα κέντρα όπως η περιυδραγωγική φαιά ουσία (PAG) και ο υποθάλαμος πιθανόν είναι υπεύθυνα 16

για την αναστολή της δράσης των τασεοϋποδοχέων μέσω διεγερτικής δράσης στον parabrachialis lateralis και τον πυρήνα Köelliker-Fuse (73). Παράλληλα σε καταστάσεις πτώσης της αρτηριακής πίεσης όπως επί αιμορραγίας, ο πλάγιος παραβραχιακός πυρήνας είναι απαραίτητος για τη φυσιολογική απάντηση του οργανισμού και την προσπάθεια επαναφοράς της αρτηριακής πίεσης στις φυσιολογικές τιμές (74). Η αναστολή της απάντησης των τασεοϋποδοχέων επιτυγχάνεται μέσω μιας γλουταμινενεργικής οδού από τον parabrachial nucleus προς τη RVLM (75, 76). Ανάμεσα στην έξω κοιλιακή περιοχή και τον πυρήνα Köelliker-Fuse (KF) του γεφυρικού συμπλέγματος των παραβραχιακών πυρήνων από τη μία και τον NTS από την άλλη αναπτύσσεται ένα κύκλωμα (72). Μέσω αυτού του κυκλώματος η δραστηριότητα των νευρώνων του NTS πιθανόν καταστέλλεται από τον parabrachial nucleus. Η αναστολή αυτή πιθανά επιτυγχάνεται μέσω μίας άμεσης κατιούσας οδού από τον πυρήνα Köelliker-Fuse (KF) και την έξω κοιλιακή περιοχή προς τον πυρήνα της μονήρους δεσμίδας (76). Η σύνδεση ανάμεσα στον παραβραχιακό πυρήνα (parabrachial nucleus) και τους αμυγδαλοειδείς πυρήνες είναι ιδιαίτερης σημασίας. Έτσι το έξω και το κοιλιακό έξω τμήμα του PBN συνδέεται προς τον CeA (68). Ταυτόχρονα οι ίδιες περιοχές λαμβάνουν ερεθίσματα από τον πυρήνα της μονήρους δεσμίδας (77, 78). Οι νευρώνες αυτοί συμμετέχουν στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης (79). 1.3 Oι νευροδιαβιβαστικές ουσίες που συμμετέχουν στη κεντρική καρδιαγγειακή ρύθμιση Ο προσδιορισμός των χημικών ουσιών που χρησιμοποιούνται ως διαβιβαστές έχει καταστεί δυνατός με τη χρήση ανοσοιστοχημικών τεχνικών, τεχνικών έγχυσης αγωνιστών και ανταγωνιστών σε καθορισμένες περιοχές του εγκεφάλου όπως και με την εφαρμογή νεώτερων και ακριβέστερων τεχνικών όπως η μικροδιάλυση και η υπερεκχείλιση με συνεχή έγχυση και ταυτόχρονη απορρόφηση (Push-Pull perfusion). Με τη χρήση των μεθόδων αυτών έχει ταυτοποιηθεί ένας σημαντικός αριθμός ενώσεων που συμμετέχουν ως νευροδιαβιβαστές στις εγκεφαλικές περιοχές που εμπλέκονται στη κεντρική καρδιαγγειακή ρύθμιση. 1.3.1 Οι διαβιβαστικές ουσίες στο πυρήνα της μονήρους δεσμίδας Ο πυρήνας της μονήρους δεσμίδας αποτελεί το σημείο πρώτης σύναψης των νευρικών ινών των τασεοϋποδοχέων και χημειοϋποδοχέων εντός του κεντρικού νευρικού συστήματος. Ταυτόχρονα, αποτελεί μια από τις πλέον πλούσιες περιοχές σε νευροδιαβιβαστές. Περίπου 30 από τους νευροδιαβιβαστές /νευροπεπτίδια που έχουν εντοπισθεί στο κεντρικό νευρικό σύστημα, ανιχνεύονται σε υψηλές συγκεντρώσεις σε κυτταρικά σώματα και νευρικές απολήξεις του συγκεκριμένου πυρήνα. Σε αυτούς περιλαμβάνονται αμινοξέα όπως το GABA, το γλουταμινικό και η γλυκίνη, βιογενείς αμίνες, ακετυλχολίνη 17

και νευροπεπτίδια όπως η ουσία P (sp), το νευροπεπτίδιο Υ (ΝPY), εγκεφαλίνες, ενδορφίνες, δυνορφίνες, η χολοκυστοκινίνη (CKK), η ACTH και το εντερικό αγγειοκινητικό πεπτίδιο (10). Η σημασία των ουσιών αυτών στη κεντρική καρδιαγγειακή ρύθμιση δεν είναι πλήρως γνωστή. Ωστόσο, παρά το γεγονός ότι παρατηρείται πληθώρα νευροδιαβιβαστών, η ανίχνευση του διαβιβαστή ή διαβιβαστών που εμπλέκονται στη μετάδοση του ερεθίσματος από τους τασεοϋποδοχείς της περιφέρειας στο πυρήνα της μονήρους δεσμίδας είναι ουσιώδους σημασίας για την κατανόηση των μηχανισμών κεντρικού καρδιαγγειακού ελέγχου. 1.3.1.1 Τα νευροδιαβιβαστικά αμινοξέα Ο Talman υπήρξε οι πρώτος ερευνητής που θεώρησε το l-γλουταμινικό ως διαβιβαστή των τασεοϋποδοχέων, στηριζόμενος στην παρατήρηση ότι η έγχυση l-γλουταμινικού στον πυρήνα της μονήρους δεσμίδας οδηγεί στην ανάπτυξη υπότασης και βραδυκαρδίας, δράσης δηλαδή όμοιας με αυτής που παρατηρείται από ενεργοποίηση των τασεοϋποδοχέων (80). Περαιτέρω μελέτες ενίσχυσαν τη θεωρία αυτή. O Perrone (81) κατέδειξε ότι η διατομή του οζώδους γαγγλίου και συνακόλουθα η αναστολή ερεθισμάτων από το πνευμονογαστρικό προς τον πυρήνα της μονήρους δεσμίδας οδήγησε σε μείωση της απελευθέρωσης του γλουταμινικού. Πειραματική αύξηση της αρτηριακής πίεσης με την χρήση φαινυλεφρίνης προκάλεσε μείωση της συγκέντρωσης του γλουταμινικού, η οποία ανιχνεύτηκε με τη τεχνική της μικροδιάλυσης (82). Παρά τις μεμονωμένες εργασίες που έθεσαν σε αμφισβήτηση την εμπλοκή του γλουταμινικού στη διαβίβαση των νευρικών ώσεων από τους τασεοϋποδοχείς προς τον πυρήνα της μονήρους δεσμίδας (80), σήμερα θεωρείται πως τα διεγερτικά αμινοξέα και συγκεκριμένα το γλουταμινικό είναι πιθανότατα ο διαβιβαστής των τασεοϋποδοχέων (16, 83). Το l-γλουταμινικό πιθανότατα ασκεί τη δράση του στον πυρήνα της μονήρους δεσμίδας μέσω της σύνδεσής του τόσο σε ιονικούς όσο και σε μεταβοτροπικούς υποδοχείς. Οι ιοντικοί υποδοχείς φαίνεται ότι παίζουν το σημαντικότερο ρόλο και ιδιαίτερα οι μη- NMDA (υποδοχείς AMPA και Καϊνικού). Οι νευρώνες του πυρήνα της μονήρους δεσμίδας συμπεριφέρονται με ετερογένεια στην εφαρμογή ανταγωνιστών των NMDA και των μη-nmda υποδοχέων. Η ετερογένεια αυτή αποδίδεται στους διαφορετικούς πληθυσμούς νευρώνων. Έτσι, οι δεύτερης τάξης νευρώνες που συνδέονται μονοσυναπτικά με τους τασεουποδοχείς εμφανίζουν κυρίως μη-nmda υποδοχείς. Αντίθετα, νευρώνες υψηλότερης τάξης συνδέονται πολυσυναπτικά με τους τασεοϋποδοχείς και οι νευρώνες αυτοί εμφανίζουν τόσο NMDA όσο και μη-nmda υποδοχείς (83, 84, 85). Ταυτόχρονα η εφαρμογή αγωνιστών των μεταβοτροπικών υποδοχέων του γλουταμινικού στο πυρήνα της μονήρους δεσμίδας φαίνεται ότι οδηγεί στην εμφάνιση υπότασης και βραδυκαρδίας, δράσης δηλαδή αντίστοιχης της διέγερσης των τασεοϋποδοχέων, γεγονός το οποίο υποδηλοί τη συμμετοχή και μη ιοντικών υποδοχέων του γλουταμινικού στον NTS (86). Οι μεταβοτροπικοί υποδοχείς του γλουταμινικού φαίνεται ότι συμμετέχουν στη 18

μετάδοση των ερεθισμάτων τόσο μετασυναπτικά όσο και προσυναπτικά. Ανταγωνιστές της τάξης ΙΙ των μεταβοτροπικών υποδοχέων προκαλούν υπόταση και βραδυκαρδία, η οποία αποδίδεται στην αύξηση της απελευθέρωσης γλουταμινικού μέσω του αποκλεισμού των πρώτων που πιθανόν εντοπίζονται και δρουν προσυναπτικά (87). Ο πυρήνας της μονήρους δεσμίδας είναι περιοχή πλούσια στο αμινοξύ γ- αμινο-βουτυρικό (GABA). Το τελευταίο θεωρείται μαζί με τη γλυκίνη ως βασικός ανασταλτικός νευροδιαβιβαστής στον εγκέφαλο. Η παρουσία του αμινοξέoς αυτού σε συνδυασμό με την παρουσία του βιοσυνθετικού του ενζύμου δεκαρβοξυλάσης του γλουταμικού οξέως (CAD) στο κυτταρόπλασμα των νευρικών κυττάρων πιθανόν καταδεικνύουν συμμετοχή του συγκεκριμένου διαβιβαστή στην μετάδοση των ερεθισμάτων από τους τασεοϋποδοχείς (25). Αμφοτερόπλευρες μικροεγχύσεις GABA στο συγκεκριμένο πυρήνα οδήγησαν σε ανάπτυξη υπέρτασης (88). Το GABA πιθανόν δρα τόσο σε ιοντικούς GABA A όσο και μεταβοτροπικούς GABA B υποδοχείς. Η δράση πάνω στους GABA A υποδοχείς δεν είναι ανασταλτική ή ευοδωτική αλλά υπάρχουν ενδείξεις ότι είναι τροποποιητική της δραστηριότητας των νευρώνων (90). Ταυτόχρονα η έγχυση baclofen, ενός GABA B αγωνιστή στο εσωτερικό του πυρήνα οδηγεί σε αύξηση της αρτηριακής πίεσης (88), παρατήρηση η οποία ενισχύει την άποψη ότι η υπερτασική δράση του GABA εξασκείται κυρίως μέσω GABA B υποδοχέων (10). Η προέλευση των GABAεργικών νευρώνων εντός του NTS δεν είναι γνωστή. Είναι πιθανόν ότι στη πλειοψηφία τους είναι διάμεσοι τροποποιητικοί νευρώνες εντός του πυρήνα, αν και υπάρχουν ενδείξεις ότι ένας αριθμός νευρώνων του οζώδους γαγγλίου χρησιμοποιούν ως διαβιβαστή πιθανότατα το GABA. Εν τούτοις ο πληθυσμός των νευρικών κυττάρων του οζώδους γαγγλίου είναι πολλαπλάσιος αυτού των τασεοϋποδοχέων και η παρουσία του GABA στους νευρώνες αυτούς δεν σημαίνει αποκλειστικά εμπλοκή του τελευταίου στις προσαγωγές ίνες των τασεοϋποδοχέων (83). 1.3.1.2 Βιογενείς αμίνες. Οι κατεχολαμίνες συμμετέχουν στην εκδήλωση του αντανακλαστικού των τασεοϋποδοχέων. Νοραδρενεργικοί και αδρενεργικοί νευρώνες εντοπίζονται στο πυρήνα της μονήρους δεσμίδας και αντιστοιχούν στους νευρώνες των περιοχών Α 2 και C 2 (41). Επιπροσθέτως, πειραματικές μεταβολές της αρτηριακής πίεσης προκαλούν μεταβολές του εξωκυττάριου επιπέδου των κατεχολαμινών. Στη γάτα, μέτρια αύξηση της αρτηριακής πίεσης προκάλεσε μείωση της απελευθέρωσης αδρεναλίνης στον NTS, ενώ μεγαλύτερη αύξηση της πίεσης ανέστειλε την απελευθέρωση αδρεναλίνης και νοραδρεναλίνης. Αντίθετα η υπόταση οδήγησε στη μείωση απελευθέρωσης ντοπαμίνης (9). Η υπερτασική δράση της νοραδρεναλίνης και αδρεναλίνης στην κεφαλική μοίρα του NTS (rostral NTS) επιβεβαιώνεται και από άλλους ερευνητές, δράση η οποία είναι παρεμφερής και στην ενδιάμεση μοίρα του πυρήνα (91). Αντίθετα, η υποτασική δράση της ντοπαμίνης είναι περισσότερο εκσεσημασμένη (92). 19

Η προέλευση των κατεχολαμινών που απελευθερώνονται στο συγκεκριμένο πυρήνα δεν είναι γνωστή. Πιθανό να πρόκειται για διάμεσους νευρώνες χωρίς να αποκλείεται η περίπτωση προσαγωγών κατεχολαμινεργικών ινών. Μεταξύ του πυρήνα της μονήρους δεσμίδας και της έξω κοιλιακής μοίρας του προμήκους (Ventrolateral Medulla) αναπτύσσονται αμφίδρομες συνδέσεις. Οι νοραδρενεργικοί νευρώνες της περιοχής Α 1 στην CVLM στέλνουν απαγωγές ίνες προς τον πυρήνα της μονήρους δεσμίδας (41). Οι νοραδρενεργικοί νευρώνες της περιοχής Α 2 που αντιστοιχεί στον NTS σχηματίζουν την κοιλιακή νοραδρενεργική οδό, η οποία νευροί τον προοπτικό και παρακοιλιακό πυρήνα στον πρόσθιο υποθάλαμο (16, 31). Οι προσαγωγές και απαγωγές κατεχολαμινεργικές συνδέσεις παρουσιάζονται στο σχήμα 4. 1.3.1.3 Νευροπεπτίδια Η έγχυση νευροπεπτιδίου Υ (NPY) στον πυρήνα της μονήρους δεσμίδας προκαλεί μεταβολές της αρτηριακής πίεσης και η δράση αυτή θεωρείται ότι ασκείται μέσω των υποδοχέων Υ1 και Υ2 (93). Η πρόκληση υπέρτασης προκαλεί αύξηση της έκφρασης του mrna του υποδοχέα Υ2 στον NTS (94). Η αύξηση αυτή πιθανόν να σχετίζεται με την αύξηση της απελευθέρωσης γλουταμινικού στον τελευταίο. Είναι όμως γνωστό ότι ο υποδοχέας Υ2 προσυναπτικά προκαλεί μείωση της απελευθέρωσης γλουταμινικού (95). Συνεπώς οι υποδοχείς του νευροπεπτιδίου Υ στον NTS πιθανόν αναστέλλουν την απελευθέρωση γλουταμινικού στους νευρώνες της CVLM και με τον τρόπο αυτό περιορίζουν την αναστολή στους νευρώνες της RVLM επιτείνοντας την υπέρταση (94). Οι νευροκινίνες sp και NKA φαίνεται ότι παίζουν νευροδιαβιβαστικό και νευροτροποποιητικό ρόλο στον NTS. Οι προσαγωγές νευρικές ίνες από τους τασεοϋποδοχείς απελευθερώνουν και νευροκινίνες εκτός του γλουταμινικού. Οι τελευταίες δρουν σε προσυναπτικούς και μετασυναπτικούς υποδοχείς στις γλουταμινενεργικές και GABAεργικές ίνες επιτείνοντας την απελευθέρωση των συγκεκριμένων διαβιβαστών (96). 1.3.2 Οι διαβιβαστικές ουσίες στη κεφαλική έξω πλάγια μοίρα του προμήκους (Ventrolateral Medulla) 1.3.2.1 Τα διαβιβαστικά αμινοξέα Η έγχυση διεγερτικών αμινοξέων γλουταμινικού και γλυκίνης στην κεφαλική έξω κοιλιακή μοίρα του προμήκους (RVLM) οδηγεί στην ανάπτυξη υπέρτασης και ταχυκαρδίας σε επίμυες σε εγρήγορση. Οι ίδιες δόσεις διεγερτικών αμινοξέων σε αναισθητοποιημένους επίμυες προκαλούν αντιθέτως υπόταση. Η έγχυση του ανταγωνιστή των διεγερτικών αμινοξέων κυνουρενικού οξέος δεν έχει επίδραση στις βασικές τιμές της αρτηριακής πίεσης. Η υπερτασική δράση της γλυκίνης εξαρτάται από τους γλουταμινενεργικούς 20

υποδοχείς (97). Η κεφαλική έξω κοιλιακή μοίρα του προμήκους (Rostral Ventrolateral Medulla, RVLM) ασκεί διεγερτική δράση στους προγαγγλιακούς νευρώνες του συμπαθητικού στον έξω διάμεσο πυρήνα (Intermediolateral column, IML). Η δράση αυτή επιτυγχάνεται μέσω του γλουταμινικού, που αποτελεί τον βασικό διεγερτικό νευροδιαβιβαστή. Οι ιονικοί υποδοχείς NMDA και μη-nmda στον έξω διάμεσο πυρήνα συμμετέχουν στη διέγερση των νευρώνων του τελευταίου ενώ με ανοσοϊστοχημικές τεχνικές εντοπίζεται το γλουταμινικό στους νευρίτες σε άμεση επαφή με νευρώνες στην IML που πιθανά περιλαμβάνουν τους προγαγγλιακούς συμπαθητικούς νευρώνες (98). Το αντανακλαστικό τόξο σε επίπεδο προμήκους που σχηματίζεται μεταξύ NTS, CVLM και RVLM περιλαμβάνει την διέγερση της CVLM από τον NTS και εν συνεχεία την αναστολή των προσυμπαθητικών νευρώνων της RVLM από την CVLM (σχήμα 2). Οι νευρώνες του NTS συνδέονται μονοσυναπτικά με τους νευρώνες της CVLM και υπάρχουν ενδείξεις ότι το γλουταμινικό είναι ο διαβιβαστής στη σύναψη αυτή. Tόσο NMDA όσο και μη-nmda υποδοχείς συμμετέχουν στη διέγερση των νευρώνων της CVLM από τον NTS (99). Ταυτόχρονα, οι νευρώνες της CVLM στέλνουν μονοσυναπτικές GABAεργικές απολήξεις στην RVLM (100). 1.3.2.2 Οι βιογενείς αμίνες Ο παρακοιλιακός και ο υπεροπτικός πυρήνας του υποθαλάμου δέχονται νοραδρενεργική νεύρωση από τους νευρώνες Α 1 της ουραίας προσθιοπλάγιας μοίρας του προμήκους (29). Συγκεκριμένα, οι νοραδρενεργικοί νευρώνες Α 1 νευρούν κατά κύριο λόγο τους νευροενδοκρινικούς και σε μικρότερο βαθμό τους μικροκυτταρικούς νευρώνες των δύο προαναφερθέντων πυρήνων (101). Ταυτόχρονα μεταξύ των νοραδρενεργικών κυττάρων της ομάδας Α 1, των αδρενεργικών κυττάρων C 1 και των νοραδρενεργικών κυττάρων της ομάδας Α 2 που εντοπίζεται στην έσω ραχιαία μοίρα του προμήκους στη περιοχή του NTS αναπτύσσεται ένα νευρωνικό κύκλωμα (41). 1.3.3 Οι διαβιβαστικές ουσίες στον υποθάλαμο 1.3.3.1 Τα νευροδιαβιβαστικά αμινοξέα Τόσο το γλουταμινικό οξύ όσο και το GABA εμφανίζουν στον υποθάλαμο συγκεντρώσεις μεγαλύτερες από άλλα αμινοξέα με δράση διαβιβαστή. Με τη χρήση της τεχνικής της υπερεκχείλισης με συνεχή έγχυση και ταυτόχρονη απορρόφηση (Push-Pull perfusion) καταφάνηκε ότι η πειραματική μείωση της αρτηριακής πίεσης οδηγεί σε αύξηση του γλουταμινικού στον οπίσθιο υποθάλαμο. Το τελευταίο δηλαδή έχει υπερτασική δράση στη συγκεκριμένη περιοχή (102). Αντίθετα, με τη χρήση της ίδιας τεχνικής καταφάνηκε η υποτασική δράση τόσο του GABA όσο και της ταυρίνης (103). 21