ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ-ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΚΟ ΤΜΗΜΑ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΘΕΟΔΩΡΟΣ ΑΛΕΞΑΝΔΡΙΔΗΣ

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ-ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΚΟ ΤΜΗΜΑ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΘΕΟΔΩΡΟΣ ΑΛΕΞΑΝΔΡΙΔΗΣ Πρόγραμμα Μεταπτυχιακών Σπουδών «Κλινικές και Κλινικοεργαστηριακές Ειδικότητες» ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ «Εντοπισμός γενετικών, αγγειακών, βιοχημικών και ορμονικών πρώιμων δεικτών αυξημένου καρδιαγγειακού κινδύνου σε νέες γυναίκες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS)». ΑΝΑΣΤΑΣΙΑ ΚΑΡΕΛΑ ΙΑΤΡΟΣ ΠΑΤΡΑ 2016

ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ: - Νεοκλής Γεωργόπουλος, Αναπληρωτής Καθηγητής, Τμήμα Ενδοκρινολογίας Αναπαραγωγής Μαιευτικής-Γυναικολογικής Κλινικής Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Πατρών (Επιβλέπων). - Θεόδωρος Αλεξανδρίδης, Καθηγητής, Τμήμα Ενδοκρινολογίας, Παθολογική Κλινική Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Πατρών. - Γεώργιος Αντωνάκης, Αναπληρωτής Καθηγητής, Μαιευτικής- Γυναικολογικής Κλινικής Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Πατρών. ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ: - Νεοκλής Γεωργόπουλος, Αναπληρωτής Καθηγητής, Τμήμα Ενδοκρινολογίας Αναπαραγωγής Μαιευτικής-Γυναικολογικής Κλινικής Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Πατρών (Επιβλέπων). - Θεόδωρος Αλεξανδρίδης, Καθηγητής, Τμήμα Ενδοκρινολογίας, Παθολογική Κλινική Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Πατρών. - Γεώργιος Αντωνάκης, Αναπληρωτής Καθηγητής, Μαιευτική- Γυναικολογική Κλινική Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Πατρών. - Χαράλαμπος Γώγος, Καθηγητής, Παθολογική Κλινική Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Πατρών. - Γεώργιος Δεκαβάλας, Καθηγητής, Μαιευτική-Γυναικολογική Κλινική Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Πατρών. - Κωνσταντίνος Μάρκου, Καθηγητής, Τμήμα Ενδοκρινολογίας, Παθολογική Κλινική Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Πατρών. - Ιωάννης Σταράκης, Καθηγητής, Παθολογική Κλινική Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Πατρών. 2

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ.σελ. 7 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ..σελ.10 1. ΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ σελ.11 1.1 ΟΡΙΣΜΟΣ σελ.11 1.2 ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΑΝΑΔΡΟΜΗ...σελ.11 1.3 ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ & ΕΠΙΠΤΩΣΗ ΤΟΥ ΣΠΩ.σελ.12 1.3.1 Διαγνωστικά Κριτήρια..σελ.12 1.3.2 Επίπτωση του ΣΠΩ.σελ.14 1.4 ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΚΑΙ ΟΡΜΟΝΙΚΟ ΠΡΟΦΙΛ ΤΟΥ ΣΠΩ..σελ.15 1.4.1 Κλινικά χαρακτηριστικά...σελ.15 1.4.1.i Διαταραχές εμμήνου ρύσεως..σελ.15 1.4.1.ii Υπερανδρογονισμός.σελ.15 1.4.1.iii Υπογονιμότητα..σελ.18 1.4.1.iv Μεταβολικό Σύνδρομο.σελ.18 1.4.2 Ορμονικό προφίλ των γυναικών με ΣΠΩ...σελ.19 1.4.3 Βιοχημικό προφίλ των γυναικών με ΣΠΩ..σελ.19 1.4.4 Οι φαινότυποι του ΣΠΩ...σελ.20 3

1.5 ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΣΠΩ.σελ.22 1.5.1 Η Σύνθεση των Στεροειδικών Ορμονών...σελ.22 1.5.1.i Ωοθηκική Στεροειδογένεση.σελ.23 1.5.1.ii Η Εξωοθηκική Στεροειδογένεση σελ.26 1.5.2 Η Ρύθμιση της Έκκρισης των Ανδρογόνων...σελ.26 1.5.3 Παθοφυσιολογικός Μηχανισμός...σελ.27 1.6 ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΣΤΟ ΣΠΩ...σελ.29 1.6.1 Τα καρδιομεταβολικά χαρακτηριστικά του ΣΠΩ.σελ.29 1.6.1.i. Η Παχυσαρκία στο ΣΠΩ...σελ.31 1.6.1.ii Η Αντίσταση στην Ινσουλίνη στο ΣΠΩ σελ.34 1.6.1.iii. Ο Σακχαρώδης Διαβήτης στο ΣΠΩ.σελ.37 1.6.1.iv. Η Δυσλιπιδαιμία στο ΣΠΩ.σελ.38 1.6.1.v. Η Υπέρταση στο ΣΠΩ..σελ.39 1.6.1.vi. Ο Λιπώδης Ιστός στο ΣΠΩ σελ.40 1.6.1.vii. Προφλεγμονώδεις Παράγοντες στο ΣΠΩ...σελ.43 1.6.1.viii. Η Αθηρωμάτωση στο ΣΠΩ...σελ.45 1.6.1.ix. Η Διαταραχή στο Σύστημα Πήξης/Ινωδόλυσης στο ΣΠΩ.σελ.46 1.6.1.x. Η Ενδοθηλιακή Δυσλειτουργία στο ΣΠΩ...σελ.46 1.6.2 Η Συχνότητα Καρδιαγγειακού Κινδύνου στο ΣΠΩ.σελ.48 1.7 Η ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΤΟΥ ΣΠΩ..σελ.49 1.7.1 Ο Προληπτικός Έλεγχος των Μεταβολικών 4

Παραμέτρων του ΣΠΩ..σελ.49 1.7.2 Η Θεραπευτική Αντιμετώπιση του ΣΠΩ σελ.50 1.7.2.i. Συντηρητική Αντιμετώπιση όταν δεν επιδιώκεται κύηση.σελ.50 1.7.2.ii. Συντηρητική Αντιμετώπιση όταν επιδιώκεται Κύηση...σελ.52 1.7.2.iii. Αντιμετώπιση της Υπερτρίχωσης..σελ.53 1.7.2.iv. Αντιμετώπιση της Αντίστασης στην Ινσουλίνη..σελ.54 1.7.2.v. Η Αντιμετώπιση της Παχυσαρκίας και της Δυσλιπιδαιμίας σελ.55 1.7.2.vi Η Χειρουργική Αντιμετώπιση του ΣΠΩ.. σελ.55 2. ΟΙ ΠΡΩΤΕΙΝΕΣCALPAIN..σελ.59 2.1 ΟΡΙΣΜΟΣ σελ.59 2.2 Η ΔΟΜΗ ΤΩΝ ΠΡΩΤΕΙΝΩΝ CALPAIN...σελ.59 2.3 Η ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑ ΤΩΝ ΠΡΩΤΕΙΝΩΝ CALPAIN...σελ.61 2.4 Η ΙΣΤΙΚΗ ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΤΩΝ ΠΡΩΤΕΙΝΩΝ CALPAIN..σελ.63 2.5 Ο ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ ΤΩΝ CALPAIN σελ.64 2.6 Η ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΚΑΙ Ο ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΣ ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ CALPAIN.σελ.65 2.7 Η ΠΡΩΤΕΙΝΗ CALPAIN 10...σελ.67 2.7.1. Το Γονίδιο Calpain 10..σελ.67 2.7.2. Η Δομή των Πρωτεϊνών Calpain 10. σελ.67 5

2.7.3. Η Κατανομή και η Λειτουργία των Calpain 10..σελ.68 2.7.4 Μελέτες γενετικής και γενετικοί πολυμορφισμοί του γονιδίου CAPN10.....σελ.69 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ....σελ.72 3.1 ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ σελ.73 3.2 ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ..σελ.74 3.2.1 Ο Πληθυσμός.....σελ.74 3.2.2 Μέθοδοι....σελ.76 3.2.2.i Ανθρωπομετρικές, Ορμονικές και Βιοχημικες Μετρήσεις...σελ.76 3.2.2.ii Απομόνωση DNA από ολικό περιφερικό αίμα..σελ.77 3.2.2.iii Γονοτύπηση....σελ.79 3.3 ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ... σελ.99 3.4 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ...σελ.102 3.5 ΣΥΖΗΤΗΣΗ...σελ.110 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ.. σελ.116 6

ΠΡΟΛΟΓΟΣ Για τη συγγραφή της παρούσας διατριβής θα ήθελα να ευχαριστήσω θερμά τον επιβλέπωντα καθηγητή μου κ. Νεοκλή Γεωργόπουλο, για την εμπιστοσύνη που μου έδειξε και τη συνεχή υποστήριξή του καθ όλη τη διάρκεια της εκπόνησης της εργασίας. Τον ευχαριστώ επίσης για την άψογη συνεργασία μας στο Ιατρείο Ενδοκρινολογίας Αναπαραγωγής, όπου έγινε η συλλογή των δειγμάτων και η εξέταση των ασθενών, καθώς με την ενθάρρυνση και τις συμβουλές του συνέβαλε στη διαμόρφωση της ερευνητικής μου σκέψης και της αντίληψης μου για την προσέγγιση του ασθενή. Θα ήθελα επίσης να ευχαριστήσω θερμά τα μέλη της τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής κ. Αλεξανδρίδη και κ. Αντωνάκη, καθώς και τα μέλη της επταμελούς επιτροπής κ. Γώγο, κ. Δεκαβάλα, κ. Μάρκου και κ. Σταράκη για τις χρήσιμες παρατηρήσεις τους. Θα ήθελα να εκφράσω την ευγνωμοσύνη μου σε όλη την επιστημονική ομάδα για την αμέριστη συμβολή τους στην ολοκλήρωση της παρούσας εργασίας. Συγκεκριμένα, ένα μεγάλο ευχαριστώ στη βιολόγο κ. Κόικα Βίκη, η οποία με εκπαίδευσε σε τεχνικές και με μύησε στη δουλειά του εργαστηρίου, ενώ με τις χρήσιμες συμβουλές της συνέβαλε στην ολοκλήρωση της συγγραφής της παρούσας διατριβής. Θα ήθελα επίσης να ευχαριστήσω ιδιαίτερα τη βιολόγο κ. Μαριόλη Δήμητρα για τη συνεχή βοήθειά της και την υποστήριξη στη συνεργασία μας στο εργαστήριο. Τις θερμές μου ευχαριστίες θα ήθελα να εκφράσω επίσης στον ιατρό κ. Νικόλαο Ρούπα για τη συμβολή του στην ολοκλήρωση της εργασίας, καθώς και στους συναδέλφους ιατρούς κ. Αρμένη Αναστασία, κ. Βαρνάβα Πέτρο, κ. Μαρκαντέ Γεώργιο, κ. Μπακατσέλου Αικατερίνη για τη βοήθειά τους στη συλλογή και επεξεργασία των δειγμάτων. Τις ευχαριστίες μου θα ήθελα επίσης να εκφράσω στην ιατρό κ. Welt Corrine Kolka για τη βοήθεια της στη γονοτύπηση των δειγμάτων που πραγματοποιήθηκε στο εργαστήριο του Harvard Reproductive Endocrine Sciences Center, της Ιατρικής Σχολής του Harvard, στη Βοστώνη. 7

Θα ήθελα επίσης να ευχαριστήσω ολόψυχα την οικογένεια μου, τον πατέρα, τη μήτερα και την αδερφή μου γιατί είναι πάντα δίπλα μου να με ενθαρρύνουν και να με στηρίζουν σε κάθε επιστημονικό μου εγχείρημα, ενώ οι αρχές τους αποτελούν εφόδια για μένα ώστε να αντιμετωπίζω με σοβαρότητα και ειλικρίνεια τον ασθενή και την ιατρική επιστήμη. Τέλος θα ήθελα να αφιερώσω την παρούσα εργασία στη μνήμη του φίλου και συναδέλφου μου Αντωνίου Μάλλη και στην ιερή μνήμη του πατέρα μου, του οποίου η στάση απέναντι στην ασθένεια επαναπροσδιόρισαν την αντίληψη μου για την Ιατρική και το σεβασμό μου για τον άρρωστο. 8

«Ουκ ένι ιατρικήν είδέναι, όστις μη οίδεν ό τι εστίν άνθρωπος». «Είναι αδύνατο να γνωρίζει την ιατρική, αυτός που δεν ξέρει ακριβώς τι είναι ο άνθρωπος». ΙΠΠΟΚΡΑΤΗΣ 9

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 10

1.ΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ 1.1 ΟΡΙΣΜΟΣ Το Σύνδρομο Πολυκυστικών Ωοθηκών (ΣΠΩ) αποτελεί την πιο συχνή ενδοκρινική διαταραχή μεταξύ των γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας καθώς και την κύρια αιτία ανωοθυλακιορρηκτικής υπογονιμότητας στις ανεπτυγμένες χώρες. Ο όρος «σύνδρομο» στην ιατρική χρησιμοποιείται για να περιγράψει το σύνολο των συμπτωμάτων και των κλινικών ευρημάτων που συνδέονται με μία κλινική οντότητα. Το ΣΠΩ χαρακτηρίζεται από όλιγο - ανωοθυλακιορρηξία, βιοχημική υπερανδρογοναιμία ή υπερανδρογονισμό (οι κλινικές εκδηλώσεις της υπερανδρογαναιμίας με φυσιολογικά επίπεδα ανδρογόνων ορού) και παρουσία χαρακτηριστικών ευρημάτων πολυκυστικής μορφολογίας σε υπερηχογραφική απεικόνιση των ωοθηκών, μετά από αποκλεισμό άλλων διαταραχών που προκαλούν υπερανδρογοναιμία (1). 1.2 ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΑΝΑΔΡΟΜΗ Η γέννηση του ΣΠΩ χρονολογείται το 1935, όταν οι Stein και Leventhal περιέγραψαν τη συσχέτιση των πολυκυστικών ωοθηκών με την αμηνόρροια και την υπερτρίχωση (2). Η πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών είχε ήδη περιγραφεί από τους Chereau και Rokitanski το 1844 (3,4). Οι Gusserow, Martin,Wiedow και Zweifel διενεργούσαν σφηνοειδή εκτομή των ωοθηκών πριν το 1897 για την αποκατάσταση της γονιμότητας σε γυναίκες με πολυκυστικές ωοθήκες, ενώ ο Finley, το 1904, πραγματοποιούσε την ίδια χειρουργική επέμβαση για «κυστική εκφύλιση» των ωοθηκών. Ιστορικά ορόσημα στην κατανόηση της αιτιογένειας και της παθοφυσιολογίας της νόσου αποτελούν: το 1950, η πρώτη αναγνώριση των βιοχημικών 11

διαταραχών (αυξημένα επίπεδα ωχρινοτρόπου ορμόνης, LH, στα ούρα), το 1970 η διαπίστωση των διαταραχών στην έκκριση της θυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH) και της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH) και το 1980 η τεκμηρίωση της αντίστασης της ινσουλίνης που συνοδεύει το σύνδρομο. Οι διάφορες ονομασίες που δόθηκαν στο σύνδρομο αντικατοπτρίζουν την ανάγκη να καλυφθεί ένα ευρύ φάσμα κλινικών σημείων και συμπτωμάτων, όπως αυτές παρατίθενται ακολούθως: σύνδρομο Stein-Leventhal, πολυκυστική ωοθήκη, νόσος πολυκυστικών ωοθηκών, σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών καθώς και σύνδρομο χρόνιας υπερανδρογοναιμικής ανωοθυλακιορρηξίας, λειτουργική ωοθηκική υπερανδρογοναιμία και υπερανδρογοναιμική χρόνια ανωοθυλακιορρηξία. 1.3 ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΚΑΙ ΕΠΙΠΤΩΣΗ ΤΟΥ ΣΠΩ 1.3.1 Διαγνωστικά Κριτήρια Το ΣΠΩ ενέχει ποικίλες εκφάνσεις κλινικών χαρακτηριστικών και μεγάλη ετερογένεια φαινοτύπων, για το λόγο αυτό μολονότι η διάγνωσή του τίθεται καθημερινά από γιατρούς σε όλο τον κόσμο, είναι δύσκολο να οριστεί μια σαφής σειρά από κανόνες που θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για τον ακριβή καθορισμό και τη διάγνωσή του. Με σκοπό τη θέσπιση σαφών διαγνωστικών κριτηρίων το 1990 διενεργήθηκε το πρώτο συνέδριο για το ΣΠΩ υπό την αιγίδα του National Institute of Health. Ακολουθούν τα κριτήρια που προτάθηκαν για τη διάγνωση του ΣΠΩ: κλινική (υπερανδρογονισμός) ή βιοχημική υπερανδρογοναιμία και χρόνια ανωοθυλακιορρηξία, με εξαίρεση άλλες διαταραχές υπερέκκρισης ανδρογόνων όπως: σύνδρομο Cushing, συγγενή υπερπλασία επινεφριδίων, ανδρογονοεκκριτικοί όγκοι, υπερπρολακτιναιμία, θυρεοειδοπάθειες, υπερέκκριση ανδρογόνων προκαλούμενη από φάρμακα (5). Το 2003, στη Συνάντηση των Ειδικών στο Ρότερνταμ της Ολλανδίας, που πραγματοποιήθηκε υπό την αιγίδα της European Society for Human Reproduction and Embryology σε συνεργασία με την American Society for 12

Man Reproduction προτάθηκαν τα ακόλουθα αναθεωρημένα κριτήρια: όλιγοή/και ανωοθυλακιορρηξία, κλινική (υπερανδρογονισμός) ή/και βιοχημική υπερανδρογοναιμία και πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών σε υπερηχογραφικό έλεγχο, με εξαίρεση άλλων διαταραχών υπερέκκρισης ανδρογόνων. Δυο από τα ανωτέρω τρία κριτήρια θα πρέπει να πληρούνται για να τεθεί η διάγνωση του ΣΠΩ (6). Τις διαφωνίες που εγέρθησαν για τη διάγνωση του ΣΠΩ μετά την τελευταία Συνάντηση, προσπάθησε να λύσει το 2006 η Androgen Excess & PCOS Society και πρότεινε τα εξής διαγνωστικά κριτήρια: κλινική (υπερανδρογονισμός) ή/και βιοχημική υπερανδρογοναιμία και ωοθηκική δυσλειτουργία (όλιγο- ή/και ανωοθυλακιορρηξία, πολυκυστική μορφολογία ωοθηκών), με εξαίρεση άλλων διαταραχών υπερέκκρισης ανδρογόνων (7). Πίνακας 1.3.1 : Διαγνωστικά Κριτήρια ΣΠΩ. NIH Consensus 1990 (απαιτείται η παρουσία όλων) Κλινική ή/και βιοχημική υπερανδρογοναιμία Όλιγο/αμηνόρροια, ανωοθηλακιορρηξία Rotterdam Consensus 2003 (2 από τα 3 απαιτούνται) Κλινική ή/και βιοχημική υπερανδρογοναιμία Όλιγο/αμηνόρροια, ανωοθηλακιορρηξία Πολυκυστική μορφολογία ωοθηκών σε απεικονιστικό έλεγχο AE-PCOS Society 2006 (υπερανδρογοναιμία και ένα ακόμα κριτήριο) Κλινική ή/και βιοχημική υπερανδρογοναιμία Όλιγο/αμηνόρροια, ανωοθηλακιορρηξία Πολυκυστική μορφολογία ωοθηκών σε απεικονιστικό έλεγχο Και ενώ υπάρχουν σαφείς ομοιότητες μεταξύ των κριτηρίων των τριών ομάδων, ωστόσο παρατηρούνται επίσης σημαντικές διαφορές. Για τις NIH/NICHD και the Androgen Excess and PCOS Society απαιτείται η παρουσία υπερανδρογονισμού (υπερτρίχωση, ακμή, αλωπεκία κ.α) ή υπερανδρογοναιμίας οριζόμενης ως αυξημένα επίπεδα ελεύθερης τεστοστερόνης, αυξημένος δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων (FAI: Free 13

Androgen Index), αυξημένα επίπεδα θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης (DHEAS: Dehydroepiandrosterone Sulphate) και χαμηλά επίπεδα φυλοδεσμευτικής σφαιρίνης (SHBG: Sex Hormone Binding Globulin). Αντίθετα η ESHRE/ASRM (Rotterdam) επιτρέπει τη διάγνωση του ΣΠΩ χωρίς την παρουσία υπερανδρογοναιμίας ή κλινικού υπερανδρογονισμού. Σύμφωνα με τα «αυστηρά» ΝΙΗ κριτήρια η πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών σε απεικονιστικό έλεγχο δεν είναι απαραίτητη για τη διάγνωση του συνδρόμου, ενώ οι ESHRE/ASRM και ΑΕS διευρύνουν το φαινοτυπικό εύρος του ΣΠΩ. Ως πολυκυστική μορφολογία ωοθηκών ορίζεται η παρουσία πάνω από 12 ωοθυλακίων διαμέτρου από 2-9 mm ή/και αυξημένο όγκο ωοθηκών πάνω από 10 ml (6). Με τα σύγχρονα απεικονιστικά μέσα καθίσταται δυνατή η ανάδειξη ωοθυλακίων διαμέτρου μικρότερης των 2mm. Στην περίπτωση αυτή για τη διάγνωση του ΣΠΩ απαιτείται η παρουσία 19-26 ωοθυλακίων ανά ωοθήκη (8). Αξίζει να σημειωθεί ότι το 20-30% των υγιών γυναικών παρουσιάζουν πολυκυστική μορφολογία ωοθηκών (7) και ότι η πολυκυστική μορφολογία per se δεν θέτει τη διάγνωση σε καμία ομάδα. 1.3.2 Επίπτωση του ΣΠΩ Η επίπτωση του ΣΠΩ ποικίλει ανάλογα με τα χρησιμοποιούμενα διαγνωστικά κριτήρια από 9% σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας βάση των κριτηρίων του ΝΙΗ και έως 18% βάση των κριτηρίων του Ρότερνταμ (9-11). Το οικογενειακό ιστορικό αποτελεί παράγοντα κινδύνου για το ΣΠΩ. Δεδομένης της εμφάνισης περιστατικών μέσα σε οικογένειες και η αυξημένη επίπτωση του συνδρόμου μεταξύ συγγενών πρώτου βαθμού, εικάζεται η γενετική συμμετοχή στην παθογένεια του ΣΠΩ (12-15). Επιπροσθέτως μεγαλύτερη αντιστοιχία στην εμφάνιση του ΣΠΩ έχει αναφερθεί μεταξύ μονοζυγωτικών διδύμων συγκριτικά με διζυγωτικούς διδύμους (16). Ωστόσο το ακριβές πρότυπο κληρονομικότητας παραμένει αδιευκρίνιστο. 14

1.4 ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΚΑΙ ΟΡΜΟΝΙΚΟ ΠΡΟΦΙΛ ΤΟΥ ΣΠΩ 1.4.1 Κλινικά χαρακτηριστικά Το ΣΠΩ μπορεί να εκδηλωθεί πολύ νωρίς, για παράδειγμα την πρώτη δεκαετία της ζωής ενός κοριτσιού ως πρώιμη εφηβαρχή ή εμμηναρχή. Η όλιγο/αμμηνόρροια, στα πρώτα μετεφηβικά χρόνια, παρόλο που αποτελεί πολύ συχνό φυσιολογικό σύμπτωμα, μπορεί ωστόσο να αποτελεί πρώιμο σύμπτωμα του ΣΠΩ, ειδικά σε υπέρβαρα κορίτσια με ακμή και υπερτρίχωση. 1.4.1.i Διαταραχές εμμήνου ρύσεως Οι διαταραχές της εμμήνου ρύσεως, όπως ολιγομηνόρροια (λιγότερους από 8 εμμηνορρυσιακούς κύκλους ανά έτος), αμηνόρροια (απουσία εμμήνου ρύσεως για πάνω από 6 μήνες) και αιφνίδια κολπική αιμόρροια, παρατηρούνται συχνά στο ΣΠΩ (17). Περίπου 85%-90% γυναικών με ολιγομηνόρροια έχουν ΣΠΩ, ενώ 30%-40% γυναικών με αμηνόρροια έχουν ΣΠΩ (18). Ωστόσο 30% των γυναικών με ΣΠΩ έχουν φυσιολογικό καταμήνιο κύκλο (19). 1.4.1.ii Υπερανδρογονισμός Πάνω από 80% των γυναικών που εμφανίζουν σημεία υπερανδρογονισμού (οι κλινικές εκδηλώσεις της υπερανδρογαναιμίας με φυσιολογικά επίπεδα ανδρογόνων ορού), όπως υπερτρίχωση, ακμή, ανδρικού τύπου αλωπεκία κ.α έχουν το ΣΠΩ (20). Η υπερτρίχωση αποτελεί κοινό κλινικό σύμπτωμα στο 70% γυναικών με ΣΠΩ (21). Η κλινική αξιολόγηση της υπερτρίχωσης γίνεται με την κλίμακα Ferriman- Gallwey (Εικόνα 1.4.1.ii.α). Το εργαλείο αυτό χρησιμοποιείται για την εκτίμηση της ανάπτυξης τριχοφυΐας σε επτά περιοχές του σώματος: άνω χείλος, πιγούνι/πρόσωπο, στέρνο, ράχη, κοιλία, αντιβράχια και μηρούς. Ο βαθμός 0 δίνεται σε απουσία ανάπτυξης τριχοφυΐας και το 4 σε ύπαρξη εκτεταμένης 15

τριχοφυΐας, με συνολική βαθμολογία 8 ή μεγαλύτερη να αποτελεί τεκμηρίωση υπερτρίχωσης (22). Ποσοστό μεγαλύτερο του 90% των γυναικών με υπερτρίχωση εμφανίζουν πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών (23). Αξίζει να σημειωθεί ωστόσο, ότι το 50% των γυναικών με ΣΠΩ δεν εμφανίζουν σοβαρή υπερτρίχωση (24). Εικόνα 1.4.1.ii.α: Κλίμακα Ferriman-Gallwey Η ακμή αποτελεί επίσης σημείο υπερανδρογονισμού, λιγότερο όμως συχνό και ειδικό για το ΣΠΩ. Περίπου 15%-30% των γυναικών με ΣΠΩ εμφανίζονται με ακμή (20, 25). Η διαφορά στον επιπολασμό της ακμής, όπως και της υπερτρίχωσης, στο ΣΠΩ αποδίδεται στη διαφορετική έκφραση της 5 α αναγωγάσης στο θύλακο της τρίχας και στους σμηγματογόνους αδένες, έχοντας ως αποτέλεσμα υψηλότερα επίπεδα διυδροτεστοστερόνης (26). Από 16

τις γυναίκες που εμφανίζονται με σοβαρή ακμή πάνω από 40% διαγιγνώσκονται με ΣΠΩ (27). Η ανδρικού τύπου αλωπεκία συνδέεται στενά με το ΣΠΩ. Η πλειοψηφία των γυναικών με ανδρικού τύπου αλωπεκία διαδιγνώσκονται με ΣΠΩ. Η ανδρικού τύπου αλωπεκία χαρακτηρίζεται από λέπτυνση και αραίωση των τριχών, υποχώρηση των μετωποκροταφικών περιοχών τριγωνικά και διάνοιξη κυκλικής περιοχής αραιότερης τριχοφυΐας στην κορυφή της κεφαλής (Εικόνα1.4.1.ii.β) (28). Παθογενετικά, η τεστοστερόνη ή η διυδροτεστοστερόνη επιδρά στα κύτταρα των θυλάκων των τριχών προκαλώντας μεταβολή της δομής του μορίου των υποδοχέων των θυλάκων με αποτέλεσμα τη διακοπή του αναγενούς σταδίου ανάπτυξης των τριχών και τη μετάπτωση στο τελογενές στάδιο, προκαλώντας έτσι αδυναμία πάχυνσης και αύξησης των τριχών, με αποτέλεσμα την απόπτωση. Εικόνα1.4.1.ii.β: Κλίμακα Ludwig Αξιολόγηση της αλωπεκίας Η μελανίζουσα ακάνθωση εμφανίζεται στο 5 10% των λεπτών και έως και σε 50% των παχύσαρκων γυναικών με ΣΠΩ (29). Αποτελεί μία δερματική εκδήλωση που χαρακτηρίζεται από υπερκεράτωση και καφεοειδείς ή μελανίζουσες θηλωματώδεις πλάκες, ασαφών ορίων και εντοπίζεται κυρίως στις δερματικές πτυχές του σώματος αυχένας, μασχάλες, αγκώνες, γόνατα, υπομαζική περιοχή, έσω επιφάνεια μηρών (Εικόνα 1.4.1.ii.γ). Η μελανίζουσα ακάνθωση εμφανίζεται συχνά σε σύνδρομα με αντίσταση στην ινσουλίνη και θεωρείται δείκτης υπερινσουλιναιμίας (30). 17

Εικόνα 1.4.1.ii.γ: Μελανίζουσα ακάνθωση στην περιοχή του αυχένα. 1.4.1.iii Υπογονιμότητα Η υπογονιμότητα εμφανίζεται σε ποσοστό μεγαλύτερο από 40% σε γυναίκες με ΣΠΩ (31), καθιστώντας το σύνδρομο τη συχνότερη αιτία ανωοθυλακιορρηκτικής υπογονιμότητας μεταξύ γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας. Επιπλέον η επίπτωση των αυτόματων αποβολών είναι σημαντικά αυξημένη σε γυναίκες με ΣΠΩ και κυμαίνεται μεταξύ 42%-73% (32, 33). 1.4.1.iv Μεταβολικό Σύνδρομο Οι γυναίκες με ΣΠΩ εμφανίζουν υψηλότερα ποσοστά μεταβολικού συνδρόμου. Ο επιπολασμός του μεταβολικού συνδρόμου σε γυναίκες με ΣΠΩ υπολογίζεται περίπου στο 25% (34). Το γεγονός αυτό είναι ανεξάρτητο του δείκτη μάζας σώματος των γυναικών (BMI: Body Mass Index) (35). Τα χαρακτηριστικά του μεταβολικού συνδρόμου παρουσιάζονται στον πίνακα 1.4.1.iv (36) και εκτενέστερη ανάλυση των συνιστωσών του μεταβολικού συνδρόμου στο ΣΠΩ ακολουθεί σε επόμενη ενότητα. 18

Πίνακας 1.4.1.iv: Κλινικά χαρακτηριστικά του μεταβολικού συνδρόμου. Περίμετρος Μέσης (Κοιλιακή Παχυσαρκία) Άνδρας >102 εκ. ή >40 ίντσες Γυναίκα >88 εκ. ή >35 ίντσες Τριγλυκερίδια 150 mg/dl HDL χοληστερόλη Άνδρας <40 mg/dl Γυναίκα <50 mg/dl Αρτηριακή Πίεση 130/ 85 mm Hg ή λήψη αντιυπερτασικής αγωγής Γλυκόζη Νηστείας 110 mg/dl ή λήψη αντιδιαβητικής αγωγής 1.4.2 Ορμονικό προφίλ των γυναικών με ΣΠΩ Όσον αφορά το ορμονικό προφίλ των γυναικών με ΣΠΩ παρατηρείται ωοθηκική και σε μικρότερο βαθμό επινεφριδιακή υπερδιέγερση στον ορμονικό ερεθισμό από τις τροφικές ορμόνες (FSH, LH και ACTH). Τα επίπεδα τεστοστερόνης είναι συνήθως υψηλά, αν και η ολική τεστοστερόνη μπορεί να είναι φυσιολογική λόγω των χαμηλών επιπέδων της φυλοδεσμευτικής σφαιρίνης (SHBG). Η Δ4 ανδροστενεδιόνη και η DHEAS μπορεί να είναι αυξημένες ή εντός φυσιολογικών ορίων. Τα επίπεδα της LH καθώς και ο λόγος LH/FSH είναι αυξημένα. 1.4.3 Βιοχημικό προφίλ των γυναικών με ΣΠΩ Οι γυναίκες με ΣΠΩ συχνά εμφανίζουν ελαττωμένα επίπεδα HDLχοληστερόλης και απολιποπρωτείνης Α1, ενώ τα επίπεδα της LDLχοληστερόλης και των τρικλυκεριδίων ορού μπορεί να βρίσκονται αυξημένα. Η πλειοψηφία των γυναικών με ΣΠΩ, ιδιαίτερα οι παχύσαρκες, παρουσιάζουν διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη (ΔΑΓ) και η μετάπτωση από ΔΑΓ σε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔ2) επιταχύνεται σε γυναίκες με ΣΠΩ. 19

1.4.4 Οι φαινότυποι του ΣΠΩ Ως φαινότυπος ορίζεται το σύνολο των εμφανών εξωτερικών χαρακτηριστικών, που εκδηλώνει ένα άτομο σε μία δεδομένη χρονική στιγμή. Αποτελεί δηλαδή το μέρος του γονοτύπου που μπορούμε (άμεσα ή έμμεσα) να παρατηρήσουμε. Ο φαινότυπος ενός ατόμου εξαρτάται από τα γονίδια που κληρονόμησε από τους γονείς του, από μη κληρονομικές περιβαλλοντικές επιδράσεις, από τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ γονιδίων και περιβάλλοντος και από την τυχαία διαφοροποίηση. Το ΣΠΩ χαρακτηρίζεται από μια ποικιλία φαινοτυπικών εκδηλώσεων (37), (Πίνακας 1.4.4.α), γεγονός που οφείλεται στους διαφορετικούς συνδυασμούς των διαγνωστικών κριτηρίων και στην ετερογένεια των κλινικών και βιοχημικών χαρακτηριστικών των ασθενών. Η φαινοτυπική ετερογένεια του ΣΠΩ καθορίζεται επίσης και από πληθώρα άλλων παραγόντων όπως: τη προγεννητική έκθεση σε ανδρογόνα, την ενδομήτρια διατροφική κατάσταση, από γενετικούς παράγοντες, την αντίσταση στην ινσουλίνη κατά την εφηβεία, την πρώιμη αδρεναρχή και από αλλαγές στο σωματικό βάρος (38-40). Οι πιο συνήθεις φαινότυποι του ΣΠΩ είναι οι ακόλουθοι: ο «κλασικός φαινότυπος» ο οποίος συνίσταται σε υπερανδρογοναιμία και ολιγομηνόρροια με ή χωρίς παρούσια πολυκυστικής μορφολογίας σε απεικονιστικό έλεγχο, ο «ωοθυλακιορρηκτικός φαινότυπος» με παρουσία κλινικής ή βιοχημικής υπερανδρογοναιμίας και πολυκυστική μορφολογία και τέλος ο «μηυπερανδρογοναιμικός φαινότυπος» στον οποίο υπάρχουν μόνο ολιγομηνόρροια και πολυκυστική μορφολογία. 20

Πίνακας 1.4.4.α: Οι διαφορετικοί φαινότυποι του ΣΠΩ βάσει των κλινικών και ορμονικών χαρακτηριστικών. ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΙ Α Β C D E F G H I J K L M N O P Υπερανδογοναιμία + + + + - - + - + - + - - - + - Υπερτρίχωση + + - - + + + + - - + - - + - - Ανωοθυλακιορρηξία + + + + + + - - - + - - + - - - Πολυκυστική Μορφολογία + - + - + - + + + + - + - - - + Κριτήρια NIH 1990 Κριτήρια 2003 Rotterdam Κριτήρια AES 2006 Οι διαφορετικοί φαινότυποι του ΣΠΩ σχετίζονται με διαφορετικό μεταβολικό και καρδιαγγειακό κίνδυνο. Για παράδειγμα η αντίσταση στην ινσουλίνη αποτελεί βασικό χαρακτηριστικό του «κλασικού φαινοτύπου» και σε πολύ μικρότερη έκταση στον «ωοθυλακιορρηκτικό φαινότυπο» (41-43). Οι μη υπερανδρογοναιμικοί φαινότυποι συμπεριφέρονται σαν ξεχωριστή ομάδα, μεταβολικά όμοια με υγιείς μάρτυρες (44) (Πίνακας 1.4.4.β). 21

Πίνακας 1.4.4.β: Κλινικά χαρακτηριστικά των κυριότερων φαινοτύπων του ΣΠΩ. ΚΛΑΣΣΙΚΟ ΣΠΩ Υπερανδρογονισμός και ανωοθυλακιορρηξία με ή χωρίς πολυκυστική μορφολογία Σοβαρές διαταραχές εμμηνορρησίας και υπερανδρογονισμός Υψηλότερη συχνότητα ολικής και κεντρικού τύπου παχυσαρκία και μεταβολικό σύνδρομο Υψηλότερη συχνότητα ΣΔ2 και καρδιαγγειακού κινδύνου ΩΟΘΥΛΑΚΙΟΡΡΗΚΤΙΚΟ ΣΠΩ Υπερανδρογονισμός και πολυκυστική μορφολογία Μικρότερος βαθμός υπερανδρογονισμού Μικρότερη συχνότητα μεταβολικού συνδρόμου και διαταραχών των λιπιδίων ΣΠΩ ΧΩΡΙΣ ΥΠΕΡΑΝΔΡΟΓΟΝΙΣΜΟ Ανωοθυλακιορρηξία και πολυκυστική μορφολογία Ηπιότερες διαταραχές εμμήνου ρύσεως Μεταβολικό προφίλ συχνά όμοιο με των υγιών γυναικών 1.5 ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΣΠΩ Στον παθοφυσιολογικό μηχανισμό του ΣΠΩ ενέχονται ποικίλες αλληλεπιδράσεις μεταξύ της δράσης των γοναδοτροπινών, των ωοθηκών, των ανδρογόνων και της ινσουλίνης. 1.5.1 Η Σύνθεση των Στεροειδικών Ορμονών Οι ωοθήκες, τα επινεφρίδια και το περιφερικό λίπος αποτελούν τις κυριότερες πηγές σύνθεσης ανδρογόνων στις γυναίκες. Τον κυριότερο δείκτη ωοθηκικής παραγωγής ανδρογόνων αποτελεί η τεστοστερόνη. Τα επίπεδα και η προέλευση των ανδρογόνων εμφανίζουν διακυμάνσεις ανάλογα με την ηλικία. Η αδρεναρχή, ηλικία 6-7 ετών, σηματοδοτεί την έναρξη της παραγωγής ανδρογόνων. Κατά την περίοδο αυτή παρατηρείται αλλαγή στη βιοσυνθετική ικανότητα των επινεφριδίων και στα δύο φύλα, με αποτέλεσμα αυξημένη 22

παραγωγή των επινεφριδιακών ανδρογόνων δεϋδροεπιανδροστερόνη (DHEA) και θειική δεϋδροεπιανδροστερόνη (DHEA-S). Η αυξημένη παραγωγή των DHEA και DHEA-S συνεχίζεται ως την ηλικία των 11 ετών, με συμμετοχή και της Δ4-ανδροστερόνης. Η έκκριση των DHEA και DHEA-S παρουσιάζει αρχικά μία αιχμή, ακολούθως παρατηρείται μία συνεχή και προοδευτική αύξηση, η οποία κορυφώνεται σε ηλικία 25 ετών. Εν συνεχεία, κατά τη διάρκεια της ενήλικης ζωής, η έκκριση παραμένει σε σταθερά επίπεδα, ενώ ακολουθεί βαθμιαία ελάττωση μέχρι την ηλικία των 70 ετών όπου μειώνεται στο 10% της αρχικής έκκρισης. Στην ηλικία των 11 ετών αρχίζει και η ωοθηκική παραγωγή ανδρογόνων, η οποία περιλαμβάνει την τεστοστερόνη, τη DHEA, την ανδροστενεδιόνη και την Δ5-ανδροστενεδιόλη. 1.5.1.i Ωοθηκική Στεροειδογένεση Στη βιοσύνθεση των στεροειδικών ορμονών συμμετέχουν από κοινού οι ωοθήκες και τα επινεφρίδια. Η χοληστερόλη αποτελεί την κύρια πρόδρομη ουσία στο μονοπάτι της στεροειδογένεσης. Τα βήματα της στεροειδογένεσης είναι κοινά σε επινεφρίδια, ωοθήκες και όρχεις, αλλά ανάλογα με τα ένζυμα που δρουν σε κάθε όργανο, παράγονται και οι διαφορετικές ορμόνες. Για παράδειγμα, τα οιστρογόνα παράγονται κυρίως από το ωοθυλάκιο, η προγεστερόνη από το ωχρό σωμάτιο, στους όρχεις παράγονται τα ανδρογόνα και στα επινεφρίδια τα αλατοκορτικοειδή και τα γλυκοκορτικοειδή. Οι ωοθήκες λαμβάνουν τη χοληστερόλη από τις LDL λιποπρωτείνες του πλάσματος και παράγουν αρχικά την πρεγνενολόνη, η οποία μετατρέπεται σε προγεστερόνη. Η πρεγνενολόνη και η προγεστερόνη μετατρέπονται σε 17αυδροξυλιωμένα παράγωγα και αυτά με τη δράση ενζύμων, σε DHEA και Δ4- ανδροστενεδιόνη αντίστοιχα. 23

Η Δ4-ανδροστενεδιόνη μετατρέπεται σε τεστοστερόνη με τη δράση του ενζύμου 17β-υδροξυστεροειδική δεϋδρογενάση (HSD17β). Η Δ4- ανδροστενεδιόνη και η τεστοστερόνη αρωματοποιούνται σε οιστρόνη και οιστραδιόλη αντίστοιχα, από μια μονοξειδάση, την P450 αρωματάση. Η αρωματοποίηση γίνεται με 3 διαδοχικές αντιδράσεις υδροξυλίωσης κατά τις οποίες χρησιμοποιείται μοριακό οξυγόνο και το ανηγμένο συνένζυμο NADPH. Παρουσία του ενζύμου 5α αναγωγάση τα παραγόμενα ανδρογόνα μετατρέπονται στην πιο δραστική μορφή, τη δεϋδροτεστοστερόνη (Σχήμα 1.5.1.i.α). Σχήμα 1.5.1.i.α: Η Σύνθεση των Στεροειδών Ορμονών 24

Μετά την παραγωγή και την έκκριση των ανδρογόνων, η κυκλοφορία τους στο αίμα και στους ιστούς-στόχους διαμεσολαβείται από μία σφαιρίνη του αίματος, τη φυλοδεσμευτική σφαιρίνη (SHBG). Η σύνδεση των ορμονών με την SHBG τις καθιστά βιολογικά ανενεργείς. Η SHBG παράγεται στο ήπαρ, η δε σύνθεση της υπάγεται σε ορμονική ρύθμιση. Η τεστοστερόνη και η ινσουλίνη αναστέλλουν τη σύνθεση της SHBG, ενώ τα οιστρογόνα και η θυροξίνη την επάγουν. Τελικά το 25% της τεστοστερόνης του οργανισμού παράγεται από την ωοθήκη, διαδικασία η οποία βρίσκεται υπό το ρυθμιστικό έλεγχο της έκκρισης της LH. Οι ωοθήκες επίσης εκκρίνουν το 50% της ανδροστενεδιόνης και το 20% της DHEA (Σχήμα 1.5.1.i.β). Σχήμα 1.5.1.i.β: Η στεροειδογένεση στα κύτταρα της θήκης στην ωοθήκη. 25

1.5.1.ii Η Εξωοθηκική Στεροειδογένεση Υπό την επίδραση της αδρενοκορτικοτρόπου ορμόνης (ACTH), η οποία παράγεται από την πρόσθια υπόφυση, τα επινεφρίδια συνθέτουν ανδρογόνα από πρόδρομη ουσία την χοληστερόλη μέσω πολλαπλών βημάτων. Οι DHEA-S και DHEA συνιστούν τα επινεφριδιακά ανδρογόνα. Από τα επινεφρίδια εκκρίνονται το 50% της ανδροστενεδιόνης και το 25% της κυκλοφορούσας τεστοστερόνης του οργανισμού. Τα DΗEAS και η 11- ανδροστενεδιόνη δεν εκκρίνονται από τις ωοθήκες. Για το λόγο αυτό χρησιμοποιούνται ως δείκτες της επινεφριδιακής έκκρισης ανδρογόνων. Η προλακτίνη και τα οιστρογόνα μπορούν να επηρεάσουν την επινεφριδιακή παραγωγή ανδρογόνων. Επιπλέον οι περιφερικοί ιστοί όπως το δέρμα, το ήπαρ και λιπώδης ιστός συμμετέχουν στη σύνθεση των ανδρογόνων μετατρέποντας τα ασθενέστερα ανδρογόνα σε ισχυρότερα (45). 1.5.2 Η Ρύθμιση της Έκκρισης των Ανδρογόνων Τα ανδρογόνα του πλάσματος παράγονται άμεσα μέσω της στερεοειδογένεσης και έμμεσα από τον περιφερικό μεταβολισμό των εκκρινόμενων πρόδρομων ουσιών. Τα ανδρογόνα και τα πρόδρομα μόρια τους εκκρίνονται από τα κύτταρα της θήκης και τα επινεφρίδια ως απάντηση στις αντίστοιχες τροφικές υποφυσιακές ορμόνες, την ωχρινοτρόπο (LH) και την φλοιοεπινεφριδιοτρόπο ορμόνη (ACTH). Αυτές υπόκεινται σε ένα διπλό καθημερινό επεισοδιακό κυκλικό ρυθμό. Τα ανδρογόνα στις γυναίκες δεν βρίσκονται κάτω από τον έλεγχο της αρνητικής παλίνδρομης ρύθμισης (feedback) από αυτές τις υποφυσιακές ορμόνες επειδή είναι παραπροϊόντα της έκκρισης οιστραδιόλης και 26

κορτιζόλης. Το καθοριστικό βήμα για τον περιορισμό στον ρυθμό παραγωγής ανδρογόνων είναι η ρύθμιση της έκφρασης του γονιδίου του P450c17. Η έκφραση του γονιδίου του P450c17 εξαρτάται απόλυτα από την συγκέντρωση των τροφικών ορμονών, της LH στις ωοθήκες (46) και της ACTH στο φλοιό των επινεφριδίων (47). Η δραστικότητα 17,20 λυάσης του P450c17 αυξάνεται εκλεκτικά μέσω της αλληλοεπίδρασης με ένζυμα δότες ηλεκτρονίων και μέσω φωσφορυλίωσης της σερίνης (48). Επιπροσθέτως η στεροειδoγενής απάντηση σε ACTH και LH τροποποιείται από μία πληθώρα μικρών πεπτιδίων μεταξύ των οποίων σημαντική θέση έχουν η ινσουλίνη και οι αυξητικοί παράγοντες της (IGFs: Insulin Growth Factors). 1.5.3 Παθοφυσιολογικός Μηχανισμός Στο ΣΠΩ παρατηρείται μία ενδογενής διαταραχή της ωοθηκικής στερεοειδογένεσης. In vitro μελέτες στα κύτταρα της θήκης των ωοθηκών γυναικών με ΣΠΩ, αποκαλύπτουν αυξημένη δραστηριότητα ενζύμων υπεύθυνων για τη στεροειδογένεση. Συγκεκριμένα, η αυξημένη δραστηριότητα των ενζύμων CYP11A1, HSD3B2 και ιδιαιτέρως του CYP17A1, έχει ως αποτέλεσμα την ωοθηκική υπερέκκριση ανδρογόνων. Περίπου 2% των γονιδίων που εκφράζονται στα κύτταρα της θήκης των γυναικών με ΣΠΩ παρουσιάζουν πληθώρα αλλαγών σε επίπεδο mrna. Το προφίλ της παγκόσμιας γονιδιακής έκφρασης έχει οδηγήσει στην πρόταση πιθανών οδών γενετικής κληρονομικότητας μέσω των οποίων τα κύτταρα της θήκης οδηγούν στην εκδήλωση των διαφόρων φαινοτύπων του ΣΠΩ (49). Η δυσαρμονία στον άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης παίζει ενδεχομένως ρόλο στην παθογένεια του ΣΠΩ. Παρατηρείται αύξηση της συχνότητας και των αιχμών έκκρισης της LH, με αποτέλεσμα τα συνεχώς υψηλά επίπεδα της LH να συμμετέχουν στην ωοθηκική υπερανδρογοναιμία. Τα αυξημένα επίπεδα ανδρογόνων καταργούν την καταστολή στην έκκριση της LH, η οποία φυσιολογικά θα γινόταν από την οιστραδιόλη και την προγεστερόνη (49). 27

Η αντίσταση στην ινσουλίνη και η υπερινσουλιναιμία που συνεπάγεται συμμετέχουν επίσης στην παθογένεια του ΣΠΩ και σχετίζονται με την υπερανδρογοναιμία και την ανωοθυλακιορρηξία. Η ινσουλίνη προάγει την ωοθηκική παραγωγή ανδρογόνων ενεργοποιώντας τον υποδοχέα της στον ωοθηκικό ιστό και αξίζει να σημειωθεί ότι οι ωοθήκες των γυναικών με ΣΠΩ παραμένουν ευαίσθητες ή ακόμα και υπερευαίσθητες, παρά το γεγονός ότι οι κλασσικοί ιστοί στόχοι όπως ο μυϊκός και ο λιπώδης, παρουσιάζουν αντίσταση στην ινσουλίνη. Επιπλέον η υπερινσουλιναιμία αναστέλλει την ηπατική παραγωγή της SHBG, ενισχύοντας τα επίπεδα των ελεύθερων κυκλοφορούντων ανδρογόνων. Τέλος η ινσουλίνη παρεμβαίνει στην ωοθυλακιορρηξία, είτε επιδρώντας άμεσα στη δημιουργία του ωοθυλακίου, είτε έμμεσα αυξάνοντας τα ενδoωοθηκικά επίπεδα ανδρογόνων ή επιδρώντας στην έκκριση των γοναδοτροπινών (34). Τα επίπεδα της Αντι-Μουλέριου (ΑΜΗ) ορμόνης παρατηρούνται σημαντικά αυξημένα σε γυναίκες με ΣΠΩ συγκριτικά με το γενικό πληθυσμό, αποτελώντας παράλληλα δείκτη της σοβαρότητας του συνδρόμου (50). Η ΑΜΗ παράγεται από τα κύτταρα της κοκκώδους στιβάδας και τα επίπεδα της συσχετίζονται με τα επίπεδα της τεστοστερόνης και της ανδροστενδιόνης, υποδηλώνοντας ενδεχομένως τη θετική παρακρινική της δράση στα κύτταρα της έσω θήκης των ωοθηκών των γυναικών με ΣΠΩ. Επιπλέον η ΑΜΗ αναστέλει τη δράση της αρωματάσης στα κοκκώδη κύτταρα εμποδίζοντας τη μετατροπή των ανδρογόνων σε οιστρογόνα (51). Τα κύτταρα της κοκκώδους στιβάδας των ωοθυλακίων παράγουν ανασταλτίνες (inhibins), οι οποίες πιστεύεται ότι τροποποιούν άμεσα την ωοθυλακική στεροειδογένεση. Βρέθηκε λοιπόν ότι η inhibin Α ενισχύει τόσο τη βασική όσο και την προκαλούμενη από την LH παραγωγή ανδρογόνων σε καλλιέργειες ανθρωπίνων κυττάρων της έσω θήκης ωοθυλακίων (52). Η θετική συσχέτιση της ΑΜΗ και της inhibin Α με την υπερανδρογοναιμία, αποκαλύπτει τη συμμετοχή των ανωτέρω ορμονών στην παραγωγή ανδρογόνων από τις ωοθήκες. 28

Η παθογένεια του ΣΠΩ μπορεί να χαρακτηριστεί ως ένας φαύλος κύκλος, η έναρξη του οποίου μπορεί να πυροδοτηθεί σε οποιοδήποτε από τα πολλά σημεία εισόδου (Σχήμα 1.5.3). Σχήμα 1.5.3: Σχηματική απεικόνιση της παθογένειας του PCOS. 1.6 ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΣΤΟ ΣΠΩ 1.6.1 Τα καρδιομεταβολικά χαρακτηριστικά του ΣΠΩ. Όπως προαναφέρθηκε, το ΣΠΩ αποτελεί τη συχνότερη ενδοκρινική διαταραχή στις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας. Ωστόσο αξίζει να σημειωθεί ότι σε ποσοστό ως και 70% το ΣΠΩ παραμένει αδιάγνωστο στα πλαίσια της πρωτοβάθμιας περίθαλψης (53). Το γεγονός αυτό έχει ιδιαίτερη κλινική σημασία διότι οι νεαρές γυναίκες με ΣΠΩ, εκτός από την αναπαραγωγική δυσλειτουργία και τη διαταραχή σε επίπεδο ορμονών, εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο για την εκδήλωση συστηματικών διαταραχών. 29

Οι γυναίκες με ΣΠΩ εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης αντίσταση στην ινσουλίνη (IR: Insulin Resistance) (54), διαταραχή ανοχής στη γλυκόζη (ΔΑΓ) (35), ΣΔ τύπου 2 (35), παχυσαρκία (54) και δυσλιπιδαιμία (55). Οι προαναφερθείσες διαταραχές αποτελούν βασικές συνιστώσες του μεταβολικού συνδρόμου και ανεξάρτητους παράγοντες κινδύνου για εμφάνιση καρδιαγγειακών νοσημάτων. Εκτός από τους ανωτέρω κλασικούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, στους οποίους υπόκεινται οι γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας με ΣΠΩ, νεότερες μελέτες αναδεικνύουν επιπλέον την αυξημένη επίπτωση υποκλινικής αθηρωμάτωσης (56), αυξημένα επίπεδα δεικτών φλεγμονής (57) και αυξημένη επίπτωση συναισθηματικών διαταραχών, άγχους και κατάθλιψης σε γυναίκες με ΣΠΩ (58), ενισχύοντας περισσότερο τον καρδιαγγειακό κίνδυνο στον πληθυσμό αυτό. Έτσι τα καρδιομεταβολικά χαρακτηριστικά του ΣΠΩ συνοψίζονται στα ακόλουθα: i) κεντρική παχυσαρκία ii) αντίσταση στην ινσουλίνη και υπερινσουλιναιμία iii) αυξημένος κίνδυνος ΣΔ τύπου 2 iv) δυσλιπιδαιμία v) υπέρταση vi) παθολογική έκκριση από τα λιποκύτταρα vii) προφλεγμονώδεις παράγοντες viii)αθηρωμάτωση. ix) διαταραχή στο σύστημα πήξης - ινοδώλυσης και προθρομβωτική κατάσταση x) ενδοθηλιακή δυσλειτουργία. Στο σχήμα 1.6.1 παρουσιάζεται συνοπτικά η παθοφυσιολογία των μεταβολικών διαταραχών στο ΣΠΩ. 30

Σχήμα 1.6.1: Η παθοφυσιολογία των μεταβολικών διαταραχών στο ΣΠΩ. 1.6.1.i. Η Παχυσαρκία στο ΣΠΩ α) Η Συχνότητα της Παχυσαρκίας στο ΣΠΩ Η συχνότητα εμφάνισης της παχυσαρκίας μεταξύ γυναικών με ΣΠΩ στις ΗΠΑ ανέρχεται σε ποσοστό 70%-80%, ποσοστό διπλάσιο από την επίπτωσή της στο γενικό πληθυσμό, ενώ εκτός ΗΠΑ η συχνότητα εμφάνισης της παχυσαρκίας στο ΣΠΩ κυμαίνεται από 38%-50%, ποσοστό υψηλότερο επίσης από το γενικό πληθυσμό (54, 59). 31

β) Η Επίδραση της Παχυσαρκίας στο ΣΠΩ Η παχυσαρκία επιτείνει τις μεταβολικές διαταραχές και τις κλινικές εκδηλώσεις του ΣΠΩ (54, 55, 60). Η IR εμφανίζεται σε φυσιολογικού σωματικού βάρους γυναίκες με ΣΠΩ, αλλά η συχνότητα και η βαρύτητα της αντίστασης επιδεινώνεται από την παχυσαρκία. Η βαρύτητα της IR, εκφραζόμενη από το λόγο ινσουλίνη προς γλυκόζη, αποδείχτηκε ότι εμφανίζει ισχυρή, θετική γραμμική συσχέτιση με την παχυσαρκία στο ΣΠΩ (61,62). Η ηπατική αντίσταση στην ινσουλίνη, η οποία εκφράζεται με τη μειωμένη καταστολή της ενδογενούς παραγωγής γλυκόζης από την ινσουλίνη, συμβαίνει μόνο σε παχύσαρκες γυναίκες με ΣΠΩ (63). Οι παχύσαρκες γυναίκες με ΣΠΩ εμφανίζουν 10πλάσιο κίνδυνο ανάπτυξης ΣΔ τύπου 2 και 7πλάσιο κίνδυνο ανάπτυξης ΔΑΓ σε σχέση με φυσιολογικού σωματικού βάρους ( BMI<25 kg/ m 2 ) γυναίκες με ΣΠΩ (64). Επιπλέον, ο ρυθμός μετάπτωσης από ΔΑΓ σε ΣΔ τύπου 2 εξαρτάται απόλυτα από το ΒΜΙ (65). Η παχυσαρκία προκαλεί στον οργανισμό μία χρόνια, χαμηλής έντασης φλεγμονή (66), όπως αυτή τεκμηριώνεται από τα αυξημένα επίπεδα δεικτών φλεγμονής (CRP, IL-6 και TNFα), αυξάνοντας παράλληλα τον κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου (67). Τα επίπεδα του TNF α, της IL-6 και της CRP σχετίζονται άμεσα με το ΒΜΙ σε γυναίκες με ΣΠΩ και σε υγιείς μάρτυρες, ενώ από μελέτες αποδεικνύεται ότι υπέρβαρες και παχύσαρκες γυναίκες με ΣΠΩ έχουν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα δεικτών φλεγμονής συγκριτικά με υγιείς γυναίκες αντίστοιχου σωματικού βάρους (68, 69). Η συχνότητα εμφάνισης μεταβολικού συνδρόμου, όπως και στο γενικό πληθυσμό, αυξάνεται αναλογικά με την αύξηση του σωματικού βάρους και είναι υψηλότερη σε παχύσαρκες γυναίκες με ΣΠΩ (70). 32

γ) Η Κεντρικού Τύπου Παχυσαρκία στο ΣΠΩ Το υποδόριο κοιλιακό λίπος, καθώς και το σπλαχνικό λίπος ενοχοποιούνται για τις βλαβερές επιπτώσεις της παχυσαρκίας (71, 72), όπως την ανάπτυξη IR (73) και την ύπαρξη χρόνιας φλεγμονώδους διεργασίας (74). Η κατανομή του λίπους στην κοιλιακή χώρα σχετίζεται με δυσμενές μεταβολικό προφίλ στο ΣΠΩ (75). Μελέτες αποδεικνύουν ότι σε παχύσαρκες γυναίκες η κεντρική κατανομή του λίπους είναι ανεξάρτητη της παρουσίας του ΣΠΩ. Αντίθετα, σε μηπαχύσαρκες γυναίκες με ΣΠΩ, παρατηρείται μεγαλύτερη συγκέντρωση από το ολικό τους λίπος στην κοιλιακή περιοχή συγκριτικά με τις αντίστοιχου σωματικού βάρους υγιείς μάρτυρες. Επιπλέον το ποσοστό του κοιλιακού λίπους σε μη- παχύσαρκες γυναίκες με ΣΠΩ, συσχετίζεται ανάλογα με την IR (73) και τα επίπεδα των δεικτών φλεγμονής (76). Συμπερασματικά, οι φυσιολογικού σωματικού βάρους γυναίκες με ΣΠΩ εμφανίζουν υψηλότερη κατανομή κοιλιακού λίπους και κατ επέκταση δυσμενέστερο μεταβολικό προφίλ σε σχέση με αντίστοιχης ηλικίας και σωματικού βάρους υγιείς μάρτυρες. δ) Η Παθοφυσιολογία της Παχυσαρκίας στο ΣΠΩ Ο παθογενετικός μηχανισμός της παχυσαρκίας στο ΣΠΩ είναι αποτέλεσμα συνδυασμού παραγόντων. Τα λιποκύτταρα του υποδορίου λίπους των αδύνατων γυναικών με ΣΠΩ είναι μεγαλύτερα σε μέγεθος και εμφανίζουν ελαττωμένη απόκριση στη διαμεσολαβούμενη από τις κατεχολαμίνες λιπόλυση, συγκριτικά με υγιείς γυναίκες αντίστοιχου σωματικού βάρους. Η μειωμένη λιπόλυση των υποδόριων λιποκυττάρων αποτελεί την πρώιμη μεταβολή στο ΣΠΩ, οδηγώντας αρχικά στη μεγέθυνση των κυττάρων και κατόπιν σε παχυσαρκία (77). 33

Μεγαλύτερη συχνότητα στην αντικατάσταση της κυτοσίνης με θυμίνη στο εξώνιο 6 του γονιδίου του υποδοχέα του περοξισώματος έχει αναφερθεί σε γυναίκες με ΣΠΩ συγκριτικά με υγιείς μάρτυρες αντίστοιχου ΒΜΙ. Η αντικατάσταση αυτή ενισχύει τη λιπογένεση και αυξάνει το μέγεθος των υποδόριων λιποκυττάρων, πιθανώς οδηγώντας στην εμφάνιση παχυσαρκίας (78). Αρκετές μελέτες αποδεικνύουν ότι οι γυναίκες με ΣΠΩ έχουν υψηλότερο επιπολασμό βουλιμικής συμπεριφοράς, εν μέρει οφειλόμενη στην περίσσεια ανδρογόνων, τα οποία αυξάνουν την όρεξη και αναστέλλουν τον έλεγχο των παρορμήσεων (79). Οι γυναίκες με ΣΠΩ εμφανίζουν μειωμένη έκκριση του εντερικού πεπτιδίου, χολοκυστοκινίνη, η οποία προκαλεί το αίσθημα του κορεσμού (80) και διαταραχή στην έκκριση της γρελίνης, ορμόνης ρυθμιστικής της όρεξης (81, 82), συγκριτικά με υγιείς γυναίκες αντίστοιχου ΣΒ. Εξ αιτίας των προαναφερθέντων διαταραχών δικαιολογείται ενδεχομένως το ελαττωμένο αίσθημα κορεσμού που αναφέρεται σε γυναίκες με ΣΠΩ (80, 82). Τα επίπεδα του νευροπεπτιδίου Υ έχουν αναφερθεί υψηλότερα σε γυναίκες με ΣΠΩ ανεξαρτήτως ΒΜΙ σε σχέση με υγιείς μάρτυρες (83). Το νευροπεπτίδιο Υ δρα κεντρικά, αυξάνοντας την όρεξη (84). 1.6.1.ii Η Αντίσταση στην Ινσουλίνη στο ΣΠΩ α) Η Επίπτωση της Αντίστασης στην Ινσουλίνη στο ΣΠΩ Αν και η αντίσταση στην ινσουλίνη δεν απαιτείται για να τεθεί η διάγνωση του ΣΠΩ, το 60%-80% των γυναικών εμφανίζονται με αυξημένα επίπεδα ινσουλίνης αίματος στο σύνολο του ΣΠΩ (85-88). Πιο συγκεκριμένα, η συχνότητα της αντίστασης στην ινσουλίνη κυμαίνεται από 30% σε αδύνατες γυναίκες με ΣΠΩ (55) ως 95% σε παχύσαρκες γυναίκες με 34

ΣΠΩ (89), ενώ αξίζει να σημειωθεί ότι στους μεσογειακούς λαούς η επίπτωση της IR είναι μικρότερη σε σχέση με λοιπούς πληθυσμούς (60, 90). β) Η Επίδραση της Αντίστασης στην Ινσουλίνη στο ΣΠΩ Η αυξημένη συχνότητα της IR σε γυναίκες με ΣΠΩ προδιαθέτει τον πληθυσμό αυτό σε 10πλάσιο κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ κύησης και σε 5πλάσια πιθανότητα εμφάνισης επιπλοκών κύησης που σχετίζονται με την IR, όπως οι αυτόματες αποβολές (60). Η χρόνια υπερινσουλιναιμία, καθεαυτή, επιδεινώνει την IR, οδηγώντας σε αυξημένες ανάγκες παραγωγής ινσουλίνης και τελικά σε εξάντληση των β- κυττάρων του παγκρέατος, επιταχύνοντας τη μετάβαση σε ΔΑΓ και ΣΔ2 (31). Παρά το γεγονός ότι οι γυναίκες με ΣΠΩ έχουν υψηλότερα επίπεδα βασικής έκκρισης ινσουλίνης ως προσαρμοστικό μηχανισμό στην αντίσταση στην ινσουλίνη που παρουσιάζουν, εμφανίζουν διαταραχές στην εκκριτική ικανότητα των β- κυττάρων, όπως αυτή τεκμηριώνεται από την ανεπαρκή έκκριση ινσουλίνης μεταγευματικά (91) και τελικά από τη γενική ανεπάρκεια ινσουλίνης αναφορικά με το βαθμό της IR (92). H IR, τα ελλείμματα στην εκκριτική ικανότητα των β- κυττάρων και τελικά η εξάντλησή τους ευθύνονται για την ανάπτυξη ΔΑΓ και ΣΔ τύπου 2 σε γυναίκες με ΣΠΩ (91). Η ινσουλίνη συμμετέχει ρυθμιστικά σε αρκετά ένζυμα που εμπλέκονται στο μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών. Η IR θα μπορούσε ενδεχομένως να συνεισφέρει στην εμφάνιση δυσλιπιδαιμίας στο ΣΠΩ. Η αντίσταση στην ινσουλίνη αυξάνει την ηπατική έκκριση της VLDL (Very Low Density Lipoprotein) και μειώνει την κάθαρση της VLDL και των χυλομικρών. Η παρουσία της VLDL και των χυλομικρών αποτελεί βασικό υπόστρωμα για την παραγωγή τριγλυκεριδίων. Η IR επίσης προκαλεί ταχεία κάθαρση της απολιποπρωτεΐνης A, η οποία αποτελεί βασικό συστατικό της HDL-C (High Density Lipoprotein Cholesterol) με αποτέλεσμα τη μείωση της παραγωγής της HDL-C (93-95). 35

γ) Η Παθοφυσιολογία της Αντίστασης στην Ινσουλίνη στο ΣΠΩ Η δράση της ινσουλίνης στα κύτταρα-στόχους ασκείται έπειτα από σύνδεση με τον υποδοχέα της. Ο υποδοχέας της ινσουλίνης είναι ένα ετεροτετραμερές αποτελούμενο από 2 α και 2 β υπομονάδες, οι οποίες συνδέονται με δισουλφιδικούς δεσμούς (96). Οι α υπομονάδες (εξωκυττάριες) δεσμεύουν την ινσουλίνη, ενώ οι β (διαμεμβρανικές) έχουν ενδογενή δραστηριότητα τυροσινικής κινάσης και μετά την πρόσδεση της ινσουλίνης αυτοφωσφορυλιώνονται σε κατάλοιπα τυροσίνης και έτσι ενεργοποιείται ο υποδοχέας (Σχήμα 1.6.1.ii) (97). Σχήμα 1.6.1.ii: Απεικόνιση του διαμεμβρανικού υποδοχέα της ινσουλίνης. Εν συνεχεία, ο φωσφορυλιωμένος υποδοχέας φωσφορυλιώνει τυροσινικά κατάλοιπα άλλων μορίων (π.χ. IRS-1 και 2: Insulin Receptor Substrate-1 &2), επάγοντας έτσι, μέσω ενός καταρράκτη αντιδράσεων, την ενδοκυττάρια μεταγωγή σήματος (98). Οι πολλαπλές δράσεις της ινσουλίνης πραγματοποιούνται από διαφορετικά ενδοκυττάρια μονοπάτια, τα οποία δεν είναι ακόμη πλήρως καθορισμένα. Φαίνεται ότι για την ενδοκυττάρια πρόσληψη γλυκόζης χρησιμοποιείται το μονοπάτι της κινάσης της φωσφατιδυλοϊνοσιτόλης-3 (PI3-Kinase), ενώ για την κυτταρική αύξηση και το μεταβολισμό είναι υπεύθυνο το Ras Raf MEK μονοπάτι (99-101). 36

Η μείωση στη φωσφορυλίωση της τυροσίνης και η αύξηση της φωσφορυλίωσης της σερίνης στο ενδοκυττάριο τμήμα του υποδοχέα της ινσουλίνης ευθύνονται για τις μεταβολικές διαταραχές της αντίστασης της ινσουλίνης (54). Η αυξημένη φωσφορυλίωση της σερίνης όχι μόνο μειώνει την απόκριση του υποδοχέα της ινσουλίνης, αλλά επίσης αυξάνει τη δραστικότητα του P450C17, το οποίο αποτελεί ένζυμο κλειδί για την ωοθηκική και επινεφριδιακή στερεοειδογένεση (48), αιτιολογώντας την IR και την υπερανδρογοναιμία του ΣΠΩ (54). Ακόμα μία αιτία της IR στο ΣΠΩ αποτελεί η αυξημένη φωσφορυλίωση της σερίνης στην πρωτεΐνη IRS-1, η οποία διακόπτει την ενδοκυττάρια σηματοδότηση που είναι απαραίτητη για τη διαμετάθεση του GLUT4 ( Glucose Transporter 4) στην κυτταρική μεμβράνη (54). Η μειωμένη έκφραση του GLUT4 έχει παρατηρηθεί στην κυτταρική μεμβράνη των λιποκυττάρων σε φυσιολογικού βάρους και σε παχύσαρκες γυναίκες με ΣΠΩ (102). Επιπρόσθετα, η αυξημένη ενεργοποίηση του μονοπατιού ERK1/2 που παρατηρείται στα μυϊκά κύτταρα των γυναικών με ΣΠΩ, παρεμβαίνει στο μονοπάτι της IRS-1μεσολαβούμενης διαμετάθεσης του GLUT4 μειώνοντας την έκφραση του στην κυτταρική μεμβράνη (54, 103). Τα σπλαχνικά λιποκύτταρα των γυναικών με ΣΠΩ παρουσιάζουν αυξημένη απάντηση στην δράση των κατεχολαμινών, με αποτέλεσμα την αυξημένη λιπόλυση. Η αυξημένη λιπόλυση του σπλαχνικού λίπους, που παρατηρείται σε παχύσαρκες γυναίκες με ΣΠΩ, συμμετέχει ενδεχομένως στην IR του ΣΠΩ, καθώς τα αυξημένα ποσά ελεύθερων λιπαρών οξέων και γλυκερόλης που προκύπτουν από τη λιπόλυση, επιστρέφουν μέσω της πυλαίας κυκλοφορίας στο ηπάρ με αποτέλεσμα την ηπατική αντίσταση στην ινσουλίνη, ηπατική φλεγμονή και μειωμένη παραγωγή SHBG (104). 1.6.1.iii. Ο Σακχαρώδης Διαβήτης στο ΣΠΩ Το ΣΠΩ σχετίζεται με αυξημένο επιπολασμό διαταραχής ανοχής της γλυκόζης και ΣΔ τύπου 2. Περίπου 30%-40% των γυναικών με ΣΠΩ εμφανίζουν ΔΑΓ και 7,5%-10% ΣΔ2 (65). 37

Η πλειοψηφία των γυναικών με ΣΠΩ διατηρούν καλή λειτουργικότητα των β- κυττάρων του παγκρέατος και εμφανίζουν καλή ανοχή στη γλυκόζη, ωστόσο ένα σημαντικά μεγάλο ποσοστό γυναικών, ιδιαίτερα εκείνες με οικογενειακό ιστορικό ΣΔ τύπου 2, εμφανίζουν ΔΑΓ μετά από δοκιμασία με per os πρόσληψη γλυκόζης ή μεταγευματικά ( 91,92). Το 16% των γυναικών με ΣΠΩ και φυσιολογική ανοχή γλυκόζης αναφοράς, καταλήγει με ΔΑΓ ανά έτος και από τις γυναίκες αυτές το 2%, ανα έτος, διαγιγνώσκεται με ΣΔ τύπου 2 (105). Αξίζει να σημειωθεί ότι η ΔΑΓ αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη ΣΔ τύπου 2 και για την εμφάνιση καρδιαγγειακών νοσημάτων (106). 1.6.1.iv. Η Δυσλιπιδαιμία στο ΣΠΩ Η δυσλιπιδαιμία αποτελεί συχνή μεταβολική διαταραχή του ΣΠΩ με συχνότητα εμφάνισης σε γυναίκες με ΣΠΩ 1,8 φορές μεγαλύτερη από το γενικό πληθυσμό (55), ενώ το ΣΠΩ αποτελεί την κυριότερη αιτία δυσλιπιδαιμίας σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας (107). Σε γυναίκες με ΣΠΩ αναφέρονται ελαφρώς ελαττωμένα επίπεδα HDL-C και μικρή αύξηση των επιπέδων των τριγλυκεριδίων, της VLDL-C και LDL-C (Low Density Lipoprotein Cholesterol). Ελαττωμένος είναι και ο λόγος ολικής χοληστερόλης προς HDL-C (55), ο οποίος αποτελεί σημαντικό παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου (89). Τα αυξημένα επίπεδα LDL-C (108-110) και VLDL-C (108) στο ΣΠΩ είναι ανεξάρτητα του ΒΜΙ (111), αλλά επιδεινώνονται περαιτέρω με την ύπαρξη παχυσαρκίας. Το ίδιο συμβαίνει και με τα επίπεδα HDL-C, τα οποία ανευρίσκονται ελαφρώς μόνο μειωμένα σε γυναίκες με ΣΠΩ ανεξάρτητα από το ΒΜΙ, η μείωση όπως γίνεται μεγαλύτερη όταν συνυπάρχει παχυσαρκία (112). Τα αυξημένα επίπεδα LDL-C συσχετίζονται με την υπερανδρογοναιμία (108, 109, 113), ωστόσο δεν είναι ξεκάθαρο εάν υπάρχει κάποια αιτιολογική σχέση 38

ή σχετίζονται με γενετικά χαρακτηριστικά τα οποία εμφανίζουν κοινή κληρονομικότητα (109). Ο κίνδυνος καρδιαγγειακών συμβαμάτων παραμένει υψηλός στις γυναίκες με ΣΠΩ παρά τα φυσιολογικά λιπίδια ορού, που μπορεί να παρατηρούνται, λόγω των σημαντικά αυξημένων τιμών των μικρών, πυκνών σωματιδίων LDL που ανευρίσκονται σε γυναίκες με ΣΠΩ σε σχέση με υγιείς μάρτυρες. Τα μικρά πυκνά σωματίδια LDL είναι ισχυρά αθηρογόνα (114). Τέλος, ακόμα μία δυσμενής διαταραχή που συμβαίνει στο ΣΠΩ έχει σχέση με την αναλογία λιπιδίων και πρωτεϊνών στα σωμάτια HDL-C. O λόγος λιπιδίου προς πρωτεΐνη αντανακλά την ικανότητα του σωματίου HDL-C να απομακρύνει τη χοληστερόλη από τους ιστούς. Η μείωση της αναλογίας λιπιδίων προς πρωτεΐνες στο σωμάτιο HDL-C προάγει την αθηρογένεση λόγω ελαττωμένης απομάκρυνσης της χοληστερόλης. O λόγος λιπιδίου προς πρωτεΐνη του σωματίου HDL-C ανευρίσκεται μειωμένος σε παχύσαρκες γυναίκες με ΣΠΩ σε σχέση με αντίστοιχου ΒΜΙ υγιείς μάρτυρες (115). 1.6.1.v. Η Υπέρταση στο ΣΠΩ Η συχνότητα εμφάνισης υπέρτασης είναι 2πλάσια σε γυναίκες με ΣΠΩ σε σχέση με το γενικό πληθυσμό (116). Η υπέρταση στο ΣΠΩ σχετίζεται με την IR και την υπερινσουλιναιμία, οι οποίες επιδρούν στις λείες μυϊκές ίνες και προκαλούν υπερτροφία του μυϊκού χιτώνα του τοιχώματος των αγγείων, μειώνοντας με τον τρόπο αυτό την ενδοτικότητα των αγγείων (117). Τα αυξημένα επίπεδα τεστοστερόνης αυξάνουν τον κίνδυνο ανάπτυξης υπέρτασης σε γυναίκες με ΣΠΩ ανεξαρτήτως ΒΜΙ, ηλικίας και άλλων ορμονικών παραμέτρων (118). Ακόμα και απουσίας υπέρτασης, οι γυναίκες με ΣΠΩ εμφανίζουν υψηλότερες τιμές συστολικής πίεσης κατά τη διάρκεια της ημέρας, υψηλότερη μέση πίεση και αυξημένη καρδιακή συχνότητα σε σχέση με το γενικό πληθυσμό, ανεξαρτήτως ηλικίας, ΒΜΙ και ΙR (119). 39

1.6.1.vi. Ο Λιπώδης Ιστός στο ΣΠΩ Παρόλο που παραδοσιακά ο λιπώδης ιστός θεωρείται αποθηκευτικό μέσο, πλέον όλο και περισσότερο αναδεικνύεται η ενδοκρινική του δράση (55). Η διαταραγμένη παραγωγή και έκκριση αντιποκινών και παραγόντων φλεγμονής από το λιπώδη ιστό, συμμετέχει σε παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς του ΣΠΩ και στην αυξημένη συχνότητα καρδιαγγειακού κινδύνου και μεταβολικών διαταραχών στο ΣΠΩ. α) Η Αντιπονεκτίνη Η αντιπονεκτίνη, η οποία παράγεται αποκλειστικά από το λιπώδη ιστό, προάγει τις δράσεις της ινσουλίνης και έμμεσα (120) και άμεσα, ενεργοποιώντας τη φωσφορυλίωση της τυροσίνης στον υποδοχέα της ινσουλίνης στους σκελετικούς μύες (121). Τα χαμηλά επίπεδα αντιπονεκτίνης ανευρίσκονται σε καταστάσεις αντίστασης της ινσουλίνης και στο ΣΔ τύπου 2 και σχετίζονται με αυξημένη μετατροπή σε ΣΔ 2 σε άτομα με προδιαθεσικούς παράγοντες (122) και με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο (123). Τα χαμηλά επίπεδα αντιπονεκτίνης έχουν συσχετιστεί με αυξημένο λόγο LH/FSH και επηρεασμένη ωοθυλακιορρηξία, καθώς έχει βρεθεί ότι τα φυσιολογικά επίπεδα αντιπονεκτίνης μειώνουν την έκκριση της LH μέσω φωσφορυλίωσης του AMPK (Αdenosine ΜonoPhosphate Activated Protein Kinase), δίχως να επηρεάζουν την έκκριση της FSH (124). Από αποτελέσματα μεταναλύσεων αποδεικνύονται χαμηλότερα επίπεδα αντιπονεκτίνης σε γυναίκες με ΣΠΩ συγκριτικά με αντίστοιχου ΒΜΙ υγιείς γυναίκες (125) και συσχετισμός του πολυμορφισμού T45G του γονιδίου της αντιπονεκτίνης με το ΣΠΩ (126). Η υψηλού μοριακού βάρους αντιπονεκτίνη θεωρείται ισχυρότερος διαμεσολαβητής για την επαγωγή ευαισθησίας στη δράση της ινσουλίνης (127). Η απόλυτη τιμή υψηλού μοριακού βάρους αντιπονεκτίνη και ο λόγος υψηλού μοριακού βάρους αντιπονεκτίνη προς την ολική αντιπονεκτίνη είναι ελαττωμένα σε γυναίκες με ΣΠΩ συγκριτικά με αντίστοιχου ΒΜΙ υγιείς γυναίκες (128), συμβάλλοντας στην IR του ΣΠΩ. 40

β) Η Βισφατίνη Η βισφατίνη είναι μία κυτοκίνη που παράγεται και από τα λιποκύτταρα, η οποία προάγει την πρόσληψη της γλυκόζης από τα κύτταρα, επιδεικνύοντας ινσουλινομιμητική δράση (129). Από αποτελέσματα μελετών προκύπτουν αυξημένα επίπεδα βισφατίνης πλάσματος σε άτομα με παχυσαρκία, ΣΔ2, μεταβολικό σύνδρομο και καρδιαγγειακή νόσο (130). Επιπλέον σε διαβητικούς, τα επίπεδα βισφατίνης αυξάνουν ανάλογα με την εξάντληση των β-κυττάρων του παγκρέατος (131). Τέλος τα αυξημένα επίπεδα βισφατίνης υποδηλώνουν αντίσταση στην ινσουλίνη καθώς σε υγιή άτομα η ινσουλίνη, ασκώντας φυσιολογικά τη δράση της, εμποδίζει την απελευθέρωση της βισφατίνης από τα κύτταρα του λιπώδους ιστού (132). Δεδομένης της ινσουλινομιμητικής δράσης της βισφατίνης, θεωρήθηκε αρχικά ότι η αύξηση της βισφατίνης θα μπορούσε να αντισταθμίσει τη δράση της ινσουλίνης (133) και να αποτρέψει περαιτέρω την αντίσταση στην ινσουλίνη (134, 135). Ωστόσο τα αυξημένα επίπεδα βισφατίνης σχετίζονται με ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, όπως αυτή τεκμηριώνεται από διαταραχές στην αγγειοδιαστολή και την μείωση της νεφρικής κάθαρσης (136). Η βισφατίνη ενεργοποιεί τον NK-κΒ στα αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα (137) και τα μακροφάγα των αθηρωματικών βλαβών (138), την μεταλλοπρωτεινάση 2 και την μεταλλοπρωτεινάση 9 (137-139), προάγοντας την αγγειακή φλεγμονή και την αποσταθεροποίηση της αθηρωματικής πλάκας. Εξ αιτίας της συσχέτισης της βισφατίνης με την αντίσταση στην ινσουλίνη και την αγγειακή φλεγμονή, αρκετές μελέτες προσπάθησαν να αναδείξουν το ρόλο της βισφατίνης στο ΣΠΩ. Τα αποτελέσματα των μελετών είναι αμφιλεγόμενα καθώς υπάρχουν μελέτες που παρουσιάζουν υψηλότερα επίπεδα βισφατίνης σε γυναίκες με ΣΠΩ συγκριτικά με αντίστοιχου σωματικού βάρους υγιείς μάρτυρες (133,134, 140-142). Τα επίπεδα βισφατίνης ορού συσχετίζονται με το ΒΜΙ (133,140), με την IR ( 133, 134,143), το δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων ( 134) και τα επίπεδα της LH ( 142). Αντίθετα σε πιο πρόσφατες μελέτες δεν παρουσιάζεται διαφορά στα επίπεδα βισφατίνης μεταξύ γυναικών με ΣΠΩ και υγιών μαρτύρων (144, 145). 41