ΜΕΛΕΤΗ ΤΟΥ ΠΟΛΥΜΟΡΦΙΣΜΟΥ ΤΗΣ ΔΡΑΣΤΙΚΗΣ ΟΥΣΙΑΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΜΕ ΤΗ ΒΟΗΘΕΙΑ ΤΗΣ ΔΙΑΦΟΡΙΚΗΣ ΘΕΡΜΙΔΟΜΕΤΡΙΑΣ ΣΑΡΩΣΗΣ, ΤΗΣ ΘΕΡΜΟΣΤΑΘΜΙΚΗΣ ΑΝΑΛΥΣΗΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΠΟΛΩΤΙΚΗΣ ΜΙΚΡΟΣΚΟΠΙΑΣ ΘΕΡΜΑΙΝΟΜΕΝΗΣ ΤΡΑΠΕΖΑΣ Ευρύκλεια Καραγιαννίδου, Έλλη Βασταρδή, Θεοχάρης Κόφτης 5 th Πανελλήνιο Συνέδριο Θερμικής Ανάλυσης & Θερμιδομετρίας 25-27 Mαϊου 2012, Θεσσαλονίκη
O Πολυμορφισμός συναντάται ευρέως στις φαρμακευτικές ενώσεις. Υπολογίζεται ότι πάνω από το 80% των δραστικών φαρμακευτικών ουσιών παρουσιάζουν το φαινόμενο του πολυμορφισμού. Ο πολυμορφισμός είναι ένα φαινόμενο που σχετίζεται με την ικανότητα μιας ένωσης να εμφανίζεται, στην στερεή της κατάσταση, σε διαφορετικές κρυσταλλικές μορφές. Η δραστική ένωση ενός φαρμάκου μπορεί να είναι καθαρά κρυσταλλική ή μη κρυσταλλική (άμορφη). Στην κρυσταλλική κατάσταση εμφανίζονται διάφορες μορφές όπως hydrates, solvates, και άλλοι τύποι σύνθετων κρυστάλλων - co-crystals. Ο όρος pseudopolymorphism χρησιμοποιείται για να περιγράψει solvates (συμπεριλαμβανομένων των hydrates) όπου ένας διαλύτης είναι είτε παρών στο κρυσταλλικό πλέγμα σε στοιχειομετρικές αναλογίες είτε βρίσκεται παγιδευμένος μέσα στο πλέγμα σε διάφορες αναλογίες.
Κρυσταλλική & Άμορφη κατάσταση Co-crystals, Solvates, Hydrates
Διεργασία Κρυστάλλωσης a : Διάλυμα b. Αργή Ψύξη c and d. Πολύ γρήγορη ψύξη Κρυσταλλική Ημικρυσταλλική κατάσταση κατάσταση αα (a ) (b) (c ) (d) Ακαθαρσία ή μόρια διαλύτη
Ιδιότητες Πολυμόρφων Τα πολύμορφα παρουσιάζουν χαρακτηριστικές διαφορές στις ακόλουθες ιδιότητες : Σημείο Τήξης Υγροσκοπικότητα Σταθερότητα Διαλυτότητα Manufacturability (Ικανότητα μορφοποίησης προς τελικό προϊόν)
Χαρακτηρισμός Πολυμόρφων Περιθλασιμετρία Ακτίνων-Χ Σκόνης (X-Ray Powder Diffraction-XRPD) Διαφορική Θερμιδομετρία Σάρωσης (Differential Scanning Calorimetry -DSC) Θερμοσταθμική Ανάλυση (Thermogravimetric Analysis - TGA) Πολωτική Μικροσκοπία Θερμαινόμενης Τράπεζας (Optical Microscopy) Φασματοσκοπία Υπερύθρου Μετασχηματισμού Fourier (Fourier Transform Infrared Spectroscopy, FT-IR)
ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΜΟΣ ΠΟΛΥΜΟΡΦΩΝ ΜΕ ΠΕΡΙΘΛΑΣΙΜΕΤΡΙΑ ΑΚΤΙΝΩΝ-Χ ΣΚΟΝΗΣ (XRPD) Αποτελεί την πιο ευαίσθητη και με μεγάλη ακρίβεια τεχνική για το χαρακτηρισμό της στερεάς κατάστασης γιατί τα αποτελέσματα που δίνει προέρχονται απευθείας από τις μοριακές διευθετήσεις των κρυσταλλικών υλικών. Πλεονέκτημα της τεχνικής : είναι μη καταστροφική (Εθνικό Κέντρο Έρευνας και Τεχνολογικής Ανάπτυξης, Θεσσαλονίκη)
ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΜΟΣ ΠΟΛΥΜΟΡΦΩΝ ΜΕ ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΘΕΡΜΙΔΟΜΕΤΡΙΑ ΣΑΡΩΣΗΣ (DSC) To DSC χρησιμοποιείται κυρίως σαν ποιοτικό εργαλείο. Τα πολύμορφα παρουσιάζουν διαφορετικά χαρακτηριστικά τήξης εξάχνωσης, αποσύνθεσης, εξάτμισης επιδιαλύτωσης μεταστάσεις στερεής-στερεής κατάστασης χημική αποσύνθεσης Κρυστάλλωσης οξειδωτική αποσύνθεσης (Εργαστήριο Οργανικής Χημικής Τεχνολογίας ΑΠΘ)
ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΜΟΣ ΠΟΛΥΜΟΡΦΩΝ ΜΕ ΘΕΡΜΟΣΤΑΘΜΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ (TGA) Η θερμοσταθμική ανάλυση είναι δυνατόν να δώσει ποσοτικές πληροφορίες για την μοριακή δομή όπως π.χ. αριθμός μορίων νερού ή διαλύτη στα διαφόρα hydrate ή solvates. (Εργαστήριο Οργανικής Χημικής Τεχνολογίας ΑΠΘ)
ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΜΟΣ ΠΟΛΥΜΟΡΦΩΝ ΜΕ ΠΟΛΩΤΙΚΗ ΜΙΚΡΟΣΚΟΠΙΑ ΘΕΡΜΑΙΝΟΜΕΝΗΣ ΤΡΑΠΕΖΑΣ (OPTICAL MICROSCOPY) Χρησιμοποιείται σαν συμπληρωματική τεχνική και είναι ιδιαίτερα χρήσιμη γιατί μπορεί και επιβεβαιώνει μεταβάσεις όπως είναι η τήξη, κρυστάλλωση και αλλαγές στην στερεή κατάσταση με οπτικό τρόπο. (Εργαστήριο Οργανικής Χημικής Τεχνολογίας ΑΠΘ)
ΔΡΑΣΤΙΚΕΣ ΟΥΣΙΕΣ ΠΟΥ ΠΑΡΑΣΚΕΥΑΣΤΗΚΑΝ & ΜΕΛΕΤΗΘΗΚΑΝ ΣΤΗΝ PHARMATHEN INDUSTRIAL S.A. Linezolid Active Pharmaceutical Ingredient (1) Συνθετικό αντιβιοτικό για την θεραπεία σοβαρών μολύνσεων. Εμπορικά ονόματα : Zyvox (in the United States, United Kingdom, Australia, and several other countries), Zyvoxid (in Europe), and Zyvoxam (in Canada and Mexico). Generics are also available in India, such as Linospan. Duloxetine hydrochloride Active Pharmaceutical Ingredient (2) Για σοβαρή κατάθλιψη. Εμπορικό όνομα Cymbalta. Άδεια χρήσης δόθηκε το 2006 στο Μεξικό και το 2007 στις ΗΠΑ. (1) (2)
ΔΡΑΣΤΙΚΕΣ ΟΥΣΙΕΣ ΠΟΥ ΠΑΡΑΣΚΕΥΑΣΤΗΚΑΝ & ΜΕΛΕΤΗΘΗΚΑΝ ΣΤΗΝ PHARMATHEN INDUSTRIAL S.A. Fluvastatine Sodium Active Pharmaceutical Ingredient (3) Για την αντιμετώπιση της χοληστερίνης. Εμπορικό όνομα Lescol. Strontium ranelate (4) Για την θεραπεία της οστεοπόρωσης. Εμπορικά ονόματα Protelos or Protos. (3) (4)
1. Linezolid Active Pharmaceutical Ingredient : XRPD Aπομονώθηκαν Δύο Κρυσταλλικά Πολύμορφα Form I & Form II
1. Linezolid Active Pharmaceutical Ingredient DSC thermogram of Form I Σημείο Τήξης : 185.76 o C
1. Linezolid Active Pharmaceutical Ingredient DSC thermogram of Form II Σημείο Τήξης 155.95 ο C Εξώθερμο κρυστάλλωσης Μετατροπή του Form II σε Form I
1. Linezolid Active Pharmaceutical Ingredient : Images from Hot Stage Polarizing Microscope of Form II Needle like Κρύσταλλοι του Form II Linezolid at 30 o C Form II Linezolid at 156 o C
Form II Linezolid at 158 o C Form II Linezolid at 175 o C Form II Linezolid at ~180 o C: ΤΗΞΗ
1. Linezolid Active Pharmaceutical Ingredient : Images from Hot Stage Polarizing Microscope of Form I Κρύσταλλοι του Form I Linezolid at 25 o C Κρύσταλλοι του Form I Linezolid at 175 o C
1. Linezolid Active Pharmaceutical Ingredient : Images from Hot Stage Polarizing Microscope of Form I Κρύσταλλοι του Form I Linezolid at 178 o C Form I Linezolid at 181 o C : ΤΗΞΗ
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΓΙΑ ΤΗ ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ LINEZOLID Δύο Πολύμορφα Form I και Form II (XRPD, DSC) Σημείο Τήξης Form I : ~ 180 o C (DSC) Σημείο Τήξης Form II : ~ 155 o C (DSC) Μετατροπή του Form II στο Form I μετά την τήξη του στους ~ 155 o C(DSC, Optical Microscopy)
2. Duloxetine Hydrochlride Active Pharmaceutical Ingredient : XRPD Diffractogram
2. Duloxetine Hydrochlride Active Pharmaceutical Ingredient : DSC Thermogram
2. Duloxetine Hydrochlride Active Pharmaceutical Ingredient : TGA Thermogram Σχόλιο : Δεν παρατηρήθηκε απώλεια βάρους μέχρι τους 200 ο C
2. Duloxetine hydrochloride Active Pharmaceutical Ingredient : Images from Hot Stage Polarizing Microscope Image 1: Room Temperature 25 0 C Image 2: Room Temperature 25 0 C
2. Duloxetine hydrochloride Active Pharmaceutical Ingredient : Images from Hot Stage Polarizing Microscope Images 3 taken at 170 0 C The melting of the compound is under progress. Images 4 taken at 172 0 C The melting of the compound is under progress.
2. Duloxetine hydrochloride Active Pharmaceutical Ingredient : Images from Hot Stage Polarizing Microscope Image 5 taken at 180 0 C. The melting has been completed. Image 6 taken at 190 0 C. Thermal decomposition of the compound is under progress
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΓΙΑ ΤΗ ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ DULOXETINE HYDROCHLORIDE Παρασκευάστηκε ένα πολύμορφο (XRPD, DSC) Σημείο τήξης :172.0 o C (DSC) Παρατηρήθηκε αποσύνθεση μετά την τήξη (DSC, Optical Microscope)
3.Fluvastatine Sodium Active Pharmaceutical Ingredient : XRPD Diffractogram Παρασκευάστηκε σε άμορφη μορφή
4. Strontium Ranelate Active Pharmaceutical Ingredient : XRPD Diffractogram Παρασκευάστηκε μια κρυσταλλική ένυδρη μορφή
4: Strontium Ranelate Active Pharmaceutical Ingredient : TGA thermograms for Water Determination Από τους 30 ο C μέχρι τους 70 ο C παρατηρήθηκε απώλεια 8.94% (3mole Η 2 Ο, επιφανειακό νερό) Από τους 70 ο C μέχρι τους 170 ο C παρατηρήθηκε απώλεια 12.89% (5mole Η 2 Ο, μέσα στο κρυσταλλικό πλέγμα)
Ευχαριστώ για την προσοχή σας Snow flakes Shape of crystals of Snow flakes