Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος πρoς έγχυση (φιαλίδιο με 50 ml).

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ AGGRASTAT * (250 μικρογραμμάρια/ml) πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ 1 ml πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος πρoς έγχυση περιέχει 281 μικρογραμμάρια μονοϋδρικής υδροχλωρικής τιροφιβάνης που ισοδυναμούν με 250 μικρογραμμάρια τιροφιβάνης. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος πρoς έγχυση (φιαλίδιο με 50 ml). Διαφανές, άχρωμο πυκνό διάλυμα. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις To AGGRASTAT ενδείκνυται για την πρόληψη πρώιμου εμφράγματος του μυοκαρδίου σε ενήλικες ασθενείς, οι οποίοι προσέρχονται με οξέα στεφανιαία σύνδρομα χωρίς ανάσπαση του ST (NSTE- ACS) με το τελευταίο επεισόδιο θωρακικού άλγους να έχει συμβεί στις προηγούμενες 12 ώρες και με αλλαγές στο ηλεκτροκαρδιογράφημα και/ή με αύξηση των καρδιακών ενζύμων. Οι ασθενείς που είναι πιο πιθανό να ωφεληθούν από τη θεραπεία με AGGRASTAT είναι εκείνοι που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο να υποστούν έμφραγμα του μυοκαρδίου εντός των πρώτων 3-4 ημερών μετά την έναρξη των συμπτωμάτων οξείας στηθάγχης. Σε αυτή την κατηγορία ασθενών συμπεριλαμβάνονται, για παράδειγμα, αυτοί που είναι πιθανό να υποβληθούν σε πρώιμη διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση (PCI) Το AGGRASTAT ενδείκνυται επίσης για την ελάττωση των μειζόνων καρδιαγγειακών συμβάντων σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου (STEMI) που προορίζονται για πρωτογενή PCI (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.1). Το AGGRASTAT προορίζεται για χρήση σε συνδυασμό με ακετυλοσαλυκιλικό οξύ (ASA) και μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι μόνο για νοσοκομειακή χρήση, από εξειδικευμένους ιατρούς που έχουν εμπειρία στην αντιμετώπιση οξέων στεφανιαίων συνδρόμων (ACS). Το πυκνό διάλυμα AGGRASTAT πρέπει να αραιωθεί πριν τη χρήση. Το AGGRASTAT πρέπει να χορηγείται μαζί με μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη και από του στόματος αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία συμπεριλαμβανομένου ASA. Δοσολογία Σε ασθενείς που αντιμετωπίζονται με πρόωρο επεμβατικό πρόγραμμα για NSTE-ACS αλλά οι οποίοι δεν πρόκειται να υποβληθούν σε στεφανιογραφία για τουλάχιστον 4 ώρες και έως 48 ώρες μετά τη διάγνωση, το AGGRASTAT χορηγείται ενδοφλεβίως με αρχικό ρυθμό έγχυσης 0,4 1

microgram/kg/min για 30 λεπτά. Μετά το πέρας της αρχικής έγχυσης, η χορήγηση του AGGRASTAT πρέπει να συνεχιστεί με έγχυση συντήρησης και ρυθμό 0,1 microgram/kg/min. Το AGGRASTAT πρέπει να χορηγείται μαζί με μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη [συνήθως ενδοφλέβια ώση (bolus) 50-60 μονάδων (U)/kg ταυτόχρονα με την έναρξη της θεραπείας με AGGRASTAT, στη συνέχεια περίπου 1000 U ανά ώρα που ρυθμίζεται με βάση τον χρόνο ενεργοποιημένης θρομβοπλαστίνης (APTT), ο οποίος θα πρέπει να είναι περίπου διπλάσιος της φυσιολογικής τιμής] και από του στόματος αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία, συμπεριλαμβανομένου μεταξύ άλλων του ΑSA (βλέπε παράγραφο 5.1), εκτός και εάν αντενδείκνυται. Σε ασθενείς με NSTE-ACS που σχεδιάζεται να υποβληθούν σε διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση (PCI) εντός των 4 πρώτων ωρών μετά την διάγνωση ή σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου που πρόκειται να υποβληθούν σε πρωτογενή PCI,το AGGRASTAT θα πρέπει να χορηγείται χρησιμοποιώντας μια αρχική ώση (bolus) 25 micrograms/kg που χορηγείται στη διάρκεια 3 λεπτών και ακολουθείται από συνεχή έγχυση με ρυθμό 0,15 microgram/kg/min επί 12-24 και έως 48 ώρες. Το AGGRASTAT πρέπει να χορηγείται μαζί με μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη (σύμφωνα με την παραπάνω δοσολογία) και από του στόματος αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία, συμπεριλαμβανομένου μεταξύ άλλων του (ΑSA) (βλέπε παράγραφο 5.1), εκτός και εάν αντενδείκνυται. Ηλικιωμένοι Δεν είναι απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δοσολογίας στους ηλικιωμένους (βλέπε παράγραφο 4.4). Ασθενείς με σοβαρής μορφής νεφρική ανεπάρκεια Σε σοβαρής μορφής νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min) η δόση του AGGRASTAT θα πρέπει να ελαττώνεται κατά 50% (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2). Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του AGGRASTAT σε παιδιά ηλικίας < 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία Ο Πίνακας 1δίδεται σαν οδηγός για τη ρύθμιση της δόσης με βάση το βάρος. Το πυκνό διάλυμα AGGRASTAT πρέπει να αραιωθεί στην ίδια συγκέντρωση όπως το διάλυμα AGGRASTAT, όπως αναφέρεται στην παράγραφο Οδηγίες χρήσης. Πίνακας 1: Πίνακας δόσεων Βάρος Ασθενού ς (kg) 0,4 micrograms/kg/min Δόση Εφόδου Για τους Περισσότερους Ασθενείς 30 min Ρυθμός Έγχυσης Εφόδου (ml/hr) Ρυθμός Έγχυσης Συντήρηση ς (ml/hr) 0,4 micrograms/kg/min Δόση Εφόδου Ασθενείς με Σοβαρής Μορφής Νεφρική Ανεπάρκεια 30 min Ρυθμός Έγχυσης Εφόδου (ml/hr) Ρυθμός Έγχυσης Συντήρηση ς (ml/hr) 25 micrograms/kg Δόση Bolus Για τους περισσότερους ασθενείς Bolus (ml) Ρυθμός Έγχυσης Συντήρηση ς (ml/hr) 25 micrograms/kg Δόση Bolus Ασθενείς με Σοβαρής Μορφής Νεφρική Ανεπάρκεια Bolus (ml) Ρυθμός Έγχυσης Συντήρηση ς (ml/hr) 30-37 16 4 8 2 17 6 8 3 38-45 20 5 10 3 21 7 10 4 46-54 24 6 12 3 25 9 13 5 2

55-62 28 7 14 4 29 11 15 5 63-70 32 8 16 4 33 12 17 6 71-79 36 9 18 5 38 14 19 7 80-87 40 10 20 5 42 15 21 8 88-95 44 11 22 6 46 16 23 8 96-104 48 12 24 6 50 18 25 9 105-112 52 13 26 7 54 20 27 10 113-120 56 14 28 7 58 21 29 10 121-128 60 15 30 8 62 22 31 11 129-137 64 16 32 8 67 24 33 12 138-145 68 17 34 9 71 25 35 13 146-153 72 18 36 9 75 27 37 13 Έναρξη και διάρκεια της θεραπείας με AGGRASTAT Σε ασθενείς που αντιμετωπίζονται με πρόωρο επεμβατικό πρόγραμμα για NSTE-ACS αλλά οι οποίοι δεν πρόκειται να υποβληθούν σε στεφανιογραφία για τουλάχιστον 4 ώρες και έως 48 ώρες μετά τη διάγνωση, η αγωγή με δόση εφόδου του AGGRASTAT 0,4 microgram/kg/min πρέπει να ξεκινήσει μόλις γίνει η διάγνωση. Η συνιστώμενη διάρκεια της έγχυσης συντήρησης πρέπει να είναι τουλάχιστον 48 ώρες. Η έγχυση του AGGRASTAT και της μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης μπορεί να συνεχισθεί κατά τη διάρκεια της στεφανιογραφίας και πρέπει να διατηρηθεί για 12 ώρες τουλάχιστον και όχι περισσότερο από 24 ώρες μετά την αγγειοπλαστική/αθηρωματεκτομή. Όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί κλινικά και δεν προγραμματίζεται από τον θεράποντα ιατρό κάποια στεφανιαία παρεμβατική διαδικασία, η έγχυση πρέπει να διακόπτεται. Η συνολική διάρκεια της θεραπείας δεν θα πρέπει να υπερβεί τις 108 ώρες. Εάν ο ασθενής, ο οποίος διαγνώστηκε με NSTE-ACS και αντιμετωπίστηκε με επεμβατικό πρόγραμμα, υποβληθεί σε στεφανιογραφία εντός 4 ωρών μετά τη διάγνωση, η αγωγή με δόση bolus AGGRASTAT 25 microgram/kg πρέπει να ξεκινήσει στην αρχή της PCI με την έγχυση να συνεχίζεται επί 12-24 ώρες και έως 48 ώρες. Σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου που πρόκειται να υποβληθούν σε πρωτογενή PCI, η δόση αρχικής ώσης (bolus) των 25 μικρογραμμαρίων/kg πρέπει να ξεκινάει όσο το δυνατόν γρηγορότερα μετά τη διάγνωση Ταυτόχρονη θεραπεία (μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη, από του στόματος αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία, συμπεριλαμβανομένου ASA) Η θεραπεία με μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη αρχίζει με ενδοφλέβια αρχική ώση. (bolus) 50-60 U /kg και συνεχίζεται με έγχυση συντήρησης 1000 U την ώρα. Η δόση της ηπαρίνης ρυθμίζεται κατά τρόπο ώστε ο χρόνος ενεργοποιημένης θρομβοπλαστίνης (APTT) να διατηρείται σε τιμή περίπου διπλάσια της φυσιολογικής. Εκτός εάν αντενδείκνυται, όλοι οι ασθενείς πρέπει να λάβουν από το στόμα αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένου μεταξύ άλλων του ΑSA, πριν από την έναρξη της χορήγησης του 3

AGGRASTAT (βλέπε παράγραφο 5.1). Η φαρμακευτική αυτή αγωγή πρέπει να συνεχιστεί τουλάχιστον για όλη τη διάρκεια της έγχυσης του AGGRASTAT. Στις περισσότερες μελέτες που διερευνούν τη χορήγηση του AGGRASTAT επικουρικά στην PCI έχει χρησιμοποιηθεί ΑSA σε συνδυασμό με κλοπιδογρέλη ως από του στόματος αντιαιμοπεταλική θεραπεία. Η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού του AGGRASTAT είτε με πρασουγρέλη είτε με τικαγρελόρη δεν έχει τεκμηριωθεί σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές. Εάν χρειασθεί αγγειοπλαστική (PCI), η χορήγηση ηπαρίνης πρέπει να διακοπεί μετά την PCI και τα θηκάρια του καθετηριασμού να αφαιρεθούν μόλις η πήξη του αίματος επανέλθει σε φυσιολογικά επίπεδα, π.χ. όταν ο ενεργοποιημένος χρόνος πήξης (ACT) είναι μικρότερος από 180 δευτερόλεπτα (συνήθως 2-6 ώρες μετά τη διακοπή χορήγησης της ηπαρίνης). Τρόπος χορήγησης Οδηγίες χρήσης Το πυκνό διάλυμα AGGRASTAT πρέπει να αραιωθεί πριν από τη χρήση: 1. Αφαιρέστε 50 ml από έναν περιέκτη 250 ml που περιέχει είτε στείρο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 0,9% είτε στείρο διάλυμα γλυκόζης σε νερό 5% και αντικαταστήστε με 50 ml AGGRASTAT (από το φιαλίδιο 50 ml με πώμα που διατρυπάται) ώστε να φτιάξετε διάλυμα συγκέντρωσης 50 microgram/ml. Aναμείξτε καλά πριν από τη χρήση. 2. Χρησιμοποιήστε σύμφωνα με τον παραπάνω πίνακα δοσολογίας. Όπου το διάλυμα και ο περιέκτης το επιτρέπουν, τα παρεντερικώς χορηγούμενα φάρμακα πρέπει να ελέγχονται για ορατά σωματίδια ή αποχρωματισμό πριν από τη χρήση. To AGGRASTAT θα πρέπει να χορηγείται μόνο ενδοφλεβίως ενώ μπορεί και να χορηγηθεί μαζί με μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη μέσω του ίδιου σωλήνα έγχυσης. Συνιστάται το AGGRASTAT να χορηγείται μέσω βαθμονομημένου σετ έγχυσης χρησιμοποιώντας αποστειρωμένο εξοπλισμό. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή ώστε να διασφαλίζεται η μη παράταση της έγχυσης της αρχικής δόσης και η αποφυγή λανθασμένων υπολογισμών στους ρυθμούς έγχυσης για τη δόση συντήρησης με βάση το σωματικό βάρος του ασθενούς. 4.3 Αντενδείξεις Το AGGRASTAT αντενδείκνυται σε ασθενείς που είναι υπερευαίσθητοι στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα του σκευάσματος που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 ή σε αυτούς που ανέπτυξαν θρομβοκυτοπενία κατά τη διάρκεια προηγούμενης χρήσης ενός ανταγωνιστή του υποδοχέα GP IIb/IIIa. Δεδομένου ότι η αναστολή της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων αυξάνει τον κίνδυνο για αιμορραγία, το AGGRASTAT αντενδείκνυται σε ασθενείς με: Ιστορικό εγκεφαλικού επεισοδίου μέσα στις προηγούμενες 30 ημέρες ή οποιοδήποτε ιστορικό αιμορραγικού εγκεφαλικού επεισοδίου. Γνωστό ιστορικό ενδοκρανιακής νόσου (π.χ. νεόπλασμα, αρτηριοφλεβική δυσπλασία, ανεύρυσμα). Ενεργό ή πρόσφατη (μέσα στις προηγούμενες 30 ημέρες από τη θεραπεία), κλινικά σημαντική αιμορραγία (π.χ. γαστρεντερική αιμορραγία). Κακοήθη υπέρταση. Σοβαρό τραυματισμό ή μείζονα χειρουργική επέμβαση μέσα στις τελευταίες έξι εβδομάδες. 4

Θρομβοκυτοπενία (αριθμός αιμοπεταλίων <100.000/mm 3 ), διαταραχές της λειτουργίας των αιμοπεταλίων. Διαταραχές στην πήξη του αίματος [π.χ. χρόνος προθρομβίνης >1,3 φορές του φυσιολογικού ή ΙNR (International Normalized Ratio Διεθνής Κανονικοποιημένη Αναλογία) >1,5]. Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Η χορήγηση του AGGRASTAT μόνο του χωρίς μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη δεν συνιστάται. Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σχετικά με την ταυτόχρονη χορήγηση AGGRASTAT με ενοξαπαρίνη (βλέπε παραγράφους 5.1 και 5.2). Η ταυτόχρονη χορήγηση AGGRASTAT με ενοξαπαρίνη σχετίζεται με υψηλότερης συχνότητας επεισόδια αιμορραγίας από το δέρμα και το στόμα, αλλά όχι με αιμορραγίες λόγω θρομβόλυσης κατά τη διάρκεια εμφράγματος του μυοκαρδίου (TIMI ** ), σε σύγκριση με την ταυτόχρονη χορήγηση του AGGRASTAT με μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη. Αυξημένος κίνδυνος σοβαρών επεισοδίων αιμορραγίας που σχετίζεται με την ταυτόχρονη χορήγηση του AGGRASTAT με ενοξαπαρίνη δεν μπορεί να αποκλεισθεί, ιδιαίτερα σε ασθενείς στους οποίους χορηγείται επιπλέον μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη σε συνδυασμό με αγγειογραφία και/ή PCI. Η αποτελεσματικότητα του AGGRASTAT σε συνδυασμό με την ενοξαπαρίνη δεν έχει τεκμηριωθεί. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του AGGRASTAT σε συνδυασμό με άλλες ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους δεν έχουν διερευνηθεί. Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σχετικά με τη χρήση της υδροχλωρικής τιροφιβάνης στις ακόλουθες ασθένειες και καταστάσεις, ωστόσο, υπάρχει υποψία για αυξημένο κίνδυνο για αιμορραγία. Επομένως, η υδροχλωρική τιροφιβάνη δε συνιστάται σε: Τραυματική ή παρατεταμένη καρδιοπνευμονική ανάνηψη, βιοψία οργάνου ή λιθοτριψία εντός των τελευταίων 2 εβδομάδων Σοβαρό τραυματισμό ή μείζονα χειρουργική επέμβαση >6 εβδομάδες αλλά <3 μήνες πριν Ενεργό πεπτικό έλκος εντός των 3 τελευταίων μηνών Μη ελεγχόμενη υπέρταση (>180/110 mm Hg) Οξεία περικαρδίτιδα Ενεργό αγγειίτιδα ή με γνωστό ιστορικό αγγειίτιδας Πιθανολογούμενο αορτικό διαχωρισμό Αιμορραγική αμφιβληστροειδοπάθεια Λανθάνουσα αιμορραγία στα κόπρανα ή αιματουρία Θρομβολυτική θεραπεία (βλέπε παράγραφο 4.5) Ταυτόχρονη χρήση φαρμάκων που αυξάνουν τον κίνδυνο για αιμορραγία σε σημαντικό βαθμό (βλέπε παράγραφο 4.5) Δεν υπάρχει θεραπευτική εμπειρία σχετικά με την υδροχλωρική τιροφιβάνη σε ασθενείς για τους οποίους ενδείκνυται θρομβολυτική θεραπεία. Ως εκ τούτου, η χρήση της υδροχλωρικής τιροφιβάνης δεν συνιστάται σε συνδυασμό με θρομβολυτική θεραπεία. Η έγχυση του AGGRASTAT πρέπει να διακόπτεται αμέσως σε εκείνες τις περιστάσεις που καθιστούν απαραίτητη τη θρομβολυτική θεραπεία (συμπεριλαμβανομένης της οξείας απόφραξης στεφανιαίας ** Οι μείζονος σημασίας αιμορραγίες TIMΙ ορίζονται ως μια πτώση της συγκέντρωσης της αιμοσφαιρίνης >50g/l με ή χωρίς εντοπισμένο σημείο αιμορραγίας, ενδοεγκεφαλική αιμορραγία ή καρδιακός επιπωματισμός. Οι ελάσσονος σημασίας αιμορραγίες TIMΙ ορίζονται ως μια πτώση της συγκέντρωσης της αιμοσφαιρίνης >30g/l αλλά 50 g/l με αιμορραγία από ένα εντοπισμένο σημείο ή αυθόρμητη αδρή αιματουρία, αιματέμεση ή αιμόπτυση. Οι αιμορραγίες TIMΙ «χωρίς σημείο απώλειας» ορίζονται ως μια πτώση της συγκέντρωσης της αιμοσφαιρίνης >40g/l αλλά <50 g/l χωρίς ένα εντοπισμένο σημείο αιμορραγίας. 5

αρτηρίας κατά τη διάρκεια PCI) ή εάν ο ασθενής πρέπει να υποβληθεί σε επείγουσα επέμβαση παράκαμψης των στεφανιαίων αγγείων (CABG) ή εάν απαιτείται ενδοαρτηριακή αντλία με μπαλόνι. Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν υπάρχει θεραπευτική εμπειρία σχετικά με τη χρήση του AGGRASTAT στα παιδιά και, ως εκ τούτου, το AGGRASTAT δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς. Άλλες προληπτικές επισημάνσεις και μέτρα Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία σχετικά με την επαναχορήγηση του AGGRASTAT. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για εμφάνιση αιμορραγίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με AGGRASTAT. Εάν χρειαστεί θεραπεία για την αιμορραγία, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της χορήγησης του AGGRASTAT (βλέπε παράγραφο 4.9). Σε περιπτώσεις σοβαρής ή μη ελεγχόμενης αιμορραγίας, η χορήγηση υδροχλωρικής τιροφιβάνης πρέπει να διακόπτεται αμέσως. Το AGGRASTAT πρέπει να χρησιμοποιείται με ιδιαίτερη προσοχή στις ακόλουθες καταστάσεις και ομάδες ασθενών: Πρόσφατη κλινικώς σημαντική αιμορραγία (λιγότερο από ένα έτος πριν) Παρακέντηση σε μη συμπιεστό αγγείο μέσα σε 24 ώρες πριν τη χορήγηση του AGGRASTAT Πρόσφατη επισκληρίδιος διαδικασία (περιλαμβάνονται οσφυϊκή παρακέντηση και ραχιαία αναισθησία) Σοβαρή οξεία ή χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια Καρδιογενές σοκ Ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια Αριθμός αιμοπεταλίων <150.000/mm 3, γνωστό ιστορικό παθολογικής πήξης του αίματος ή διαταραχή της λειτουργίας των αιμοπεταλίων ή θρομβοκυτοπενία Συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης μικρότερη από 11 g/dl ή τιμή αιμοτοκρίτη<34%. Πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης τικλοπιδίνης, κλοπιδογρέλης, αδενοσίνης, διπυριδαμόλης, σουλφινπυραζόνης και προστακυκλίνης. Αποτελεσματικότητα σε σχέση με τη δόση Η χορήγηση bolus τιροφιβάνης 10 microgram/kg απέτυχε να καταδείξει μη κατωτερότητα σε κλινικώς σημαντικά τελικά σημεία στις 30 ημέρες, σε σύγκριση με την αμπσιξιμάμπη(βλέπε παράγραφο 5.1). Ηλικιωμένοι ασθενείς, γυναίκες και ασθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος Ηλικιωμένοι ασθενείς και/ή γυναίκες είχαν μεγαλύτερη πιθανότητα αιμορραγικών επιπλοκών από νεώτερους ή άνδρες ασθενείς, αντιστοίχως. Ασθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος είχαν μεγαλύτερη πιθανότητα για εμφάνιση αιμορραγίας από ασθενείς με μεγαλύτερο σωματικό βάρος. Για τους λόγους αυτούς το AGGRASTAT πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς και να παρακολουθείται προσεκτικά η επίδραση της ηπαρίνης. Επιβαρυμένη Νεφρική Λειτουργία Υπάρχει ένδειξη από κλινικές μελέτες ότι ο κίνδυνος για αιμορραγία αυξάνεται με τη μείωση της κάθαρσης της κρεατινίνης που επίσης οδηγεί σε μειωμένη απομάκρυνση της τιροφιβάνης από το πλάσμα. Ασθενείς με επιβαρυμένη νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <60 ml/min) πρέπει επομένως να παρακολουθούνται προσεκτικά για αιμορραγία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με AGGRASTAT και πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά η επίδραση της ηπαρίνης. Σε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια η δόση του AGGRASTAT πρέπει να μειώνεται (βλέπε παράγραφο 4.2). 6

Καθετηριασμός μηριαίας αρτηρίας Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με AGGRASTAT υπάρχει σημαντική αύξηση στις αιμορραγίες, ειδικά στην περιοχή της μηριαίας αρτηρίας όπου εισάγεται το θηκάριο του καθετηριασμού. Πρέπει να δίνεται προσοχή ώστε να διασφαλίζεται η παρακέντηση μόνο του προσθίου τμήματος της μηριαίας αρτηρίας. Τα αρτηριακά θηκάρια μπορούν να αφαιρεθούν όταν η πήξη του αίματος έχει επανέλθει σε φυσιολογικά επίπεδα, π.χ. όταν ο ενεργοποιημένος χρόνος πήξης του αίματος (ΑCT) είναι μικρότερος από 180 δευτερόλεπτα, (συνήθως 2-6 ώρες μετά τη διακοπή χορήγησης της ηπαρίνης). Μετά την απομάκρυνση του θηκαρίου, πρέπει να εξασφαλίζεται προσεκτική αιμόσταση κάτω από στενή παρακολούθηση. Γενική νοσηλευτική φροντίδα Ο αριθμός των αρτηριακών και φλεβικών παρακεντήσεων, καθώς και των ενδομυϊκών ενέσεων θα πρέπει να περιορισθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με AGGRASTAT. Όταν γίνεται ενδοφλέβια χορήγηση, η παρακέντηση πρέπει να γίνεται μόνο σε συμπιεστά μέρη του σώματος. Όλα τα σημεία παρακέντησης αγγείων θα πρέπει να καταγράφονται και να παρακολουθούνται στενά. Η χρήση ουροκαθετήρων, ρινοτραχειακών διασωληνώσεων και ρινογαστρικών σωλήνων πρέπει να αποφασίζεται με προσοχή. Παρακολούθηση των εργαστηριακών τιμών Ο αριθμός των αιμοπεταλίων, όπως επίσης τα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης και του αιματοκρίτη πρέπει να προσδιορίζονται πριν τη θεραπεία με AGGRASTAT καθώς και εντός 2-6 ωρών μετά από την έναρξη της θεραπείας με AGGRASTAT και ακολούθως τουλάχιστον μία φορά ημερησίως ενόσω ο ασθενής βρίσκεται σε θεραπεία (ή πιο συχνά εάν υπάρχει ένδειξη σημαντικής μείωσης αυτών). Στους ασθενείς που έλαβαν προηγουμένως ανταγωνιστές των υποδοχέων GP IIb/IIIa (είναι δυνατό να εμφανισθεί διασταυρούμενη αντίδραση), θα πρέπει ο αριθμός των αιμοπεταλίων να παρακολουθείται αμέσως, για παράδειγμα κατά την πρώτη ώρα της χορήγησης μετά την επανέκθεση (βλέπε παράγραφο 4.8). Εάν ο αριθμός των αιμοπεταλίων μειωθεί κάτω από 90.000/mm 3, πρέπει να διεξαχθούν περαιτέρω μετρήσεις του αριθμού των αιμοπεταλίων ώστε να αποκλεισθεί η περίπτωση ψευδοθρομβοκυτοπενίας. Εάν επιβεβαιωθεί θρομβοκυτοπενία, το AGGRASTAT και η ηπαρίνη θα πρέπει να διακοπούν. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για εμφάνιση αιμορραγίας και να ακολουθούν κατάλληλη αγωγή εάν είναι απαραίτητο (βλέπε παράγραφο 4.9). Επιπρόσθετα, ο χρόνος ενεργοποιημένης θρομβοπλαστίνης (APTT) θα πρέπει να προσδιορίζεται πριν τη θεραπεία και οι αντιπηκτικές ιδιότητες της ηπαρίνης θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά, επαναλαμβάνοντας τους προσδιορισμούς του APTT, και η δόση να προσαρμόζεται ανάλογα (βλέπε παράγραφο 4.2). Είναι πιθανό να εμφανισθεί τυχόν αιμορραγία απειλητική για τη ζωή ειδικά όταν η ηπαρίνη χορηγείται μαζί με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν την αιμόσταση, όπως οι ανταγωνιστές του υποδοχέα GP IIb/IIIa. Περιεχόμενο νατρίου Το AGGRASTAT πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση περιέχει περίπου 189 mg νατρίου ανά 50 ml φιαλιδίου, ποσότητα που πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς που βρίσκονται σε δίαιτα με ελεγχόμενο νάτριο. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Η χρήση πολλών αναστολέων συσσώρευσης των αιμοπεταλίων αυξάνει τον κίνδυνο αιμορραγίας, όπως και ο συνδυασμός τους με ηπαρίνη, βαρφαρίνη και θρομβολυτικά. Θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά όλες οι κλινικές και βιολογικές παράμετροι της αιμόστασης. Η ταυτόχρονη χορήγηση AGGRASTAT και ΑSA αυξάνει την αναστολή συσσώρευσης των αιμοπεταλίων σε μεγαλύτερο βαθμό σε σύγκριση με τη χορήγηση ASA μόνο, όταν μετράται με την ex 7

vivo επαγόμενη από τη διφωσφορική αδενοσίνη (ADP) δοκιμασία συσσώρευσης των αιμοπεταλίων. Η ταυτόχρονη χορήγηση του AGGRASTAT και μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης παρατείνει το χρόνο αιμορραγίας σε μεγαλύτερο βαθμό σε σχέση με τη χορήγηση μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης μόνο. Με την ταυτόχρονη χρήση AGGRASTAT, μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης, ASA και κλοπιδρογρέλης υπήρξε συγκρίσιμη επίπτωση αιμορραγιών από όταν χρησιμοποιήθηκαν μαζί μόνο μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη, ASA και κλοπιδογρέλη (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8). Το AGGRASTAT παρέτεινε τον χρόνο αιμορραγίας, ωστόσο, η συνδυασμένη χορήγηση του AGGRASTAT και της τικλοπιδίνης δεν μετέβαλε επιπρόσθετα τον χρόνο αιμορραγίας. Η ταυτόχρονη χορήγηση βαρφαρίνης με AGGRASTAT και ηπαρίνη συνδέθηκε με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Το AGGRASTAT δεν συνιστάται να χορηγείται με θρομβολυτική θεραπεία, ταυτόχρονα ή λιγότερο από 48 ώρες πριν τη χορήγηση της υδροχλωρικής τιροφιβάνης ή ταυτόχρονα με φάρμακα που αυξάνουν τον κίνδυνο αιμορραγίας σε σημαντικό βαθμό (π.χ. αντιπηκτικά από το στόμα, άλλοι παρεντερικοί αναστολείς GPIIb/IIIa, διαλύματα δεξτράνης). Δεν υπάρχει επαρκής εμπειρία σχετικά με τη χορήγηση της υδροχλωρικής τιροφιβάνης υπό αυτές τις συνθήκες, ωστόσο, πιθανολογείται αυξημένος κίνδυνος για αιμορραγία. 4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία Κύηση Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα διαθέσιμα δεδομένα από τη χρήση της υδροχλωρικής τιροφιβάνης σε εγκυμονούσες γυναίκες. ς. Οι μελέτες με πειραματόζωα είναι ανεπαρκείς σχετικά με την αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Η χρήση του AGGRASTAT δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν αυτό είναι σαφώς απαραίτητο. Γαλουχία Είναι άγνωστο εάν η υδροχλωρική τιροβιφάνη εκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Τα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν έκκριση της υδροχλωρικής τιροφιβάνης στο γάλα (για λεπτομέρειες βλέπε παράγραφο 5.3). Η έκθεση του νεογνού σε κίνδυνο δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασισθεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή εάν θα διακοπεί η θεραπεία με AGGRASTAT, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος από τον θηλασμό για το παιδί και το όφελος από τη θεραπεία για τη γυναίκα. Γονιμότητα Η γονιμότητα και η αναπαραγωγική ικανότητα δεν επηρεάσθηκαν σε μελέτες με αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους που έλαβαν διαφορετικές δόσεις υδροχλωρικής τιροφιβάνης (βλέπε παράγραφο 5.3). Ωστόσο, οι μελέτες σε ζώα δεν επαρκούν για την εξαγωγή συμπερασμάτων σχετικά με την αναπαραγωγική τοξικότητα στους ανθρώπους. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Δεν εφαρμόζεται. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες α. Σύνοψη προφίλ ασφαλείας 8

Η ανεπιθύμητη αντίδραση που αναφέρθηκε πιο συχνά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το AGGRASTAT, όταν λήφθηκε ταυτόχρονα με ηπαρίνη, ασπιρίνη και άλλους από του στόματος αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες, ήταν αιμορραγία, η οποία συνήθως περιλάμβανε ήπια δερματοβλεννογόνια αιμορραγία ή ήπια αιμορραγία στο σημείο καθετηριασμού. Αναφέρθηκε, επίσης, γαστρεντερική, οπισθοπεριτοναϊκή, ενδοκρανιακή, αιμορροϊδική και μετεγχειρητική αιμορραγία, επισκληρίδιο αιμάτωμα στην περιοχή της σπονδυλικής στήλης, αιμοπερικάρδιο και πνευμονική (κυψελιδική) αιμορραγία. Τα ποσοστά μείζονος αιμορραγίας TIMI και ενδοκρανιακής αιμορραγίας στις κύριες μελέτες για το AGGRASTAT ήταν <2,2% και <0,1%, αντίστοιχα. Η πιο σοβαρή ανεπιθύμητη αντίδραση ήταν η μοιραία αιμορραγία. Στις κύριες μελέτες, η χορήγηση του AGGRASTAT σχετίστηκε με θρομβοκυτοπενία (αριθμός αιμοπεταλίων <90.000/mm 3 ), η οποία παρουσιάστηκε σε ποσοστό 1,5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με AGGRASTAT και ηπαρίνη. Η επίπτωση βαριάς θρομβοκυτοπενίας (αριθμός αιμοπεταλίων <50.000/mm 3 ) ήταν 0,3%. Οι πιο συχνές μη αιμορραγικές φαρμακευτικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που σχετίστηκαν με το AGGRASTAT κατά την ταυτόχρονη λήψη με ηπαρίνη ήταν ναυτία (1,7%), πυρετός (1,5%) και κεφαλαλγία (1,1%). β. Σύνοψη ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε μορφή πίνακα Ο πίνακας 2 παραθέτει τις ανεπιθύμητες ενέργειες με βάση την εμπειρία από έξι διπλά τυφλές, ελεγχόμενες κλινικές μελέτες (συμπεριλαμβανομένων 1953 ασθενών που λαμβάνουν AGGRASTAT μαζί με ηπαρίνη) καθώς και τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά. Μέσα στις κατηγορίες οργανικών συστημάτων, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά σειρά συχνότητας χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες κατηγορίες: πολύ συχνές ( 1/10), συχνές ( 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές ( 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες ( 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Δεδομένου ότι τα περιστατικά μετά την κυκλοφορία προέρχονται από αυθόρμητες αναφορές από έναν πληθυσμό μη συγκεκριμένου μεγέθους, δεν είναι δυνατό να καθορισθεί η ακριβής συχνότητα εμφάνισής τους. Για τον λόγο αυτό, η συχνότητα αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών κατατάσσεται ως μη γνωστή. Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινικές μελέτες και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία Κατηγορία/οργανι κό σύστημα Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Διαταραχές του νευρικού συστήματος Καρδιακές διαταραχές Αγγειακές διαταραχές Πολύ συχνές Συχνές Όχι συχνές Μη γνωστές Κεφαλαλγία Αιμάτωμα Οξεία και/ή σοβαρή (<20.000/mm 3 ) μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων Σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις συμπεριλαμβανομέν ων αναφυλακτικών αντιδράσεων Ενδοκρανιακή αιμορραγία, νωτιαίο επισκληρίδιο αιμάτωμα Αιμοπερικάρδιο 9

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου Διαταραχές του γαστρεντερικού Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών Παρακλινικές εξετάσεις Ναυτία Εκχύμωση Μετεγχειρητική αιμορραγία Λανθάνουσα αιμορραγία στα κόπρανα ή ούρα Αιμόπτυση, επίσταξη Αιμορραγία του στόματος, αιμορραγία των ούλων Αιματουρία Πυρετός Αιμορραγία στην περιοχή των σημείων των αγγειακών παρακεντήσεων Μειώσεις των επιπέδων του αιμοτοκρίτη και της αιμοσφαιρίνης, αριθμός αιμοπεταλίων <90.000/mm 3 *Κυρίως σχετιζόμενη με τα σημεία καθετηριασμού γ. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Αιμορραγία Αιμορραγία από το γαστρεντερικό, αιματέμεση Αριθμός αιμοπεταλίων <50.000/mm 3 Πνευμονική (κυψελιδική) αιμορραγία Οπισθοπεριτοναϊκή αιμορραγία Με την αγωγή έγχυσης AGGRASTAT 0,4 microgram/kg/min, καθώς και με την αγωγή με δόση bolus 25 microgram/kg, οι ρυθμοί σημαντικών αιμορραγικών επιπλοκών είναι χαμηλοί και δεν αυξάνονται σημαντικά. Στη μελέτη PRISM-PLUS, με τη χρήση της αγωγής έγχυσης AGGRASTAT 0,4 microgram/kg/min, η επίπτωση μείζονος αιμορραγίας ΤΙΜΙ ήταν 1,4% για το AGGRASTAT σε συνδυασμό με ηπαρίνη και 0,8% μόνο με ηπαρίνη. Η επίπτωση εμφάνιση ελάσσονος αιμορραγίας ΤΙΜΙ ήταν 10,5% για το AGGRASTAT σε συνδυασμό με ηπαρίνη και 8,0% μόνο με ηπαρίνη. Το ποσοστό ασθενών που έλαβε μετάγγιση ήταν 4,0% για το AGGRASTAT σε συνδυασμό με ηπαρίνη και 2,8% μόνο με ηπαρίνη. Με την αγωγή με δόση bolus AGGRASTAT 25 microgram/kg, τα δεδομένα από τη μελέτη ADVANCE υποδεικνύουν πως ο αριθμός των αιμορραγικών επεισοδίων είναι χαμηλός και δεν φαίνεται να αυξάνεται σημαντικά σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Δεν υπήρξαν μείζονες αιμορραγίες ΤΙΜΙ ούτε μεταγγίσεις σε καμία από τις δύο ομάδες. Η επίπτωση ελάσσονος αιμορραγίας 10

ΤΙΜΙ με αγωγή δόσης bolus AGGRASTAT 25 microgram/kg ήταν 4% σε σύγκριση με 1% με την ομάδα εικονικού φαρμάκου (p=0,19). Στη μελέτη On-TIME 2 δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στην επίπτωση μείζονος αιμορραγίας ΤΙΜΙ (3,4% έναντι. 2,9%, p =0,58) και ελάσσονος αιμορραγίας ΤΙΜΙ (5,9% έναντι. 4,4%, p=0,206) μεταξύ του σχήματος της αρχικής ώσης (bolus) των 25 μικρογραμμαρίων/kg AGGRASTAT και του σκέλους ελέγχου. Τα ποσοστά μείζονος αιμορραγίας ΤΙΜΙ (2,4% έναντι 1,6%, p=0,44) ή ελάσσονος αιμορραγίας ΤΙΜΙ (4,8% έναντι 6,2%, p=0,4) επίσης δεν ήταν σημαντικά διαφορετικά μεταξύ της δόσης 25 μικρογραμμαρίων/kg AGGRASTAT και της τυπικής δόσης αμπσιξιμάμπης, που συγκρίθηκαν στη μελέτη MULTISTRATEGY. Σύμφωνα με την εκτίμηση των αιμορραγικών επιπλοκών που έγινε στα πλαίσια μετα-ανάλυσης (n=4076 ACS ασθενείς) το σχήμα της αρχικής ώσης (bolus) των 25 μικρογραμμαρίων/kg AGGRASTAT δεν αυξάνει σημαντικά τα ποσοστά μείζονος αιμορραγίας ή θρομβοκυτοπενίας σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Όταν λαμβάνονται υπόψη οι δοκιμές του σχήματος της αρχικής ώσης (bolus) των 25 μικρογραμμαρίων/kg AGGRASTAT σε σύγκριση με την αμπσιξιμάμπη, τα μεμονωμένα αποτελέσματα της μελέτης δεν καταδεικνύουν μια σημαντική διαφορά στην επίπτωση μείζονος αιμορραγίας μεταξύ των δυο θεραπειών. Θρομβοκυτοπενία Κατά τη διάρκεια θεραπείας με AGGRASTAT, απότομη πτώση στον αριθμό των αιμοπεταλίων ή θρομβοκυτοπενία εμφανίσθηκαν πιο συχνά σε σχέση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Οι μειώσεις αυτές ήταν αναστρέψιμες με τη διακοπή του AGGRASTAT. Αιφνίδιες και σοβαρές μειώσεις των αιμοπεταλίων (αριθμός αιμοπεταλίων < 20.000/mm 3 ) έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς χωρίς κανένα προηγούμενο ιστορικό θρομβοκυτοπενίας με την επαναχορήγηση των ανταγωνιστών των υποδοχέων GP IIb/IIIa και ενδέχεται να σχετίζονται με ρίγη, χαμηλό πυρετό ή αιμορραγικές διαταραχές. Η ανάλυση των μελετών που συγκρίνουν το σχήμα της αρχικής ώσης (bolus) των 25 μικρογραμμαρίων/kg με την αμπσιξιμάμπη απέδωσε σημαντικά χαμηλότερο ποσοστό θρομβοκυτοπενίας για το AGGRASTAT (0,45% έναντι 1,7%; OR=0,31, p=0,004) Αλλεργικές αντιδράσεις Σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις (π.χ. βρογχόσπασμος, κνίδωση) συμπεριλαμβανομένων των αναφυλακτικών αντιδράσεων. Τα περιστατικά που έχουν αναφερθεί συνέβησαν κατά την αρχική θεραπεία (επίσης και κατά την πρώτη ημέρα) και κατά την επαναχορήγηση του AGGRASTAT. Μερικές περιπτώσεις έχουν συσχετισθεί με σοβαρή θρομβοκυτοπενία (αριθμός αιμοπεταλίων <10.000/mm 3 ). Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, http://www.eof.gr. 4.9 Υπερδοσολογία 11

Ακούσια υπερδοσολογία με υδροχλωρική τιροφιβάνη εμφανίσθηκε σε κλινικές μελέτες με χορηγηθείσα δόση μέχρι 50 microgram/kg ως ώση (bolus) 3 λεπτών ή 1,2 microgram/kg/min ως έγχυση έναρξης. Επίσης εμφανίσθηκε υπερδοσολογία με χορηγηθείσα δόση μέχρι 1,47 microgram/kg/min ως ρυθμός έγχυσης συντήρησης. α) Συμπτώματα υπερδοσολογίας Το πιο συχνά αναφερόμενο σύμπτωμα υπερδοσολογίας ήταν αιμορραγία, συνήθως αιμορραγία στο βλεννογόνο και εντοπισμένη αιμορραγία στο σημείο παρακέντησης της αρτηρίας για καρδιακό καθετηριασμό αλλά επίσης και μεμονωμένες περιπτώσεις ενδοκρανιακών αιμορραγιών και οπισθοπεριτοναϊκών αιμορραγιών (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1). β) Μέτρα Η υπερδοσολογία με υδροχλωρική τιροφιβάνη πρέπει να αντιμετωπίζεται σύμφωνα με την κατάσταση του ασθενούς και την κρίση του θεράποντα ιατρού. Εάν είναι απαραίτητο να ληφθούν θεραπευτικά μέτρα για την αντιμετώπιση της αιμορραγίας, η έγχυση του AGGRASTAT πρέπει να διακοπεί. Μετάγγιση αίματος και/ή αιμοπεταλίων θα πρέπει επίσης να εξετάζεται. Το AGGRASTAT μπορεί να απομακρυνθεί με αιμοκάθαρση. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αίμα και αιμοποιητικά όργανα αντιθρομβωτικοί παράγοντες Αναστολείς της συσσώρευσης αιμοπεταλίων εξαιρουμένης της ηπαρίνης Κωδικός ΑTC: B01A C17 Μηχανισμός δράσης Η υδροχλωρική τιροφιβάνη (τιροφιβάνη) είναι ένας μη πεπτιδικός ανταγωνιστής του υποδοχέα GP IIb/IIIa, ενός σημαντικού επιφανειακού υποδοχέα των αιμοπεταλίων που εμπλέκεται στη συσσώρευση των αιμοπεταλίων. Η τιροφιβάνη εμποδίζει το ινωδογόνο να συνδεθεί με τον υποδοχέα GP IIb/IIIa και έτσι εμποδίζει τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων. Η τιροφιβάνη οδηγεί σε αναστολή της λειτουργίας των αιμοπεταλίων, γεγονός που τεκμηριώνεται από την ικανότητά της να αναστέλλει ex-vivo την επαγόμενη από τη διφωσφορική αδενοσίνη (ADP) συσσώρευση των αιμοπεταλίων και να παρατείνει το χρόνο αιμορραγίας (BT). Η λειτουργία των αιμοπεταλίων επανέρχεται στην αρχική εντός οκτώ ωρών μετά τη διακοπή της χορήγησης. Η έκταση αυτής της αναστολής προχωρά παράλληλα με τη συγκέντρωση της τιροφιβάνης στο πλάσμα. Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Με αγωγή έγχυσης τιροφιβάνης 0,4 microgram/kg/min, παρουσία μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης και ASA, η τιροφιβάνη οδήγησε σε περισσότερο από 70% (διάμεση τιμή 89%) αναστολή της ex-vivo ADP-επαγόμενης συσσώρευσης των αιμοπεταλίων σε ποσοστό 93% των ασθενών και σε παράταση του χρόνου αιμορραγίας κατά έναν παράγοντα 2,9 κατά τη διάρκεια της έγχυσης. Η αναστολή επιτεύχθηκε γρήγορα με την έγχυση έναρξης των 30 λεπτών και διατηρήθηκε σε όλη τη διάρκεια της έγχυσης. Η αγωγή δόσης bolus τιροφιβάνης 25 microgram/kg (ακολουθούμενη από έγχυση συντήρησης επί 18-24 ώρες με 0,15 microgram/kg/min), παρουσία μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης και αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας από το στόμα, προκάλεσε κατά μέσο όρο αναστολή μέγιστης συσσώρευσης επαγόμενης από ADP 15 έως 60 λεπτά μετά την έναρξη της θεραπείας, από 92% έως 95% όπως μετρήθηκε με μέτρηση συσσώρευσης με μετάδοση φωτός (LTA). 12

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Mελέτη PRISM-PLUS Κατά τη διπλή-τυφλή, πολυκεντρική, ελεγχόμενη μελέτη PRISM-PLUS έγινε σύγκριση της αποτελεσματικότητας ττου AGGRASTAT με μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη (n=773) έναντι μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης (n=797) σε ασθενείς με ασταθή στηθάγχη (Α.Σ.) ή οξύ (χωρίς Q- έπαρμα) έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΝQWMI) με παρατεταμένο επαναλαμβανόμενο στηθαγχικό πόνο ή μετεμφραγματική στηθάγχη, συνοδευόμενο από νέες παροδικές ή επιμένουσες αλλαγές κύματος ST- T ή αυξημένα καρδιακά ένζυμα. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε σε AGGRASTAT (έγχυση φόρτισης 0.4 microgram/kg/min για 30 λεπτά, ακολουθούμενη από έγχυση συντήρησης 0.10 microgram/kg/min) και ηπαρίνη (bolus 5.000 μονάδων (U) και ακολούθως έγχυση 1.000 U/hr, τιτλοποιημένη ώστε να διατηρηθεί χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (ΑΡΤΤ) περίπου διπλάσιος του ελέγχου) ή σε ηπαρίνη μόνο. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν ASA, εκτός εάν αντενδείκνυτο. Η έναρξη χορήγησης του φαρμάκου της μελέτης γινόταν εντός 12 ωρών από το τελευταίο επεισόδιο στηθάγχης. Οι ασθενείς ακολουθούσαν αγωγή για 48 ώρες και μετά υποβάλλονταν σε αγγειογραφία και πιθανόν αγγειοπλαστική/αθηρωματεκτομή, εφόσον ενδείκνυτο, ενόσω η χορήγηση AGGRASTAT συνεχιζόταν. Το AGGRASTAT χορηγήθηκε με έγχυση για μέσο χρονικό διάστημα 71,3 ώρες. Το πρωταρχικό σύνθετο τελικό σημείο της μελέτης ήταν η εμφάνιση ανθιστάμενης στη θεραπεία ισχαιμίας, εμφράγματος μυοκαρδίου ή θανάτου σε 7 ημέρες μετά την έναρξη της χορήγησης AGGRASTAT. Στις 7 ημέρες, στο πρωταρχικό τελικό σημείο, υπήρξε μια μείωση κινδύνου κατά 32% (ΜΚ) (12,9% έναντι 17,9%) στην ομάδα του AGGRASTAT για το σύνθετο τελικό σημείο (p=0,004): αυτό αντιπροσωπεύει περίπου 50 αποφευχθέντα περιστατικά για 1.000 ασθενείς που ακολουθούν θεραπεία. Μετά από 30 ημέρες η ΜΚ για το σύνθετο τελικό σημείο θανάτου, εμφράγματος του μυοκαρδίου, ανθιστάμενων στη θεραπεία ισχαιμικών επεισοδίων ή επαναεισαγωγής λόγω ασταθούς στηθάγχης ήταν 22% (18,5% έναντι 22,3%, (p=0,029). Μετά από 6 μήνες ο σχετικός κίνδυνος για το σύνθετο θανάτου, εμφράγματος του μυοκαρδίου, ανθιστάμενων στη θεραπεία ισχαιμικών επεισοδίων ή επαναεισαγωγής λόγω ασταθούς στηθάγχης μειώθηκε κατά 19% (27,7% έναντι 32,1%, p=0,024). Σχετικά με το σύνθετο θανάτου ή εμφράγματος μυοκαρδίου, σε 7 ημέρες για την ομάδα του AGGRASTAT υπήρξε 43% ΜΚ (4,9% έναντι 8,3%, p=0,006), σε 30 ημέρες η ΜΚ ήταν 30% (8,7% έναντι 11,9%, p=0,027) και σε 6 μήνες η ΜΚ ήταν 23% (12,3% έναντι 15,3%, p=0,063). Η μείωση της συχνότητας εμφραγμάτων του μυοκαρδίου σε ασθενείς που ελάμβαναν AGGRASTAT παρουσιάσθηκε νωρίς κατά τη διάρκεια της θεραπείας (μέσα στις πρώτες 48 ώρες) και αυτή η μείωση διατηρήθηκε επί 6 μήνες. Στο 30% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε αγγειοπλαστική/αθηρωματεκτομή κατά τη διάρκεια της αρχικής νοσηλείας, υπήρξε 46% ΜΚ (8,8% έναντι 15,2%) για το πρωταρχικό σύνθετο τελικό σημείο στις 30 ημέρες όπως και 43% ΜΚ (5,9% έναντι 10,2%) για έμφραγμα του μυοκαρδίου ή θάνατο. Βάσει μιας μελέτης ασφάλειας, η ταυτόχρονη χορήγηση του AGGRASTAT (δόση εφόδου 30 λεπτών με [0,4 microgram/kg/min] ακολουθούμενη από έγχυση συντήρησης 0,1 microgram/kg/min για έως 108 ώρες) με ενοξαπαρίνη (n=315) συγκρίθηκε με την ταυτόχρονη χορήγηση του AGGRASTAT με μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη (n=210) σε ασθενείς που παρουσίαζαν Α.Σ. και NQWMI. Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα ενοξαπαρίνης έλαβαν υποδορίως ενοξαπαρίνη 1,0 milligram/kg κάθε 12 ώρες για διάστημα τουλάχιστον 24 ωρών και για μέγιστη διάρκεια χορήγησης 96 ώρες. Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης έλαβαν ενδοφλέβια ώση (bolus) 5000 μονάδες (U) μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη και στη συνέχεια έγχυση συντήρησης 1000 μονάδων (U) την ώρα για τουλάχιστον 24 ώρες και για μέγιστη διάρκεια 108 ώρες. Το ποσοστό του συνόλου των αιμορραγιών TIMI ήταν 3,5% για την ομάδα AGGRASTAT/νοξαπαρίνης και 4,8% για την ομάδα AGGRASTAT/μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης. Αν και καταγράφηκε σημαντική διαφορά στο ποσοστό δερματικών αιμορραγιών μεταξύ των δύο ομάδων (29,2% στην ομάδα ενοξαπαρίνης μετατρεπόμενης σε μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη και 15,2% στην ομάδα μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης) δεν υπήρξαν μείζονες αιμορραγίες ΤΙΜΙ (βλέπε παράγραφο 4.4) σε καμία από τις δύο ομάδες. Η αποτελεσματικότητα του AGGRASTAT σε συνδυασμό με ενοξαπαρίνη δεν έχει τεκμηριωθεί. 13

Η μελέτη PRISM-PLUS πραγματοποιήθηκε σε μια περίοδο όταν η τυποποιημένη φροντίδα αντιμετώπισης οξέων στεφανιαίων συνδρόμων ήταν διαφορετική από αυτή που εφαρμόζεται σήμερα σε ό,τι αφορά την από του στόματος χρήση ανταγωνιστών του ADP υποδοχέα (P2Y12) των αιμοπεταλίων και τη συνήθη χρήση ενδοστεφανιαίων στεντ. Μελέτη ADVANCE Η μελέτη ADVANCE προσδιόρισε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της δόσης bolus AGGRASTAT 25 microgram/kg σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς που υποβάλλονται σε επιλεκτική ή επείγουσα PCI και οι οποίοι έχουν χαρακτηριστικά υψηλού κινδύνου, περιλαμβανομένης της παρουσίας τουλάχιστον μιας στεφανιαίας στένωσης 70% και διαβήτη, ανάγκη για επέμβαση σε πολλαπλές αρτηρίες, ή NSTE-ACS. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη, ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ASA) και μια δόση εφόδου με θειενοπυριδίνη ακολουθούμενη από θεραπεία συντήρησης. Ένα σύνολο 202 ασθενών τυχαιοποιήθηκαν είτε στο AGGRASTAT (25 microgram/kg bolus ενδοφλέβια κατά τη διάρκεια 3 λεπτών ακολουθούμενη από συνεχή ενδοφλέβια έγχυση 0,15 microgram/kg/min επί 24-48 ώρες) είτε σε εικονικό φάρμακο που χορηγήθηκε αμέσως πριν από την PCI. Το πρωταρχικό τελικό σημείο ήταν ένα σύνθετο θανάτου, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου (ΕΜ), επείγουσας επαναγγείωσης του στοχευόμενου αγγείου (utvr), ή θεραπείας διάσωσης με αναστολέα GP IIb/IIIa με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης έως 180 ημέρες μετά τη συγκεκριμένη διαδικασία. Τα τελικά σημεία ασφαλείας μείζονος και ελάσσονος αιμορραγίας ορίστηκαν σύμφωνα με τα κριτήρια ΤΙΜΙ. Στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ΙΤΤ), η αθροιστική επίπτωση του πρωταρχικού τελικού σημείου ήταν 35% και 20% για τις ομάδες εικονικού φαρμάκου και AGGRASTAT, αντίστοιχα (λόγος κινδύνου [ΛΚ] 0,51 [95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI), 0,29 έως 0,88], p=, 0,01). Σε σύγκριση με τo εικονικό φάρμακο, υπήρξε σημαντική μείωση στο σύνθετο θανάτου, ΕΜ και utvr στην ομάδα AGGRASTAT (31% έναντι 20%, ΛΚ, 0,57 [95% CI, 0,99-0,33], p=0,048. Μελέτη EVEREST Η τυχαιοποιημένη δοκιμή ανοιχτής επισήμανσης EVEREST σύγκρινε τη δόση εφόδου 0,4 microgram/kg/min που ξεκίνησε στο θάλαμο στεφανιαίας φροντίδας (upstream) με θεραπεία δόσης bolus AGGRASTAT 25 microgram/kg ή αμπσιξιμάμπης 0,25 milligram/kg που ξεκίνησε 10 λεπτά πριν από την PCI. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν συμπληρωματικά ASA και θειενοπυριδίνη. Οι 93 συμμετέχοντες ασθενείς NSTE-ACS υποβλήθηκαν σε αγγειογραφία και PCI, όπως απαιτείτο, εντός 24-48 ωρών από την εισαγωγή τους. Σε σχέση με τα πρωταρχικά τελικά σημεία της διάχυσης σε επίπεδο ιστού και της απελευθέρωσης τροπονίνης I, τα αποτελέσματα της EVEREST προσδιόρισαν σημαντικά μικρότερα ποσοστά για TMPG 0/1 (βαθμίδα μυοκαρδιακής διάχυσης κατά TIMI) μετά από PCI (6,2% έναντι 20% έναντι 35,5%, αντίστοιχα, p=0,015), και βελτιωμένο δείκτη βαθμολογίας σε MCE (ηχοκαρδιογράφημα αντίθεσης μυοκαρδίου) μετά από PCI (0,88% ± 0,18 έναντι 0,77 ± 0,32 έναντι 0,71± 0,30, αντίστοιχα, p<0,05). Η επίπτωση της ανύψωσης καρδιακής Troponin (ctni) μετά τη διαδικασία ήταν σημαντικά μειωμένη σε ασθενείς που έλαβαν upstream θεραπεία AGGRASTAT σε σύγκριση με PCI δόση bolus 25 microgram/kg AGGRASTAT ή αμπσιξιμάμπης (9,4% έναντι 30% έναντι 38,7% αντίστοιχα, p=0,018). Τα επίπεδα ctni μετά την PCI μειώθηκαν επίσης σημαντικά με upstream θεραπεία AGGRASTAT σε σύγκριση με PCI AGGRASTAT (3,8 ± 4,1 έναντι 7,2 ± 12, p=0,015) και αμπσιξιμάμπης (3,8 ± 4,1 έναντι 9 ± 13,8, p=0,0002). Η σύγκριση μεταξύ των θεραπειών PCI bolus AGGRASTAT 25 microgram/kg και αμπσιξιμάμπης δεν υπέδειξε σημαντικές διαφορές στο ποσοστό TMPG 0/1 μετά την PCI (20% έναντι 35%, p=ns). Μελέτη On-Time 2 Η δοκιμή On-TIME 2 ήταν μια πολυκεντρική, προοπτική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη κλινική δοκιμή, η οποία σχεδιάστηκε για να εκτιμήσει την επίδραση της πρώιμης και εκ των προτέρων χορήγησης AGGRASTAT σε σχήμα δόσης αρχικής ώσης (bolus) 25 μικρογραμμαρίων/kg σε ασθενείς με STEMI οι οποίοι προγραμματίζονταν για πρωτογενή PCI. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν ASA, μια δόση εφόδου 600 mg κλοπιδογρέλης, καθώς και μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη. Η χρήση του AGGRASTAT ως θεραπεία διάσωσης επιτρεπόταν ανάλογα με τα προκαθορισμένα κριτήρια. Η μελέτη ολοκληρώθηκε σε δύο φάσεις: μια πιλοτική, ανοικτή φάση (n=414) που ακολουθήθηκε από μια μεγαλύτερη διπλή- 14

τυφλή φάση (n=984). Μια συγκεντρωτική ανάλυση των δεδομένων και από τις δύο φάσεις είχε προκαθοριστεί ώστε να εκτιμήσει την επίδραση του σχήματος δόσης αρχικής ώσης (bolus) 25 μικρογραμμαρίων/kg σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, όπως μετρήθηκε με βάση ένα κύριο τελικό σημείο το οποίο ορίστηκε ως το ποσοστό MACE 30 ημερών (θάνατος, υποτροπή εμφράγματος του μυοκαρδίου (ΕΜ) και utvr) Σε αυτήν τη συγκεντρωτική ανάλυση το ποσοστό MACE 30 ημερών ήταν σημαντικά μειωμένο στην ομάδα της πρώιμης και εκ των προτέρων χορήγησης AGGRASTAT σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (5,8% έναντι. 8,6%; p=0,043). Επιπλέον, υπήρχε μια ισχυρή τάση για μια σημαντική μείωση της θνησιμότητας με τη χρήση του AGGRASTAT όσον αφορά θανάτους από όλες τις αιτίες (2,2% στο σκέλος του AGGRASTAT έναντι 4,1% στο σκέλος ελέγχου, p=0,051) Αυτό το όφελος στη θνησιμότητα οφείλετο κυρίως σε μείωση του καρδιακού θανάτου (2,1% έναντι. 3,6%, p=0,086). Σε παρακολούθηση χρονικής διάρκειας 1 έτους (το δευτερεύον τελικό σημείο) η διαφορά στη θνησιμότητα διατηρήθηκε (3,7% έναντι. 5,8%, p=0,078 για την θνησιμότητα από όλες τις αιτίες και 2,5% έναντι. 4,4% για την καρδιακή θνησιμότητα, p=0,061). Οι ασθενείς που υπεβλήθησαν σε πρωτογενή PCI (το 86% του πληθυσμού μελέτης στη συγκεντρωτική ανάλυση) επέδειξαν μια σημαντική μείωση στη θνησιμότητα τόσο στις 30 ημέρες (1,0% στην ομάδα του AGGRASTAT έναντι. 3,9% στην ομάδα ελέγχου, p=0,001) όσο και σε 1 έτος (2,4% στην ομάδα του AGGRASTAT έναντι 5,5% στην ομάδα ελέγχου, p=0,007). Μελέτη MULTISTRATEGY Η μελέτη MULTISTRATEGY ήταν μια ανοικτή, με παραγοντικό σχεδιασμό 2x2, πολυεθνική δοκιμή, η οποία συνέκρινε το AGGRASTAT (n=372) με την αμπσιξιμάμπη (n=372), όταν χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό είτε με στεντ που απελευθερώνει σιρόλιμους (SES) είτε με γυμνό μεταλλικό στεντ (BMS) σε ασθενείς με STEMI. Η χορήγηση είτε του AGGRASTAT (αρχική ώση 25 μικρογραμμάρια/kg ακολουθούμενη από έγχυση με ρυθμό 0,15 microgram/kg/min που συνεχίστηκε για 18 έως 24 ώρες) είτε της αμπσιξιμάμπης (αρχική ώση 0,25 mg/kg, ακολουθούμενη από έγχυση με ρυθμό 0,125 μικρογραμμάρια/kg/min για 12 ώρες) ξεκίνησε πριν από την εισαγωγή των αρτηριακών θηκαριών κατά τη διάρκεια της αγγειογραφίας. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη, ASA και κλοπιδογρέλη. Το κύριο τελικό σημείο για τη σύγκριση των φαρμάκων ήταν η αθροιστική υποχώρηση των ανασπάσεων των τμημάτων ST που εκφράζεται ως το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν τουλάχιστον 50% αποκατάσταση εντός 90 λεπτών μετά τη διόγκωση και του τελευταίου μπαλονιού και δοκίμασε την υπόθεση ότι το AGGRASTAT δεν είναι κατώτερο της αμπσιξιμάμπης σε ό,τι αφορά αυτό το τελικό σημείο. Στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας, το ποσοστό των ασθενών με τουλάχιστον 50% αποκατάσταση από την ανάσπαση του τμήματος ST δεν ήταν σημαντικά διαφορετικό μεταξύ του AGGRASTAT (85,3%) και της αμπσιξιμάμπης (83,6%), καταδεικνύοντας τη μη κατωτερότητα του AGGRASTAT έναντι της αμπσιξιμάμπης (RR για το AGGRASTAT έναντι της αμπσιξιμάμπης, 1,020, 97,5% CI,0,958-1,086, p<0,001 για τη μη κατωτερότητα). Στις 30 ημέρες, τα ποσοστά των μείζονων ανεπιθυμήτων ενεργειών (MACE) ήταν παρόμοια για την αμπσιξιμάμπη και το AGGRASTAT (4,3% έναντι 4,0%, αντίστοιχα, p=0,85) και τα αποτελέσματα αυτά διατηρήθηκαν στους 8 μήνες (12,4% έναντι 9,9%, αντίστοιχα, p=0,30). Στις μελέτες On-TIME 2 και MULTISTRATEGY οι ασθενείς έλαβαν διπλή από του στόματος αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία, που αποτελείτο από ASA και υψηλή δόση κλοπιδογρέλης. Η αποτελεσματικότητα του AGGRASTAT σε συνδυασμό είτε με πρασουγρέλη είτε με τικαγρελόρη δεν έχει τεκμηριωθεί σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές. Μετα-ανάλυση των τυχαιοποιημένων δοκιμών του AGGRASTAT σε σχήμα δόσης αρχικής ώσης (bolus) 25 μικρογραμμαρίων/kg Τα αποτελέσματα μιας μετα-ανάλυσης που αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα του AGGRASTAT σε σχήμα δόσης αρχικής ώσης (bolus) 25 μικρογραμμαρίων/kg σε σύγκριση με την αμπσιξιμάμπη (συμπεριλαμβανομένων 2.213 ασθενών με ACS, από όλο το φάσμα των ACS, με ασθενείς NSTEMI και STEMI) δεν αποκάλυψε καμία σημαντική διαφορά στον OR για θάνατο ή για MI στις 30 ημέρες μεταξύ των δύο παραγόντων (OR, 0,87 [0,56-1,35], p=0,54). Ομοίως, δεν υπήρχαν σημαντικές 15

διαφορές στη θνησιμότητα στις 30 ημέρες μεταξύ του AGGRASTAT και της αμπσιξιμάμπης (OR, 0,73 [0,36-1,47], p=0,38). Επιπλέον, κατά την παρακολούθηση μέγιστης διάρκειας, ο θάνατος ή το MI δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ του AGGRASTAT και της αμπσιξιμάμπης (OR, 0,84 [0,59-1,21], p=0,35) Μελέτη Target Σε μία μελέτη που χρησιμοποίησε μια δόση bolus 10 microgram/kg ακολουθούμενη από έγχυση AGGRASTAT 0,15 microgram/kg/min, το AGGRASTAT απέτυχε να δείξει μη κατωτερότητα έναντι της αμπσιξιμάμπης: η επίπτωση του σύνθετου πρωταρχικού τελικού σημείου (θάνατος, ΕΜ ή utvr στις 30 ημέρες) έδειξε ότι η αμπσιξιμάμπη ήταν σημαντικά πιο αποτελεσματική σε κλινικώς σημαντικά τελικά σημεία, με 7,6% στην ομάδα του AGGRASTAT και 6,0% στην ομάδα αμπσιξιμάμπης (p=0,038), γεγονός που οφείλεται κυρίως σε σημαντική αύξηση στην επίπτωση ΕΜ στις 30 ημέρες (6,9% έναντι 5,4%, αντίστοιχα, p=0,04). 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Κατανομή Η τιροφιβάνη δεν συνδέεται ισχυρά με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και η σύνδεση με τις πρωτεΐνες είναι ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση σε εύρος από 0,01-25 microgram/ml. Το μη συνδεδεμένο κλάσμα στο ανθρώπινο πλάσμα είναι 35 %. Ο όγκος κατανομής της τιροφιβάνης στη σταθεροποιημένη κατάσταση είναι περίπου 30 λίτρα. Βιομετατροπή Πειράματα με τιροφιβάνη σημασμένη με 14 C έδειξαν ότι η ραδιενέργεια στα ούρα και στα κόπρανα εκπέμπεται κυρίως από την αμετάβλητη τιροφιβάνη. Η ραδιενέργεια στο πλάσμα προέρχεται κυρίως από αμετάβλητη τιροφιβάνη (έως 10 ώρες μετά τη χορήγηση). Τα στοιχεία αυτά δείχνουν περιορισμένο μεταβολισμό της τιροφιβάνης. Απομάκρυνση Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση τιροφιβάνης σημασμένης με 14 C σε υγιή άτομα, 66 % της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα και 23 % στα κόπρανα. Η ολική ανάκτηση της ραδιενέργειας ήταν 91%. Η νεφρική και ηπατική απέκκριση συμμετέχουν σημαντικά στην απομάκρυνση της τιροφιβάνης. Σε υγιή άτομα η απομάκρυνση της τιροφιβάνης από το πλάσμα είναι περίπου 250 ml/min. Η νεφρική κάθαρση είναι 39-69 % της κάθαρσης στο πλάσμα. Ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι περίπου 1,5 ώρες. Γένος Η απομάκρυνση της τιροφιβάνης από το πλάσμα σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο είναι παρόμοια σε άνδρες και γυναίκες. Ηλικιωμένοι ασθενείς Η απομάκρυνση της τιροφιβάνης από το πλάσμα είναι περίπου 25 % μικρότερη σε ηλικιωμένους (>65 ετών) ασθενείς με στεφανιαία καρδιακή νόσο σε σύγκριση με αυτή σε νεώτερους ( 65 ετών) ασθενείς. Εθνικότητα Δε βρέθηκε διαφορά στην απομάκρυνση από το πλάσμα μεταξύ ασθενών διαφορετικών εθνικοτήτων. Στεφανιαία Νόσος Σε ασθενείς με ασταθή στηθάγχη ή NQWMI (χωρίς έπαρμα Q έμφραγμα του μυοκαρδίου) η απομάκρυνση από το πλάσμα ήταν περίπου 200 ml/min και η νεφρική απομάκρυνση 39% της απομάκρυνσης από το πλάσμα. Ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι περίπου 2 ώρες. 16

Επιβαρυμένη νεφρική λειτουργία Σε κλινικές μελέτες, ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία εμφάνισαν μειωμένη απομάκρυνση της τιροφιβάνης από το πλάσμα εξαρτώμενη από το βαθμό μείωσης της κάθαρσης κρεατινίνης. Σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30 ml/min, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών σε αιμοκάθαρση, η απομάκρυνση της τιροφιβάνης από το πλάσμα είναι μειωμένη κατά ένα κλινικά σημαντικό βαθμό (πάνω από 50%) (βλέπε παράγραφο 4.2). Η τιροφιβάνη απομακρύνεται μέσω αιμοκάθαρσης. Ηπατική ανεπάρκεια Δεν υπάρχει κανένα στοιχείο όσον αφορά κάποια κλινικά σημαντική μείωση της απομάκρυνσης της τιροφιβάνης από το πλάσμα σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια. Επιδράσεις από άλλα φάρμακα Η κάθαρση της τιροφιβάνης από το πλάσμα σε ασθενείς που ελάμβαναν ένα από τα ακόλουθα φάρμακα ήταν συγκρίσιμη με αυτή σε ασθενείς που δεν ελάμβαναν τέτοιο φάρμακο σε μία υπο-ομάδα ασθενών (n=762) της μελέτης PRISM. Δεν υπήρχαν ουσιαστικές (>15 %) επιδράσεις αυτών των φαρμάκων στην κάθαρση της τιροφιβάνης από το πλάσμα: ασεβουτολόλη, παρακεταμόλη, αλπραζολάμη, αμλοδιπίνη, σκευάσματα ασπιρίνης, ατενολόλη, βρωμαζεπάμη, καπτοπρίλη, διαζεπάμη, διγοξίνη, διλτιαζέμη, δοκουσικό νάτριο, εναλαπρίλη, φουροσεμίδη, γκλιμπενκλαμίδη, μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη, ινσουλίνη, ισοσορβίδιο, λοραζεπάμη, λοβαστατίνη, μετοκλοπραμίδη, μετοπρολόλη, μορφίνη, νιφεδιπίνη, σκευάσματα νιτρικών, οξαζεπάμη, χλωριούχο κάλιο, προπρανολόλη, ρανιτιδίνη, σιμβαστατίνη, σουκραλφάρτη και τεμαζεπάμη. Οι φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές ιδιότητες του AGGRASTAT μελετήθηκαν όταν χορηγήθηκε ταυτόχρονα με ενοξαπαρίνη (1 milligram/kg υποδορίως κάθε 12 ώρες) και συγκρίθηκε με τον συνδυασμό του AGGRASTAT με μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη. Δεν υπήρξε διαφορά ως προς την κάθαρση του AGGRASTAT μεταξύ των δύο ομάδων. 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν κάποιον ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση συμβατικές μελέτες ασφάλειας του φαρμάκου, τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης και γονοτοξικότητας. Η γονιμότητα και αναπαραγωγική ικανότητα δεν επηρεάσθηκαν σε μελέτες με αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους που έλαβαν ενδοφλεβίως διαφορετικές δόσεις υδροχλωρικής τιροφιβάνης έως και 5 mg/kg/ημέρα. Αυτές οι δόσεις είναι περίπου 22 φορές υψηλότερες από τη μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση στους ανθρώπους. Ωστόσο, οι μελέτες σε ζώα δεν επαρκούν για την εξαγωγή συμπερασμάτων σχετικά με την αναπαραγωγική τοξικότητα στους ανθρώπους. Η τιροφιβάνη διαπερνά τον πλακούντα σε αρουραίους και κουνέλια. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Χλωριούχο νάτριο, διένυδρο κιτρικό νάτριο, άνυδρο κιτρικό οξύ, ενέσιμο ύδωρ, υδροχλωρικό οξύ και/ή υδροξείδιο του νατρίου (για ρύθμιση του ph). 6.2 Ασυμβατότητες 17