Διάγνωση και Θεραπεία της Ατοπικής Δερματίτιδας σε Παιδιά και Ενήλικες

Συναινετική Έκθεση Διάγνωση και Θεραπεία της Ατοπικής Δερματίτιδας σε Παιδιά και Ενήλικες Ευρωπαϊκή Ακαδημία Αλλεργιολογίας και Κλινικής Ανοσολογίας Αμερικανική Ακαδημία Αλλεργίας, Άσθματος και Ανοσολογίας Allergy: 2006: 61: 969-987 The Journal of Allergy and Clinical Immunology: 2006: 118: 1: 152-169 the touch of uniqueness

Allergy 2006: 61: 969-987 2006 Αμερικανική Ακαδημία Αλλεργίας, Άσθματος και Ανοσολογίας και Ευρωπαϊκή Ακαδημία Αλλεργιολογίας και Κλινικής Ανοσολογίας DOI: 10.1111/j. 1398-9995.2006.01153.x Άρθρο ανασκόπησης η επαγόμενη από αλλεργιογόνα έκλυση ισταμίνης από τα μαστοκύτταρα του δέρματος δεν αποτελεί τη μοναδική αιτία κνησμού στην ΑΔ, για το λόγο αυτό, τα αντιισταμινικά δεν είναι αποτελεσματικά στον έλεγχο του κνησμού της ΑΔ, εκτός και Διάγνωση και θεραπεία της ατοπικής δερματίτιδας σε παιδιά και ενήλικες: Ευρωπαϊκή Ακαδημία Αλλεργιολογίας και Κλινικής Ανοσολογίας/ αν υπάρχει σχετιζόμενη Αμερικανική κνίδωση Ακαδημία σελ. 7 Αλλεργίας, Άσθματος και Ανοσολογίας /PRACTALL: Συναινετική Έκθεση C. A. Akdis 1, M. Akdis 1, T. Bieber 2, C. Bindslev-Jensen 3, M. Boguniewicz 4,5, P. Eigenmann 6, Q. Hamid 7, A. Kapp 8, D. Y. M. Leung 4, J. Lipozencic 9, T. A. Luger 10, A. Muraro 11, N. Novak 2, T.A.E. Platts-Mills 12, L. Rosenwasser 4, A. Scheynius 13, F. E. R. Simons 14, J. Spergel 15, K. Turjanmaa 16, U. Wahn 17, S. Weidinger 18, T. Werfel 19, T. Zuberbier 17 for the European Academy of Allergology and Clinical Immunology/American Academy of Allergy, Asthma and Immunology/ PRACTALL Consensus Group* 1 The Swiss Institute of Allergy and Asthma Research, Davos, Switzerland; 2 The University of Bonn, Bonn, Germany; 3 The Odense University Hospital, Odense, Denmark; 4 The National Jewish Medical and Research Center, Denver, CO, USA; 5 The University of Colorado School of Medicine, Denver, CO, USA; 6 The University Children s Hospital Geneva, Geneva, Switzerland; 7 The McGill University, Montreal, QC, Canada; 8 The Hannover Medical University, Hannover, Germany; 9 The Zagreb Hospital Center and School of Medicine University of Zagreb, Zagreb, Croatia; 10 The Munster University, Munster, Germany; 11 The University of Padua, Padua, Italy; 12 The Asthma and Allergic Diseases Center, Charlottesville, VA, USA; 13 The Karolinska University Hospital Solna, Stockholm, Sweden; 14 The University of Manitoba, MB, Canada; 15 The Children s Hospital of Philadelphia and the University of Pennsylvania School of Medicine, USA; 16 The Tampere University Hospital, Finland; 17 The Charite University of Berlin, Berlin, Germany; 18 The Technical University Munich, Munich, Italy; 19 The Hannover Medical School, Hannover, Germany. Λέξεις κλειδιά: atopic dermatitis; children; adults; risk factors; immunopathology; diagnosis; systemic treatment; topical treatment. Ulrich Wahn, MD Charite -Universitatsmedizin Berlin Augustenburger Platz 1 D-13353 Berlin Germany Αποδοχή δημοσίευσης 31 Μαρτίου 2006. Τοπικά σκευάσματα που περιέχουν πολιδοκανόλη είναι αποτελεσματικά στη μείωση των συμπτωμάτων κνησμού. Η συνοδός αγωγή με τοπικά σκευάσματα που περιέχουν ουρία επιτρέπει την ισχυρή ενυδάτωση του δέρματος σελ. 10 Υπάρχουν σημαντικές διαφορές στη διαγνωστική και θεραπευτική αντιμετώπιση της ατοπικής δερματίτιδας που ακολουθείται από δερματολόγους και παιδιάτρους σε διαφορετικές χώρες. Γι αυτόν το λόγο, η Ευρωπαϊκή Ακαδημία Αλλεργιολογίας και Κλινικής Ανοσολογίας και η Αμερικανική Ακαδημία Αλλεργίας, Άσθματος και Ανοσολογίας όρισαν ομάδες ειδικών στις οποίες ανατέθηκε η αποστολή να έρθουν σε συμφωνία, ώστε αυτή να αποτελέσει την κατευθυντήρια γραμμή κλινικής πρακτικής στην Ευρώπη, όπως επίσης και στην Β. Αμερική. Αυτή η Συναινετική Έκθεση, η οποία υιοθετήθηκε και από τις δύο Ακα- Γενικά στη διάρκεια εξάρσεων, τα στεροειδή θα πρέπει να δημίες, αποτελεί τμήμα του προγράμματος PRACTALL. χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με μαλακτικά/ενυδατικά τοπικά δερματολογικά σκευάσματα προκειμένου να αποφευχθεί η υπέρμετρη χρήση στεροειδών και οι σχετιζόμενες με τα στεροειδή ανεπιθύμητες ενέργειες σελ. 10-11 Συντμήσεις: ΑΔ, ατοπική δερματίτιδα (atopic dermatitis). APT, δερματική δοκιμασία ατοπίας (atopy patch test). CyA, κυκλοσπορίνη A (cyclosporine A). DC: δενδριτικό κύτταρο (dendritic cell). IDEC, φλεγμονώδες δενδριτικό επιδερμικό κύτταρο (inflammatory dendritic epidermal cell). LC, κύτταρο langerhans (langerhans cell). MnSOD, δισμουτάση του υπεροξειδίου του μαγγανίου (manganese superoxide dismutase). pdc, πλασμακυτταροειδές δενδριτικό κύτταρο (plasmacytoid dendritic cell). SPT, δερματική δοκιμασία σκαριφισμού (skin prick test). TCI, τοπικοί αναστολείς καλσινευρίνης (topical calcineurin inhibitors). TReg, T ρυθμιστικό κύτταρο (T regulatory). Τα μη κατασταλτικά αντιισταμινικά φαίνεται να έχουν ελάχιστη αξία στο ατοπικό έκζεμα. Αν και δεν υπάρχουν, μέχρι στιγμής, μεγάλες ελεγχόμενες μελέτες, τα νεότερα μη κατασταλτικά αντιισταμινικά φαίνεται να έχουν μικρή ή καμία αξία στο ατοπικό έκζεμα σελ. 12 * Η ομάδα EAACI/AAAAI/PRACTALL Consensus Group είχε ως πρόεδρο τον Καθηγητή Ulrich Wahn. Το πρόγραμμα PRACTALL αποτελεί μια κοινή πρωτοβουλία και των δύο ακαδημιών, που εστιάζει σε πρακτικά θέματα αλλεργιολογίας. Υποστηρίζεται από εκπαιδευτική χορηγία της φαρμακευτικής εταιρείας Novartis. Το άρθρο αυτό συνδημοσιεύεται στα περιοδικά The Journal of Allergy and Clinical Immunology και Allergy

Allergy 2006: 61: 969-987 2006 Αμερικανική Ακαδημία Αλλεργίας, Άσθματος και Ανοσολογίας και Ευρωπαϊκή Ακαδημία Αλλεργιολογίας και Κλινικής Ανοσολογίας DOI: 10.1111/j. 1398-9995.2006.01153.x Άρθρο ανασκόπησης Διάγνωση και θεραπεία της ατοπικής δερματίτιδας σε παιδιά και ενήλικες: Ευρωπαϊκή Ακαδημία Αλλεργιολογίας και Κλινικής Ανοσολογίας/ Αμερικανική Ακαδημία Αλλεργίας, Άσθματος και Ανοσολογίας /PRACTALL: Συναινετική Έκθεση C. A. Akdis 1, M. Akdis 1, T. Bieber 2, C. Bindslev-Jensen 3, M. Boguniewicz 4,5, P. Eigenmann 6, Q. Hamid 7, A. Kapp 8, D. Y. M. Leung 4, J. Lipozencic 9, T. A. Luger 10, A. Muraro 11, N. Novak 2, T.A.E. Platts-Mills 12, L. Rosenwasser 4, A. Scheynius 13, F. E. R. Simons 14, J. Spergel 15, K. Turjanmaa 16, U. Wahn 17, S. Weidinger 18, T. Werfel 19, T. Zuberbier 17 for the European Academy of Allergology and Clinical Immunology/American Academy of Allergy, Asthma and Immunology/ PRACTALL Consensus Group* 1 The Swiss Institute of Allergy and Asthma Research, Davos, Switzerland; 2 The University of Bonn, Bonn, Germany; 3 The Odense University Hospital, Odense, Denmark; 4 The National Jewish Medical and Research Center, Denver, CO, USA; 5 The University of Colorado School of Medicine, Denver, CO, USA; 6 The University Children s Hospital Geneva, Geneva, Switzerland; 7 The McGill University, Montreal, QC, Canada; 8 The Hannover Medical University, Hannover, Germany; 9 The Zagreb Hospital Center and School of Medicine University of Zagreb, Zagreb, Croatia; 10 The Munster University, Munster, Germany; 11 The University of Padua, Padua, Italy; 12 The Asthma and Allergic Diseases Center, Charlottesville, VA, USA; 13 The Karolinska University Hospital Solna, Stockholm, Sweden; 14 The University of Manitoba, MB, Canada; 15 The Children s Hospital of Philadelphia and the University of Pennsylvania School of Medicine, USA; 16 The Tampere University Hospital, Finland; 17 The Charite University of Berlin, Berlin, Germany; 18 The Technical University Munich, Munich, Italy; 19 The Hannover Medical School, Hannover, Germany. Λέξεις κλειδιά: atopic dermatitis; children; adults; risk factors; immunopathology; diagnosis; systemic treatment; topical treatment. Ulrich Wahn, MD Charite -Universitatsmedizin Berlin Augustenburger Platz 1 D-13353 Berlin Germany Αποδοχή δημοσίευσης 31 Μαρτίου 2006. Υπάρχουν σημαντικές διαφορές στη διαγνωστική και θεραπευτική αντιμετώπιση της ατοπικής δερματίτιδας που ακολουθείται από δερματολόγους και παιδιάτρους σε διαφορετικές χώρες. Γι αυτόν το λόγο, η Ευρωπαϊκή Ακαδημία Αλλεργιολογίας και Κλινικής Ανοσολογίας και η Αμερικανική Ακαδημία Αλλεργίας, Άσθματος και Ανοσολογίας όρισαν ομάδες ειδικών στις οποίες ανατέθηκε η αποστολή να συντάξουν μία Συναινετική Έκθεση, ώστε αυτή να αποτελέσει την κατευθυντήρια γραμμή κλινικής πρακτικής στην Ευρώπη, όπως επίσης και στην Β. Αμερική. Η παρούσα Έκθεση, η οποία υιοθετήθηκε και από τις δύο Ακαδημίες, αποτελεί τμήμα του προγράμματος PRACTALL. Συντμήσεις: ΑΔ, ατοπική δερματίτιδα (atopic dermatitis). APT, δερματική δοκιμασία ατοπίας (atopy patch test). CyA, κυκλοσπορίνη A (cyclosporine A). DC: δενδριτικό κύτταρο (dendritic cell). IDEC, φλεγμονώδες δενδριτικό επιδερμικό κύτταρο (inflammatory dendritic epidermal cell). LC, κύτταρο langerhans (langerhans cell). MnSOD, δισμουτάση του υπεροξειδίου του μαγγανίου (manganese superoxide dismutase). pdc, πλασμακυτταροειδές δενδριτικό κύτταρο (plasmacytoid dendritic cell). SPT, δερματική δοκιμασία σκαριφισμού (skin prick test). TCI, τοπικοί αναστολείς καλσινευρίνης (topical calcineurin inhibitors). TReg, T ρυθμιστικό κύτταρο (T regulatory). * Η ομάδα EAACI/AAAAI/PRACTALL Consensus Group είχε ως πρόεδρο τον Καθηγητή Ulrich Wahn. Το πρόγραμμα PRACTALL αποτελεί μια κοινή πρωτοβουλία και των δύο ακαδημιών, που εστιάζει σε πρακτικά θέματα αλλεργιολογίας. Υποστηρίζεται από εκπαιδευτική χορηγία της φαρμακευτικής εταιρείας Novartis. Το άρθρο αυτό συνδημοσιεύεται στα περιοδικά The Journal of Allergy and Clinical Immunology και Allergy 1

Akdis et al. ατοπική δερματίτιδα (ΑΔ) αποτελεί μια χρόνια φλεγμονώδη Η κνησμώδη δερματοπάθεια, η οποία προσβάλλει ένα μεγάλο αριθμό παιδιών και ενηλίκων στις βιομηχανικές χώρες. Ο ετήσιος επιπολασμός της νόσου σε παιδιά ηλικίας 11 ετών, όπως εξετάστηκε στη Διεθνή Μελέτη Άσθματος και Αλλεργιών στην Παιδική Ηλικία (Global International Study of Asthma and Allergies in Childhood trial), κυμαινόταν από 1% μέχρι 20%, με τον υψηλότερο επιπολασμό να παρατηρείται τυπικά στη Βόρεια Ευρώπη 1. Στο 45% των παιδιών η έναρξη της ΑΔ εμφανίζεται στη διάρκεια των πρώτων 6 μηνών της ζωής τους, στο 60% κατά το πρώτο έτος της ζωής τους και σε τουλάχιστον 85% των προσβεβλημένων ατόμων πριν από την ηλικία των 5 ετών 2. Από τα παιδιά που παρουσιάζουν τη νόσο πριν από την ηλικία των 2 ετών, το 20% θα έχουν εμμένουσα συμπτωματολογία της νόσου και ένα επιπρόσθετο ποσοστό 17% θα έχει διαλείπουσα συμπτωματολογία στην ηλικία των 7 ετών (Εικόνα 1) 3. Σε ενήλικες με ΑΔ, μόνο το 16,8% εμφάνισε τη νόσο μετά την εφηβεία 4,5. Το κλινικό πρότυπο της ΑΔ διαφέρει ανάλογα την ηλικία. Τα βρέφη παρουσιάζονται τυπικά με ερυθηματώδεις βλατίδες και φυσαλίδες στις παρειές, το μέτωπο ή τριχωτό της κεφαλής, περιοχές που είναι έντονα κνησμώδεις. Η παιδική μορφή της ΑΔ τυπικά παρουσιάζεται από την ηλικία των 2 ετών μέχρι την εφηβεία. Τα παιδιά είναι λιγότερο πιθανό να έχουν τις εξιδρωματικές βλάβες της βρεφικής ηλικίας και αντιθέτως εκδηλώνουν πιο λειχηνοποιημένες βλατίδες και πλάκες που αντιπροσωπεύουν την πιο χρόνια μορφή της νόσου και οι οποίες εμφανίζονται στα χέρια, πόδια, καρπούς, ποδοκνημικές καθώς και στις περιοχές μπροστά από τον αγκώνα και την ιγνυακή χώρα. Η ενήλικη μορφή της νόσου ΑΔ αρχίζει κατά την εφηβεία και συχνά εκτείνεται στην ενήλικη ζωή. Προεξάρχουσες περιοχές προσβολής περιλαμβάνουν τις πτυχές των καμπτικών περιοχών, το πρόσωπο και αυχένα, τα άνω άκρα και ράχη και τη ραχιαία επιφάνεια των χεριών, άκρων ποδών, δακτύλων χεριού και ποδός. Η έκθυση χαρακτηρίζεται από ξηρές, ερυθηματώδεις βλατίδες και πλάκες που εμφανίζουν απολέπιση και από το σχηματισμό μεγάλων λειχηνοποιημένων πλακών λόγω της χρονιότητας της βλάβης. Γενετικοί και άλλοι παράγοντες κινδύνου για ΑΔ Η ατοπία των γονέων, ειδικότερα η ΑΔ των γονέων, σχετίζεται σημαντικά με την εκδήλωση και τη βαρύτητα της πρώιμης ΑΔ στα παιδιά. Η περίπτωση εκείνη κατά την οποία η γενετική της ΑΔ μπορεί να διαδραματίζει κάποιον ρόλο στη φυσική ιστορία και εξέλιξη της Ηλικία % με αδ πορεία της ΑΔ 1-2 έτη 100% 3 έτη 37% 4 έτη 34% 5 έτη 31% 6 έτη 36% 7 έτη 37% Πρότυπο της ΑΔ Εμμένουσα Διαλείπουσα Πλήρη ύφεση Εικόνα 1. Η φυσική πορεία της ΑΔ από τη βρεφική ηλικία μέχρι την παιδική ηλικία, όπως προκύπτει από την προοπτική μελέτη Multicenter Atopy Study (Πολυκεντρική Μελέτη Ατοπίας) 3. νόσου αποτυπώνεται σε 2 μορφές γενετικών μελετών: τις εκτεταμένες γενωμικές μελέτες, οι οποίες ταυτοποιούν ευρείες περιοχές του γενώματος που συνδέονται με την ΑΔ και τις μελέτες υποψηφίων γονιδίων, οι οποίες εξετάζουν την υποτιθέμενη συμβολή των γενετικών παραλλαγών των γονιδίων εκείνων που σχετίζονται με την εξέλιξη της νόσου σε ειδικές μελέτες συσχέτισης ασθενών-μαρτύρων (case-control association studies). Και οι δύο προσεγγίσεις διαφωτίζουν την αναζήτηση των ειδικών ως προς τη νόσο αλληλίων της ΑΔ, καθώς και την αναγνώριση γονιδίων που αλληλεπικαλύπτονται και σχετίζονται με άλλα αλλεργικά χαρακτηριστικά και αλλεργικές παθήσεις. Η διαδικασία αυτή έχει μόλις πρόσφατα ανασκοπηθεί 6. Μια Ευρωπαϊκή μελέτη περίπου 200 οικογενειών με προσβεβλημένα παιδιά αναζήτησε στους φαινοτύπους αυτών περιπτώσεις ΑΔ, καθώς και τυχόν αλλεργική ευαισθητοποίηση και βρήκε μια περιοχή με υψηλή σύνδεση στο ανθρώπινο χρωμόσωμα 3q21 7. Σε μια άλλη μελέτη 148 πυρηνικών οικογενειών οι οποίες εξετάστηκαν για ΑΔ, καθώς και για άλλους ενδιάμεσους φαινοτύπους, συμπεριλαμβανομένου του φαινοτύπου του άσθματος και του συνολικού επιπέδου στον ορό IgE, αναγνωρίστηκε σε αυτές συσχέτιση με 5 περιοχές, συμπεριλαμβανομένων των 1q21, 17q25, 20p, 16q, και 5q3 8. Μια Σουηδική μελέτη σε 197 ζεύγη από προσβεβλημένα αδέλφια αναγνώρισε 4 φαινοτύπους, καθώς επίσης και 11 θέσεις, οι οποίες σχετίζονταν με όλους τους διαφορετικούς φαινοτύπους που αφορούσαν τη βαρύτητα της ΑΔ, την ειδική IgE και την άμεση διάγνωση της ΑΔ 9. Τελικά, μια Δανική μελέτη εξέτασε ένα μικρότερο αριθμό ζευγών από προσβεβλημένα αδέλφια και βρήκε συσχέτιση με 3 θέσεις μέσα στο γένωμα 10. Δεν είναι όλες αυτές οι θέσεις γενώματος υψηλά σθεναρές (robust) και οι περισσότερες από αυτές τις συσχετίσεις των εκτεταμένων γενωμικών μελετών (genome-wide screens) ενδεχομένως να μην μπορούν να αναγνωρίσουν αποτελεσματικά τα ειδικά γονίδια στην περίπτωση λεπτομερούς εξέτασης. Τα δεδομένα αυτά συνοψίζονται στον Πίνακα 1 7-10. Ο Πίνακας 2 συνοψίζει τα ευρήματα των μελετών 11-13 υποψηφίων γονιδίων και τη συσχέτισή τους με την ατοπία και το άσθμα. Μεταξύ των μη γενετικών προσδιοριστικών παραγόντων για την ανάπτυξη της ΑΔ, έχει διερευνηθεί ο ρόλος της βρεφικής διατροφής 14. Μια πρόσφατη μετανάλυση υποστηρίζει ότι η επίπτωση της βρεφικής ΑΔ ελαττώνεται με το θηλασμό όταν αυτός γίνεται για τουλάχιστον 4 μήνες 15, αλλά αυτή η επίδραση είναι το πιθανότερο παροδική και τείνει να εξαφανιστεί μετά την ηλικία των 3 ετών. Οι περιβαλλοντικοί παράγοντες διαδραματίζουν επίσης έναν ρόλο στην ανάπτυξη της ΑΔ. Σε αντίθεση με το άσθμα, ο ρόλος της έκθεσης στο παθητικό κάπνισμα είναι αδιευκρίνιστος. Ωστόσο, η έκθεση σε αεροαλλεργιογόνα (κατοικίδια, ακάρεα και γύρη) έχει αποδειχθεί σαφώς ότι αυξάνει τους παράγοντες κινδύνου για ΑΔ και τη βαρύτητα της ΑΔ 16-18. Επιπλέον, τα αεροαλλεργιογόνα αποτελούν έναν εκλυτικό παράγοντα για εξάρσεις της ΑΔ στους ενήλικες. Η ευαισθητοποίηση σε τροφικά αλλεργιογόνα (αγελαδινό γάλα και αυγά κότας) σχετίζεται με βρεφική ΑΔ και με τη βαρύτητα της νόσου. Η ευαισθητοποίηση στα τροφικά αλλεργιογόνα είναι επίσης προγνωστική για την παραμονή των συμπτωμάτων στη διάρκεια της παιδικής ηλικίας 3. Μόνο σε μια μειοψηφία ασθενών με τροφική ευαισθητοποίηση (έως και το 33% των ασθενών με μέτρια προς σοβαρή νόσο σε όλες τις ηλικιακές ομάδες) τα τροφικά αλλεργιογόνα έχουν κλινική σημασία, όπως αυτό καταδεικνύεται από τροφικές δοκιμασίες πρόκλησης (food challenge studies) 19. Ένας άλλος παράγοντας κινδύνου για επιμένουσα συμπτωματολογία ΑΔ 2

PRACTALL Συναινετική Έκθεση Πίνακας 1. Γενωμικές μελέτες για ΑΔ Βιβλιογραφική αναφορά Πληθυσμός μελέτης Δείγμα Φαινότυποι Περιοχές με την υψηλότερη σύνδεση Lee et al. 7 Ευρώπη 199 οικογένειες με δύο προσβεβλημένα παιδιά (αδέλφια) ΑΔ 3q21 (2000) Αλλεργική ευαισθητοποίηση 3q21 Cookson et al. 8 Βρετανία 148 πυρηνικές οικογένειες με παιδιά με ενεργό ΑΔ ΑΔ 1q21 (2001) 17q25 ΑΔ μαζί με άσθμα 20p IgE ορού 16q-tel 5q31 Bradley et al. 9 Σουηδία 109 οικογένειες (197 προσβεβλημένα ζεύγη από αδέλφια, 9 περιπτώσεις με προσβεβλημένο το ένα παιδί από τα δύο) ΑΔ 3p24-22 (2002) 5p13 6q16 10p13-12 ΑΔ μαζί με ειδική IgE 18q21 4q24-26 6p 1p32 Βαριά ΑΔ 18p 21q21 7p14 Βαθμός βαρύτητας της ΑΔ 13q14 15q14-15 17q21 3q14 Haagerup et al. 10 Δανία 23 οικογένειες με προσβεβλημένα και τα δύο παιδιά (αδέλφια) ΑΔ μαζί με ειδική IgE 3p26-24 (2004) 4p15-14 18q11-12 είναι η βαρύτητα της νόσου στη βρεφική ηλικία. Τα παιδιά με ΑΔ διατρέχουν υψηλό κίνδυνο για αλλεργικό άσθμα και αλλεργική ρινίτιδα. Από αυτά τα παιδιά που παρουσιάζουν ΑΔ στη διάρκεια των πρώτων 2 ετών της ζωής τους, το 50% θα εμφανίσει άσθμα στη διάρκεια των επόμενων ετών 20. Η σοβαρότητα της ΑΔ, συμπεριλαμβανομένης της πρώιμης ευαισθητοποίησης σε τροφές, αυξάνει τον κίνδυνο άσθματος και αλλεργικής ρινίτιδας 3,21. Ο ακριβής μηχανισμός εξέλιξης της νόσου στα παιδιά με ΑΔ είναι άγνωστος. Ωστόσο, φαίνεται να αποτελεί μια πολύπλοκη αλληλεπίδραση γενετικών παραγόντων, περιβαλλοντικής έκθεσης και ευαισθητοποίησης. Για τα παιδιά εκείνα με οικογενειακό ιστορικό ατοπίας, πρώιμης ΑΔ και ευαισθητοποίησης, σχεδόν όλα αναμένεται να εμφανίσουν άσθμα. Σε μοντέλα επίμυων με ΑΔ, η επιδερμική ευαισθητοποίηση σε συστηματικά αλλεργικά ερεθίσματα αύξησε τα επίπεδα της IgE, την ηωσινοφιλία των αεροφόρων οδών, την ευαισθητοποίηση των αεροφόρων οδών και την υπερευαισθησία των αεραγωγών, με τρόπο όμοιο με αυτόν που παρατηρείται στο άσθμα και την αλλεργία που εμφανίζονται στους ανθρώπους 22. Μια πρόσφατη μελέτη σε ανθρώπους υποστηρίζει ότι σε επιλεγμένα άτομα η ευαισθητοποίηση σε αλλεργιογόνο φιστικιού μπορεί να συμβεί διαμέσου του δέρματος 23. Ανοσοπαθολογία Η παθοφυσιολογία της ΑΔ είναι το προϊόν μιας πολύπλοκης αλληλεπίδρασης μεταξύ διαφόρων γονιδίων που σχετίζονται με την ευπάθεια του ατόμου, το περιβάλλον του ξενιστή, τους λοιμώδεις παράγοντες, τα ελλείμματα στη λειτουργία του φραγμού του δέρματος και στις ανοσολογικές αποκρίσεις 24. Η ενεργοποίηση των Τ λεμφοκυττάρων, δενδριτικών κυττάρων (DC), μακροφάγων, κερατινοκυττάρων, μαστοκυττάρων και ηωσινοφίλων είναι χαρακτηριστικά των φλεγμονωδών αποκρίσεων του δέρματος στην ΑΔ. Ιστοπαθολογία Η περίπτωση κλινικά μη προσβεβλημένου δέρματος στην ΑΔ δεν είναι φυσιολογική. Το δέρμα είναι συνήθως ξηρό και εμφανίζει μια μεγαλύτερη ανταπόκριση στον ερεθισμό σε σχέση με το φυσιολογικό υγιές δέρμα. Μικροσκοπικές μελέτες αποκαλύπτουν μια σποραδική περιαγγειακή διήθηση από Τ-κύτταρα στο μη προσβεβλημένο δέρμα του ατόμου με ΑΔ, γεγονός που δεν παρατηρείται σε φυσιολογικά υγιές δέρμα (Εικόνα 2) 25. Οι οξείες δερματικές βλάβες της ΑΔ εκδηλώνονται κλινικά ως εξαιρετικά κνησμώδεις, ερυθηματώδεις βλατίδες που σχετίζονται με εκδορές και ορώδη εξίδρωση. Υπάρχει μια εκσεσημασμένη διήθηση από CD4 + ενεργοποιημένης μνήμης Τ κύτταρα στην οξεία ΑΔ. Τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (για παράδειγμα, τα κύτταρα Langerhans [LCs], τα φλεγμονώδη δενδριτικά επιδερμικά κύτταρα [IDECs] και τα μακροφάγα) στις δερματικές βλάβες και σε μικρότερο βαθμό σε δέρμα που δεν έχει βλάβες, φέρουν μόρια IgE 26. Μπορεί, επίσης, να παρατηρηθεί αποκοκκίωση των μαστοκυττάρων. Οι χρόνιες δερματικές βλάβες της ΑΔ έχουν υποστεί ανακατασκευή ιστού (tissue remodeling), η οποία προκαλείται από τη χρόνια φλεγμονή. Οι δερματικές αυτές βλάβες σχετίζονται με πεπαχυσμένες πλάκες με αυξημένες πτυχώσεις δέρματος (λειχηνοποίηση), αυξημένη εναπόθεση κολλαγόνου στο χόριο και ξηρές ινώδεις βλατίδες. Τα μακροφάγα είναι εκείνα που κυριαρχούν στη δερματική διήθηση από μονοπύρηνα κύτταρα στο χόριο. Τα ηωσινόφιλα, επίσης, συνεισφέρουν στη δημιουργία φλεγμονής και τα Τ κύτταρα παραμένουν παρόντα, αν και σε μικρότερο αριθμό απ ότι σε περιπτώσεις οξείας ΑΔ. 3

Akdis et al. Πίνακας 2. Μελέτες υποψηφίων γονιδίων στην ΑΔ Γονίδιο Ονομασία γονιδίου Θέση Παραλλαγή Φαινότυπος Πληθυσμός Συσχέτιση TLR2 Toll-like receptor 2 4q32 Arg753Gln Βαριά ΑΔ Γερμανικός Ναι ΑΔ Γερμανικός Όχι IRF2 Interferon regulatory factor 2 4q35-467 G/A ΑΔ Ιαπωνικός Ναι CSF2 Colony-stimulating factor 2 5q31-677 A/C ΑΔ Βρετανικός Ναι 3606 T/C, 3928 C/T ΑΔ στους 12 και 24 μήνες Καναδικός Ναι IL4 IL-4 5q31-590 C/T ΑΔ Ιαπωνικός Ναι Εξωγενής ΑΔ Γερμανικός Ναι ΑΔ Αυστραλέζικος Όχι Ενδογενής ΑΔ Ιαπωνικός Όχι IL13 IL-13 5q31 Arg130Gln ΑΔ Καναδικός Ναι ΑΔ Ιαπωνικός Ναι ΑΔ Γερμανικός Ναι -111C/T ΑΔ Δανικός Ναι ΑΔ Ιαπωνικός Όχι IL5 IL-5 5q31-703 C/T Ηωσινοφιλία αίματος στην ΑΔ Ιαπωνικός Ναι IL18 11 IL-18 11q22-137 G/C, -133 C/G ΑΔ Γερμανικός Ναι 113 T/G, 127 G/T CARD4 12 Caspase recruitment 7p14-p15- rs2736726 ΑΔ Γερμανικός Ναι domain-containing protein 4 rs2075817 rs2975632 rs2075822 rs2907749 rs2907748 CD14 Monocyte differentiation antigen CD14 5q31-159 C/T ΑΔ (αλληλεπίδραση με σκύλους) Αμερικανικός Ναι ΑΔ Γερμανικός Όχι IL12B IL-12B 5q31-33 1188 A/C ΑΔ, Ψωρίαση Ιαπωνικός Ναι SPINK5 Serine protease inhibitor, Kazal-type 5 Glu420Lys ΑΔ Βρετανικός Ναι ΑΔ Ιαπωνικός Ναι ΑΔ Ιαπωνικός Ναι Άσθμα με ΑΔ Γερμανικός Ναι Βαρύτητα νόσου και τροφική Ιαπωνικός Ναι αλλεργία στην ΑΔ FCER1B High-affinity IgE receptor, β-chain 11q13 RsaIin2, RsaIex7 ΑΔ Βρετανικός Ναι GSTP1 Glutathione-S-transferase, PI 11q13 Ile105Val ΑΔ Ρώσικος Ναι Haplotypes ΑΔ Ρώσικος Ναι PHF11 Plant homeodomain zink finger 13q14 T/C intron3, G/A 3 UTR ΑΔ παιδικής ηλικίας Αυστραλέζικος Ναι 11 protein CMA1 Mast cell chymase 14q11 BstXI ΑΔ Ιαπωνικός Ναι ΑΔ Ιαπωνικός Ναι ΑΔ Ιαπωνικός Όχι ΑΔ Ιταλικός Όχι -1903 G/A IgE επίπεδα στην ΑΔ Βρετανικός Ναι ΑΔ Γερμανικός 13 Ναι IL4RA IL-4 Receptor chain 16p12 Gln551Arg Βαριά ΑΔ Αμερικανικός Ναι ΑΔ σε ενήλικες Ιαπωνικός Ναι ΑΔ (αλληλεπίδραση με λοιμώξεις) Βρετανικός Ναι Ενδογενής ΑΔ Ιαπωνικός Όχι -3223 C/T Εξωγενής ΑΔ Γερμανικός Ναι ΑΔ Ιαπωνικός Ναι CARD15 Caspase recruitment domain- 16q12 2722 G/C ΑΔ Γερμανικός Ναι containing protein 15 ΑΔ Γερμανικός 11 Ναι RANTES Regulated on activation, normally 17q11-q12-403 A/G ΑΔ Γερμανικός Ναι T cell expressed plus secreted ΑΔ Ουγγρικός Όχι EOTAXIN Eotaxin 17q21-426 C/T, -384 A/G IgE επίπεδα στην ΑΔ Ιαπωνικός Ναι TGFb1 TGF-βΙ 19q13.1 Arg25Pro ΑΔ Βρετανικός Ναι SCCE Stratum corneum chymotryptic enzyme 19q13 AACCins ΑΔ Βρετανικός Ναι Κυτοκίνες και χυμοκίνες Οι δερματικές βλάβες στην ΑΔ καθορίζονται από την τοπική ιστική έκφραση των προφλεγμονωδών κυτοκινών και χυμοκινών 27. Οι κυτοκίνες, όπως η TNF-a και η IL-1 από τα κύτταρα των ιστών (κερατινοκύτταρα, μαστοκύτταρα και DC), συνδέονται με τους υποδοχείς στο αγγειακό ενδοθήλιο, ενεργοποιώντας έτσι τη μεταβίβαση των κυτταρικών σημάτων, συμπεριλαμβανομένης της οδού μεταβίβασης του πυρηνικού παράγοντα (NF) kb, και επάγοντας την έκφραση των μορίων προσκόλλησης των ενδοθηλιακών κυττάρων των αγγείων. Τα γεγονότα αυτά πυροδοτούν την έναρξη της διαδικασίας πρόσδεσης (process of tethering), ενεργοποίησης και προσκόλλησης στο ενδοθήλιο, ακολουθούμενη από την εξαγγείωση των φλεγμονωδών 4

PRACTALL Συναινετική Έκθεση Εικόνα 2. Ανοσολογική οδός που εμπλέκεται στην εξέλιξη της ΑΔ. Αναθεωρημένο από Leung DY. Atopic dermatitis: new insights and opportunities for therapeutic intervention. J Allergy Clin Immunol 2000;105:860-76. LC, κύτταρο Langerhans. MC, μαστοκύτταρο. TSLP, ανθρώπινη λεμφοποιητίνη του στρώματος του θύμου. Ag, αντιγόνο. SAg, υπεραντιγόνο. AICD, κυτταρικός θάνατος επαγόμενος από τη διαδικασία ενεργοποίησης. CLA, δερματικό λεμφοκυτταρικό αντιγόνο. MO, μονοκύτταρο. κυττάρων. Μόλις τα φλεγμονώδη κύτταρα διηθήσoυν τον ιστό, αποκρίνονται στη συγκέντρωση των χημειοτακτικών ουσιών που δημιουργείται από χημειοτακτικές ουσίες, όπως οι κυτοκίνες και χυμοκίνες, οι οποίες εκλύονται από τις θέσεις τραύματος ή λοίμωξης. Τα μόρια αυτά διαδραματίζουν έναν κεντρικό ρόλο στον καθορισμό της φύσης της φλεγμονώδους διήθησης στην ΑΔ. Η έναρξη της οξείας ΑΔ σχετίζεται στενά με την παραγωγή TH2- παραγόμενων κυτοκινών, ειδικά των IL-4 και IL-13, τα επίπεδα των οποίων είναι σημαντικά υψηλότερα σε άτομα με ΑΔ σε σύγκριση με μάρτυρες ελέγχου 28. Με τη ρύθμιση της μεταστροφής ισοτύπου (isotype switching) προς τη σύνθεση IgE και την αυξορρύθμιση της έκφρασης των μορίων προσκόλλησης στα ενδοθηλιακά κύτταρα, οι κυτοκίνες IL-4 και IL-13 εμπλέκονται στην αρχική φάση της ιστικής φλεγμονής, ενώ η TH2 κυτοκίνη IL-5, η οποία εμπλέκεται στην ανάπτυξη και επιβίωση των ηωσινοφίλων, επικρατεί στη χρόνια μορφή της νόσου 28. Η αυξημένη παραγωγή του παράγοντα GM-CSF σε ασθενείς με ΑΔ αναφέρεται ότι αναστέλλει την απόπτωση των μονοκυττάρων, συμβάλλοντας με τον τρόπο αυτό στη χρονιότητα της κατάστασης 29. Η παραμονή της χρόνιας μορφής ΑΔ περιλαμβάνει, επίσης, την παραγωγή TH1-παρόμοιων κυτοκινών IL-12 και IL-18, καθώς και αρκετών σχετιζόμενων με την ιστική ανακατασκευή (remodeling) κυτοκινών, όπως είναι η IL-11 και ο TGF-β1, οι οποίες κυτοκίνες εκφράζονται κατά προτίμηση στις χρόνιες μορφές της νόσου 30. Η αυξημένη έκφραση των C-C χυμοκινών (χημειοτακτική πρωτεΐνη μονοκυττάρων-4 [monocyte chemoattractant protein 4], eotaxin, και RANTES) συμβάλλει στη διήθηση από μακροφάγα, ηωσινόφιλα και Τ κύτταρα μέσα στις οξείες και χρόνιες δερματικές βλάβες της ΑΔ 31. Η χυμοκίνη (CCL27) του δέρματος-ελκτική των Τ-κυττάρων [cutaneous T cell-attracting chemokine] αυξορρυθμίζεται σημαντικά στην ΑΔ και εκλεκτικά προσελκύει, δερματικά λεμφοκύτταρα αντιγονοθετικά Τ κύτταρα στο δέρμα. Τελικά, η εκλεκτική στράτευση (selective recruitment) των CCR4-εκφραζόντων TH2 κυττάρων ρυθμίζεται από τις χυμοκίνες που παράγονται από μακροφάγα και από το θύμο αδένα και τις κυτοκίνες που ρυθμίζονται από τη διαδικασία ενεργοποίησης, τα επίπεδα των οποίων είναι αυξημένα σε ασθενείς με ΑΔ 27. Η βαρύτητα της ΑΔ έχει συνδεθεί με τα επίπεδα των κυτοκινών που ρυθμίζονται από τον θύμο αδένα και των κυτοκινών που ρυθμίζονται από τη διαδικασία ενεργοποίησης 32. Επιπλέον, οι χυμοκίνες, όπως η φρακταλκίνη (fractalkine) 33, IFN-γ-επαγόμενη πρωτεΐνη 10, μονοκίνη επαγόμενη από IFN-γ και επαγόμενη από IFN-γ-χημειοτακτική ουσία a, αυξορρυθμίζονται σημαντικά στα κερατινοκύτταρα 34 και συμβάλλουν στη μετανάστευση των TH1 κυττάρων προς την επιδερμίδα. IgE και υποδοχείς IgE Σε περίπου 80% των ενήλικων ασθενών με ΑΔ, η νόσος σχετίζεται με αυξημένα επίπεδα στον ορό IgE (>150 ku/l), ευαισθητοποίηση απέναντι σε αεροαλλεργιογόνα και τροφικά αλλεργιογόνα και/ή συνακόλουθη αλλεργική ρινίτιδα και άσθμα 35,36. Αντίθετα, το 20% των ενήλικων ασθενών με ΑΔ έχουν φυσιολογικά επίπεδα στον ορό IgE. Αυτός ο υπότυπος της ΑΔ συχνά έχει μια όψιμη έναρξη (>20 ετών) και απουσία IgE ευαισθητοποίησης απέναντι σε εισπνεόμενα ή τροφικά αλλεργιογόνα 35,36. Ωστόσο, μερικοί από αυτούς τους ασθενείς μπορεί να έχουν IgE ευαισθητοποίηση απέναντι σε μικροβιακά αντιγόνα, όπως τις εντεροτοξίνες του Staphylococcus aureus και τα αντιγόνα των Candida albicans ή Malassezia sympodialis (Παλαιότερα γνωστού και ως Pityrosporum ovale) 37,38. Επιπλέον, μερικοί από αυτούς τους ασθενείς έχουν θετικές αντιδράσεις στο Δερματικό Τεστ της Ατοπίας (APT) 39. Σε παιδιά έχει παρατηρηθεί μια παροδική μορφή ΑΔ με χαμηλά επίπεδα στον ορό IgE και χωρίς ανιχνεύσιμη ευαισθητοποίηση, η οποία εξελίσσεται στην εξωγενή μορφή/πα- 5

Akdis et al. ραλλαγή της ΑΔ με αυξανόμενα επίπεδα IgE ορού και ανάπτυξη αργότερα στη ζωή τους 40 ευαισθητοποίησης απέναντι σε αεροαλλεργιογόνα και τροφικά αλλεργιογόνα. Έκφραση των IgE υποδοχέων (για παράδειγμα, του υποδοχέα υψηλής συγγένειας για IgE [FcεRI]) μπορεί να βρεθεί στις επιδερμικές βλάβες ασθενών με ΑD. Ο λόγος για την υψηλότερη ικανότητα πρόσδεσης με IgE των κυττάρων DC στο δέρμα και στο περιφερικό αίμα των ασθενών με ΑΔ είναι ότι ο υποδοχέας FcεRI ρυθμίζεται ξεχωριστά στα κύτταρα DC των ατοπικών και μη-ατοπικών ατόμων 41. Δυσλειτουργία του φραγμού του δέρματος Η ΑΔ χαρακτηρίζεται από ξηρό δέρμα, το οποίο περιλαμβάνει ακόμα και περιοχές που δεν φέρουν βλάβες, καθώς και από αυξημένη διεπιδερμική απώλεια νερού. Πιο συγκεκριμένα, τα κηραμίδια αποτελούν το κυριότερο στοιχείο διατήρησης νερού στον εξωκυττάριο χώρο της κερατίνης στιβάδας της επιδερμίδας και η λειτουργία φραγμού αυτών των πολύπλοκων δομών παρέχεται από ένα πλέγμα δομικών πρωτεϊνών, οι οποίες είναι συνδεδεμένες με τα κηραμίδια 42,43. Μείωση των κηραμιδίων έχει αναφερθεί στην κερατίνη στιβάδα ασθενών με ΑΔ, τόσο σε περιοχές με βλάβη, όσο και σε περιοχές χωρίς βλάβη του δέρματος. Έχουν βρεθεί μεταβολές στο ph της κεράτινης στιβάδας του δέρματος σε ασθενείς με ΑΔ και το γεγονός αυτό είναι δυνατόν να βλάπτει το μεταβολισμό των λιπιδίων στο δέρμα 44. Η υπερέκφραση του ενζύμου χυμοθρυψίνης στην κεράτινη στιβάδα ενδέχεται, επίσης, να συμβάλει στην αποικοδόμηση και διαταραχή του επιδερμικού φραγμού στην ΑΔ 45. Αυτό θα επέτρεπε τη διείσδυση ερεθιστικών ουσιών και αλλεργιογόνων, τα οποία πυροδοτούν μια φλεγμονώδη διαδικασία, συμβάλλοντας έτσι στο χαρακτηριστικό της υπεραντιδραστικότητας του δέρματος, όπως εμφανίζεται στην ΑΔ. Η αυξημένη ευπάθεια σε ερεθιστικές ουσίες, στους ασθενείς με ΑΔ, μπορεί να αντιπροσωπεύει ένα πρωτογενές έλλειμμα της επιδερμικής διαφοροποίησης συνεπικουρούμενο από βλάβη του δέρματος επαγόμενη από φλεγμονή. Κύτταρα με ρόλο κλειδί στην ΑΔ Τ κύτταρα. Ο σημαντικός ρόλος των ανοσοδραστικών Τ κυττάρων (immune effector T cells) στην ΑΔ υποστηρίζεται από την παρατήρηση ότι στις πρωτογενείς ανοσοανεπάρκειες των Τ-κυττάρων υπάρχουν συχνά αυξημένα επίπεδα IgE ορού και εκζεματώδεις δερματικές βλάβες, τα οποία ευρήματα υποχωρούν μετά από επιτυχή μεταμόσχευση μυελού των οστών 24,46. Σε πειραματόζωα με ΑΔ, το εκζεματώδες ερύθημα δεν παρουσιάζεται στην απουσία των Τ κυττάρων 47. Επιπλέον, η θεραπευτική αγωγή με τοπικούς αναστολείς καλσινευρίνης (TCI), οι οποίοι στοχεύουν ειδικά τα ενεργοποιημένα Τ κύτταρα, ελαττώνει σημαντικά το κλινικό εξάνθημα δέρματος που υπάρχει στην ΑΔ 48. Ο σημαντικός ρόλος που οι κυτοκίνες TH1 και TH2 διαδραματίζουν στη φλεγμονώδη απάντηση του δέρματος έχει καταδειχτεί σε πειραματόζωα με αλλεργική φλεγμονώδη αντίδραση του δέρματος που επάγεται από αλλεργιογόνα, σε ποντίκια με στοχευμένη εξάληψη ή υπερέκφραση αυτών των κυτοκινών. Σε αυτό το πλαίσιο, διαγονιδιακά (transgenic) ποντίκια που υπέστησαν γενετική τροποποίηση με τη βοήθεια της γενετικής μηχανικής ώστε να υπερεκφράζουν IL-4 στο δέρμα τους έχουν φλεγμονώδεις κνησμώδεις δερματικές βλάβες όμοιες με αυτές που φαίνονται σε ασθενείς με ΑΔ, υποδεικνύοντας ότι η τοπική έκφραση στο δέρμα των TH2 κυτοκινών διαδραματίζει έναν κρίσιμο ρόλο στην ΑΔ 49. Το ευαισθητοποιημένο από αλλεργιογόνα δέρμα σε ποντίκια με έλλειμμα IL-5, έχει βρεθεί ότι δεν διαθέτει ανιχνεύσιμα ηωσινόφιλα και παρουσιάζει ελαττωμένη πάχυνση, ενώ το δέρμα σε ποντίκια με έλλειμμα IL-4 παρουσιάζει φυσιολογική πάχυνση των στιβάδων του δέρματος αλλά έχει ελαττωμένο αριθμό ηωσινοφίλων 47. Σε ασθενείς με ΑΔ, τα ενεργοποιημένα Τ κύτταρα με ρυθμιστικές ιδιότητες στο δέρμα που εκφράζουν αυξημένα επίπεδα IFN-γ, υφίστανται σε μείζονα βαθμό απόπτωση στην κυκλοφορία, εκτρέποντας την ανοσολογική απάντηση στα επιβιώσαντα TH2 κύτταρα ως μηχανισμού TH2 επικράτησης 50. Στο προσβεβλημένο δέρμα τα Τ αυτά κύτταρα ενεργοποιούν δραστικές πρωτεΐνες και επάγουν την απόπτωση και ενεργοποίηση των κερατινοκυττάρων 51. Πρόσφατα, τα Τ ρυθμιστικά κύτταρα (TReg) έχουν περιγραφεί ως επιπρόσθετος υπότυπος των Τ κυττάρων, με ανοσοκατασταλτική λειτουργία και προφίλ κυτοκινών διαφορετικών από αυτά των TH1 ή TH2 κυττάρων 52-54. Τα TReg κύτταρα είναι ικανά να αναστείλουν την ανάπτυξη της TH1 και TH2 απόκρισης. Μεταλλάξεις σε έναν πυρηνικό παράγοντα στα TReg κύτταρα, τον παράγοντα Foxp3, οδηγούν στο Χ-συνδεδεμένο σύνδρομο πολυενδοκρινοπάθειαςεντεροπάθειας με ανοσολογική απορρύθμιση, το οποίο σύνδρομο χαρακτηρίζεται από υπερ-ige, τροφική αλλεργία και έκζεμα 55. Επιπλέον, τα σταφυλοκοκκικά υπεραντιγόνα εκτρέπουν τη λειτουργία των TReg κυττάρων και μπορεί με αυτόν τον τρόπο να ενισχύουν τη φλεγμονή του δέρματος 56. Δενδριτικά κύτταρα (DC). Έχουν βρεθεί δύο τύποι μυελικών FcεRIδενδριτικών κυττάρων (DC) στις δερματικές βλάβες ασθενών με ατοπικό έκζεμα, που ονομάζονται κύτταρα LC και IDEC. Και οι δύο τύποι κυττάρων παρουσιάζουν μια διαφορετική λειτουργία στην παθοφυσιολογία της ΑΔ. Τα κύτταρα LC διαδραματίζουν ένα σημαντικό ρόλο στην έναρξη της αλλεργικής ανοσολογικής αντίδρασης και προάγουν τη μετατροπή των naive-t κυττάρων σε Τ κύτταρα TH2 τύπου με υψηλή ικανότητα παραγωγής IL-4, εύρημα που κυριαρχεί στην αρχική φάση της ΑΔ 57. Επιπλέον, η διέγερση των υποδοχέων FcεRI πάνω στην επιφάνεια των κυττάρων LC από αλλεργιογόνα επάγει την έκλυση χημειοτακτικών σημάτων και τη στράτευση των πρόδρομων κυττάρων των IDEC και T κυττάρων in vitro. Η διέγερση των FcγRI υποδοχέων πάνω στα κύτταρα IDEC οδηγεί σε απελευθέρωση μεγάλων ποσοτήτων προφλεγμονωδών σημάτων, τα οποία συμβάλουν στην ενίσχυση της αλλεργικής ανοσολογικής απάντησης. Σε αντίθεση με άλλες φλεγμονώδεις δερματοπάθειες, όπως η αλλεργική δερματίτιδα εξ επαφής ή η κοινή ψωρίαση, μόνο πολύ μικρός αριθμός πλασματοκυτταρικών DCs (pdcs), τα οποία παίζουν σημαντικό ρόλο στην άμυνα απέναντι σε ιογενείς λοιμώξεις, μπορεί να ανιχνευθεί μέσα στις επιδερμικές βλάβες της ΑΔ 58. Τα pdcs στο περιφερικό αίμα των ασθενών με ΑΔ έχει αποδειχτεί ότι φέρουν την τριμερή παραλλαγή του υποδοχέα FcεRI στην κυτταρική τους επιφάνεια, η οποία καταλαμβάνεται από μόρια IgE. Η τροποποιημένη ανοσολογική λειτουργία των pdcs σε ασθενείς με ΑΔ, μετά από την FceRI-ρυθμιζόμενη διέγερση από αλλεργιογόνο, μπορεί να συμβάλει στο έλλειμμα των pdcs σε ασθενείς με ΑΔ να παράγουν τύπου I IFNs και με τον τρόπο αυτό συμβάλλουν στην μεγάλη ευπάθεια των ασθενών με ΑΔ στις ιογενείς λοιμώξεις δέρματος, όπως το επαγόμενο από τον ιό του απλού έρπητα-ερπητικό έκζεμα 59. Κερατινοκύτταρα. Τα κερατινοκύτταρα παίζουν ρόλο στην συγγενή ανοσία με την έκφραση των Toll-like υποδοχέων και την παραγωγή αντιμικροβιακών πεπτιδίων ως απάντηση στην εισβολή μικροοργανισμών 60. Τα κερατινοκύτταρα στην ΑΔ εκκρίνουν ένα μοναδικό προφίλ χυμοκινών και κυτοκινών μετά από την έκθεσή τους στις προφλεγμονώδεις κυτοκίνες. Αυτό περιλαμβάνει υψηλά επίπεδα κυτοκίνης RANTES μετά από διέγερση με TNF-a και IFN-γ 61. Αποτελούν επίσης μια σημαντική πηγή TSLP (λεμφοποιητίνης από το στρώμα θύμου αδένα), η οποία ενεργοποιεί τα κύτταρα DC να υπο- 6

PRACTALL Συναινετική Έκθεση κινήσουν τα naive T κύτταρα ώστε να παράγουν IL-4 και IL-13 62. Εμφανίζονται συνεχώς στοιχεία που ενοχοποιούν την επιδερμίδα ως συγχρόνως στόχο και ενισχυτή της φλεγμονώδους διαδικασίας στην ΑΔ 34,63. Η απόπτωση των κερατινοκυττάρων που προκαλείται από τα Τ κύτταρα και ρυθμίζεται από τον παράγοντα Fas αποτελεί ένα κρίσιμο συμβάν στη δημιουργία εκζέματος/σπογγίωσης στην ΑΔ 63. Η IFN-γ που απελευθερώνεται από τα Τ κύτταρα αυξορρυθμίζει τον παράγοντα Fas και αρκετές κυτοκίνες, όπως την IL-1a, τον συναγωνιστή του υποδοχέα IL-1, τον παράγοντα TNF-a και GM-CSF, καθώς και χυμοκίνες στα κερτινοκύτταρα 34,64. Υπάρχουν στοιχεία ότι η διάσπαση της E-cadherin και η συντήρηση των συνδέσμων δεσμοσωμάτων-cadherin (desmosomal cadherin contacts) στα κερατινοκύτταρα που υφίστανται απόπτωση έχει ως αποτέλεσμα τη σπογγιόμορφη μορφολογία της επιδερμίδας ως χαρακτηριστικό σημείο των εκζεματικών βλαβών 65. Η καταστολή της ενεργοποίησης και απόπτωσης των κερατινοκυττάρων παραμένει ένας δυνητικός στόχος της θεραπευτικής αντιμετώπισης της ΑΔ 34,62,66. Ηωσινόφιλα. Μελέτες που πραγματοποιήθηκαν την τελευταία δεκαετία, έχουν δείξει ότι τα ηωσινόφιλα διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην ΑΔ, η οποία χαρακτηρίζεται από ενεργοποιημένα ηωσινόφιλα στο περιφερικό αίμα και τη δερματική βλάβη 67,68. Ενδιαφέρον παρουσιάζει ότι το ψυχοκοινωνικό στρες αντιπροσωπεύει ένα σημαντικό εκλυτικό παράγοντα για την αύξηση του αριθμού των ηωσινοφίλων στο αίμα 69. Η αναστολή της απόπτωσης των ηωσινοφίλων στην ΑΔ, που πιθανώς ρυθμίζεται από την αυτοκρινή έκλυση των IL-5 και GM-CSF, φαίνεται να αποτελεί σημαντικό μηχανισμό στη συσσώρευση των ηωσινοφίλων που παρατηρείται στην ΑΔ 70. Αρκετές έρευνες έχουν δείξει ότι τα ηωσινόφιλα υφίστανται στράτευση προς, και ενεργοποιούνται από, θέσεις στους ιστούς από τις TH2 κυτοκίνες, όπως η IL-5 και IL-13 68. Επιπλέον, οι χυμοκίνες (eotaxin και RANTES) συνεισφέρουν επίσης στη χημειοταξία και ενεργοποίηση των ηωσινοφίλων. Επίσης, η αλληλεπίδραση των μορίων επιφανείας των ηωσινοφίλων και του μορίου προσκόλλησης τύπου 1 αγγειακού κυττάρου ενδοθηλιακών κυττάρων (endothelial cells vascular cell adhesion molecule 1) και το διακυτταρικό μόριο προσκόλλησης τύπου 1 (intercellular adhesion molecule 1) είναι σημαντικά για την εξαγγείωση και ενεργοποίηση των ηωσινοφίλων. Τα ηωσινόφιλα μπορεί να διαδραματίζουν επίσης ένα ρόλο στην πυροδότηση της TH1 απόκρισης στην ΑΔ μέσα από την παραγωγή σημαντικών ποσοτήτων IL-12 με την ενεργοποίησή τους 71. Μόλις ενεργοποιηθούν, τα ηωσινόφιλα είναι ικανά να απελευθερώσουν ένα σύνολο δυνητικά κυτοτοξικών πρωτεϊνών και χημικών ρυθμιστών, συμβάλλοντας έτσι στην ιστική φλεγμονή, όπως φαίνεται από την εναπόθεση ηωσινοφιλικών προϊόντων στο φλεγμαίνον δέρμα 67,68. Επίσης, τα ηωσινόφιλα μπορεί να διαδραματίζουν επίσης ένα ρόλο στις νευροανοσολογικές αλληλεπιδράσεις 72. Παθοφυσιολογία του κνησμού στην ΑΔ Οι ασθενείς με ΑΔ έχουν ελαττωμένη ουδό κνησμού, ο οποίος κνησμός εκδηλώνεται ως υπεραντιδραστικότητα του δέρματος και διάθεση για ξύσιμο μετά από έκθεση σε αλλεργιογόνα, μεταβολές της υγρασίας, υπερβολική εφίδρωση και χαμηλή συγκέντρωση ερεθιστικών ουσιών 73. Παρόλο που ο κνησμός μπορεί να παρουσιαστεί καθ όλη τη διάρκεια της ημέρας, συνήθως είναι εντονότερος τη νύκτα, διαταράσσοντας συχνά τον ύπνο του ασθενούς και τη συνολική ποιότητα ζωής του 74. Οι μηχανισμοί του κνησμού στην ΑΔ είναι σύνθετοι και όχι καλά κατανοητοί. Η επαγόμενη από αλλεργιογόνα έκλυση ισταμίνης από τα μαστοκύτταρα του δέρματος δεν αποτελεί τη μοναδική αιτία κνησμού στην ΑΔ, για το λόγο αυτό τα αντιισταμινικά δεν είναι αποτελεσματικά στον έλεγχο του κνησμού της ΑΔ, εκτός και αν υπάρχει σχετιζόμενη κνίδωση 75. Η παρατήρηση ότι οι αναστολείς TCI και τα κορτικοστεροειδή είναι αποτελεσματικές θεραπευτικές ουσίες στην ελάττωση του κνησμού, υποδεικνύει ότι τα φλεγμονώδη κύτταρα διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην έκλυση του κνησμού 76,77. Άλλες ουσίες που έχουν εμπλακεί στη διαδικασία έκλυσης κνησμού περιλαμβάνουν τις κυτοκίνες, τα νευροπεπτίδια, τις πρωτεάσες, τα εικοσανοειδή και τις προερχόμενες από ηωσινόφιλα πρωτεΐνες 78-81. Εκλυτικοί παράγοντες της ΑΔ Στρες. Η επαγόμενη από το στρες-ανοσορρύθμιση έχει μεταβληθεί σε ασθενείς με ΑΔ, αλλά οι ακριβείς μηχανισμοί δεν είναι καλά κατανοητοί 69. Το φαινόμενο αυτό μπορεί να ρυθμίζεται από νευροανοσολογικούς παράγοντες, όπως τα νευροπεπτίδια, τα οποία μπορεί να βρεθούν στο αίμα και εντός των νευρικών ινών της επιδερμίδας σε στενή συσχέτιση με τα επιδερμικά LC κύτταρα. Αυξημένα επίπεδα του νευρικού αυξητικού παράγοντα και της ουσίας P μπορεί να βρεθούν στο πλάσμα των ασθενών με ΑΔ και συσχετίζονται θετικά με τη δραστηριότητα της νόσου 82. Ενισχυμένα επίπεδα του παραγόμενου από τον εγκέφαλο-αυξητικού παράγοντα μπορεί να ανιχνευθούν στον ορό και το πλάσμα των ασθενών με ΑΔ. Ο παραγόμενος από τον εγκέφαλο-αυξητικός παράγοντας έχει αποδειχτεί ότι ελαττώνει την απόπτωση των ηωσινοφίλων και ενισχύει τη χημειοταξία των ηωσινοφίλων in vitro 72. Αλλεργιογόνα. Οι ελεγχόμενες με placebo μελέτες τροφών έχουν δείξει ότι τα τροφικά αλλεργιογόνα μπορεί να επάγουν εκζεματοειδή εξανθήματα δέρματος σε ένα υποσύνολο βρεφών και παιδιών με ΑΔ 83,84. Σε μερικούς ασθενείς, οι κνιδωτικού τύπου αντιδράσεις μπορεί να πυροδοτήσουν τον κύκλο κνησμού-ξεσμού που οδηγεί σε αυτήν την κατάσταση δέρματος. Τα παιδιά με τροφική αλλεργία έχουν θετική άμεση απόκριση στις δοκιμασίες δέρματος ή IgE ορού που κατευθύνεται έναντι διαφόρων τροφών, ειδικά αυγών, γάλακτος, σιταριού, σόγιας και φιστικιού. Τα Τ ειδικά ως προς τροφικά αλλεργιογόνα κύτταρα έχουν κλωνοποιηθεί από τις δερματικές βλάβες ασθενών με ΑΔ, παρέχοντας άμεση απόδειξη ότι οι τροφές συμβάλλουν στις ανοσολογικές αντιδράσεις του δέρματος. Επιπλέον, είναι ευρέως γνωστό ότι οι τροφές μπορεί να εκλύσουν και να επιδεινώσουν την ΑΔ μέσα από αλλεργικές και μη-αλλεργικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Επίσης, η απευθείας επαφή με το δέρμα (για παράδειγμα, στην προετοιμασία γευμάτων ή κατά τη σίτιση των βρεφών) μπορεί να αποτελεί σημαντικό παράγοντα για την επίταση του εκζέματος. Μετά την ηλικία των 3 ετών, η τροφική αλλεργία συχνά ξεπερνιέται, αλλά η ευαισθητοποίηση σε εισπνεόμενα αλλεργιογόνα είναι συχνή. Μπορεί να αναπτυχθούν κνησμός και δερματικές βλάβες μετά από δοκιμασία πρόκλησης με ενδορρινική χορήγηση ή εισπνοή δια των βρόγχων αεροαλλεργιογόνων σε ασθενείς με ΑΔ. Η επιδερμική εφαρμογή αεροαλλεργιογόνων (για παράδειγμα, ακάρεα οικιακής σκόνης, χόρτο, απολέπιση ζώων και μούχλα) με τη βοήθεια δοκιμασιών APT σε μη προσβεβλημένο δέρμα ασθενών με ΑΔ, εκλύει εκζεματοειδείς αντιδράσεις σε ένα υποσύνολο ασθενών με ΑΔ 85. Ένας συνδυασμός αποτελεσματικών μέτρων ενάντια στα ακάρεα οικιακής σκόνης έχει αναφερθεί ότι βελτιώνει την ΑΔ. Η απομόνωση από τις δερματικές βλάβες της ΑΔ και από τις θέσεις των επιδερμικών δοκιμασιών με αλλεργιογόνα (patch test) των Τ κυττάρων που επιλεκτικά ανταποκρίνονται στα Dermatophagoides pteronyssinus (Der p 1) και σε άλλα αεροαλλεργιογόνα, ενισχύει την άποψη ότι οι ανοσολογικές αντιδράσεις στο δέρμα με ΑΔ μπορεί να εκλυθούν από εισπνεόμενα αλλεργιογόνα. 7

Akdis et al. Μικροοργανισμοί. Οι περισσότεροι ασθενείς με ΑΔ έχουν αποικιστεί με S. aureus και παρουσιάζουν έξαρση της δερματοπάθειάς τους μετά από λοίμωξη με αυτόν το μικροοργανισμό 86. Σε ασθενείς με ΑΔ και με βακτηριακή λοίμωξη, η θεραπεία με αντισταφυλοκοκκικά αντιβιοτικά μπορεί να οδηγήσει στην ελάττωση της έντασης της δερματοπάθειας. Ένας σημαντικός μηχανισμός με τον οποίο ο S. aureus οδηγεί σε έξαρση την ΑΔ, είναι με την έκκριση τοξινών που ονομάζονται υπεραντιγόνα, τα οποία διεγείρουν την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων και μακροφάγων. Οι περισσότεροι ασθενείς με ΑΔ παράγουν ειδικά IgE αντισώματα που κατευθύνονται έναντι των σταφυλοκοκκικών υπεραντιγόνων, τα οποία σχετίζονται με τη βαρύτητα της δερματικής πάθησης 87. Τα υπεραντιγόνα επάγουν την αντίσταση απέναντι στα κορτικοστεροειδή, προκαλώντας επιπλοκές με τον τρόπο αυτό στην απόκριση στη θεραπεία 88. Η πρόσδεση του S. aureus στο δέρμα ενισχύεται από τη φλεγμονή του δέρματος που υπάρχει στην ΑΔ. Το γεγονός αυτό ενισχύεται από κλινικές μελέτες που δείχνουν ότι η θεραπεία με τοπικά κορτικοστεροειδή ή tacrolimus ελαττώνει τον αριθμό των μικροοργανισμών S. aureus στην ΑΔ. Το δέρμα με ΑΔ έχει, επίσης, βρεθεί να παρουσιάζει έλλειμμα σε αντιμικροβιακά πεπτίδια που χρειάζονται για την άμυνα του ξενιστή απέναντι σε βακτήρια, μύκητες και ιούς 89,90. Αυτό το σύμπλεγμα γονιδίων υπο-εκφράζεται λόγω της σημαντικής αυξορρύθμισης των TH2 κυτοκινών στην ΑΔ. Μαζί με τα χαμηλότερα επίπεδα των προφλεγμονωδών κυτοκινών, όπως του παράγοντα TNF-a και IFN-γ, η ελάττωση της αντιμικροβιακής άμυνας σε ασθενείς με ΑΔ μπορεί να εξηγήσει την αυξημένη τους ευπάθεια απέναντι σε δερματικές λοιμώξεις σε σύγκριση με αυτό που παρατηρείται σε ασθενείς με ψωρίαση 90. Οι ασθενείς με ΑΔ έχουν μια αυξημένη τάση προς γενικευμένες λοιμώξεις με απλό έρπητα ή ιό της δαμαλίτιδας. Η ευπάθεια απέναντι σε βαριάς μορφής ιογενείς λοιμώξεις, όπως το ερπητικό έκζεμα (eczema herpeticum) ή έκζεμα δαμαλίτιδας (eczema vaccinatum), μπορεί να συνδέεται με τη σοβαρότητα της ατοπίας 91. Κατά αυτόν τον τρόπο, ο εμβολιασμός απέναντι στη δαμαλίτιδα (ευλογιά) αντενδείκνυται σε ασθενείς με ΑΔ εκτός και εάν υπάρχει άμεσος κίνδυνος έκθεσης στον ιό της δαμαλίτιδας 92. Υπάρχουν διαρκώς αυξανόμενα στοιχεία ότι η ευκαιριακή μυκητιασική λοίμωξη με το είδος Malassezia αντιπροσωπεύει έναν ενισχυτικό/βοηθητικό παράγοντα στην ΑΔ 37,93. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει την παρουσία ειδικών IgE ορού, τη θετική απόκριση στη δερματική δοκιμασία σκαριφισμού (SPT-skin prick test) και τη θετική απόκριση της δοκιμασίας APT απέναντι στο είδος Malassezia σε ενήλικες με ΑΔ 37. Η IgE ευαισθητοποίηση απέναντι στο είδος Malassezia είναι ειδική για ασθενείς με ΑΔ αλλά δεν παρουσιάζεται σε ασθενείς με άσθμα ή αλλεργική ρινίτιδα 94,95. Αυτοαντιγόνα. Η αυτο-αντιδραστικότητα των ασθενών με ΑΔ σε ανθρώπινες πρωτεΐνες μπορεί να συνεισφέρει στην παθοφυσιολογία αυτής της κατάστασης 96,97. Τα αντισώματα IgE απέναντι σε αυτοαντιγόνα θα μπορούσαν να διεγείρουν τις αντιδράσεις υπερευαισθησίας τύπου 1 και τα DC κύτταρα, καθώς και να επάγουν τον πολλαπλασιασμό των αυτοδραστικών Τ κυττάρων 98. Πρόσφατα, έρευνες έχουν δείξει ότι τα αντισώματα IgE απέναντι στη δισμουτάση του υπεροξειδίου του μαγγανίου (MnSOD) από το μύκητα M sympodialis που αποικίζει το δέρμα, αντιδρούν διασταυρούμενα με το ανθρώπινο ένζυμο MnSOD 99. Για το λόγο ότι οι ασθενείς που αντιδρούν απέναντι στο ανθρώπινο ένζυμο MnSOD ήταν ευαισθητοποιημένοι απέναντι στο M sympodialis MnSOD, η ευαισθητοποίηση προκύπτει πιθανότατα από την έκθεση στη δισμουτάση MnSOD περιβαλλοντικών μυκήτων. Ερεθιστικοί παράγοντες. Συχνά, τα τραχιά στην υφή ή μάλλινα ρούχα οδηγούν σε μηχανικό ερεθισμό και έξαρση της ΑΔ και του εκζέματος. Οι χημικές ερεθιστικές ουσίες, όπως οι καθαριστικές ουσίες ρούχων, θα πρέπει να λαμβάνονται επίσης υπόψη, αλλά μπορεί να αναγνωριστούν σε ικανοποιητικό βαθμό και να αποφεύγονται. Διάγνωση Συμπτώματα, σημεία και διαγνωστικά κριτήρια Η χρήση καλά καθορισμένων διαγνωστικών κριτηρίων είναι σημαντική στη διάγνωση της ΑΔ, ειδικά για τους ασθενείς που δεν παρουσιάζουν τον τυπικό φαινότυπο της νόσου. Τα διαγνωστικά κριτήρια που αναπτύχθηκαν από τους Hanifin και Rajka είναι αυτά που είναι ευρέως αποδεκτά (Εικόνα 3) 100. Έχουν αναπτυχθεί και άλλα κριτήρια 101 τα οποία συσχετίζονται στενά με αυτά των Hanifin και Rajka, αν και η χρήση μόνο του μακροσκοπικά παρατηρούμενου εκζέματος ως κριτηρίου μπορεί να οδηγήσει σε υπερδιάγνωση της νόσου. Οι βιοψίες δέρματος δεν είναι απαραίτητες για τη διάγνωση, αλλά μπορεί να χρειασθούν προκειμένου να αποκλειστούν άλλες διαγνώσεις, ειδικά σε ενήλικες. Διαφορική διάγνωση Η πιο σημαντική διαφορική διάγνωση είναι από άλλες μορφές εκζέματος. Ειδικά στην ενήλικη ζωή, επικρατούν οι συνδυασμένες μορφές με στοιχεία ατοπικού, εξ επαφής και ερεθιστικού εκζέματος. Το ατοπικό έκζεμα στα χέρια και τα πόδια θα πρέπει να διαφοροδιαγνωσθεί από την ψωρίαση παλαμών και πελμάτων και από τη δερματοφυτική λοίμωξη. Η λοίμωξη από ψώρα θα πρέπει πάντα να λαμβάνεται υπόψη. Η διαφορική διάγνωση της οξείας ΑΔ με έντονο ερύθημα δέρματος μαζί με εξίδρωση ή φυσαλιδοποίηση, διαφέρει από τη διαφορική διάγνωση των χρόνιων λειχηνοποιημένων μορφών. Άλλες, πιο σπάνιες ασθένειες θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη ειδικά σε ανθεκτικές σε θεραπεία περιπτώσεις: σε παιδιά οι κληρονομικές δερματοπάθειες, όπως το σύνδρομο Netherton, συμπεριλαμβανομένου του, πρόσφατα περιγραφέντος, Χ-συνδεδεμένου συνδρόμου πολυενδοκρινοπάθειας-εντεροπάθειας με ανοσολογική απορρύθμιση 102. Επίσης, σε παιδιά και σε ενήλικες θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη η ανεπάρκεια βιταμινών και οι κακοήθειες, ειδικά το δερματικό λέμφωμα εκ Τ κυττάρων (cutaneous T cell lymphoma/mycosis fungoides). Διαγνωστικές εξετάσεις Η διερεύνηση των επιβαρυντικών παραγόντων της ΑΔ περιλαμβάνει τη λήψη ιστορικού του ασθενούς, ειδικές εξετάσεις δέρματος και αίματος και δερματικές δοκιμασίες πρόκλησης, ανάλογα με το βαθμό βαρύτητας της νόσου και τους παράγοντες για τους οποίους υπάρχει υποψία ότι εμπλέκονται (Εικόνα 4). Διατροφή Δεν υπάρχει ευρέως προτεινόμενη δίαιτα για ασθενείς με ΑΔ. Οι περιορισμοί στη διατροφή θα πρέπει να συστήνονται μόνο στην περίπτωση αποδεδειγμένης διάγνωσης υπερευαισθησίας σε κάποιο είδος τροφής. Έχουν δημοσιευθεί διεθνείς κατευθυντήριες γραμμές για τη διάγνωση τροφικής υπερευαισθησίας 83,103. Σχετικά με το επαγόμενο από τροφή έκζεμα, είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι η προγνωστική αξία ενός θετικού ατομικού ιστορικού είναι μικρότερη από αυτή των άμεσων αντιδράσεων που επάγονται από το είδος της τροφής 104. Οι δοκιμασίες SPT και η μέτρηση των ειδικών ΙgΕ μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την αξιολόγηση της ευαισθητοποίησης σε κά- 8

PRACTALL Συναινετική Έκθεση Hanifin & Rajka UK Working Party Schultz Larsen DARC Εμφανές έκζεμα Συμπτώματα και σημεία Διαφορική διάγνωση Συνακόλουθες διαγνώσεις Υπερευαισθησία σε τροφές Βρεφική ηλικία Παιδική ηλικία Εφηβεία Ενήλικη ζωή Scorad Easi Τροφική αλλεργία Αλλεργία από εισπνεόμενα Λοιμώξεις Περιβάλλον Άλλο Αξιολόγηση βαρύτητας Παράγοντες που προκαλούν επιπλοκές ή οδηγούν σε έξαρση Διακυμάνσεις Επιβαρυντικοί παράγοντες Σημασία στο έκζεμα Διαγνωστικός έλεγχος Αλλεργία τύπου IV Αλλεργία από εισπνεόμενα Βακτηριδιακές λοιμώξεις Ιογενείς λοιμώξεις Διάγνωση Malassezia Εικόνα 3. Διαγνωστική προσέγγιση ασθενών που παρουσιάζουν συμπτώματα και σημεία ατοπικής δερματίτιδας. Εικόνα 4. Σχετική σημασία των παραγόντων που προκαλούν επιπλοκές ή επιδείνωση σε ασθενείς με ΑΔ από τη βρεφική ηλικία μέχρι την ενήλικη ζωή. ποιο είδος τροφής στην οποιαδήποτε ηλικία. Η ακρίβεια και η εξειδίκευση της διάγνωσης διαφέρει σημαντικά μεταξύ διαφορετικών τροφών, συστημάτων αξιολόγησης αποτελεσμάτων και ομάδων ηλικίας. Έχει αναπτυχθεί ένα σημείο «λήψης απόφασης» όσον αφορά την κλινική σημασία της ευαισθητοποίησης (με τη δοκιμασία πρόκλησης ως μέθοδος επιλογής [gold standard]) και περιλαμβάνει την ειδική IgE και τις δερματικές δοκιμασίες SPT απέναντι στο αυγό, το γάλα, το φιστίκι και άλλες τροφές στα παιδιά 105-107. Τα σημεία λήψης αποφάσεων (decision point) μπορεί να είναι χρήσιμα στη λήψη της απόφασης για την πραγματοποίηση δοκιμασιών πρόκλησης από του στόματος. Ωστόσο, η ανάγκη για την τέλεση τέτοιων δοκιμασιών θα πρέπει να αποφασίζεται σε εξατομικευμένη βάση. Άλλα μη έγκυρα τεστ, όπως τα τεστ κυτταροτοξικότητας των λεμφοκυττάρων, το τεστ αποκοκκίωσης βασεοφίλων ή η μέτρηση της IgG ορού (ή υπο-ομάδων) δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται. Η δοκιμασία APT αποτελεί πρωταρχικά ένα εργαλείο διερεύνησης των μηχανισμών του εκζέματος στο δέρμα. Ωστόσο, η δοκιμασία APT μπορεί να αποκαλύψει επίσης την ευαισθητοποίηση σε ασθενείς με ΑΔ και μπορεί να αναγνωρίσει μια υπο-ομάδα τέτοιων ασθενών. Μια δίαιτα αποκλεισμού ύποπτης τροφής δεν θα πρέπει να προτείνεται σε ασθενή αποκλειστικά στη βάση και μόνο μιας θετικής δοκιμασίας APT σε κάποια τροφή 108. Όλες οι παραπάνω αναφερόμενες δοκιμασίες απαιτούν τη γνώση εξειδικευμένων ατόμων στην πραγματοποίηση και ερμηνεία τους. Προτυποποιημένες, επιβλεπόμενες από ιατρό τροφικές δοκιμασίες πρόκλησης παρέχουν το πιο ακριβές διαγνωστικό εργαλείο 103. Ωστόσο, θα πρέπει να σημειωθεί ότι οι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν αντιδράσεις τουλάχιστον 24 ώρες μετά από μια δοκιμασία πρόκλησης με τροφή και έτσι θα πρέπει οι βασικές αρχές και το πρωτόκολλο της δοκιμασίας πρόκλησης να είναι κατάλληλα σχεδιασμένα. Για παράδειγμα, στην περίπτωση αρνητικής δοκιμασίας πρόκλησης, το δέρμα του ασθενούς θα πρέπει να εξετάζεται την επόμενη ημέρα 104. Μόλις ολοκληρωθεί η διάγνωση, θα πρέπει να ξεκινά αμέσως η εφαρμογή ενός εξατομικευμένου προγράμματος στον ασθενή. Αλλεργία απέναντι σε εισπνεόμενες ουσίες Η ευαισθητοποίηση σε εισπνεόμενα αλλεργιογόνα παρατηρείται συχνά σε ασθενείς με ΑΔ. Τα αλλεργιογόνα μπορούν να προκαλέσουν έξαρση της ΑΔ είτε μέσω εισπνοής, άμεσης επαφής με το δέρμα ή με κατάποση. Η ευαισθητοποίηση μπορεί να ανιχνευθεί με τη βοήθεια των δοκιμασιών SPT (στην περίπτωση που το δέρμα είναι ελεύθερο από βλάβες εκζέματος) ή με τη μέτρηση ειδικών IgE αντισωμάτων. Επιπλέον, οι δοκιμασίες APT μπορεί να χρησιμοποιηθούν για την αξιολόγηση της απόκρισης στο δέρμα. Τα πιο σημαντικά αλλεργιογόνα περιλαμβάνουν τα ακάρεα της οικιακής σκόνης, την απολέπιση των κατοικιδίων ζώων και τη γύρη όπως αυτό επιβεβαιώνεται μέσα από κλινικές μελέτες και μέτρα αποφυγής αυτών των παραγόντων. Ο ρόλος της έκθεσης σε αλλεργιογόνα τύπου ακάρεων οικιακής σκόνης υποστηρίζεται από επιδερμικές δοκιμασίες, μελέτες αποφυγής των παραγόντων αυτών και από τους πολύ υψηλούς τίτλους των IgE αντισωμάτων απέναντι σε πρωτεΐνες ακάρεων σε μια μεγάλη αναλογία των ενηλίκων, καθώς και παιδιών ηλικίας μεγαλύτερης των 7 ετών με ΑΔ 94,109-111. Η θετική επίδραση της αποφυγής των ακάρεων της οικιακής σκόνης με ειδικές μεθόδους έχει καταδειχτεί σε διάφορες μελέτες 110. Αλλεργία εξ επαφής Σε ασθενείς με ΑΔ, η ευαισθητοποίηση εξ επαφής σε φάρμακα τοπικής εφαρμογής συμβαίνει συχνά, ειδικά σε ενήλικες. Σε περιπτώσεις επιδεινούμενου εκζέματος, η πιθανότητα δερματίτιδας εξ επαφής θα πρέπει να αποκλείεται με τη βοήθεια επιδερμικών δοκιμασιών. Οι ασθενείς με ΑΔ είναι πιο πιθανό να ευαισθητοποιηθούν σε σχέση με τους υγιείς. Συστηματική και τοπική θεραπευτική αγωγή Η αντιμετώπιση της ΑΔ αποτελεί μια κλινική πρόκληση. Βασική θεραπευτική αντιμετώπιση Η βασική θεραπευτική αντιμετώπιση της ΑΔ θα πρέπει να συνίσταται στη βέλτιστη φροντίδα του δέρματος, εστιαζόμενη στην αποκατάσταση του φυσιολογικού φραγμού του δέρματος με την τακτική χρήση μαλακτικών ουσιών και την ενυδάτωση του δέρματος, συγχρόνως με την αναγνώριση και αποφυγή των ειδικών και μη ειδικών εκλυτικών αιτιών. Οι μη ειδικές ερεθιστικές ουσίες περιλαμβάνουν αυτές που έρχονται σε επαφή με το δέρμα, όπως τα ρούχα που κατασκευάζονται από αεροστεγές ή ερεθιστικό συνθετικό ή μάλλινο υλικό 112. Άλλοι ερεθιστικοί παράγοντες είναι τα σαπούνια και η υψηλή θερμοκρασία του ζεστού νερού στη διάρκεια του ντους ή του λουτρού. Η επαφή με το νερό θα πρέπει να ελαχιστοποιείται, θα πρέπει να χρησιμοποιείται χλιαρό νερό και ήπιες ουσίες καθαρισμού δέρματος με προσαρμοσμένη τιμή ph (οξινοποιημένο στην τιμή ph 5.5-6.0, προκειμένου να προστατευθεί το όξινο περιβάλλον του δέρματος) για καθαρισμό 113. Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη 9

Akdis et al. Ανθεκτική, βαριά ΑΔ Βήμα 4 Συστηματική θεραπεία (για παράδειγμα CyA) ή UV θεραπεία Μέτρια προς βαριά ΑΔ Ήπια προς μέτρια ΑΔ Βαρύτητα της νόσου Βήμα 2 Βήμα 3 Μέσης-υψηλής δράσης TCS και/ή TCI* *Πάνω από την ηλικία των 2 ετών. Χαμηλής-μέσης δράσης TCS και/ή TCI* *Πάνω από την ηλικία των 2 ετών. Ξηρό δέρμα μόνο Βήμα 1 Βασική αγωγή: Τοπικά ενυδατικά/μαλακτικά σκευάσματα, αποφυγή ερεθιστικών ουσιών, αναγνώριση και αντιμετώπιση των ειδικών εκλυτικών παραγόντων Εικόνα 5. Βήμα προς βήμα αντιμετώπιση των ασθενών με ατοπική δερματίτιδα (ΑΔ). TCS, τοπικά κορτικοστεροειδή. TCI, τοπικοί αναστολείς καλσινευρίνης. CyA, κυκλοσπορίνη A. Σημ. Cheiron Pharma: Τα μαλακτικά/ενυδατικά τοπικά σκευάσματα εφαρμόζονται ως συνοδός αγωγή σε όλα τα βήματα της θεραπείας. και άλλοι εκλυτικοί παράγοντες, καθώς και αερομεταφερόμενα και τροφικά αλλεργιογόνα (δείτε την παράγραφο σχετικά με τη διάγνωση του πώς να αναγνωρίσετε τα αλλεργιογόνα) 108,114. Περαιτέρω θεραπεία, στη βάση της βαρύτητας της νόσου, περιλαμβάνει την προσθήκη πολλαπλών θεραπευτικών ουσιών σε μια διαδικασία βήμα προς βήμα (Εικόνα 5). Μπορεί να ενδείκνυται ένας συνδυασμός διαφορετικών τοπικών παραγόντων. Σε περίπτωση βαριάς ΑΔ η οποία δεν μπορεί να ελεγχθεί με τοπική αγωγή, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το ενδεχόμενο χορήγησης συστηματικής αγωγής. Για τη βέλτιστη θεραπευτική αντιμετώπιση της νόσου, απαιτείται τακτική ιατρική παρακολούθηση, μαζί με επιμόρφωση του ασθενούς ή των υπευθύνων παροχής φροντίδας υγείας και κατάλληλη ψυχοκοινωνική υποστήριξη. Σε επιλεγμένους ασθενείς, η νοσηλεία μπορεί να είναι ωφέλιμη, ειδικά σε κέντρα με προσέγγιση πολλών ιατρικών ειδικοτήτων. Τοπική θεραπεία Μαλακτικές ουσίες. Ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα της ΑΔ είναι η έντονη ξηρότητα του δέρματος που προκαλείται από τη δυσλειτουργία του φραγμού του δέρματος με την συνακόλουθη διεπιδερμική απώλεια ύδατος 115. Αυτό τυπικά συνοδεύεται από έντονο κνησμό και φλεγμονή. Η τακτική χρήση μαλακτικών τοπικών σκευασμάτων είναι σημαντική στην αντιμετώπιση του προβλήματος και μαζί με την ενυδάτωση του δέρματος αντιπροσωπεύει τη βάση της γενικότερης αντιμετώπισης της ΑΔ 116,117. Οι ενυδατικές κρέμες θα πρέπει να εφαρμόζονται συνεχώς, ακόμα και στην περίπτωση που δεν είναι εμφανείς κάποιες φλεγμονώδεις δερματικές βλάβες 118. Επειδή είναι διαθέσιμα διάφορα ενυδατικά προϊόντα, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κριτήρια επιλογής, όπως η εξατομικευμένη κατάσταση του δέρματος, οι εποχικές και κλιματικές καταστάσεις και η ώρα της ημέρας, με σκοπό τη βελτιστοποίηση της βασικής θεραπευτικής αντιμετώπισης του ασθενούς. Τοπικά σκευάσματα τύπου νερό σε λάδι (w/o) ή λάδι σε νερό (o/w) μπορούν να επιλεγούν ώστε να ενισχυθεί ο φραγμός του δέρματος. Τοπικά σκευάσματα που περιέχουν Πολιδοκανόλη (polidocanol) είναι αποτελεσματικά στη μείωση των συμπτωμάτων κνησμού. Η συνοδός αγωγή με τοπικά σκευάσματα που περιέχουν ουρία επιτρέπει την ισχυρή ενυδάτωση του δέρματος, ενώ το σαλικυλικό οξύ μπορεί να προστεθεί σε ένα τοπικό σκεύασμα για την αντιμετώπιση των χρόνιων υπερκερατωσικών βλαβών 119. Τοπικά γλυκοκορτικοστεροειδή. Τα τοπικά γλυκοκορτικοστεροειδή αποτελούν ακόμα ένα σημαντικό εργαλείο στην αντιμετώπιση των οξέων επεισοδίων έξαρσης 120,121. Τα τελευταία χρόνια, ο κίνδυνος παρενεργειών που επάγονται από τα τοπικά στεροειδή θα μπορούσε να ελαττωθεί με τη βελτιστοποίηση των πρωτοκόλλων εφαρμογής και τη χρήση νέων σκευασμάτων στεροειδών με βελτιωμένη αναλογία κινδύνου/οφέλους και μικρότερη δυνατότητα ατροφικών αλλοιώσεων, όπως οι ουσίες prednicarbate, mometasone furoate, fluticasone και methyl-prednisolone aceponate 77,122,123. Έχουν δημιουργηθεί διάφορα θεραπευτικά σχήματα σχετικά με την τοπική εφαρμογή των γλυκοκορτικοστεροειδών. Η διαλείπουσα χορήγηση μπορεί να είναι εξίσου αποτελεσματική όσο και η αρχική θεραπεία με ένα υψηλά δραστικό (ισχυρής δράσης) στεροειδές ακολουθούμενο από μια χρονοεξαρτώμενη ελάττωση της δόσης ή αλλαγής σε χαμηλότερης δραστικότητας ουσία 124. Η επιλογή του εκδόχου (κρέμα ή αλοιφή) είναι σημαντική στην επίτευξη του βέλτιστου θεραπευτικού αποτελέσματος. Πρόσφατα δεδομένα καταδεικνύουν ότι σε παιδιά και ενήλικες, η εφαρμογή κορτικοστεροειδών (fluticasone) σε μη προσβεβλημένο δέρμα δύο φορές την εβδομάδα προλαμβάνει περαιτέρω εξάρσεις της ΑΔ 125. Πέρα από την αντιφλεγμονώδη επίδραση, η τοπική αγωγή με κορτικοστεροειδή συμβάλλει στην ελάττωση του αποικισμού του δέρματος με S. aureus και μπορεί να επηρεάσει έτσι έναν πρόσθετο εκλυτικό παράγοντα της ΑΔ 126,127. Οι παρενέργειες της ανεξέλεγκτης τοπικής χρήσης στεροειδών, ειδικά σε ευαίσθητες περιοχές του δέρματος, είναι καλά καταγεγραμμένες και, επομένως, τα σκευάσματα τοπικών στεροειδών θα πρέπει να εφαρμόζονται όχι περισσότερο από δύο φορές την ημέρα ως βραχυπρόθεσμη θεραπεία για τις οξείες εκζεματικές βλάβες. Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο ήπιας προς μέτριας δραστικότητας στεροειδή στην περιοχή του δέρματος των γεννητικών οργάνων, του προσώπου ή σε παρατριμματικές περιοχές. Σε παιδιά θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο ήπιας προς μέτριας δραστικότητας στε- Σημ. Cheiron Pharma: Η πολιδοκανόλη είναι ένας μη ιονικός επιφανειοδραστικός παράγων ο οποίος εμφανίζει τοπικές αναισθητικές και κυρίως αντικνησμώδεις ιδιότητες. Καταστέλλει το αίσθημα του κνησμού εντός 3-4 λεπτών από την εφαρμογή του. Προϊόντα που περιέχουν πολιδοκανόλη στην Ελλάδα είναι οι PRUZAX cream και PRUZAX ULTRA cream. Προϊόντα που περιέχουν ουρία είναι η LACUREX ointment (ουρία 10% + γαλακτικό αμμώνιο 12%), PRUZAX ULTRA cream (ουρία 5%) και AQUATOPIX PLUS cream (ουρία 10%). 10

PRACTALL Συναινετική Έκθεση ροειδή 128. Γενικά, στη διάρκεια εξάρσεων, τα στεροειδή θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με μαλακτικά/ενυδατικά τοπικά δερματολογικά σκευάσματα προκειμένου να αποφευχθεί η υπέρμετρη χρήση στεροειδών και οι σχετιζόμενες με τα στεροειδή ανεπιθύμητες ενέργειες. TCI. Η θεραπεία με τις ουσίες pimecrolimus και tacrolimus επιτρέπουν την ελεύθερη στεροειδών, αντιφλεγμονώδη τοπική θεραπεία της ΑΔ. Σε μελέτες που έγιναν σε πειραματόζωα και σε ανθρώπους, και οι δύο ουσίες εμφάνισαν ανοσορρυθμιστική δραστικότητα 129. Στις Ηνωμένες Πολιτείες και στην Ευρώπη, η κρέμα pimecrolimus (1%) και η αλοιφή tacrolimus (0,03%) έχουν λάβει έγκριση για τη θεραπεία της ΑΔ σε παιδιά ηλικίας 2 ετών και άνω 130 και σε ενήλικες 131. Η αλοιφή tacrolimus (0,1%) έχει λάβει έγκριση για χορήγηση μόνο σε ενήλικες. Η αντιφλεγμονώδης δραστικότητα της αλοιφής 0,1% tacrolimus είναι παρόμοια με εκείνη κορτικοστεροειδούς με μέτρια δράση 132, ενώ η κρέμα 1% pimecrolimus είναι λιγότερο δραστική 133. Μέχρι τώρα, δεν έχουν δημοσιευθεί μελέτες που να συγκρίνουν την ουσία pimecrolimus 1% με ένα μέτριο κορτικοστεροειδές. Οι δύο ουσίες αποδείχτηκαν αποτελεσματικές, με καλό προφίλ ασφαλείας για περίοδο θεραπείας μέχρι 2 χρόνια με pimecrolimus 134 και μέχρι 4 χρόνια με tacrolimus 135. Μια συχνά παρατηρούμενη ανεπιθύμητη ενέργεια με τους αναστολείς TCIs είναι η παροδική αίσθηση καύσου στο δέρμα. Σε μια συγκριτική μελέτη των τοπικών ανεπιθυμήτων ενεργειών της αλοιφής 0,03% tacrolimus έναντι της κρέμας 1% pimecrolimus σε παιδιά, η κρέμα pimecrolimus πέτυχε καλύτερη τοπική ανοχή του ασθενούς σε σχέση με την ουσία tacrolimus 136. Προκαταρκτικές μελέτες δείχνουν ότι η θεραπεία με TCI δεν σχετίζεται με κίνδυνο ατροφίας του δέρματος 137. Επομένως, αποτελούν μια χρήσιμη εναλλακτική επιλογή για τη θεραπευτική αντιμετώπιση των ευαίσθητων περιοχών του δέρματος, όπως είναι το πρόσωπο και οι παρατριμματικές περιοχές. Οι γενικευμένες ιογενείς λοιμώξεις, όπως το eczema herpeticum ή eczema molluscatum, έχουν παρατηρηθεί στη διάρκεια θεραπείας με TCI 138. Δεν είναι ξεκάθαρο κατά πόσον υπάρχει τάση για αυξημένη συχνότητα ιογενών λοιμώξεων με τη χρήση αναστολέων TCI 134. Αν και δεν υπάρχουν στοιχεία αιτιολογικής συσχέτισης μεταξύ καρκίνου και χρήσης αναστολέων TCI, ο Αμερικανικός Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) έχει εκδώσει προειδοποίηση black-box για την ουσία pimecrolimus (Elidel, Novartis, Basel, Ελβετία) και την ουσία tacrolimus (Protopic, Astellas, Deerfield, Il, ΗΠΑ) λόγω απουσίας μακροπρόθεσμων δεδομένων ασφαλείας 139,140. Επιπλέον, η νέα οδηγία κυκλοφορίας προϊόντος δηλώνει ότι τα φάρμακα αυτά συστήνονται ως θεραπεία δεύτερης γραμμής και ότι η χρήση τους σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 2 ετών προς το παρόν δεν προτείνεται. Μελέτες ασφάλειας μακράς χρονικής διάρκειας με αναστολείς TCI σε ασθενείς με ΑΔ, συμπεριλαμβανομένων των βρεφών και παιδιών, είναι σε εξέλιξη 134. Θεραπεία περίδεσης με υγρά επιθέματα. Η περίδεση με υγρό επίθεμα από βαμβάκι, το οποίο στη συνέχεια καλύπτεται κυκλικά με επιδέσμους που εφαρμόζονται πάνω από μαλακτικές ουσίες 141 σε συνδυασμό με αντισηπτικά ή τοπικά στεροειδή 142, έχει αποδειχτεί ότι είναι ωφέλιμη σε περιπτώσεις με έξαρση των δερματικών βλαβών σε ασθενείς με ΑΔ 143. Μια πιο πρακτική εναλλακτική προσέγγιση με τη χρήση ρουχισμού παρά επιδέσμων έχει επίσης περιγραφεί με λεπτομέρεια 144. Τοπική αντιμικροβιακή θεραπεία. Το δέρμα των ασθενών με ΑΔ είναι βαριά αποικισμένο με S. aureus, ακόμα και σε περιοχές μη προσβεβλημένου δέρματος. Οι τοξίνες που εκκρίνονται από την πλειοψηφία των S. aureus στο δέρμα συμπεριφέρονται ως υπεραντιγόνα και, όπως συζητήθηκε στην παράγραφο σχετικά με την παθοφυσιολογία, μπορούν να επηρεάσουν απευθείας τη δραστικότητα της νόσου, παρά το γεγονός ότι τα κλινικά σημεία της βακτηριακής λοίμωξης μπορεί να απουσιάζουν 145,146. Τοπικά αντισηπτικά, όπως το triclosan (2,4,4 -trichloro-2 -hydroxydiphenyl ether) ή η χλωρεξιδίνη, προσφέρουν το πλεονέκτημα μικρής ευαισθητοποίησης και χαμηλού ποσοστού αντοχής 146. Μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε μορφή τοπικού δερματολογικού σκευάσματος ή ως μέρος της θεραπείας περίδεσης με υγρά επιθέματα. Η τοπική χρήση triclosan έχει αποδειχτεί ότι είναι αποτελεσματική στη σημαντική μείωση του αποικισμού του δέρματος από S.aureus και των συμπτωμάτων στο δέρμα 147. Δεν έχει παρατηρηθεί ερεθιστική, φωτοαλλεργική, φωτοτοξική, τερατογενετική ή καρκινογενετική δυνητική επίδραση του triclosan 148. Η χρήση επικαλυμμένου με άργυρο υφάσματος και υλικού από μετάξι με επικάλυψη από αντιμικροβιακό μπορεί να ελαττώσει τον αποικισμό από S. aureus και τη βαρύτητα του εκζέματος 149,150. Αυτές οι νεότερες επιλογές είναι ακόμη υπό διερεύνηση. Η προσθήκη τοπικού αντιμικροβιακού παράγοντα σε σκεύασμα με τοπικό στεροειδές έχει αποδειχτεί ότι οδηγεί σε μεγαλύτερη κλινική βελτίωση σε σχέση με τη χρήση μόνο τοπικού στεροειδούς 151. Ενδιαφέρον παρουσιάζει ότι η ΑΔ δεν φαίνεται να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για ευαισθητοποίηση απέναντι σε τοπικά αντιμικροβιακά 152. Λόγω ελλείμματος στο φραγμό του δέρματος, οι ασθενείς με ΑΔ είναι εκτεθειμένοι σε υψηλότερο κίνδυνο υποτροπιαζόντων βακτηριακών λοιμώξεων στο δέρμα. Η θεραπεία ήπιων και τοπικών μορφών αυτής της δευτερογενούς λοίμωξης με τοπικά αντιβιοτικά μπορεί να είναι ωφέλιμη. Αν και η ερυθρομυκίνη και το φουσιδικό οξύ έχουν χρησιμοποιηθεί εκτεταμένα στην Ευρώπη, τα υψηλά ποσοστά αντοχής του S. aureus έναντι της ερυθρομυκίνης έχουν οδηγήσει στην προτιμότερη χρήση του φουσιδικού οξέος 153. Η τοπική χρήση του φουσιδικού οξέος έχει αποδειχθεί ιδιαίτερα αποτελεσματική απέναντι στον S. aureus λόγω της χαμηλής ελάχιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης και της καλής διεισδυτικότητας στους ιστούς 154. Ωστόσο, η μακράς διάρκειας θεραπεία με φουσιδικό οξύ αναφέρεται ότι είναι υπεύθυνη για την αύξηση της αντοχής 155. Κατά αυτόν τον τρόπο, συστήνεται η περιορισμένη τοπική εφαρμογή μόνο για σύντομες χρονικές περιόδους για περίπου 2 εβδομάδες 156. Για την ενδορρινική εξάλειψη του ανθεκτικού στη μεθικιλλίνη S. aureus, η τοπική χορήγηση mupirocin έχει αποδειχτεί ότι είναι αποτελεσματική 157. Άλλες δευτερογενείς λοιμώξεις που προκαλούνται από μύκητες, δερματόφυτα ή στρεπτόκοκκους έχουν επίσης ενοχοποιηθεί ως εκλυτικοί παράγοντες στην ΑΔ 158. Γενικά, τα σημεία δευτερογενών λοιμώξεων θα πρέπει να αντιμετωπίζονται μόνο εφόσον υπάρχουν. Συστηματική θεραπεία Αντιμικροβιακή θεραπεία Η συστηματική θεραπεία με αντιβιοτικά ενδείκνυται σε περιπτώσεις εκτεταμένης δευτερογενούς βακτηριακής λοίμωξης, (κυρίως S. aureus). Η χορήγηση κεφαλοσπορίνης πρώτης ή δεύτερης γενεάς ή Σημ. Cheiron Pharma: Σε μελέτη που έγινε στις Η.Π.Α. αποδείχθηκε ότι η συγχορήγηση γαλακτικού αμμωνίου 12% με τοπικό κορτικοστεροειδές, μειώνει την ατροφία του δέρματος που προκαλείται από τα τοπικά κορτικοστεροειδή. Στην Ελλάδα η LACUREX ointment περιέχει 12% γαλακτικό αμμώνιο. (A SUPPLEMENT TO SKIN & ALLERGY NEWS: Vol. 39: No. 11: Nov.2008) 11

Akdis et al. ημισυνθετικής πενικιλλίνης για 7 με 10 ημέρες είναι συνήθως αποτελεσματική. Μικροοργανισμοί ανθεκτικοί στην ερυθρομυκίνη είναι αρκετά συχνοί, καθιστώντας τις μακρολίδες λιγότερο χρήσιμες ως εναλλακτικές επιλογές 159. Σε περιπτώσεις αλλεργίας σε πενικιλίνη ή κεφαλοσπορίνη, πιθανές εναλλακτικές επιλογές αποτελούν η κλινδαμυκίνη ή από του στόματος χορήγηση φουσιδικού οξέος. Δυστυχώς, ο επαναποικισμός μετά το πέρας μίας αντισταφυλοκοκκικής θεραπείας συμβαίνει ταχέως 160. Ωστόσο, η αντιμικροβιακή θεραπεία συντήρησης θα πρέπει να αποφεύγεται διότι μπορεί να οδηγήσει στον αποικισμό από ανθεκτικούς στη μεθικιλλίνη μικροοργανισμούς. Η λοίμωξη του δέρματος με απλό έρπητα στη μορφή του eczema herpeticum (ευλογιοειδές εξάνθημα Kaposi) αντιπροσωπεύει μια σοβαρή και πιθανώς απειλητική για τη ζωή επιπλοκή της ΑΔ, απαιτώντας τη συστηματική αντιϊκή θεραπεία με ασυκλοβίρη ή άλλους αντιϊκούς παράγοντες (για παράδειγμα, valacyclovir) 138. Πρόσφατα δεδομένα υπογραμμίζουν την παθογενετική σημασία του αποικισμού με μύκητες ως εκλυτικού παράγοντα 37,96,99. Αντικρουόμενα δεδομένα έχουν δημοσιευθεί σχετικά με την αποτελεσματικότητα της συστηματικής θεραπείας της ΑΔ με κετοκοναζόλη 161,162 και παρά το γεγονός ότι επιλεγμένα περιστατικά ασθενών με ΑΔ μπορεί να επωφεληθούν από την τοπική ή συστηματική αντιμυκητιασική θεραπεία 163, η επίδραση της θεραπευτικής παρέμβασης θα πρέπει να καθορισθεί καλύτερα με περαιτέρω μελέτες. Συστηματικά κορτικοστεροειδή Αν και τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή χρησιμοποιούνται συχνά για διάφορες δερματοπάθειες, έχουν πραγματοποιηθεί λίγες τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες σε ασθενείς με ΑΔ έως τώρα 164. Είναι ευρέως γνωστό ότι παρατηρείται συχνά υποτροπή μετά τη διακοπή των από του στόματος χορηγούμενων κορτικοστεροειδών. Τα κορτικοστεροειδή στη μορφή μακράς διάρκειας θεραπείας από το στόμα σχετίζονται με καλά καταγεγραμμένες παρενέργειες (για παράδειγμα, διαταραχή ανάπτυξης, οστεοπόρωση, καταρράκτη και ανάπτυξη λεμφοπενίας). Σε περιπτώσεις έξαρσης, οι ασθενείς μπορεί να επωφεληθούν από ένα βραχύ σχήμα συστηματικής θεραπείας με κορτικοστεροειδή, αλλά όμως η μακράς διάρκειας χρήση και η χρήση σε παιδιά θα πρέπει να αποφεύγεται. Κυκλοσπορίνη A Όπως με τους αναστολείς TCI, η κυκλοσπορίνη A (CyA) αναστέλλει τις εξαρτώμενες από την καλσινευρίνη οδούς, οδηγώντας σε ελαττωμένα επίπεδα προφλεγμονωδών κυτοκινών, όπως η IL-2 και IFN-γ. Πολλαπλές κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η CyA αποτελεί αποτελεσματική θεραπεία για την ΑΔ σε ενήλικες και παιδιά. Παρόλο που η υποτροπή μετά από διακοπή της θεραπείας παρατηρείται συχνά, η βαρύτητα της νόσου μετά από θεραπεία συχνά δεν επιστρέφει στα βασικά επίπεδα αναφοράς 165-167. Παρά την αποτελεσματικότητα της από του στόματος χορηγούμενης CyA στη θεραπεία της ΑΔ, λόγω των πιθανών παρενεργειών, ειδικά της νεφροτοξικότητας, η χρήση της CyA θα πρέπει να περιορίζεται σε ασθενείς με σοβαρή ανθεκτική σε θεραπεία νόσο, θα πρέπει να αποκλείονται τυχόν αντενδείξεις και θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά η αρτηριακή πίεση και οι εργαστηριακές παράμετροι. Η θεραπεία μπορεί να πραγματοποιηθεί στη μορφή βραχείας ή μακράς διάρκειας θεραπεία με χορήγηση υψηλής δόσης (3-5 mg/kg/ημέρα) ή χαμηλής δόσης (2.5 mg/kg/ημέρα), ανάλογα με την πάθηση του κάθε ασθενούς 168,169. Η βασική αρχή θεραπείας θα πρέπει να είναι ο στόχος της μικρότερης αποτελεσματικής δόσης και της βραχύτερης περιόδου θεραπείας, διότι η τοξικότητα συνδέεται και με τους δύο αυτούς παράγοντες. Στα παιδιά θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι οι εμβολιασμοί μπορεί να μην είναι αποτελεσματικοί στη διάρκεια της ανοσοκαταστολής. Αζαθειοπρίνη Η αζαθειοπρίνη αποτελεί ένα γνωστό από παλιά συστηματικό ανοσοκατασταλτικό παράγοντα που επιδρά στη σύνθεση και στο μεταβολισμό των πουρινών, και είναι αποτελεσματική σε πολλές δερματολογικές παθήσεις 170. Χρησιμοποιείται επίσης αρκετά συχνά ως μονοθεραπεία σε μη εγκεκριμένες ενδείξεις, συμπεριλαμβανομένης της ΑΔ 171. Αν και οι περισσότερες αναφορές πάνω στη χρήση της αζαθειοπρίνης στην ΑΔ αποτελούν μη-ελεγχόμενες, ανοικτές, αναδρομικές μελέτες, υπάρχουν συσσωρευμένα στοιχεία για την αποτελεσματικότητά της σε βαριά και ανθεκτική ΑΔ 172-174. Η αζαθειοπρίνη έχει ένα πλήθος παρενεργειών, συμπεριλαμβανομένης της καταστολής του μυελού των οστών, την ηπατοτοξικότητα, τις γαστρεντερικές διαταραχές, την αυξημένη επιρρέπεια σε λοιμώξεις, καθώς και την πιθανή ανάπτυξη καρκίνου του δέρματος. Επειδή η αζαθειοπρίνη μεταβολίζεται από το ένζυμο μεθυλτρανσφεράση θειοπουρινών (thiopurine methyltransferase), η ανεπάρκεια αυτού του ενζύμου θα πρέπει να αποκλείεται πριν από την έναρξη της από του στόματος ανοσοκαταστολής με αζαθειοπρίνη 174. Η συνιστώμενη δόση της αζαθειοπρίνης για δερματολογική ένδειξη είναι 1 με 3 mg/kg την ημέρα, αλλά θα πρέπει να καθορίζεται με βάση τα επίπεδα της thiopurine methyltransferase 175. Θα πρέπει να πραγματοποιούνται τακτικές εξετάσεις αίματος σε όλη τη διάρκεια της θεραπείας με αζαθειοπρίνη 173. Η έναρξη δράσης είναι συνήθως αργή και το όφελος μπορεί να μην είναι εμφανές παρά 2 με 3 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας 176. Αντιισταμινικά Η θεραπευτική αξία των αντιισταμινικών φαίνεται να έγκειται κυρίως στις κατασταλτικές τους ιδιότητες και είναι χρήσιμα μόνο ως βραχείας διάρκειας συνοδός αγωγή στην τοπική θεραπεία υποτροπών με έντονο κνησμό. Τα μη κατασταλτικά αντιισταμινικά φαίνεται να έχουν ελάχιστη αξία στο ατοπικό έκζεμα 177,178. Αν και δεν υπάρχουν, μέχρι στιγμής, μεγάλες ελεγχόμενες μελέτες, τα νεότερα μη-κατασταλτικά αντιισταμινικά φαίνεται να έχουν μικρή ή καμία αξία στο ατοπικό έκζεμα 177. Φωτοθεραπεία Η θεραπευτική αντιμετώπιση της ΑΔ με φωτοθεραπεία είναι καλά αναγνωρισμένη και αντιπροσωπεύει μια κλασική δεύτερης γραμμής θεραπεία στους ενήλικες 179. Σε φάσεις εξάρσεων, συχνά γίνεται ένας συνδυασμός με κορτικοστεροειδή. Οι ακόλουθες θεραπευτικές επιλογές μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην ΑΔ: ευρέως φάσματος UVB (280-320 nm), στενούφάσματος UVB (311-313 nm), UVA (320-400 nm), UVA1 (340-400 nm), PUVA, και Balneo-PUVA. Επιπλέον, οι συνδυασμοί της ακτινοβολίας UVB και των τοπικών γλυκοκορτικοειδών και UVB με UVA, καθώς και UVA1 μέτριας και υψηλής δόσης θεραπεία, έχουν ευεργετικά αποτελέσματα 180-182. Σε παιδιά η UV θεραπεία θα πρέπει να περιορίζεται σε εφήβους πάνω από την ηλικία των 12 ετών, εκτός από εξαιρετικές περιπτώσεις. Θα πρέπει να τονιστεί ότι μέχρι σήμερα πληροφορίες σχετικά με τις μακροπρόθεσμες παρενέργειες της UV θεραπείας δεν είναι ακόμα διαθέσιμες 12

PRACTALL Συναινετική Έκθεση Ανοσοθεραπεία Μέχρι σήμερα, η υπο-ευαισθητοποίηση δεν αποτελεί αναγνωρισμένο εργαλείο στη θεραπευτική αντιμετώπιση της ΑΔ. Αν και μία σειρά από αναφορές περιστατικών προτείνουν κλινικό όφελος από την ειδική ως προς το αντιγόνο απευαισθητοποίηση στην ΑΔ, διπλές τυφλές ελεγχόμενες μελέτες έχουν αποτύχει να δείξουν μια σταθερή αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας στη θεραπευτική αντιμετώπιση της ΑΔ 183. Μια πρόσφατη τυχαιοποιημένη πολυκεντρική μελέτη διερεύνησε την αποτελεσματικότητα της ειδικής ως προς το αντιγόνο των ακάρεων οικιακής σκόνης-ανοσοθεραπείας σε ασθενείς με ΑΔ ευαισθητοποιημένους απέναντι σε αλλεργιογόνα ακάρεα οικιακής σκόνης και αποκάλυψε μια δοσοεξαρτώμενη επίδραση στα συμπτώματα της νόσου 184. Ωστόσο, περαιτέρω καλά-ελεγχόμενες μελέτες χρειάζονται για να καθορισθεί ο μελλοντικός ρόλος της ανοσοθεραπείας στην ΑΔ. Πρόσθετες θεραπευτικές επιλογές και μελλοντικές προοπτικές Η ανάπτυξη νέων, στοχευμένων θεραπευτικών προσεγγίσεων βασίζεται πάνω στην αυξανόμενη γνώση των κυτταρικών και μοριακών πτυχών των ατοπικών παθήσεων. Οι περισσότερες από τις νέες προσεγγίσεις έχουν σκοπό την αναστολή των επιμέρους διαδικασιών της αλλεργικής φλεγμονώδους απόκρισης, συμπεριλαμβανομένης της ρύθμισης των κυτοκινών (για παράδειγμα, των TNF αναστολέων) 185,186, της αναστολής της στράτευσης των φλεγμονωδών κυττάρων (ανταγωνιστές των υποδοχέων των χυμοκινών και αναστολείς των αντιγόνων των δερματικών λεμφοκυττάρων) 187 και της αναστολής της ενεργοποίησης των Τ-κυττάρων (alefacept και efalizumab) 86. Εκπαίδευση Ο στόχος της εκπαίδευσης του ασθενούς είναι να μάθει να ζει με την ατοπική δερματίτιδα με την έννοια ενός ενδυναμωμένου ασθενούς ή, στην περίπτωση βρεφών και νέων παιδιών, της ύπαρξης ενός ατόμου υπεύθυνου για τη φροντίδα υγείας το οποίο να μπορεί συνεργαστεί με τον ιατρό όσον αφορά τη διαχείριση της δικής του πάθησης ή των παιδιών του. Η εκπαίδευση με σκοπό την ενίσχυση της γνώσης, την ψυχολογική βελτίωση στην αντίληψη σχετικά με τη νόσο και την τροποποίηση της συμπεριφοράς σχετικά με τον έλεγχο του κνησμού, μαζί με τακτική καθημερινή δίαιτα, θα οδηγήσει σε καλύτερη φροντίδα του δέρματος. Η βελτίωση αυτή στην αντιμετώπιση της νόσου θα αποκαταστήσει τη δυναμική της οικογένειας και ο ασθενής και η οικογένεια θα μπορούν να την αντιμετωπίσουν καλύτερα και να έχουν μια συνολική βελτίωση στην ποιότητα ζωής. Επίσης, η εκπαίδευση θα πρέπει να στοχεύει στην ελάττωση των ιατρικών επισκέψεων, στην καλύτερη συνεργασία μεταξύ ιατρού και ασθενή-γονέα και στην ελάττωση του μακροπρόθεσμου κόστους της θεραπείας της χρόνιας νόσου. Πολλές προκαταρκτικές μελέτες ήταν απλές παρεμβάσειςκατευθυνόμενες από τον υπεύθυνο της νοσηλείας του ασθενούς και ήταν συνήθως μη ελεγχόμενες στην αξιολόγηση της έκβασης 188. Από τις πρόσφατες ελεγχόμενες μελέτες, υπάρχει η γενική εντύπωση ότι η θετική έκβαση εξαρτάται από το χρόνο που ξοδεύεται με γονείς και την επάρκεια του εκπαιδευτή 189-191. Το να μοιράζεται κανείς τις προσωπικές του εμπειρίες στην αντιμετώπιση της ΑΔ ήταν βοηθητικό στο 80% αυτών των γονέων που παρακολουθούσαν το πρόγραμμα που διεξήχθη από τον Staab και συν. 192. Ένα εκπαιδευτικό πρόγραμμα 12 μαθημάτων 192 ανάφερε θετικά αποτελέσματα μετά από 1 χρόνο, συμπεριλαμβανομένου του ελαττωμένου φόβου της χρήσης τοπικών κορτικοστεροειδών. Σε μια πρόσφατη γερμανική πολυκεντρική μελέτη, 820 παιδιά με ΑΔ τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα παρέμβασης (n = 443) και στην ομάδα ελέγχου (n = 377) 193. Η ομάδα παρέμβασης υποβλήθηκε σε 12ωρο εκπαιδευτικό πρόγραμμα σε βάση εξωτερικών ασθενών. Μετά από 1 έτος, η συνολική βαθμολογία βαρύτητας για την ατοπική δερματίτιδα (SCORAD-Severity Score for Atopic Dermatitis), η ποιότητα ζωής, ο δείκτης κνησμού και η συμμόρφωση στη θεραπεία έδειξαν στατιστικά σημαντική βελτίωση. Ουσιαστικά, ο κάθε ασθενής με ΑΔ θα πρέπει να εκπαιδεύεται σχετικά με τις διάφορες πτυχές της νόσου. Για οικονομικούς και πρακτικούς λόγους, η δομημένη εκπαίδευση θα στοχεύσει ασθενείς με μέτρια και σοβαρή χρόνια ΑΔ και τους γονείς τους. Η δομημένη εκπαίδευση θα πρέπει να επιτρέπει στον ασθενή και το γονέα να έχουν ρεαλιστικούς βραχυπρόθεσμους στόχους, να μπουν σε μια διαδικασία επίλυσης του προβλήματος, να αποδεχτούν ότι θα πρέπει να ζουν με την πάθησή τους, να χρησιμοποιούν κατάλληλα τη διαθέσιμη κοινωνική υποστήριξη και να ενισχύσουν τα δικά τους κίνητρα για θεραπεία. Δυνητικές προσεγγίσεις για την πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη της ΑΔ Βασισμένο στην ιδέα ότι η δίαιτα αποτελεί ρυθμιστικό παράγοντα, μια σειρά από ελεγχόμενες παρεμβάσεις έχουν ελέγξει την υπόθεση της πρωτογενούς πρόληψης μέσα από τη διατροφική οδό. Η σύνθεση υδρολυμένου αγελαδινού γάλακτος αποτελείται από πεπτίδια ορού γάλακτος και καζεΐνης που έχουν υποστεί πέψη. Αυτή η σύνθεση έχει ισοδύναμη διατροφική αξία αλλά ελαττωμένη ικανότητα επαγωγής IgE-ρυθμιζόμενων αντιδράσεων 194-197. Μια μεγάλη ελεγχόμενη μελέτη σε βρέφη υψηλού κινδύνου με τη χρήση διαφορετικών διατροφικών συνθέσεων με μερική και εκτεταμένη υδρόλυση για τους πρώτους 6 μήνες της ζωής, έδειξε ότι η εκτεταμένα υδρολυμένη καζεΐνη έχει την ικανότητα να ελαττώνει την ΑΔ κατά 50% το πρώτο έτος της ζωής 198,199. Προτείνεται μια διαφορετική προσέγγιση πρωτογενούς πρόληψης με την εισαγωγή προβιοτικών (Lactobacillus GG) στη διατροφή της μητέρας και του νεογνού. Μια μελέτη ανέφερε την ελαττωμένη επίπτωση της ΑΔ αλλά δεν είχε καμία επίδραση πάνω στην αλλεργική ευαισθητοποίηση 200. Δεν συστήνονται δίαιτες αποκλεισμού ύποπτων τροφών στη μητέρα λόγω της περιορισμένης επιτυχίας τους. Άλλες δυνητικές οδοί που διερευνώνται αυτήν τη στιγμή περιλαμβάνουν την προσθήκη βακτηριακών, μυκοβακτηριδιακών και παρασιτικών παραγόντων στη διατροφή του νεογνού. Μια μελέτη δευτερογενούς πρόληψης με σετιριζίνη σε βρέφη με ΑΔ και θετικό οικογενειακό ιστορικό άσθματος απέτυχε να δείξει επίδραση σε ολόκληρη την ομάδα. Σε μια υπο-ομάδα ασθενών με ευαισθητοποίηση απέναντι σε ακάρεα οικιακής σκόνης ή γύρη χόρτου, η επίπτωση του άσθματος ελαττώθηκε κατά 50% 20. Η ιδέα αυτή διερευνάται αυτήν τη στιγμή σε μια δεύτερη μελέτη με 500 παιδιά 20. Μελέτες οι οποίες χρησιμοποιούν μέτρα περιβαλλοντικού ελέγχου έχουν δείξει δυνητική επίδραση στη βαρύτητα της ΑΔ σε παιδιά, αν και όχι σε ενήλικες 16. Μια άλλη μελέτη δευτερογενούς πρόληψης είναι υπό διερεύνηση και βασίζεται στο ότι η πρώιμη θεραπεία της ΑΔ με τοπική αγωγή με pimecrolimus μπορεί να προλάβει την εξέλιξη της ΑΔ σε άσθμα με βάση την αντίληψη ότι το δέρμα αποτελεί την πρωτογενή θέση ευαισθητοποίησης. Η παρούσα Έκθεση αντιπροσωπεύει τη Συναίνεση (consensus) 13

Akdis et al. μιας διεθνούς ομάδας ειδικών από την Ευρωπαϊκή Ακαδημία Αλλεργιολογίας και Κλινικής Ανοσολογίας και την Αμερικανική Ακαδημία Αλλεργίας, Άσθματος και Ανοσολογίας. Αυτές οι κοινές συστάσεις αναπτύχθηκαν με σκοπό να βοηθήσουν στη διάγνωση και θεραπευτική αντιμετώπιση της ΑΔ και στις δύο πλευρές του Ατλαντικού. Δήλωση πιθανής σύγκρουσης συμφερόντων Ο T. Bieber έχει σχέση συμβούλου με την εταιρεία Novartis και Schering. Ο C. Bindslev-Jensen υπηρετεί στη συμβουλευτική επιτροπή της Schering-Plough. Ο A. Kapp έχει λάβει επιχορηγίες/υποστήριξη στις έρευνές του από τις εταιρείες Novartis, Astellas, UCB, ALK, και DPO και συμμετείχε σε επιτροπή ομιλητών για τις εταιρείες Novartis, Astellas, UCB, και ALK. Ο K. Turjanmaa έλαβε επιχορηγία και υποστήριξη έρευνας από την εταιρεία Ansell. Ο U. Wahn έχει λάβει επιχορηγίες και τον τίτλο του επίτιμου λέκτορα από τις εταιρείες Novartis, MSD, GSK, UCB-Pharma, ALK και Stallergenes. Ο T. Zuberbier συμμετείχε σε επιτροπή ομιλητών για τις εταιρείες Novartis, Schering-Plough, UCB, Schering, MSD, Staller-genes και Leti. Ο M. Boguniewicz έχει λάβει επιχορηγίες/υποστήριξη στην έρευνά του από τις εταιρείες Novartis, Astellas, και Sinclair και έχει λάβει τον τίτλο του επίτιμου λέκτορα από τις εταιρείες Novartis και Astellas. Ο D. Y. M. Leung έχει λάβει επιχορηγίες/υποστήριξη στην έρευνά του από την εταιρεία Novartis και συμμετείχε σε επιτροπή ομιλητών για τις εταιρείες Novartis και Astellas. Ο L. Rosenwasser έχει σχέση συμβούλου με τις εταιρείες Novartis και Genentech. Ο J. Spergel έχει λάβει επιχορηγίες/υποστήριξη στην έρευνά του από την Novartis και το Εθνικό Ινστιτούτο NIH και συμμετείχε σε επιτροπή ομιλητών για τις εταιρείες GSK και Astellas. Οι υπόλοιποι συγγραφείς δήλωσαν ότι δεν παρουσιάζουν σύγκρουση ενδιαφερόντων. References 1. Anonymous. Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and atopic eczema: ISAAC. The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Steering Committee. Lancet 1998;351:1225 32. 2. Kay J, Gawkrodger DJ, Mortimer MJ, Jaron AG. The prevalence of childhood atopic eczema in a general population. J Am Acad Dermatol 1994;30:35 9. 3. Illi S, von Mutius E, Lau S, Nickel R, Gruber C, Niggemann B et al. The natural course of atopic dermatitis from birth to age 7 years and the association with asthma. J Allergy Clin Immunol 2004;113:925 31. 4. Williams HC, Strachan DP. The natural history of childhood eczema: observations from the British 1958 birth cohort study. Br J Dermatol 1998;139:834 9. 5. Ozkaya E. Adult-onset atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2005;52:579 82. 6. Hoffjan S, Epplen JT. The genetics of atopic dermatitis: recent findings and future options. J Mol Med 2005;83:682 92. 7. Lee YA, Wahn U, Kehrt R, Tarani L, Businco L, Gustafsson D et al. A major susceptibility locus for atopic dermatitis maps to chromosome 3q21. Nat Genet 2000;26:470 3. 8. Cookson WO, Ubhi B, Lawrence R, Abecasis GR, Walley AJ, Cox HE et al. Genetic linkage of childhood atopic dermatitis to psoriasis susceptibility loci. Nat Genet 2001;27:372 3. 9. Bradley M, Soderhall C, Luthman H, Wahlgren CF, Kockum I, Nordenskjold M. Susceptibility loci for atopic dermatitis on chromosomes 3, 13, 15, 17 and 18 in a Swedish population. Hum Mol Genet 2002;11:1539 48. 10. Haagerup A, Bjerke T, Schiotz PO, Dahl R, Binderup HG, Tan Q et al. Atopic dermatitis a total genome-scan for susceptibility genes. Acta Derm Venereol 2004;84:346 52. 11. Novak N, Kruse S, Potreck J, Weidinger S, Fimmers R, Bieber T. Single nucleotide polymorphisms of the IL18 gene are associated with atopic eczema. J Allergy Clin Immunol 2005;115:828 33. 12. Weidinger S, Klopp N, Ru mmler L, Wagenpfeil S, Novak N, Baurecht HJ et al. Association of NOD1 polymorphisms with atopic eczema and related phenotypes. J Allergy Clin Immunol 2005;116:177 84. 13. Weidinger S, Ru mmler L, Klopp N, Wagenpfeil S, Baurecht HJ, Fischer G et al. Association study of mast cell chymase polymorphisms with atopy. Allergy 2005;60:1256 61. 14. Laubereau B, Brockow I, Zirngibl A, Koletzko S, Gruebl A, von Berg A et al. Effect of breastfeeding on the development of atopic dermatitis during the first 3 years of life results from the GINI-birth cohort study. J Pediatr 2004;144:602 7. 15. Schafer T. [Prevention of atopic eczema. Evidence based guidelines]. Hautarzt 2005;56:232 40 16. Capristo C, Romei I, Boner AL. Environmental prevention in atopic eczema dermatitis syndrome (AEDS) and asthma: avoidance of indoor allergens. Allergy 2004;59(Suppl. 78):53 60. 17. Purvis DJ, Thompson JM, Clark PM, Robinson E, Black PN, Wild CJ et al. Risk factors for atopic dermatitis in New Zealand children at 3.5 years of age. Br J Dermatol 2005;152:742 9. 18. Schafer T, Heinrich J, Wjst M, Adam H, Ring J, Wichmann HE. Association between severity of atopic eczema and degree of sensitization to aeroallergens in schoolchildren. J Allergy Clin Immunol 1999;104:1280 4. 19. Eigenmann PA, Sicherer SH, Borkowski TA, Cohen BA, Sampson HA. Prevalence of IgEmediated food allergy among children with atopic dermatitis. Pediatrics 1998;101:e8. 20. Warner JOETAC Study Group. A doubleblinded, randomized, placebocontrolled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis: 18 months treatment and 18 months posttreatment followup. J Allergy Clin Immunol 2001;108:929 37. 21. Gustafsson D, Sjoberg O, Foucard T. Development of allergies and asthma in infants and young children with atopic dermatitis a prospective follow-up to 7 years of age. Allergy 2000;55:240 5. 22. Spergel JM, Mizoguchi E, Brewer JP, Martin TR, Bhan AK, Geha RS. Epicutaneous sensitization with protein antigen induces localized allergic dermatitis and hyperresponsiveness to methacholine after single exposure to aerosolized antigen in mice. J Clin Invest 1998;101:1614 22. 23. Lack G, Fox D, Northstone K, Golding J, Avon Longitudinal Study of Parents and Children Study Team. Factors associated with the development of peanut allergy in childhood. N Eng J Med 2003;348:977 85. 24. Novak N, Bieber T, Leung DY. Immune mechanisms leading to atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2003;112(suppl):S128 39. 25. Leung DYM, Bhan AK, Schneeberger EE, Geha RS. Characterization of the mononuclear cell infiltrate in atopic dermatitis using monoclonal antibodies. J Allergy Clin Immunol 1983;71:47 56. 26. Novak N, Kraft S, Bieber T. IgE receptors. Curr Opin Immunol 2001;13:721 6. 27. Leung DY, Boguniewicz M, Howell MD, Nomura I, Hamid QA. New insights into atopic dermatitis. J Clin Invest 2004;113:651 7. 28. Hamid Q, Boguniewicz M, Leung DY. Differential in situ cytokine gene expression in acute versus chronic dermatitis. J Clin Invest 1994;94:870 6. 29. Bratton DL, Hamid Q, Boguniewicz M, Doherty DE, Kailey JM, Leung DY. Granulocyte macrophage colony-stimulating factor contributes to enhanced monocyte survival in chronic atopic dermatitis. J Clin Invest 1995;95:211 8. 30. Toda M, Leung DY, Molet S, Boguniewicz M, Taha R, Christodoulopoulos P et al. Polarized in vivo expression of IL-11 and Il-17 between acute and chronic skin lesions. J Allergy Clin Immunol 2003;111:875 81. 31. Taha RA, Minshall EM, Leung DY, Boguniewicz M, Luster A et al. Evidence for increased expression of eotaxin and monocyte chemotactic protein-4 in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2000;105:1002 7. 32. Hijnen D, De Bruin-Weller M, Oosting B, Lebre C, De Jong E, Bruijnzeel- Koomen C et al. Serum thymus and activation-regulated chemokine (TARC) and cutaneous T cell attracting chemokine (CTACK) levels in allergic diseases: TARC and CTACK are disease-specific markers for atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2004;113:334 40. 33. Echigo T, Hasegawa M, Shimada Y, Takehara K, Sato S. Expression of fractalkine and its receptor, CX3CR1, in atopic dermatitis: possible contribution to skin inflammation. J Allergy Clin Immunol 2004;113:940 8. 14

PRACTALL Συναινετική Έκθεση 34. Klunker S, Trautmann A, Akdis M, Verhagen J, Schmid-Grendelmeier P, Blaser K et al. A second step of chemotaxis after transendothelial migration: keratinocytes undergoing apoptosis release IFN-gamma-inducible protein 10, monokine induced by IFN-gamma, and IFNgamma-inducible alpha-chemoattractant for T cell chemotaxis toward epidermis in atopic dermatitis. J Immunol 2003;171:1078 84. 35. Novak N, Bieber T. Allergic and nonallergic forms of atopic diseases. J Allergy Clin Immunol 2003;112:252 62. 36. Schmid-Grendelmeier P, Simon D, Simon HU, Akdis CA, Wuthrich B. Epidemiology, clinical features, and immunology of the intrinsic (non-igemediated) type of atopic dermatitis (constitutional dermatitis). Allergy 2001;56:841 9. 37. Scheynius A, Johansson C, Buentke E, Zagari A, Linder MT. Atopic eczema/ dermatitis syndrome and Malassezia. Int Arch Allergy Immunol 2002;127:161 9. 38. Novak N, Allam JP, Bieber T. Allergic hyperreactivity to microbial components: a trigger factor of intrinsic atopic dermatitis? J Allergy Clin Immunol 2003;112:215 6. 39. Kerschenlohr K, Decard S, Darsow U, Ollert M, Wollenberg A. Clinical and immunologic reactivity to aeroallergens in intrinsic atopic dermatitis patients. J Allergy Clin Immunol 2003;111:195 7. 40. Novembre E, Cianferoni A, Lombardi E, Bernardini R, Pucci N, Vierucci A. Natural history of intrinsic atopic dermatitis. Allergy 2001;56:452 3. 41. Novak N, Tepel C, Koch S, Brix K, Bieber T, Kraft S. Evidence for a differential expression of the FcepsilonRIgamma chain in dendritic cells of atopic and nonatopic donors. J Clin Invest 2003;111:1047 56. 42. Sator PG, Schmidt JB, Honigsmann H. Comparison of epidermal hydration and skin surface lipids in healthy individuals and in patients with atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2003;48:352 8. 43. Arikawa J, Ishibashi M, Kawashima M, Takagi Y, Ichikawa Y, Imokawa G. Decreased levels of sphingosine, a natural antimicrobial agent, may be associated with vulnerability of the stratum corneum from patients with atopic dermatitis to colonization by Staphylococcus aureus. J Invest Dermatol 2002;119:433 9. 44. Rippke F, Schreiner V, Doering T, Maibach HI. Stratum corneum ph in atopic dermatitis: impact on skin barrier function and colonization with Staphylococcus aureus. Am J Clin Dermatol 2004;5:217 23. 45. Vasilopoulos Y, Cork MJ, Murphy R, Williams HC, Robinson DA, Duff GW et al. Genetic association between an AACC insertion in the 3 UTR of the stratum corneum chymotryptic enzyme gene and atopic dermatitis. J Invest Dermatol 2004;123:62 6. 46. Baud O, Goulet O, Canioni D, Le Deist F, Radford I, Rieu D et al. Treatment of the immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome (IPEX) by allogeneic bone marrow transplantation. N Engl J Med 2001;344:1758 62. 47. Spergel JM, Mizoguchi E, Oettgen H, Bhan AK, Geha RS. Roles of Th1 and Th2 cytokines in a murine model of allergic dermatitis. J Clin Invest 1999;103:1103 11. 48. Hoetzenecker W, Ecker R, Kopp T, Stuetz A, Stingl G, Elbe-Burger A. Pimecrolimus leads to an apoptosis-induced depletion of T cells, but not Langerhans cells in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2005;115:1276 83. 49. Chan LS, Robinson N, Xu L. Expression of interleukin-4 in the epidermis of transgenic mice results in a pruritic inflammatory skin disease: an experimental animal model to study atopic dermatitis. J Invest Dermatol 2001;117:977 83. 50. Akdis M, Trautmann A, Klunker S, Daigle I, Kucuksezer UC, Deglmann W et al. T helper (Th) 2 predominance in atopic diseases is due to preferential apoptosis of circulating memory/effector Th1 cells. FASEB J 2003;17:1026 35. 51. Akdis CA, Blaser K, Akdis M. Apoptosis in tissue inflammation and allergic disease. Curr Opin Immunol 2004;16:717 23. 52. Umetsu DT, Akbari O, Dekruyff RH. Regulatory T cells control the development of allergic disease and asthma. J Allergy Clin Immunol 2003;112:480 7. 53. Akdis M, Verhagen J, Taylor A, Karamloo F, Karagiannidis C, Crameri R et al. Immune responses in healthy and allergic individuals are characterized by a fine balance between allergenspecific T regulatory 1 and T helper 2 cells. J Exp Med 2004;199:1567 75. 54. Carneiro R, Reefer A, Wilson B, Hammer J, Platts-Mills J, Custis N et al. T cell epitopespecific defects in the immune response to cat allergen in patients with atopic dermatitis. J Invest Dermatol 2004;122:927 36. 55. Lin W, Truong N, Grossman WJ, Haribhai D, Williams CB, Wang J et al. Allergic dysregulation and hyperimmunoglobulinemia E in Foxp3 mutant mice. J Allergy Clin Immunol 2005;116:1106 15. 56. Ou LS, Goleva E, Hall C, Leung DY. T regulatory cells in atopic dermatitis and subversion of their activity by superantigens. J Allergy Clin Immunol 2004;113:756 63. 57. Novak N, Valenta R, Bohle B, Laffer S, Haberstok J, Kraft S et al. Fcepsilon RI engagement of Langerhans cell-like dendritic cells and inflammatory dendritic epidermal cell-like dendritic cells induces chemotactic signals and different T-cell phenotypes in vitro. J Allergy Clin Immunol 2004;113:949 57. 58. Wollenberg A, Wagner M, Gunther S, Towarowski A, Tuma E, Moderer M et al. Plasmacytoid dendritic cells: a new cutaneous dendritic cell subset with distinct role in inflammatory skin diseases. J Invest Dermatol 2002;119:1096 102. 59. Novak N, Allam JP, Hagemann T, Jenneck C, Laffer S, Valenta R et al. Characterization of FcepsilonRI-bearing CD123 blood dendritic cell antigen- 2 plasmacytoid dendritic cells in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2004;114:364 70. 60. Sayama K, Komatsuzawa H, Yamasaki K, Shirakata Y, Hanakawa Y, Ouhara K et al. New mechanisms of skin innate immunity: ASK1- mediated keratinocyte differentiation regulates the expression of b-defensins, LL37, and TLR2. Eur J Immunol 2005;35:1886 95. 61. Giustizieri ML, Mascia F, Frezzolini A, De Pita O, Chinni LM, Giannetti A et al. Keratinocytes from patients with atopic dermatitis and psoriasis show a distinct chemokine production profile in response to T cell-derived cytokines. J Allergy Clin Immunol 2001;107:871 7. 62. Yoo J, Omori M, Gyarmati D, Zhou B, Aye T, Brewer A et al. Spontaneous atopic dermatitis in mice expressing an inducible thymic stromal lymphopoietin transgene specifically in the skin. J Exp Med 2005;202:541 9. 63. Trautmann A, Akdis M, Kleeman D, Altznauer F, Simon H-U, Graeve T et al. T cell-mediated Fas-induced keratinocyte apoptosis plays a key pathogenetic role in eczematous dermatitis. J Clin Invest 2000;106:25 35. 64. Pastore S, Corinti S, La Placa M, Didona B, Girolomoni G. Interferongamma promotes exaggerated cytokine production in keratinocytes cultured from patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 1998;101:538 44. 65. Trautmann A, Altznauer F, Akdis M, Simon H-U, Disch R, Bro cker E-B et al. The differential fate of cadherins during T cell-induced keratinocyte apoptosis leads to spongiosis in eczematous dermatitis. J Invest Derm 2001;117:927 34. 66. Trautmann A, Akdis M, Schmid- Grendelmeier P, Disch R, Bro cker E-B, Blaser K et al. Targeting keratinocyte apoptosis in the treatment of atopic dermatitis and allergic contact dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2001;108:839 46. 67. Kapp A. The role of eosinophils in the pathogenesis of atopic dermatitis eosinophil granule proteins as markers of disease activity. Allergy 1993;48:1 5. 68. Simon D, Braathen LR, Simon HU. Eosinophils and atopic dermatitis. Allergy 2004;59:561 70. 69. Schmid-Ott G, Jaeger B, Adamek C, Koch H, Lamprecht F, Kapp A et al. Levels of circulating CD8+ T-lymphocytes, natural killer cells and eosinophils increase upon acute psychosocial stress in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2001;107:171 7. 70. Wedi B, Raap U, Lewrick H, Kapp A. Delayed eosinophil programmed cell death in vitro: a common feature of inhalant allergy and extrinsic and intrinsic atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 1997;100:536 43. 71. Grewe M, Czech W, Morita A, Werfel T, Klammer M, Kapp A et al. Human eosinophils produce biologically active IL-12: implications for control of T cell responses. J Immunol 1998;161:415 20. 72. Raap U, Goltz C, Deneka N, Bruder M, Renz H, Kapp A et al. Brain-derived neurotrophic factor is increased in atopic eczema and modulates eosinophil functions compared with that seen in nonatopic subjects. J Allergy Clin Immunol 2005;115:1268 75. 73. Leung DY, Bieber T. Atopic dermatitis. Lancet 2003;361:151 60. 74. Leo HL, Bender BG, Leung SB, Tran ZV, Leung DY. Effect of pimecrolimus cream 1% on skin condition and sleep disturbance in children with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2004;114:691 93. 75. Klein PA, Clark RA. An evidencebased review of the efficacy of antihistamines in relieving pruritus in atopic dermatitis. Arch Dermatol 1999;135:1522 25. 76. Eichenfield LF, Lucky AW, Boguniewicz M, Langley RG, Cherill R, Marshall K et al. Safety and efficacy of pimecrolimus (ASM 981) cream 1% in the treatment of mild and moderate atopic dermatitis in children and adolescents. J Am Acad Dermatol 2002;46:495 504. 77. Van Der Meer JB, Glazenburg EJ, Mulder PG, Eggink HF, Coenraads PJ. The management of moderate to severe atopic dermatitis in adults with topical fluticasone propionate. The Netherlands Adult Atopic Dermatitis Study Group. Br J Dermatol 1999;140:1114 21. 78. Dillon SR, Sprecher C, Hammond A, Bilsborough J, Rosenfeld-Franklin M, Presnell SR et al. Interleukin 31, a cytokine produced by activated T cells, induces dermatitis in mice. Nat Immunol 2004;5:752 60. 79. Takaoka A, Arai I, Sugimoto M, Yamaguchi A, Tanaka M, Nakaike S. Expression of IL-31 gene transcripts in NC/Nga mice with atopic dermatitis. Eur J Pharmacol 2005;516:180 1. 15

Akdis et al. 80. Bilsborough J, Leung DY, Maurer M, Howell M, Boguniewcz M, Yao L et al. IL-31 is associated with cutaneous lymphocyte antigenpositive skin homing T cells in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2006;117:418 25. 81. Sonkoly E, Muller A, Lauerma AI, Pivarcsi A, Soto H, Kemeny L et al. IL- 31: a new link between T cells and pruritus in atopic skin inflammation. J Allergy Clin Immunol 2006;117:411 7. 82. Toyoda M, Nakamura M, Makino T, Hino T, Kagoura M, Morohashi M. Nerve growth factor and substance P are useful plasma markers of disease activity in atopic dermatitis. Br J Dermatol 2002;147:71 9. 83. Sampson HA. Update on food allergy. J Allergy Clin Immunol 2004;113:805 19. 84. Werfel T, Breuer K. Role of food allergy in atopic dermatitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004;4:379 85. 85. Darsow U, Laifaoui J, Kerschenlohr K, Wollenberg A, Przybilla B, Wuthrich B et al. The prevalence of positive reactions in the atopy patch test with aeroallergens and food allergens in subjects with atopic eczema: a European multicenter study. Allergy 2004;59:1318 25. 86. Leung DY. Infection in atopic dermatitis. Curr Opin Pediatr 2003;15:399 404. 87. Leung DYM, Harbeck H, Bina P, Reiser RF, Yang E, Norris AD et al. Presence of IgE antibodies to staphylococcal enterotoxins on the skin of patients with atopic dermatitis: evidence for a new group of allergens. J Clin Invest 1993;92:1374 80. 88. Hauk PJ, Leung DYM. Tacrolimus (FK506): new treatment approach in superantigen-associated diseases like atopic dermatitis? J Allergy Clin Immunol 2001;107:391 2. 89. Ong PY, Ohtake T, Brandt C, Strickland I, Boguniewicz M, Ganz T et al. Endogenous antimicrobial peptides and skin infections in atopic dermatitis. N Engl J Med 2002;347:1151 60. 90. Nomura I, Goleva E, Howell MD, Hamid QA, Ong PY, Hall CF et al. Cytokine milieu of atopic dermatitis, as compared to psoriasis, skin prevents induction of innate immune response genes. J Immunol 2003;171:3262 9. 91. Howell MD, Wollenberg A, Gallo RL, Flaig M, Streib JE, Wong C et al. Cathelicidin deficiency predisposes to eczema herpeticum. J Allergy Clin Immunol 2006;117:836 41. 92. Plaut M, Tinkle SS. Risks of smallpox vaccination: 200 years after Jenner. J Allergy Clin Immunol 2003;112:683 5. 93. Faergemann J. Pityrosporum species as a cause of allergy and infection. Allergy 1999;54:413 9. 94. Scalabrin DM, Bavbek S, Perzanowski MS, Wilson BB, Platts-Mills TA, Wheatley LM et al. Use of specific IgE in assessing the relevance of fungal and dust mite allergens to atopic dermatitis: a comparison with asthmatic and nonasthmatic control subjects. J Allergy Clin Immunol 1999;104:1273 9. 95. Schmid-Grendelmeier P, Scheynius A, Crameri R. The role of sensitization to Malassezia sympodialis in atopic eczema. Chem Immunol Allergy 2006;91:98 109. 96. Mothes N, Niggemann B, Jenneck C, Hagemann T, Weidinger S, Bieber T et al. The cradle of IgE hyperreactivity in atopic eczema lies in infancy. J Allergy Clin Immunol 2005;116:706 9. 97. Natter S, Seiberler S, Hufnagl P, Binder BR, Hirschl AM, Ring J et al. Isolation of cdna clones coding for IgE autoantigens with serum IgE from atopic dermatitis patients. FASEB J 1998;12:1559 69. 98. Valenta R, Seiberler S, Natter S, Mahler V, Mossabeb R, Ring J et al. Autoallergy a pathogenetic factor in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2000;105:432 7. 99. Schmid-Grendelmeier P, Fluckiger S, Disch R, Trautmann A, Wuthrich B, Blaser K et al. IgE-mediated and T cellmediated autoimmunity against manganese superoxide dismutase in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2005;115:1068 75. 100. Hanifin JM, Rajka G. Diagnostic features of atopic eczema. Acta Dermatol Venereol (Stockh) 1980;92:44 7. 101. Johnke H, Vach W, Norberg LA, Bindslev- Jensen C, Host A, Andersen KE. A comparison between criteria for diagnosing atopic eczema in infants. Br J Dermatol 2005;153:352 8. 102. Chatila TA. Role of regulatory T cells in human diseases. J Allergy Clin Immunol 2005;116:949 59. 103. Bindslev-Jensen C, Ballmer-Weber BK, Bengtsson U, Blanco C, Ebner C, Hourihane J et al. Standardization of food challenges in patients with immediate reactions to foods position paper from the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. Allergy 2004;59:690 7. 104. Breuer K, Heratizadeh A, Wulf A, Baumann U, Constien A, Tetau D et al. Late eczematous reactions to food in children with atopic dermatitis. Clin Exp Allergy 2004;34:817 24. 105. Sampson HA. Utility of food-specific IgE concentrations in predicting symptomatic food allergy. J Allergy Clin Immunol 2001;107:891 6. 106. Osterballe M, Bindslev-Jensen C. Threshold levels in food challenge and specific IgE in patients with egg allergy: is there a relationship? J Allergy Clin Immunol 2003;112:196 201. 107. Celik-Bilgili S, Mehl A, Verstege A, Staden U, Nocon M, Beyer K et al. The predictive value of specific immunoglobulin E levels in serum for the outcome of oral food challenges. Clin Exp Allergy 2005;35:268 73. 108. Turjanmaa K. The role of atopy patch tests in the diagnosis of allergy in atopic dermatitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5:425 8. 109. Mitchell EB, Crow J, Chapman MD, Jouhal SS, Pope FM, Platts-Mills TA. Basophils in allergen-induced patch test sites in atopic dermatitis. Lancet 1982;1:127 30. 110. Tan BB, Weald D, Strickland I, Friedmann PS. Double-blind controlled trial of effect of housedust-mite allergen avoidance on atopic dermatitis. Lancet 1996;347:15 8. 111. Platts-Mills TA, Mitchell EB, Rowntree S, Chapman MD, Wilkins SR. The role of dust mite allergens in atopic dermatitis. Clin Exp Dermatol 1983;8:233 47. 112. Morren MA, Przybilla B, Bamelis M, Heykants B, Reynaers A, Degreef H. Atopic dermatitis: triggering factors. J Am Acad Dermatol 1994;31:467 73. 113. Subramanyan K. Role of mild cleansing in the management of patient skin. Dermatol Ther 2004;17:26 34. 114. Sampson HA. Food allergy accurately identifying clinical reactivity. Allergy 2005;60(Suppl. 79):19 24. 115. Seidenari S, Giusti G. Objective assessment of the skin of children affected by atopic dermatitis: a study of ph, capacitance and TEWL in eczematous and clinically uninvolved skin. Acta Derm Venereol 1996;75:429 33. 116. Loden M. Role of topical emollients and moisturizers in the treatment of dry skin barrier disorders. Am J Clin Dermatol 2003;4:771 88. 117. McHenry PM, Williams HC, Bingham EA. Management of atopic eczema: Joint Workshop of the British Association of Dermatologists and the Research Unit of the Royal College of Physicians of London. BMJ 1995;310:843 7. 118. Ellis C, Luger Ton behalf of the ICCAD II Faculty. International consensus conference on atopic dermatitis II (ICCAD II*): clinical update and current treatment strategies. Br J Dermatol 2003;148:3 10. 119. Rudolph R, Kownatzki E. Corneometric, sebumetric and TEWL measurements following the cleaning of atopic skin with a urea emulsion versus a detergent cleanser. Contact Dermatitis 2004;50:354 8. 120. Darsow U, Lubbe J, Taieb A, Seidenari S, Wollenberg A, Calza AM et al. Position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2005;19:286 95. 121. Hanifin JM, Cooper KD, Ho VC, Kang S, Krafchik BR, Margolis DJ et al. Guidelines of care for atopic dermatitis, developed in accordance with the American Academy of Dermatology (AAD)/American Academy of Dermatology Association Administrative Regulations for Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. J Am Acad Dermatol 2004;50:391 404. 122. Korting HC, Kerscher MJ, Schafer- Korting M. Topical glucocorticoids with improved benefit/ risk ratio: do they exist? J Am Acad Dermatol 1992;27:87 92. 123. Kerscher MJ, Hart H, Korting HC, Stalleicken D. In vivo assessment of the atrophogenic potency of mometasone furoate, a newly developed chlorinated potent topical glucocorticoid as compared to other topical glucocorticoids old and new. Int J Clin Pharmacol Ther 1995;33:187 9. 124. Thomas KS, Armstrong S, Avery A, Po AL, O Neill C, Young S et al. Randomised controlled trial of short bursts of a potent topical corticosteroid versus prolonged use of a mild preparation for children with mild or moderate atopic eczema. BMJ 2003;30:768. 125. Berth-Jones J, Damstra RJ, Golsch S, Livden JK, Van Hooteghem O, Allegra F et al. Twice weekly fluticasone propionate added to emollient maintenance treatment to reduce risk of relapse in atopic dermatitis: randomised, double blind, parallel group study. BMJ 2003;326:1367. 126. Stalder JF, Fleury M, Sourisse M, Rostin M, Pheline F, Litoux P. Local steroid therapy and bacterial skin flora in atopic dermatitis. Br J Dermatol 1994;131:536 40. 127. Nilsson EJ, Henning CG, Magnusson J. Topical corticosteroids and Staphylococcus aureus in atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 1992;27:29 34. 128. Ainley-Walker PF, Patel L, David TJ. Side to side comparison of topical treatment in atopic dermatitis. Arch Dis Child 1998;79:149 52. 129. Hultsch T, Kapp A, Spergel J. Immunomodulation and safety of topical calcineurin inhibitors for the treatment of atopic dermatitis. Dermatology 2005;211:174 87. 130. Wahn U, Bos JD, Goodfield M, Caputo R, Papp K, Manjra A et al. Efficacy and safety of pimecrolimus cream in the longterm management of atopic dermatitis in children. Pediatrics 2002;110:e2. 131. Harper J, Green A, Scott G, Gruendl E, Dorobek B, Cardno B et al. First experience of topical SDZ ASM 981 in children with atopic dermatitis. Br J Dermatol 2001;144:781 7. 132. Ashcroft DM, Dimmock P, Garside R, Stein K, Williams HC. Efficacy and tolerability of topical pimecrolimus and tacrolimus in the treatment of atopic dermatitis: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2005;330:516. 133. Luger T, Van Leent EJ, Graeber M, Hedgecock S, Thurston M, Kandra A et al. SDZ ASM 981: an emerging safe and effective treatment for atopic dermatitis. Br J Dermatol 2001;144:788 94. 16

PRACTALL Συναινετική Έκθεση 134. Paul C, Cork M, Rossi AB, Papp KA, Barbier N, de Prost Y. Safety and tolerability of 1% pimecrolimus cream among infants: experience with 1133 patients treated for up to 2 years. Pediatrics 2006;117:118 28. 135. Breuer K, Werfel T, Kapp A. Safety and efficacy of topical calcineurin inhibitors in the treatment of childhood atopic dermatitis. Am J Clin Dermatol 2005;6:65 77. 136. Kempers S, Boguniewicz M, Carter E, Jarratt M, Pariser D, Stewart D et al. A randomized inverstigator-blinded study comparing pimecrolimus cream 1% with tacrolimus 0.03% in the treatment of pediatric patients with moderate atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2004;51:515 25. 137. Queille-Roussel C, Paul C, Duteil L, Lefebvre MC, Rapatz G, Zagula M et al. The new topical ascomycin derivate SDZ ASM 981 does not induce skin atrophy when applied to normal skin for 4 weeks: a randomized, doubleblind controlled study. Br J Dermatol 2001;144:507 13. 138. Wollenberg A, Zoch C, Wetzel S, Plewig G, Przybilla B. Predisposing factors and clinical features of eczema herpeticum: a retrospective analysis of 100 cases. J Am Acad Dermatol 2003;49:198 205. 139. Elidel [package insert]. Basel, Switzerland: Novartis Pharmaceuticals Corp.; 2006. 140. Protopic [package insert. Deerfield, Ill: Astellas Pharma Manufacturing Inc.; 2006. 141. Mallon E, Powell S, Bridgman A. Wetwrap dressings for the treatment of atopic eczema in the community. J Dermatolog Treat 1994;5:97 8. 142. Oranje AP, Wolkerstorfer A, de Waardvan der Spek FB. Treatment of erythrodermic atopic dermatitis with wetwrap fluticasone propionate 0.05% cream/emollient 1:1 dressings. J Dermatolog Treat 1999;10:73 4. 143. Foelster-Holst R, Nagel F, Zoellner P, Spaeth D. Efficacy of crisis intervention treatment with topical corticosteroid prednicarbat with and without partial wet-wrap dressing in atopic dermatitis. Dermatology 2006;212:66 9. 144. Boguniewicz M, Nicol N. Conventional therapy. Immunol Allergy Clinics N Am 2002;22:107 24. 145. Breuer K, Kapp A, Werfel T. Bacterial infections and atopic dermatitis. Allergy 2001;56:1034 41. 146. Breuer K, HAussler S, Kapp A, Werfel T. Staphylococcus aureus: colonizing features and influence of an antibacterial treatment in adults with atopic dermatitis. Br J Dermatol 2002;147:55 61. 147. Sporik R, Kemp AS. Topical triclosan treatment of atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 1997;99:861. 148. Bhargava HN, Leonhard PA. Triclosan: application and safety. Am J Infect Control 1996;24:209 18. 149. Gauger A, Mempel M, Schekatz A, Schafer T, Ring J, Abeck D. Silvercoated textiles reduce Staphylococcus aureus colonization in patients with atopic eczema. Dermatology 2003;207:15 21. 150. Ricci G, Patrizi A, Bendandi B, Menna G, Varotti E, Masi M. Clinical effectiveness of a silk fabric in the treatment of atopic dermatitis. Br J Dermatol 2004;150:127 31. 151. Leyden JJ, Kligman AM. The case for steroid-antibiotic combination. Br J Dermatol 1977;96:179 87. 152. Jappe U, Schnuch A, Uter W. Frequency of sensitization to antimicrobials in patients with atopic eczema compared with nonatopic individuals: analysis of multicentre surveillance data, 1995 1999. Br J Dermatol 2003;149:87 93. 153. Abeck D, Mempel M. Staphylococcus aureus colonisation in atopic dermatitis and its therapeutic implications. Br J Dermatol 1998;139:13 16. 154. Verbist I. The antimicrobial activity of fucidic acid. J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl. B):1 5. 155. Ravenscroft JC, Layton A, Barnham M. Observations on high levels of fusidic acid resistant Staphylococcus aureus in Harrogate, North Yorkshire, UK. Clin Exp Dermatol 2000;25:327 30. 156. Peeters KABM, Mascini EM, Sanders CJG. Resistance of Staphylococcus aureus to fusidic acid. Int J Dermatol 2004;43:235 7. 157. Ravenscroft JC, Layton AM, Eady EA, Murtagh MS, Coates P, WalkerMet al. Short-term effects of topical fusidic acid or mupirocin on the prevalence of fusidic acid resistant (FusR) Staphylococcus aureus in atopic eczema. Br J Dermatol 2003;148:1010 7. 158. Lubbe J. Secondary infections in patients with atopic dermatitis. Am J Clin Dermatol 2003;4:641 54. 159. Hoeger PH. Antimicrobial susceptibility of skin-colonizing S. aureus strains in children with atopic dermatitis. Pediatr Allergy Immunol 2004;15:474 7. 160. Boguniewicz M, Sampson H, Harbeck R, Leung DYM. Effects of cefuroxime axetil on S. aureus colonization and superantigen production in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2001;108:651 2. 161. Lintu P, Savolainen J, Kortekangas- Savolainen O, Kalimo K. Systemic ketoconazole is an effective treatment of atopic dermatitis with IgE-mediated hypersensitivity to yeasts. Allergy 2001;56:512 7. 162. Baeck O, Bartosik J. Systemic ketoconazole for yeast allergic patients with atopic dermatitis. J Eur Acad Derm Venereol 2001;15:34 8. 163. Nikkels AF, Pie rard GE. Framing the future of antifungals in atopic dermatitis. Dermatology 2003;206:398 400. 164. Aylett SE, Atherton DJ, Preece MA. The treatment of difficult atopic dermatitis in childhood with oral beclomethasone dipropionate. Acta Derm Venereol Suppl 1992;176:123 5. 165. Sowden JM, Berth-Jones J, Ross JS, Motley RJ, Marks R, Finlay AY et al. Double-blind, controlled, crossover study of cyclosporin in adults with severe refractory atopic dermatitis. Lancet 1991;338:137 40. 166. Berth-Jones J, Finlay AY, Zaki I, Tan B, Goodyear H, Lewis-Jones S et al. Cyclosporine in severe childhood atopic dermatitis: a multicenter study. J Am Acad Dermatol 1996;34:1016 21. 167. Zaki I, Emerson R, Allen BR. Treatment of severe atopic dermatitis in childhood with cyclosporin. Br J Dermatol 1996;135(Suppl. 48):21 4. 168. Berth-Jones J, Graham-Brown RA, Marks R, Camp RD, English JS, Freeman K et al. Long-term efficacy and safety of cyclosporin in severe adult atopic dermatitis. Br J Dermatol 1997;136:76 81. 169. Akhavan A, Rudikoff D. The treatment of atopic dermatitis with systemic immunosuppressive agents. Clin Dermatol 2003;21:225 40. 170. Anstey AV, Wakelin S, Reynolds NJ. British Association of Dermatologists Therapy, Guidelines and Audit Subcommittee. Guidelines for prescribing azathioprine in dermatology. Br J Dermatol 2004;151:1123 32. 171. Tan BB, Lear JT, Gwakrdger DJ, English JSC. Azathioprine in dermatology: a survey of current practice in the UK. Br J Dermatol 1997;136:351 5. 172. Meggitt SJ, Reynolds NJ. Azathioprine for atopic dermatitis. Clin Exp Dermatol 2001;26:369 75. 173. Berth-Jones J, Takwale A, Tan E, Barclay G, Agarwal S, Ahmed I et al. Azathioprine in severe adult atopic dermatitis: a double-blind, placebocontrolled, crossover trial. Br J Dermatol 2002;147:324 30. 174. Lear JT, English JSC, Jones P, Smith AG. Retrospective review of the use of azathioprine in severe atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 1996;35:642 3. 175. Snow JL, Gibson LE. The role of genetic variation in thiopurine methyltransferase activity and the efficacy and/ or side effects of azathioprine therapy in dermatologic patients. Arch Dermatol 1995;131:193 7. 176. Wojnarowska F, Kirtschig G, Highet AS, Venning VA, Khumalo NP. British Association of Dermatologists. Guidelines for the management of bullous pemphigoid. Br J Dermatol 2002;147:214 21. 177. Wahlgren C-F, Hagermark O, Bergstrom R. The antipruritic effect of a sedative and a nonsedative antihistamine in atopic dermatitis. Br J Dermatol 1990;122:545 51. 178. Diepgen TL. Early Treatment of the Atopic Child Study Group. Long-term treatment with cetirizine of infants with atopic dermatitis: a multi-country, double-blind, randomized, placebocontrolled trial (the ETAC trial) over 18 months. Pediatr Allergy Immunol 2002;13:278 86. 179. Scheinfeld NS, Tutrone WD, Weinberg JM, DeLeo VA. Phototherapy of atopic dermatitis. Clin Dermatol 2003;21:241 48. 180. Abeck D, Schmidt T, Fesq H, Strom K, Mempel M, Brockow K et al. Longterm efficacy of medium-dose UVA1 phototherapy in atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2000;42:254 7. 181. Krutmann J, Diepgen TL, Luger TA, Grabbe S, Meffert H, Sonnichsen N et al. High-dose UVA1 therapy for atopic dermatitis: results of a multicenter trial. J Am Acad Dermatol 1998;38:589 93. 182. Reynolds NJ, Franklin V, Gray JC, Diffey BL, Farr PM. Narrow-band ultraviolet B and broad-band ultraviolet A phototherapy in adult atopic eczema: a randomised controlled trial. Lancet 2001;357:2012 6. 183. Mastrandrea F. The potential role of allergenspecific sublingual immunotherapy in atopic dermatitis. Am J Clin Dermatol 2004;5:281 94. 184. Werfel T, Breuer K, Rueff F, Przybilla B, Worm M, Grewe M et al. Usefulness of specific immunotherapy in patients with atopic dermatitis and allergic sensitization to house dust mites: a multicentre, randomized, dose response study. Allergy 2006;61:202 5. 185. Jacobi A, Antoni C, Manger B, Schuler G, Hertl M. Infliximab in the treatment of moderate to severe atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2005;52:522 6. 186. Buka RL, Resh B, Roberts B, Cunningham BB, Friedlander S. Etanercept is minimally effective in 2 children with atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2005;53:358 9. 187. Dimitroff CJ, Kupper TS, Sackstein R. Prevention of leukocyte migration to inflamed skin with a novel fluorosugar modifier of cutaneous lymphocyteassociated antigen. J Clin Invest 2004;112:1008 18. 188. Chinn DJ, Poyner T, Sibley G. Randomized controlled trial of a single dermatology nurse consultation in primary care on the quality of life of children with atopic eczema. Br J Dermatol 2002;146:432 9. 17

Akdis et al. 189. McSkimming J, Gleeson L, Sinclair M. A pilot study of a support group for parents of children with eczema. Australas J Dermatol 1984;25:8 11. 190. Koblenzer CS, Koblenzer PJ. Chronic intractable atopic eczema. Arch Dermatol 1988;124:1673 7. 191. Broberg A, Kalimo K, Lindblad B, Swanbeck G. Parental education in the treatment of childhood atopic eczema. Acta Derm Venereol 1990;70:495 9. 192. Staab D, Ruden U, Kehrt R, Wahn U. The impact of childhood atopic dermatitis on quality of life of family. Dematol Psychosom 2000;1:173 8. 193. Staab D, Diepgen T, Fartasch M, Kupfer J, Lob-Corzilius T, Ring J et al. Age-related, structured education programmes improve the management of atopic dermatitis in children and adolescents: results of the German Atopic Dermatitis Intervention Study (GADIS). BMJ 2006;332:933 8. 194. Halken S, Hansen KS, Jacobsen HP, Estmann A, Faelling AE, Hansen LG et al. Comparison of a partially hydrolyzed infant formula with two extensively hydrolyzed formulas for allergy prevention: a prospective, randomized study. Pediatr Allergy Immunol 2000;11:149 61. 195. Halken S. Prevention of allergic disease in childhood: clinical and epidemiological aspects of primary and secondary allergy prevention. Pediatr Allergy Immunol 2004;15(Suppl. 16):4 5,9 32. 196. Mimouni Bloch A, Mimouni D, Mimouni M, Gdalevich M. Does breastfeeding protect against allergic rhinitis during childhood? A meta-analysis of prospective studies. Acta Paediatr 2002;91:275 9. 197. Muraro A, Dreborg S, Halken S, Host A, Niggemann B, Aalberse R et al. Dietary prevention of allergic diseases in infants and small children. Part III: critical review of published peer-reviewed observational and interventional studies and final recommendations. Pediatr Allergy Immunol 2004;15: 291 307. 198. von Berg A, Koletzko S, Grubl A, Filipiak- Pittroff B, Wichmann HE, Bauer CP et al. The effect of hydrolyzed cow s milk formula for allergy prevention in the first year of life: the German Infant Nutritional Intervention Study, a randomized double-blind trial. J Allergy Clin Immunol 2003;111:533 40. 199. Muraro A, Dreborg S, Halken S, Host A, Niggemann B, Aalberse R et al. Dietary prevention of allergic diseases in infants and small children. Part II. Evaluation of methods in allergy prevention studies and sensitization markers. Definitions and diagnostic criteria of allergic diseases. Pediatr Allergy Immunol 2004;15:196 205. 200. Isolauri E, Arvola T, Sutas Y, Moilanen E, Salminen S. Probiotics in the management of atopic eczema. Clin Exp Allergy 2000;30:1604 10. 18