ΑΝΘΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΩΝ ΜΥΚΗΤΩΝ ΠΟΥ ΑΠΟΙΚΙΖΟΥΝ ΤΟ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ ΣΩΛΗΝΑ ΠΑΙΔΙΩΝ ΜΕ ΕΙΔΙΚΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ (ΚΑΚΟΗΘΗ ΝΟΣΗΜΑΤΑ, ΝΟΣΗΛΕΙΑ ΣΕ ΜΕΘ)

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΠΑΙΔΙΟΥ Γ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ: ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Θ. ΜΑΥΡΟΥΔΗ ΠΑΠΑΣΤΑΥΡΟΥ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ 2006-2007 ΑΡΙΘΜ. 1912 ΑΝΘΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΩΝ ΜΥΚΗΤΩΝ ΠΟΥ ΑΠΟΙΚΙΖΟΥΝ ΤΟ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ ΣΩΛΗΝΑ ΠΑΙΔΙΩΝ ΜΕ ΕΙΔΙΚΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ (ΚΑΚΟΗΘΗ ΝΟΣΗΜΑΤΑ, ΝΟΣΗΛΕΙΑ ΣΕ ΜΕΘ) ΙΩΑΝΝΑ ΦΙΛΙΩΤΗ ΠΑΙΔΙΑΤΡΟΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2007 1

2

Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΚΛΕΟΜΕΝΗΣ ΣΠΥΡΟΓΛΟΥ ΕΜΜΑΝΟΥΗΛ ΡΟΗΛΙΔΗΣ ΧΡΗΣΤΟΣ ΠΑΝΤΕΛΙΑΔΗΣ Καθηγητής Αναπληρωτής Καθηγητής Καθηγητής Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΚΛΕΟΜΕΝΗΣ ΣΠΥΡΟΓΛΟΥ Καθηγητής ΕΜΜΑΝΟΥΗΛ ΡΟΗΛΙΔΗΣ Αναπληρωτής Καθηγητής ΧΡΗΣΤΟΣ ΠΑΝΤΕΛΙΑΔΗΣ Καθηγητής ΠΑΥΛΟΣ ΝΙΚΟΛΑΪΔΗΣ Καθηγητής ΕΥΔΟΞΙΑ ΔΙΖΑ - ΜΑΤΑΥΤΣΗ Αναπληρώτρια Καθηγήτρια ΤΙΜΟΛΕΩΝ - ΑΧΙΛΛΕΑΣ ΒΥΖΑΝΤΙΑΔΗΣ Λέκτορας ΘΕΟΔΟΥΛΗ ΠΑΠΑΣΤΑΥΡΟΥ ΜΑΥΡΟΥΔΗ Καθηγήτρια 3

4

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ: ΙΩΑΝΝΗΣ ΜΠΟΝΤΗΣ 5

6

Στη μητέρα μου, χωρίς την συμπαράσταση της οποίας, αυτή η διατριβή ίσως δεν θα ήταν δυνατή Στο σύζυγό μου και την κορούλα μου, που έδειξαν τόση υπομονή Στη μνήμη του πατέρα μου 7

8

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ. ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ. ΣΥΝΤΜΗΣΕΙΣ. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΜΥΚΗΤΕΣ... CANDIDA ΜΥΚΗΤΟΛΟΓΙΑ... ΟΙΚΟΛΟΓΙΑ ΑΠΟΙΚΙΣΜΟΣ Παράγοντες που ευνοούν τον αποικισμό του γαστρεντερικού σωλήνα με Candida Σχέση αποικισμού και λοίμωξης... ΚΑΝΤΙΝΤΙΑΣΗ Επιδημιολογία. Συνήθεις κλινικές μορφές καντιντίασης στα παιδιά.. Αντιμυκητιακή αγωγή συστηματικής καντιντίασης. Θεραπεία στα παιδιά.. Πολυένια... Αζόλες. Φθοριοκυτοσίνη Εχινοκανδίνες. Γενικές αρχές θεραπευτικής αντιμετώπισης... Προφυλακτική αγωγή Θνητότητα ΑΝΘΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑ ΣΤΗΝ CANDIDA. ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΑΠΟ ΤΟΝ ΠΑΙΔΙΚΟ ΠΛΗΘΥΣΜΟ Επιδημιολογία. Μηχανισμοί ανθεκτικότητας... Παράγοντες που ευνοούν τον αποικισμό με ανθεκτικά στελέχη Candida Προσδιορισμός του βαθμού ευαισθησίας της Candida στο εργαστήριο σελ. 13 σελ. 15 σελ. 17 σελ. 19 σελ. 21 σελ. 23 σελ. 24 σελ. 26 σελ. 26 σελ. 27 σελ. 31 σελ. 31 σελ. 32 σελ. 34 σελ. 35 σελ. 35 σελ. 37 σελ. 40 σελ. 40 σελ. 42 σελ. 44 σελ. 44 9

CANDIDA ΣΕ ΕΙΔΙΚΑ ΤΜΗΜΑΤΑ CANDIDA ΣΤΗΝ ΜΟΝΑΔΑ ΕΝΤΑΤΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΠΑΙΔΩΝ (ΜΕΘΠ) Επιδημιολογία.. Παράγοντες κινδύνου για αποικισμό και λοίμωξη..... CANDIDA ΣΤΟ ΠΑΙΔΟΟΓΚΟΛΟΓΙΚΟ ΤΜΗΜΑ (ΠΟΤ) Επιδημιολογία.. Παράγοντες κινδύνου για αποικισμό και λοίμωξη.. ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ.. ΑΣΘΕΝΕΙΣ Κριτήρια εισαγωγής στην ομάδα πρωτοκόλλου. ΜΕΘΟΔΟΙ Συλλογή υλικού Καλλιέργεια των δειγμάτων και καταγραφή του βαθμού αποικισμού Διαχωρισμός των ζυμομυκήτων σε C. albicans και non-albicans είδη Candida.. Ταυτοποίηση των στελεχών non-albicans. Διατήρηση των στελεχών.. Συλλογή / καταγραφή των δεδομένων. Προσδιορισμός των ελάχιστων ανασταλτικών συγκεντρώσεων (MIC). Προσδιορισμός των ελάχιστων μυκητοκτόνων συγκεντρώσεων (MFC) ΕΠΕΞΕΡΓΑΣΙΑ-ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΩΝ... ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ... Μονάδα Εντατικής Θεραπείας Παίδων (ΜΕΘΠ) Γενικά.. Αποικισμός κατά την εισαγωγή... Μεταβολή της κατάστασης αποικισμού όσον αφορά στο φορτίο και στις αποικισμένες θέσεις του ΓΕΣ. Παιδιά πρωτοκόλλου Μεταβολή της κατάστασης αποικισμού των 23 παιδιών του πρωτοκόλλου όσον αφορά στην ευαισθησία των αποικιζόντων στελεχών Candida ΠΑΙΔΟΟΓΚΟΛΟΓΙΚΟ ΤΜΗΜΑ (ΠΟΤ) Γενικά. Aποικισμός στην αρχή της περιόδου παρακολούθησης.. σελ. 45 σελ. 46 σελ. 48 σελ. 49 σελ. 54 σελ. 54 σελ. 49 σελ. 55 σελ. 57 σελ. 57 σελ. 58 σελ. 58 σελ. 58 σελ. 59 σελ. 63 σελ. 64 σελ. 64 σελ. 66 σελ. 66 σελ. 68 σελ. 70 σελ. 77 σελ. 84 σελ. 84 10

Μεταβολή του φορτίου των μυκήτων κατά τη διάρκεια της περιόδου μελέτης. Παιδιά πρωτοκόλλου.. Μεταβολή της κατάστασης αποικισμού των 21 παιδιών του πρωτοκόλλου όσον αφορά στην ευαισθησία των αποικιζόντων μυκήτων... ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΜΕΘΠ ΚΑΙ ΠΟΤ ΩΣ ΠΡΟΣ ΤΟ ΦΟΡΤΙΟ ΚΑΙ ΤΗΝ ΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑ ΤΩΝ ΜΥΚΗΤΩΝ ΠΟΥ ΑΠΟΙΚΙΖΟΥΝ ΤΟ ΓΕΣ ΤΩΝ ΠΑΙΔΙΩΝ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ ΣΥΖΗΤΗΣΗ.. ΠΕΡΙΛΗΨΗ.. SUMMARY... ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ.. σελ. 85 σελ. 86 σελ. 91 σελ. 93 σελ. 98 σελ. 117 σελ. 121 σελ. 124 11

12

ΠΡΟΛΟΓΟΣ Ο γαστρεντερικός σωλήνας κατά τη γέννηση είναι στείρος μικροβίων. Σταδιακά, όμως, αποικίζεται από ένα πλήθος μικροοργανισμών που αποτελούν τη φυσιολογική του χλωρίδα. Ο γαστρεντερικός σωλήνας αποικίζεται σε μεγαλύτερο βαθμό σε σχέση με άλλες θέσεις του ανθρωπίνου σώματος. Τα μικρόβια, κυρίως τα αναερόβια, αποτελούν τη συντριπτική πλειοψηφία των μικροοργανισμών της φυσιολογικής του χλωρίδας, ενώ οι μύκητες ανευρίσκονται σε μικρότερους αριθμούς. Το 80-91% των μυκήτων που αποικίζουν το γαστρεντερικό σωλήνα είναι είδη Candida και το υπόλοιπο 9-20% άλλοι μύκητες, κυρίως ζύμες (Trichosporon, Geotrichum). Το 4-88% των υγιών ενηλίκων είναι αποικισμένοι με Candida σε διάφορα σημεία του γαστρεντερικού σωλήνα. Η Candida είναι μύκητας με ιδιαίτερη σημασία, λόγω των σοβαρών συστηματικών λοιμώξεων που προκαλεί κυρίως σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς. Οι συστηματικές λοιμώξεις από Candida αποτελούν την τέταρτη κατά σειρά αιτία νοσοκομειακών λοιμώξεων, ενώ η συχνότητά τους αυξάνεται συνεχώς, τόσο στους ενήλικες όσο και σε ανοσοκατασταλμένα παιδιά. Η λοίμωξη γίνεται συνήθως ενδογενώς από το γαστρεντερικό σύστημα, το οποίο είναι η πιο βρίθουσα ανατομική θέση αποικισμού. Παράγοντες που μεταβάλλουν τη φυσιολογική μικροβιακή χλωρίδα του εντέρου ευνοούν τον αποικισμό με Candida. Παραδείγματα τέτοιων παραγόντων είναι η μακροχρόνια χορήγηση αντιμικροβιακών και αντιμυκητιακών φαρμάκων, η χορήγηση αντιόξινων, κορτικοστεροειδών, χημειοθεραπευτικών, η ακτινοβολία, η διατροφή, οι επεμβατικοί χειρισμοί και οι εγχειρήσεις στον πεπτικό σωλήνα. Από τους παραπάνω παράγοντες, τα αντιμικροβιακά και τα αντιμυκητιακά φάρμακα έχουν αποδειχθεί, ότι επηρεάζουν το φορτίο και το είδος της Candida που αποικίζει τον ανθρώπινο οργανισμό. Τα αντιμυκητιακά επηρεάζουν επιπλέον την ευαισθησία της Candida στην αντιμυκητιακή θεραπεία. Στελέχη Candida ανθεκτικά στα αντιμυκητιακά φάρμακα, και κυρίως στις αζόλες φλουκοναζόλη και ιτρακοναζόλη, απομονώνονται όλο και πιο συχνά από το αίμα ασθενών. Η υπάρχουσα βιβλιογραφία που αναφέρεται στην ανθεκτικότητα της Candida μελετά κυρίως πληθυσμούς ενηλίκων, ενώ για τα παιδιά οι μελέτες είναι ελάχιστες. Επιπλέον, 13

συσχετισμός της ανθεκτικότητας έχει γίνει μόνο με την αντιμυκητιακή αγωγή και όχι με άλλους πιθανούς παράγοντες κινδύνου. Σκοπός της διατριβής αυτής είναι η μελέτη του φορτίου και της ευαισθησίας των μυκήτων, που αποικίζουν τον γαστρεντερικό σωλήνα των ανοσοκατασταλμένων παιδιατρικών ασθενών. Επίσης, ο συσχετισμός της ενδεχόμενης μεταβολής στην ευαισθησία του αποικισμού με πιθανές μεταβλητές. Η μελέτη αποτελείται από το γενικό και το ειδικό μέρος. Στο γενικό μέρος γίνεται αναφορά στους μύκητες και ιδιαίτερα στην Candida, στη σχέση αποικισμού και συστηματικής λοίμωξης, στις συστηματικές καντιντιάσεις, καθώς και στην ανθεκτικότητα των συχνότερων μυκήτων. Ακόμα, γίνεται επί μέρους αναφορά στην Candida σε σχέση με τα τμήματα της Μονάδας Εντατικής Θεραπείας Παίδων (ΜΕΘΠ) και του Παιδοογκολογικού Τμήματος (ΠΟΤ). Στο ειδικό μέρος αρχικά παρουσιάζεται το υλικό και η μέθοδος της συλλογής, καλλιέργειας, ταυτοποίησης και ελέγχου της ευαισθησίας των δειγμάτων. Στη συνέχεια παρουσιάζονται τα αποτελέσματα της μελέτης. Ακολουθεί η συζήτηση με τον σχολιασμό των ευρημάτων, η Ελληνική και η Αγγλική περίληψη και η παράθεση της βιβλιογραφίας. 14

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Θα ήθελα να εκφράσω τις ευχαριστίες μου προς όσους συνέβαλαν στην ολοκλήρωση της μελέτης αυτής: Τον κ. Κλεομένη Σπύρογλου, καθηγητή Παιδιατρικής, ως πρώτο επιβλέποντα της διατριβής, για την συμβολή του στον σχεδιασμό της μελέτης, την καθοδήγησή του και την ουσιαστική του συμβολή στην επεξεργασία των αποτελεσμάτων και τη συγγραφή της μελέτης. Τον κ. Εμμανουήλ Ροηλίδη, αναπληρωτή καθηγητή Παιδιατρικής- Λοιμωξιολογίας, για την συμβολή του στο σχεδιασμό της μελέτης, την επεξεργασία των αποτελεσμάτων και τη συγγραφή της μελέτης. Επίσης θερμά τον ευχαριστώ για την παροχή υλικών και τη φιλοξενία του στο Ερευνητικό Εργαστήριο Λοιμώξεων του Ιπποκρατείου Νοσοκομείου Θεσσαλονίκης. Τον κ. Χρήστο Παντελιάδη, καθηγητή Παιδιατρικής, πρώην Διευθυντή της 3 ης Παιδιατρικής Κλινικής, για την επιλογή μου ως υποψηφίου διδάκτορος, όταν ήταν Διευθυντής, για την υποστήριξή του και ενθάρρυνσή του, τις συμβουλές του και την ουσιαστική συμβολή του στη συγγραφή και διόρθωση των κειμένων. Τα μέλη της επταμελούς επιτροπής κ. Παύλο Νικολαϊδη, καθηγητή Παθολογίας, κ. Ευδοξία Δίζα-Ματαυτσή, αναπληρώτρια καθηγήτρια Μικροβιολογίας Εργαστηριακής Ανοσολογίας, κ. Τιμολέοντα-Αχιλλέα Βυζαντιάδη, λέκτορα Μικροβιολογίας και κ. Θεοδούλη Παπασταύρου Μαυρουδή, καθηγήτρια Παιδιατρικής για τις εύστοχες παρατηρήσεις τους και την συμβολή τους στην ολοκλήρωση της συγγραφής της μελέτης. Τον πρώην διευθυντή της 3 ης Παιδιατρικής Κλινικής κ. Ιωάννη Τσιούρη, καθηγητή Παιδιατρικής, για την υποστήριξή του και τις συμβουλές του κατά την εκπόνηση της διατριβής. Την νυν διευθύντρια της 3 ης Παιδιατρικής Κλινικής καθηγήτρια κ. Θεοδούλη Παπασταύρου Μαυρουδή, καθηγήτρια Παιδιατρικής, για την υποστήριξή της, καθώς και το προσωπικό της κλινικής για τη φιλοξενία και τη συνεργασία τους. Το προσωπικό του Εργαστηρίου Λοιμώξεων της 3 ης Παιδιατρικής κλινικής Α.Π.Θ. στο Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης και συγκεκριμένα τις κυρίες Μαρία Δαλακιουρίδου, Μαρία Σιμιτσοπούλου και Θωμαή Κωνσταντίνου, βιολόγους και τεχνολόγο ιατρικών εργαστηρίων αντίστοιχα, ευχαριστώ θερμά για τη βοήθειά τους ως προς το τεχνικό μέρος της μελέτης. Την 15

μέχρι προ τινος διευθύντρια της Μονάδας Εντατικής Θεραπείας Παίδων κ. Μαρία Ταμιολάκη, το ιατρικό και νοσηλευτικό προσωπικό της Μονάδας, και ιδιαίτερα την αναισθησιολόγο κ. Ελένη Βόλακλη, για την προμήθεια των δειγμάτων και τη βοήθεια καθ όλη τη διάρκεια της διατριβής. Τον διευθυντή του Παιδοογκολογικού Τμήματος κ. Δημήτριο Κολιούσκα και το προσωπικό για την προμήθεια δειγμάτων και την συμπαράστασή τους. Τον ιατρό κ. Ηλία Ιωσηφίδη για την βοήθειά του στη στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων. Τέλος, στη δίδα Αυγή Μαλούκου, τεχνολόγο ιατρικών εργαστηρίων, οφείλω ένα θερμό ευχαριστώ για την ανεκτίμητη βοήθειά της στη συλλογή των δειγμάτων και τη θερμή, ολόκαρδη συνεργασία της στο Εργαστήριο Λοιμώξεων. 16

ΣΥΝΤΜΗΣΕΙΣ 5FC ΓΕΣ ΜΕΘΠ ΠΟΤ AIDS ΑΜB CAS CLSI FLC GT HIV ICI ITC MFC MFC 50 MFC 90 ΜIC MIC 50 MIC 90 NCCLS PICU POD PSC SDA VRC Φθοριοκυτοσίνη Γαστρεντερικός σωλήνας Μονάδα Εντατικής Θεραπείας Παίδων Παιδοογκολογικό Τμήμα Acquired Immunodeficiency Syndrome, Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσοανεπάρκειας Αμφοτερικίνη Β Κασποφουγκίνη Clinical and Laboratory Standards Institute, Ινστιτούτο Κλινικών και Εργαστηριακών Προτύπων των Η.Π.Α. Φλουκοναζόλη Germ tube, Βλαστικός Σωλήνας Human Immunodeficiency virus, Ανθρώπινος Ιός Ανοσοανεπάρκειας Invasive Candida Infections, Διεισδυτικές Καντιντιάσεις Ιτρακοναζόλη Minimum Fungicidal Concentration, Ελάχιστη Μυκητοκτόνος Συγκέντρωση 50 η εκατοστιαία θέση των τιμών MFC 90 η εκατοστιαία θέση των τιμών MFC Minimum Inhibitory Concentration, Ελάχιστη Ανασταλτική Συγκέντρωση 50 η εκατοστιαία θέση των τιμών MIC 90 η εκατοστιαία θέση των τιμών MIC National Committee for Clinical Laboratory Standards, Κρατική Επιτροπή Κλινικών και Εργαστηριακών Προτύπων των Η.Π.Α. Pediatric Intensive Care Unit, Μονάδα Εντατικής Θεραπείας Παίδων Pediatric Oncology Department, Παιδοογκολογικό Τμήμα Ποσακοναζόλη Sabouraud Dextrose agar Βορικοναζόλη 17

18

Γ Ε Ν Ι Κ Ο Μ Ε Ρ Ο Σ ΜΥΚΗΤΕΣ Οι μύκητες είναι ευκαρυωτικοί οργανισμοί με υψηλή κυτταρική οργάνωση. Είναι αερόβιοι, αλλά μπορούν να ζήσουν και με μειωμένο O 2 ή απουσία Ο 2. Είναι οργανισμοί χημειοτροφικοί και μη-φωτοσυνθετικοί. Η λέξη "μύκης" στα αρχαία ελληνικά σήμαινε κομβίο. Έχουν ευρεία κατανομή στη φύση (αέρας, νερό, χώμα, οργανική ύλη υπό αποσύνθεση). Οι γνωστοί μύκητες είναι περίπου 400.000. Οι μύκητες κατατάσσονται μορφολογικά σε : Ζυμομύκητες ή ζύμες. Οι ζυμομύκητες είναι μονοκυττάριοι οργανισμοί. Μακροσκοπικά σχηματίζουν λείες αποικίες, που μοιάζουν με των βακτηρίων. Μικροσκοπικά παρατηρούνται οβάλ ή σφαιρικά βλαστοκύτταρα, διαμέτρου 3-15 µm, που πολλαπλασιάζονται με εκβλάστηση και παράγουν ψευδοϋφές. Εκτός από την Candida, η οποία αναφέρεται εκτενώς στη συνέχεια, γνωστές ζύμες που συναντώνται στον εντερικό σωλήνα είναι: Trichosporon. Βρίσκεται στο περιβάλλον (χώμα, νερό, λαχανικά), αλλά απαντάται και στη φυσιολογική χλωρίδα του γαστρεντερικού σωλήνα και του δέρματος. Το Trichosporon asahii είναι το κυριότερο παθογόνο. Άλλα είδη είναι το Trichosporon cutaneum, Trichosporon asteroides, Trichosporon ovoides, Trichosporon inkin κ.ά. Στα θρεπτικά υλικά του εργαστηρίου σχηματίζει λευκές αποικίες, προκαλεί επιφανειακή λοίμωξη και εν τω βάθει λοίμωξη σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς, γνωστή ως τριχοσπόρωση. Στους παραπάνω ασθενείς η νόσος είναι ταχεία, προσβάλλει συνήθως τους πνεύμονες, τα νεφρά και το σπλήνα. Μπορεί να προσβάλλει επίσης το ΚΝΣ, τις προσθετικές καρδιακές βαλβίδες και το περιτόναιο σε ασθενείς που κάνουν περιτοναϊκή κάθαρση (Surmont και συν 1990, Keay και συν 1991, Girmenia και συν 2005). Προκαλεί καλοήθη συμπτωματική μυκητουρία σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού (Lussier και συν 2000). Η θνητότητα πλησιάζει το 70% (Girmenia και συν 2005). Θεραπευτικά χορηγείται κυρίως αμφοτερικίνη Β (Girmenia και συν 2005). Geotrichum. Βρίσκεται στο περιβάλλον (αέρα, χώμα, νερό, φυτά), αλλά απαντάται και στη φυσιολογική χλωρίδα του γαστρεντερικού σωλήνα (Girmenia και συν 2005). Το πιο γνωστό είδος είναι το Geotrichum candidum. Άλλα είδη 19

είναι το Geotrichum clavatum, Geotrichum fici, Geotrichum capitatum κ.ά. Στα θρεπτικά υλικά του εργαστηρίου σχηματίζει λευκές αποικίες. Μπορεί να προκαλέσει ευκαιριακή λοίμωξη σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς, γνωστή ως γεωτρίχωση (Girmenia και συν 2005). Η θνητότητα πλησιάζει το 60% (Girmenia και συν 2005). Η αμφοτερικίνη Β με ή χωρίς τη φθοριοκυτοσίνη αποτελεί τη θεραπεία εκλογής. Νηματοειδείς ή μυκηλιακοί. Οι νηματοειδείς ή μυκηλιακοί μύκητες είναι πολυκυττάριοι οργανισμοί και σχηματίζουν υφές. Μακροσκοπικά έχουν επιφάνεια βαμβακοειδή, κοκκιώδη ή βελουδοειδή και παράγουν χρωστική. Μικροσκοπικά έχουν υφές διαμέτρου 2-10 µm και παράγουν σπόρια που ονομάζονται κονίδια. Δίμορφοι. Οι δίμορφοι μύκητες, υπό διαφορετικές συνθήκες, όπως θερμοκρασία 37 C ή 25 C, CO 2, βιταμίνες, αμινοξέα, αναπτύσσονται σε μορφή ζυμομύκητα (37 C ) ή νηματοειδούς μύκητα (25 C). Τα σπόρια είναι τα αναπαραγωγικά όργανα των μυκήτων. Η ταξινομική κατάταξη των μυκήτων στηρίζεται κυρίως στον τύπο του παραγόμενου σεξουαλικού σπορίου. Για το φύλο, την κλάση, την τάξη και την οικογένεια χρησιμοποιούνται οι καταλήξεις -mycota, -mycetes, -ales και -ceae αντιστοίχως. Καθορίζεται επίσης το γένος (π.χ. Candida) και το είδος (π.χ. albicans). Οι μύκητες θα μπορούσαν να διακριθούν σε ωφέλιμους και μη ωφέλιμους. Οι ωφέλιμοι μύκητες παράγουν αντιβιοτικά, ένζυμα και παρασιτοκτόνα, βοηθούν στην αποσύνθεση, στον καθαρισμό των θαλάσσιων υδάτων από το πετρέλαιο και συμμετέχουν στη βιομηχανία τροφίμων και ποτών. Οι μη ωφέλιμοι μύκητες συμβάλλουν στην καταστροφή του δομικού υλικού και προκαλούν αλλεργίες και λοιμώξεις. Οι λοιμώξεις από μύκητες έχουν συγκεντρώσει μεγάλο ενδιαφέρον λόγω της αυξημένης συχνότητάς τους σε ασθενείς με νεοπλασίες, στους μεταμοσχευμένους, στους ασθενείς με HIV λοίμωξη/ AIDS και γενικότερα στους ανοσοκατασταλμένους και ανοσοανεπαρκείς ασθενείς. Μύκητες του γένους Candida είναι τα συχνότερα παθογόνα. 20

CANDIDA ΜΥΚΗΤΟΛΟΓΙΑ Η Candida είναι μονοκυττάριος μύκητας που ανήκει στους ζυμομύκητες (εικ. 1). Κάτω από συγκεκριμένες συνθήκες οι μύκητες αυτοί παράγουν ψευδοϋφές, δηλαδή αλυσίδα κυττάρων (βλαστοκονιδίων), τα οποία δεν αποχωρίζονται, αλλά μένουν ενωμένα μεταξύ τους (εικ. 2). Εικ. 1 Η Candida όπως φαίνεται στο μικροσκόπιο Εικ. 2 Ψευδοϋφές Το όνομα Candida προήλθε από τη λατινική λέξη candidus που σημαίνει λευκό, γιατί στα θρεπτικά υλικά του εργαστηρίου σχηματίζει χαρακτηριστικές λευκές αποικίες. Οι αποικίες αυτές, εκτός από τη χαρακτηριστική λευκότητα, στα περισσότερα είδη είναι γυαλιστερές, λείες, κυκλικές και καλά οριοθετημένες, ενώ χρειάζονται από μία έως τρεις ημέρες για να αναπτυχθούν (εικ. 3). Στο γένος Candida ανήκουν πάνω από 150 είδη, όμως λιγότερα από 60 έχουν ενοχοποιηθεί ως παθογόνα για τον άνθρωπο. Τα διάφορα είδη παρουσιάζουν 21

διαφορές ως προς τη μορφή των αποικιών, τη μικροσκοπική εικόνα, τις βιοχημικές δοκιμασίες και τη λοιμογόνο δύναμη. Εικ. 3 Αποικίες Candida Το είδος Candida albicans είναι το πιο συχνό παθογόνο. Χαρακτηριστικό της C. albicans είναι η παραγωγή χλαμυδοσπορίων (κύτταρα με παχύ περίβλημα) και η εμφάνιση κυττάρων με σωληνοειδή εκβλάστηση, τους λεγόμενους βλαστικούς σωλήνες (germ tubes) (Αρσένη 1994) (εικ 4). Σε ορισμένα θρεπτικά υλικά και κάτω από συγκεκριμένες συνθήκες, π.χ. την έλλειψη οξυγόνου, η C. albicans έχει την ιδιότητα να σχηματίζει και πραγματικές υφές με προέκταση των σωληνοειδών εκβλαστήσεων (Biswas και συν 2001). Η δημιουργία υφών είναι καθοριστικός λοιμογόνος παράγοντας, διότι ενισχύει την ικανότητα διείσδυσης του μύκητα στους ιστούς και την πρόκληση συστηματικής καντιντίασης (Berman 2006) (εικ. 5). Μεταλλαγμένα στελέχη του μύκητα που δεν σχηματίζουν υφές έχουν σημαντικά μειωμένη λοιμογόνο δύναμη, γεγονός που αποδείχθηκε σε πειραματικά μοντέλα διεισδυτικής καντιντίασης σε ποντίκια (Phan και συν 2000). 22

Εικ. 4 Σχηματισμός βλαστικών σωλήνων από την C. albicans Εικ. 5 Δημιουργία υφών C. albicans σε ανθρώπινο ιστό Άλλα είδη Candida παθογόνα για τον άνθρωπο είναι οι Candida glabrata, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Candida krusei, Candida lusitaniae και Candida guilliermondii. Είδη, όπως οι Candida rugosa, Candida norvegensis και Candida kefyr είναι σπανιότερα αίτια λοίμωξης. Νέα είδη Candida απομονώνονται τα τελευταία χρόνια ως αίτια λοίμωξης σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς (Baily και συν 1997). ΟΙΚΟΛΟΓΙΑ ΑΠΟΙΚΙΣΜΟΣ Η Candida απαντάται στο περιβάλλον, ειδικά στα φύλλα, τα λουλούδια, το χώμα και το νερό. Με ισχυρά μόρια προσκόλλησης τα οποία διαθέτει, όπως μαννοπρωτεϊνες αποικίζει τους ιστούς αλλά και τα συνθετικά υλικά, όπως καθετήρες και διάφορα πλαστικά αντικείμενα (Vartivarian S 1993). Η πρωταρχική αποθήκη της Candida είναι ο γαστρεντερικός σωλήνας των θερμόαιμων ζώων συμπεριλαμβανομένου και του ανθρώπου (Voss και συν 1994). Η προσκόλληση του μύκητα γίνεται σε προεξοχές των βλεννογόνων. Για παράδειγμα, στο 23

βλεννογόνο του στόματος η Candida προσκολλάται στα επιθηλιακά κύτταρα και στο οδοντικό υλικό. Η διαδικασία προσκόλλησης διευκολύνεται από μόρια που υπάρχουν στο σίελο, όπως πρωτεΐνες πλούσιες σε προλίνη. Μετά την προσκόλληση ακολουθεί η διείσδυση του μύκητα στους ιστούς, με τη βοήθεια πρωτεασών τις οποίες εκκρίνει, όπως οι ασπαρτυλ-πρωτεϊνάσες (Saps). Το 80-91% των μυκήτων που αποικίζουν το γαστρεντερικό σωλήνα είναι είδη Candida (Agirbasli και συν 2005). Το 4-88% των υγιών ενηλίκων είναι αποικισμένοι με Candida σε διάφορες θέσεις του γαστρεντερικού σωλήνα (Lacour και συν 2002). Η μεγάλη έκταση του βλεννογόνου του γαστρεντερικού σωλήνα, αλλά και το μεγάλο φορτίο της Candida που ανευρίσκεται σ αυτόν, κάνει τον αποικισμό του συστήματος αυτού ιδιαίτερα σημαντικό. Η Candida αποικίζει επίσης το δέρμα, το αναπνευστικό, ουροποιητικό και γεννητικό σύστημα. Ο αποικισμός γίνεται κυρίως στην κοινότητα, αλλά είναι συχνό φαινόμενο και κατά τη διάρκεια της νοσηλείας. Το ποσοστό του αποικισμού κατά τη διάρκεια της νοσηλείας μπορεί να φτάσει το 50% σε χειρουργικούς ασθενείς, το 30% σε νεογνά που νοσηλεύονται σε Μονάδα Εντατικής Νοσηλείας Νεογνών (Rangel- Frausto και συν 1999) και μπορεί να υπερβεί το 60% σε χαμηλού βάρους πρόωρα (Kaufman και συν 2006). Η μεταφορά του μύκητα γίνεται κάθετα από τη μητέρα στο νεογέννητο, ιδίως για το είδος C. albicans. Επίσης, γίνεται οριζόντια από ασθενή σε ασθενή και από τα χέρια του νοσηλευτικού και ιατρικού προσωπικού σε ασθενείς, ιδίως για το είδος C. parapsilosis (Waggoner-Fountain και συν 1996, Rangel-Frausto και συν 1999). Ο αποικισμός με Candida δεν προκαλεί συνήθως συμπτώματα, μπορεί όμως να προκληθεί βλάβη και κλινική εκδήλωση, όταν υπάρχει μειωμένη αντίσταση του οργανισμού, διαταραχή της φυσιολογικής χλωρίδας και τοπικές βλάβες των ιστών. Παράγοντες που ευνοούν τον αποικισμό του γαστρεντερικού σωλήνα με Candida Οι μικροοργανισμοί της φυσιολογικής μικροβιακής χλωρίδας ανταγωνίζονται την Candida στην κατανάλωση θρεπτικών συστατικών και δημιουργούν ένα παχύ στρώμα στην εντερική βλέννη, εμποδίζοντας μηχανικά 24

τον μύκητα να προσκολληθεί στον εντερικό βλεννογόνο. Παράλληλα, παράγουν ανασταλτικές ουσίες και δημιουργούν ακατάλληλες συνθήκες (π.χ. αναερόβιες συνθήκες), αποτρέποντας έτσι τον αποικισμό και πολλαπλασιασμό του μύκητα (Vollaard και συν 1994). Παράγοντες που διαταράσσουν την ισορροπία της φυσιολογικής μικροβιακής χλωρίδας ευνοούν τον αποικισμό με Candida. Για παράδειγμα, η παρατεταμένη χορήγηση ευρέως φάσματος αντιβιοτικών, ιδίως όταν πρόκειται για περισσότερα του ενός, αυξάνει τον αποικισμό (Thomakos και συν 1998, Mavromanolakis και συν 2001, Saiman και συν 2001, Maraki και συν 2003, Payne και συν 2003, Charles και συν 2005). Η χορήγηση τους για μεγάλο χρονικό διάστημα ευνοεί τον πολλαπλασιασμό και την μορφολογική εξέλιξη της Candida με τον σχηματισμό βλαστικών σωλήνων (Bernhardt και συν 1997). Έτσι, αυξάνεται σημαντικά η προσκόλλησή της στα κύτταρα του βλεννογόνου. Ειδικά, η χορήγηση αντιμυκητιακής αγωγής προκαλεί αλλαγή των συνθηκών προσκόλλησης της Candida στον εντερικό βλεννογόνο και ευνοεί τον αποικισμό με ανθεκτικά στελέχη (Khatib και συν 2001). Τοπικοί αμυντικοί μηχανισμοί εμποδίζουν τον ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό του μύκητα και αποτρέπουν την λοίμωξη (Naglik και συν 2004, Vonk και συν 2006). Ασθενείς με μειωμένο αμυντικό σύστημα διατρέχουν σοβαρό κίνδυνο να αποικιστούν και στη συνέχεια να παρουσιάσουν συστηματική καντιντίαση. Τέτοιοι ασθενείς είναι τα πρόωρα και τα μικρά για την ηλικία κύησης νεογνά (Kaufman και συν 2006). Ακόμη, σε κίνδυνο βρίσκονται οι ασθενείς με σοβαρή υποκείμενη νόσο, π.χ. AIDS, κακοήθειες, νεφρική ή άλλη ανεπάρκεια οργάνου, οι χειρουργημένοι και οι μεταμοσχευμένοι ασθενείς, καθώς και οι ασθενείς που υποβάλλονται σε ακτινοβολία και χημειοθεραπεία. Ασθενείς με κακοήθειες του στόματος και του φάρυγγος που υποβάλλονται σε ακτινοθεραπεία, αποικίζονται συχνά με Candida, ιδίως με τα είδη C. albicans και C. glabrata (Grotz και συν 2003). Η χημειοθεραπεία επίσης ευνοεί την ανάπτυξη του μύκητα σε διάφορες θέσεις του ΓΕΣ και ιδιαίτερα στο φάρυγγα. Στην τελευταία περίπτωση, η αντιμυκητιακή προφυλακτική αγωγή που εφαρμόζεται τοπικά, ελάχιστα επηρεάζει τον αποικισμό με Candida (Furmanik και συν 2003). Παράγοντες που ευνοούν την υποχλωρυδρία, όπως η μεγάλη ηλικία, τα αντιόξινα, οι ανταγωνιστές των Η 2 υποδοχέων και οι αναστολείς της αντλίας 25

πρωτονίων έχουν σχετιστεί με τον αποικισμό του γαστρεντερικού συστήματος με παθογόνα (Boero και συν 1983, Saiman και συν 2001). Διατροφικοί παράγοντες, π.χ. η καθυστερημένη έναρξη εντερικής διατροφής και η παρεντερική διατροφή αυξάνουν τον κίνδυνο για αποικισμό του πεπτικού σωλήνα με Candida (Saiman και συν 2001). Άλλοι παράγοντες που ευνοούν τον αποικισμό και την πιθανή επακόλουθη λοίμωξη είναι η χρήση κεντρικών φλεβικών καθετήρων, η μηχανική αναπνευστική υποστήριξη, η διενέργεια χειρουργικών επεμβάσεων στην κοιλιά, και ο παρατεταμένος χρόνος νοσηλείας (Saiman και συν 2001, Safdar και συν 2002). Σχέση αποικισμού και λοίμωξης Ο αποικισμός του ξενιστή θεωρείται απαραίτητο στάδιο για την εκδήλωση συστηματικής νόσου στις περισσότερες περιπτώσεις. Το γεγονός αυτό μελετήθηκε ιδιαίτερα σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς και αποδείχθηκε εργαστηριακά και κλινικά. Εργαστηριακή απόδειξη έγινε με την ανάλυση του DNA, κατά την οποία αποδείχθηκε ότι η Candida που προκάλεσε συστηματική λοίμωξη ήταν το ίδιο στέλεχος με αυτή που αποίκιζε το γαστρεντερικό σωλήνα του ασθενούς (Voss και συν 1994). Κλινική συσχέτιση αποικισμού και λοίμωξης έγινε όταν διαπιστώθηκε ότι με την εξάλειψη του αποικισμού ελαττώθηκε στο ελάχιστο η συστηματική καντιντίαση (Borderon και συν 2003). Ο κίνδυνος για συστηματική καντιντίαση αυξάνεται όσο αυξάνεται ο αριθμός των θέσεων στις οποίες είναι αποικισμένος ο ασθενής. Σε μία μελέτη με 139 ουδετεροπενικούς ασθενείς, διεισδυτική καντιντίαση σημειώθηκε σε ποσοστό 22,2% σε ασθενείς αποικισμένους σε πολλές θέσεις και σε ποσοστό μόνο 4,8% σε ασθενείς αποικισμένους σε μία θέση. Στην ίδια μελέτη, το ποσοστό της λοίμωξης ήταν μηδενικό στους μη αποικισμένους με Candida ασθενείς (Martino και συν 1994). ΚΑΝΤΙΝΤΙΑΣΗ Επιδημιολογία Καντιντίαση ονομάζεται η λοίμωξη από Candida και είναι η πιο συχνή μυκητιακή λοίμωξη στον άνθρωπο, τόσο στους ανοσοεπαρκείς όσο και στους 26

ανοσοκατασταλμένους ασθενείς (πίν. 1). Στα ανοσοεπαρκή άτομα η λοίμωξη είναι επιφανειακή, εντοπίζεται στο δέρμα και τους εξωτερικούς βλεννογόνους και απαντά πολύ καλά στη θεραπεία. Αντίθετα, σε ασθενείς με ανοσοανεπάρκεια, η λοίμωξη είναι συνήθως συστηματική και αφορά εσωτερικά όργανα. Πίνακας 1. Συχνότητα συστηματικών μυκητιάσεων σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς. Λοίμωξη Συχνότητα Καντιντίαση 44-60% Ασπεργίλλωση 20-30% Ζυγομύκωση Σπάνια Κρυπτοκόκκωση Σπάνια Ιστοπλάσμωση Σπάνια Κοκκιδιωμύκωση Σπάνια Υαλοϋφομύκωση Σπάνια Φαιοϋφομύκωση Σπάνια Η συστηματική καντιντίαση είναι νοσοκομειακή λοίμωξη με αυξημένη θνητότητα, αυξημένο κόστος και παράταση του χρόνου νοσηλείας (Rentz και συν 1998). Είναι συνήθως λοίμωξη ενδογενής, προερχόμενη από την αύξηση της Candida που αποικίζει κυρίως το γαστρεντερικό σωλήνα τον ασθενών και την διείσδυσή της στους ιστούς. Σπανιότερα η λοίμωξη είναι εξωγενής, από καθετήρες και παρεντερικά διαλύματα, από αποικισμένα με Candida χέρια προσωπικού ή από ασθενή σε ασθενή (Pfaller 1996). Τα τελευταία χρόνια παρατηρείται σημαντική αύξηση των συστηματικών καντιντιάσεων παγκοσμίως, γεγονός που μάλλον οφείλεται στην αύξηση των ογκολογικών και μεταμοσχευθέντων ασθενών. Οι ασθενείς αυτοί, λόγω του υποκείμενου νοσήματος και της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας, είναι εξαιρετικά ευάλωτοι στις λοιμώξεις από Candida (Jarvis 1995). Επιπλέον, έχουν αυξηθεί οι ασθενείς με AIDS, τα πρόωρα νεογνά και οι πολυτραυματίες, οι οποίοι είναι ασθενείς ευάλωτοι ανοσιακά, με αυξημένο χρόνο νοσηλείας και, κατά συνέπεια, αυξημένη πιθανότητα λοίμωξης. Συνήθεις κλινικές μορφές καντιντίασης στα παιδιά Καντινταιμία. Η κλινική εικόνα χαρακτηρίζεται από πυρετό που ανθίσταται στη θεραπεία με ευρέως φάσματος αντιμικροβιακά φάρμακα και συνοδεύεται από ταχυκαρδία και δύσπνοια, ή κατάσταση κυκλοφορικής καταπληξίας. Η εύρεση 27

της Candida σε αιμοκαλλιέργεια αποτελεί αποδεικτικό στοιχείο λοίμωξης. Ο πυρετός στους ουδετεροπενικούς ασθενείς μετά από χημειοθεραπεία είναι ιατρικό επείγον και απαιτεί άμεση διαγνωστική και θεραπευτική παρέμβαση. Εντόπιση της εστίας λοίμωξης και άμεση έναρξη κατάλληλης φαρμακευτικής αγωγής είναι απαραίτητα βήματα για την μείωση της νοσηρότητας και της θνητότητας. Νεογνική - συγγενής καντιντίαση. Η νεογνική καντιντίαση εμφανίζεται κυρίως σε νεογνά χαμηλού βάρους και πρόωρα που λαμβάνουν αντιμικροβιακά φάρμακα ευρέως φάσματος. Εκδηλώνεται συχνά με καντινταιμία που μπορεί να συνοδεύεται από πυελονεφρίτιδα, μηνιγγίτιδα, ή άλλες σπανιότερες εντοπίσεις. Η συγγενής καντιντίαση εκδηλώνεται κυρίως με γενικευμένο δερματικό εξάνθημα, ενώ μπορεί να προκαλέσει και αυτόματη αποβολή του εμβρύου. Οξεία διάχυτη καντιντίαση. Απαιτεί τη συμμετοχή τουλάχιστον δύο μη συνεχόμενων σημείων φλεγμονής. Εκδηλώνεται με υπόταση, πολυοργανική ανεπάρκεια, δερματικές αλλοιώσεις και ενδοφθαλμίτιδα. Η θεραπεία περιλαμβάνει απομάκρυνση των κεντρικών φλεβικών καθετήρων, έγκαιρη έναρξη της αντιμυκητιακής θεραπείας, χειρουργική αντιμετώπιση των αποστημάτων και αποκατάσταση κατά το δυνατό της άμυνας και της γενικής κατάστασης του ασθενούς. Χρόνια διάχυτη καντιντίαση ή ηπατοσπληνική καντιντίαση. Εμφανίζεται κυρίως σε ασθενείς με οξεία λευχαιμία. Συνήθως εγκαθίσταται κατά τη διάρκεια της ουδετεροπενίας και διαγιγνώσκεται μετά την λήξη της. Σχηματίζονται μικροαποστήματα στο σπλήνα, το ήπαρ και σε άλλα όργανα όπως στα νεφρά, στα επινεφρίδια και τους πνεύμονες. Η καντινταιμία είναι σπάνια. Τα ευρήματα που οδηγούν στην υποψία της λοίμωξης μετά την επάνοδο των λευκών αιμοσφαιρίων, είναι το κοιλιακό άλγος και η αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης (Swerdloff και συν 1993). Λοιμώξεις κατά συστήματα. Οι κλινικές εκδηλώσεις ποικίλουν. Οι μικροί ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν εικόνα σήψης ύστερα από ένα επεισόδιο καντινταιμίας. Ακόμα, η καντινταιμία μπορεί να περάσει απαρατήρητη και να εμφανιστούν αργότερα συμπτώματα εντοπισμένα σε εν τω βάθει όργανα. 28

Λοιμώξεις γαστρεντερικού συστήματος 1. Στοματοφαρυγγική καντιντίαση. Παρουσιάζεται με τη μορφή στοματίτιδας, γλωσσίτιδας ή γωνιακής συγχειλίτιδας. Συνδέεται με σοβαρή ανοσοκαταστολή και είναι συχνότερη σε παιδιά με AIDS. Στους παραπάνω ασθενείς αποτελεί προγνωστικό σημείο της κλινικής τους πορείας. Επίσης, εμφανίζεται σε νεογνά και σε παιδιά με σακχαρώδη διαβήτη. Προδιαθεσικοί παράγοντες είναι τα κορτικοστεροειδή, τα αντιμικροβιακά ευρέως φάσματος, τα κυτταροτοξικά και η ακτινοθεραπεία. Είναι από τις πιο συχνές μορφές καντιντιασικής λοίμωξης στους ασθενείς που υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία, ενώ η έκτασή της εξαρτάται από τη σύνθεση του χημειοθεραπευτικού σχήματος (Wardley και συν 2000). Θεραπεύεται αρχικά με τοπικά αντιμυκητιακά, ενώ στις σοβαρές περιπτώσεις με συστηματική αγωγή. 2. Οισοφαγική καντιντίαση. Εμφανίζεται σε παιδιά με σοβαρή ανοσοανεπάρκεια και ιδίως σε ασθενείς που πάσχουν από AIDS. Συνδέεται με τη χημειοθεραπεία, τα κορτικοστεροειδή και με την ακτινοθεραπεία στην περιοχή. Μπορεί να οδηγήσει σε σηψαιμία και διάχυτη καντιντίαση. Λοίμωξη με κυτταρομεγαλοϊό, ιό του απλού έρπητα και βακτήρια μπορεί να συνυπάρχει. Οι ασθενείς με σοβαρή ανοσοανεπάρκεια δύσκολα απαντούν στη θεραπεία και μπορεί να οδηγηθούν σε συρίγγια και διάτρηση του οισοφάγου. 3. Σπάνιες μορφές: Καντιντίαση στομάχου και εντέρου, περιτοναϊκή καντιντίαση, χολοκυστίτιδα, παγκρεατικά αποστήματα. Λοιμώξεις αναπνευστικού συστήματος 1. Πνευμονία. Εμφανίζεται με ακτινολογική εικόνα πολλαπλών αποστημάτων. Συνήθως έπεται της αιματογενούς διασποράς. Η διάγνωση είναι δύσκολη, γιατί ο αποικισμός και η απομόνωση της Candida από το αναπνευστικό είναι συχνό φαινόμενο που δεν συνδυάζεται απαραίτητα με λοίμωξη. 2. Σπάνιες μορφές: Λαρυγγική καντιντίαση, καντιντιασική τραχειοβρογχίτιδα. Λοιμώξεις ουροποιογεννητικού συστήματος 1. Κυστίτιδα. Είναι ασυμπτωματική ή προκαλεί κυστικά ενοχλήματα. Συνήθως συνδέεται με τη χρήση ουροκαθετήρων. 2. Πυελονεφρίτιδα. Αιμοκαλλιέργεια θετική για Candida, σε ασθενή με ήπια συμπτωματολογία και με προδιαθεσικούς παράγοντες, όπως σακχαρώδη διαβήτη και ουροκαθετήρα, υποδεικνύει τη συμμετοχή των νεφρών. Η 29

κυκλοφορία μυκητιασικού υλικού στο ουροποιητικό μπορεί να προκαλέσει απόφραξη της αποχετευτικής οδού, με επακόλουθο ανουρία και νεφρική ανεπάρκεια. 3. Ασυμπτωματική καντιντουρία. Το 10% των ουροκαλλιεργειών είναι θετικές για Candida, ενώ η διάκριση μεταξύ αποικισμού και λοίμωξης δεν είναι πάντα εύκολη. Ο αποικισμός είναι συχνός σε παιδιά που φέρουν ουροκαθετήρες, γιατί ο μύκητας αποικίζει τα πλαστικά υλικά. Επίσης, είναι συχνός σε παιδιά που εμφανίζουν γλυκοζουρία και αυτά που υποβάλλονται σε ακτινοβολία ή εγχείρηση της περιοχής. Η καντιντίαση του ουρογεννητικού σωλήνα είναι συχνή στους παιδοογκολογικούς ασθενείς. Συνήθως αρχίζει με καντιντουρία, και εξελίσσεται σε λοίμωξη του κατώτερου ή ανώτερου ουροποιητικού. Η ύπαρξη καντιντουρίας σε ουδετεροπενικό ασθενή συχνά σχετίζεται με διάχυτη λοίμωξη. Οφθαλμική καντιντίαση. Εμφανίζεται συχνότερα σε ασθενείς με κεντρικούς φλεβικούς καθετήρες, και σε χρήστες ναρκωτικών ουσιών ενδοφλέβια. Προκαλείται από τραυματισμό ή επέμβαση στην περιοχή ή στα πλαίσια γενικευμένης καντιντίασης. Εκδηλώνεται ως χοριοαμφιβληστροειδίτιδα ή, σπανιότερα, ως ενδοφθαλμίτιδα. Συνήθως είναι εντοπισμένη και οι ασθενείς παραπονούνται για θολή όραση. Άλλα συστήματα που σπανιότερα προσβάλλονται: Νευρικό σύστημα (μηνιγγίτιδα, εγκεφαλίτιδα), κυκλοφορικό σύστημα (ενδοκαρδίτιδα, μυοκαρδίτιδα, περικαρδίτιδα, πυώδης θρομβοφλεβίτιδα), μυοσκελετικό σύστημα (οστεοαρθρική καντιντίαση, οστεομυελίτιδα, μυοσίτιδα). Επιφανειακές λοιμώξεις δέρματος και βλεννογόνων 1. Δερματική καντιντίαση. Η Candida συνήθως προσβάλλει τις πτυχές του δέρματος και, σε βρέφη, την περιοχή των γεννητικών οργάνων. Σε σπάνιες περιπτώσεις προκαλεί γενικευμένη δερματική λοίμωξη στον κορμό, τον θώρακα και τα άκρα. Ευνοείται από τις κακές συνθήκες υγιεινής, την υγρασία, την ζέστη και τον κακό αερισμό του δέρματος. Προσβάλλει τα παχύσαρκα παιδιά, τα παιδιά με σακχαρώδη διαβήτη και αυτά που κάνουν χρήση αντιβιοτικών ευρέως φάσματος. Δερματικές εστίες μπορεί να υπάρχουν σε περιπτώσεις συστηματικής καντιντίασης. 30

2. Λοίμωξη των εξαρτημάτων του δέρματος. Η λοίμωξη αφορά στους θύλακες των τριχών και στα νύχια. Στην τελευταία περίπτωση προκαλείται φλεγμονή και δευτεροπαθής λέπτυνση, αποχρωματισμός και απώλεια του νυχιού. 3. Χρόνια βλεννογονοδερματική καντιντίαση. Είναι νόσημα με επίμονες και δύσκολα θεραπευόμενες καντιντιασικές λοιμώξεις του δέρματος και των βλεννογόνων. Συνδέεται συνήθως με ενδοκρινοπάθειες (νόσο του Addison, υποπαραθυρεοειδισμό, σακχαρώδη διαβήτη, υποθυρεοειδισμό) και αυτοάνοσες παθήσεις. Αντιμυκητιακή αγωγή συστηματικής καντιντίασης Θεραπεία στα παιδιά (βλέπε πίν. 2) Τα κλασσικά αντιμυκητιακά φάρμακα ανήκουν σε δύο κατηγορίες: 1) τα πολυένια, όπως η νυστατίνη και η αμφοτερικίνη Β και 2) τις αζόλες, όπου ανήκουν οι παλαιότερες ιμιδαζόλες και οι τριαζόλες φλουκοναζόλη και ιτρακοναζόλη. Υπάρχει επίσης η φθοριοκυτοσίνη που ανήκει σε ξεχωριστή κατηγορία. Πρόσφατα, νέα φάρμακα έχουν αναπτυχθεί ως εναλλακτικές λύσεις σε σοβαρές περιπτώσεις καντιντίασης. Τα φάρμακα αυτά είναι οι τριαζόλες δεύτερης γενιάς (βορικοναζόλη, ποσακοναζόλη και ραβουκοναζόλη) και οι εχινοκανδίνες (κασποφουγκίνη, μικαφουγκίνη και ανιδουλαφουγκίνη). Τα παραπάνω φάρμακα έχουν ισχυρή in vitro δραστηριότητα έναντι των ειδών Candida που είναι ανθεκτικά στις κλασσικές τριαζόλες (Roling και συν 2002, Cuenca-Estrella και συν 2004, Pfaller και συν 2004, A). Επίσης, εμφανίζουν θετικά αποτελέσματα σε ζωικά πειραματικά μοντέλα καντιντίασης (Clemons και συν 2001, Petraitis και συν 2002, Deresinski και συν 2003, Jeu και συν 2003). Παρ όλα αυτά, η κλινική εμπειρία με τα νεότερα αυτά φάρμακα είναι περιορισμένη. Παρακάτω, περιγράφονται τα φάρμακα που χρησιμοποιήθηκαν στη μελέτη. Πολυένια Είναι μυκητοκτόνα φάρμακα. Στην κατηγορία αυτή ανήκουν η αμφοτερικίνη Β και η νυστατίνη. Δεοξυχολική Αμφοτερικίνη Β (ΑΜΒ). Η δεοξυχολική αμφοτερικίνη Β (Fungizone) χρησιμοποιείται στη θεραπεία των μυκητιάσεων εδώ και 40 χρόνια και παραμένει 31

το πιο ευρέως χρησιμοποιούμενο φάρμακο στη συστηματική καντιντίαση. Έχει χρόνο ημισείας ζωής 15 ημέρες και φτωχή διείσδυση στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό και τον οφθαλμό. Συνδέεται με την εργοστερόλη, που αποτελεί συστατικό της κυτταρικής μεμβράνης της Candida. Καταστρέφει τον μύκητα προκαλώντας πόρους στην κυτταρική του μεμβράνη (Zaoutis, D. K. Benjamin και συν 2005). Η κυριότερη ανεπιθύμητη ενέργεια στους ενήλικες είναι η τοξική δράση στο νεφρικό επιθήλιο, ενώ μπορεί να προκαλέσει επιπλέον αιματολογικές διαταραχές και διαταραχές των ηπατικών ενζύμων. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι σπανιότερες και ηπιότερες στον παιδικό πληθυσμό, γεγονός που κάνει την αμφοτερικίνη Β να θεωρείται ασφαλές φάρμακο στα παιδιά (Zaoutis, D. K. Benjamin και συν 2005). Συνδυάζεται συχνά με φθοριοκυτοσίνη. Λόγω της τοξικότητας της κλασσικής αμφοτερικίνης Β έχουν αναπτυχθεί νέες μορφές συνδυασμένες με λιπίδια ή λιποσωμάτια, οι οποίες είναι λιγότερο τοξικές. Οι νέες μορφές είναι η λιποσωματική αμφοτερικίνη Β (liposomal amphotericin B, Ambisome ), η αμφοτερικίνη Β με λιποειδικό σύμπλεγμα (amphotericin B lipid complex, Abelcet ) και η αμφοτερικίνη Β σε κολλοειδές διάλυμα (ΑΜΒ colloidal dispersion, Amphotec ). Με τις νέες μορφές αμφοτερικίνης Β η νεφροτοξικότητα είναι λιγότερο συχνή (Pappas και συν 2004, Zaoutis, D. K. Benjamin και συν 2005). Έτσι, υψηλότερες δόσεις φαρμάκου μπορούν να χορηγηθούν με μεγαλύτερη ασφάλεια (Emminger και συν 1994), ακόμα και στα νεογνά (Knoppert και συν 2001). Οι λιπιδικές μορφές χρησιμοποιούνται συνήθως σε περιπτώσεις που η κλασσική αμφοτερικίνη Β δεν είναι καλά ανεκτή ή δεν είναι αποτελεσματική. Αζόλες Είναι μυκητοστατικά φάρμακα που δρουν αναστέλλοντας τη 14-άλφαδεμεθυλάση της λανοστερόλης, ένα ένζυμο απαραίτητο στη σύνθεση της εργοστερόλης. Στις παλαιότερες αζόλες περιλαμβάνονται η μικοναζόλη, η κετοκοναζόλη και η κλοτριμαζόλη. Οι πιο πρόσφατες τριαζόλες είναι η φλουκοναζόλη και η ιτρακοναζόλη, ενώ οι τριαζόλες β γενιάς είναι η βορικοναζόλη, η ποσακοναζόλη και η ραβουκοναζόλη. Από τα ανωτέρω φάρμακα, χρησιμοποιούνται ευρέως σε ενήλικες και παιδιά η φλουκοναζόλη, η ιτρακοναζόλη και η βορικοναζόλη. Η ποσακοναζόλη πρόσφατα έχει αρχίσει να χρησιμοποιείται κυρίως σε ενήλικες, ενώ η ραβουκοναζόλη βρίσκεται ακόμα σε πειραματικό στάδιο. 32

Φλουκοναζόλη. Η φλουκοναζόλη επιτυγχάνει υψηλή συγκέντρωση στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό και απεκκρίνεται κυρίως από τους νεφρούς. Τα παραπάνω την κάνουν χρήσιμη σε περιπτώσεις συστηματικής καντιντίασης με εγκεφαλική και νεφρική συμμετοχή. Η αποτελεσματικότητά της είναι παραπλήσια της αμφοτερικίνης Β. Συγκριτικές μελέτες αποτελεσματικότητας της φλουκοναζόλης, της αμφοτερικίνης Β και του συνδυασμού τους δεν βρήκαν διαφορά στην επιβίωση (Pappas και συν 2003). Η φλουκοναζόλη έχει συγχορηγηθεί με φθοριοκυτοσίνη, ιδίως σε περιπτώσεις που η Candida ήταν ανθεκτική στη φλουκοναζόλη, ευαίσθητη όμως στη φθοριοκυτοσίνη (Girmenia και συν 2003). Είναι ασφαλής και αποτελεσματική θεραπεία στα παιδιά συμπεριλαμβανομένων των βρεφών και των προώρων νεογνών (Schwarze και συν 2000). Οι κύριες παρενέργειές της (γαστρεντερικές ενοχλήσεις, εξάνθημα, σύνδρομο Stevens-Johnson, αλωπεκία και ηπατοτοξικότητα) παρατηρούνται σε ποσοστό μικρότερο του 2% στους παιδιατρικούς ασθενείς (Schwarze και συν 2000). Η μικρή τοξικότητα του φαρμάκου επιτρέπει ευρεία διακύμανση των συγκεντρώσεών του στο αίμα χωρίς τον κίνδυνο υπερδοσολογίας (Zaoutis, D. K. Benjamin και συν 2005). Ιτρακοναζόλη. Η ιτρακοναζόλη είναι το ίδιο αποτελεσματική με την φλουκοναζόλη στην θεραπεία της συστηματικής καντιντίασης. Υπάρχει σε εντερική και ενδοφλέβια μορφή. Η ενδοφλέβια μορφή άρχισε να χρησιμοποιείται πρόσφατα σε ενηλίκους, και δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την χρήση της σε παιδιά. Η απορρόφηση της εντερικής μορφής αυξάνει σε όξινο ph, γι αυτό συνιστάται η χορήγησή της με όξινους χυμούς. Γενικά, το φάρμακο είναι καλά ανεκτό από τους παιδιατρικούς ασθενείς. Έχουν αναφερθεί ήπια γαστρεντερικά ενοχλήματα, χωρίς όμως να απαιτηθεί η διακοπή της (de Repentigny και συν 1998). Η ιτρακοναζόλη θα μπορούσε να αντικαταστήσει τη φλουκοναζόλη σε περιπτώσεις που η λοίμωξη προέρχεται από Candida ανθεκτική στην φλουκοναζόλη. Αυτό με την προϋπόθεση ότι η φλουκοναζόλη δεν έχει χορηγηθεί ως προφυλακτική αγωγή επί μακρόν, ώστε να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος διασταυρούμενης ανθεκτικότητας (Mondal και συν 2004). Βορικοναζόλη. Είναι διαθέσιμη σε εντερική και παρεντερική μορφή. Έχει εγκριθεί για θεραπεία σοβαρής συστηματικής λοίμωξης από στελέχη Candida ανθεκτικά στη φλουκοναζόλη. Η από του στόματος μορφή έχει άριστη βιοδιαθεσιμότητα όταν χορηγείται χωριστά από λιπαρά γεύματα. Διαχέεται καλά στον εγκέφαλο, τα 33

νεφρά, το ήπαρ και τον σπλήνα και έχει μυκητοστατική δράση στα είδη Candida. Σε μελέτη σε ενήλικες, η βορικοναζόλη αντιμετώπισε σοβαρές περιπτώσεις συστηματικής καντιντίασης σε ποσοστό 56% (Ostrosky-Zeichner και συν 2003). Από τις λίγες μελέτες που αφορούν συστηματική καντιντίαση στον παιδικό πληθυσμό, το φάρμακο φαίνεται να είναι αποτελεσματικό, με ποσοστά ανταπόκρισης άνω του 50% (Walsh, I. Lutsar και συν 2002, Jeu και συν 2003). Η ασφάλεια της βορικοναζόλης μελετήθηκε σε ένα σύνολο ασθενών που συμπεριλάμβανε 58 παιδιά, 23 από τα οποία εμφάνισαν ήπιες ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αφορούσαν κυρίως αύξηση των ηπατικών ενζύμων, εξάνθημα και αντιδράσεις φωταυγειών, ενώ το φάρμακο διακόπηκε σε 3 περιπτώσεις. Λόγω των παρενεργειών που έχουν σημειωθεί στην όραση και της άγνωστης επίδρασης στον αναπτυσσόμενο αμφιβληστροειδή, η βορικοναζόλη δεν έχει ακόμα χρησιμοποιηθεί στα νεογνά. Ποσακοναζόλη. Η ποσακοναζόλη είναι διαθέσιμη μόνο σε εντερική μορφή. Αποβάλλεται κυρίως με τα κόπρανα. Είναι καλά ανεκτή από τον παιδικό πληθυσμό, χωρίς να έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ηπατικής ή νεφρικής τοξικότητας (Antachopoulos και συν 2005, Segal και συν 2005). Διαχέεται πολύ καλά στους ιστούς και έχει ισχυρή in vitro δράση έναντι της Candida (Pfaller, D. J. Diekema και συν 2002). Η αποτελεσματικότητά της σε συστηματικές καντιντιάσεις στα παιδιά δεν έχει ακόμα εκτιμηθεί (Pannaraj και συν 2005, Zaoutis και συν 2005). Φθοριοκυτοσίνη Η φθοριοκυτοσίνη δρα παρεμβαίνοντας στη σύνθεση του RNA από το μύκητα. Σε αντίθεση με την αμφοτερικίνη Β, διαχέεται καλά στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό και στον οφθαλμικό βολβό, όργανα με συχνή συμμετοχή στη συστηματική καντιντίαση. Είναι αποτελεσματική έναντι πολλών ειδών Candida, αλλά σπάνια χορηγείται μόνη της, λόγω της γρήγορης ανάπτυξης αντοχής. Συνδυάζεται με αμφοτερικίνη Β, κυρίως σε νεογνά και ανοσοκατασταλμένους ασθενείς, ειδικά όταν η αρχική ανταπόκριση στη μονοθεραπεία με αμφοτερικίνη Β είναι φτωχή, ή όταν υπάρχει ανησυχία αναζωπύρωσης της λοίμωξης. Με τον συνδυασμό αυτό χορηγείται χαμηλότερη δόση αμφοτερικίνης Β, με αποτέλεσμα να αποφεύγεται η νεφροτοξικότητα, ενώ παράλληλα μειώνεται και η πιθανότητα δευτεροπαθούς ανάπτυξης ανθεκτικότητας στην φθοριοκυτοσίνη (Vermes και συν 2000). 34

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις του φαρμάκου, όπως καταστολή του μυελού των οστών και αύξηση των τρανσαμινασών είναι σπάνιες στον παιδικό πληθυσμό (Pappas και συν 2004, Zaoutis, D. K. Benjamin και συν 2005). Εχινοκανδίνες Οι εχινοκανδίνες έχουν μυκητοκτόνο δράση έναντι όλων των ειδών Candida εμποδίζοντας την σύνθεση του κυτταρικού τους τοιχώματος. Σ αυτή την κατηγορία ανήκουν η κασποφουγκίνη, η μικαφουγκίνη και η ανιδουλαφουγκίνη. Οι εχινοκανδίνες χρησιμοποιούνται όταν οι καντιντιάσεις δεν ανταποκρίνονται στην αμφοτερικίνη Β ή όταν η τελευταία δεν είναι καλά ανεκτή από τους ασθενείς. Κασποφουγκίνη. Η κασποφουγκίνη έχει φτωχή είσοδο δια μέσου των μηνίγγων του εγκεφάλου όταν αυτές δεν φλεγμαίνουν, καθώς και φτωχή διείσδυση στον οφθαλμικό βολβό. Το τελευταίο κάνει απαραίτητη τη συχνή οφθαλμολογική εκτίμηση στις συστηματικές καντιντιάσεις, ώστε να εντοπιστεί ενδεχόμενη οφθαλμική συμμετοχή και να τροποποιηθεί πιθανόν η θεραπεία. Η κασποφουγκίνη αποβάλλεται κυρίως από το ήπαρ (Zaoutis, D. K. Benjamin και συν 2005). Στα παιδιά υπάρχουν ελάχιστες δημοσιεύσεις για τη χρήση της. Σε μία από αυτές, η καντινταιμία που επέμενε επί 5 εβδομάδες υποχώρησε και ο ασθενής θεραπεύτηκε, όταν προστέθηκε κασποφουγκίνη στην έως τότε αγωγή με αμφοτερικίνη Β και φθοριοκυτοσίνη (Schwarze και συν 2000). Επίσης, η χορήγησή της σε 64 ανοσοκατασταλμένους παιδιατρικούς ασθενείς, από τους οποίους οι 51 ήταν παιδοογκολογικοί ασθενείς, κατέληξε σε ποσοστά επιβίωσης 75%. Στην τελευταία περίπτωση εκδηλώθηκαν ήπιες και μέτριες ανεπιθύμητες ενέργειες, με συχνότερη την αύξηση των ηπατικών ενζύμων (Groll και συν 2006). Η ασφάλεια της κασποφουγκίνης έχει μελετηθεί σε μία ομάδα 25 παιδιατρικών ογκολογικών ασθενών και σε μία ομάδα 39 παιδιών και εφήβων, όπου το φάρμακο αποδείχθηκε καλά ανεκτό (Franklin και συν 2003, Zaoutis και συν 2005). Γενικές αρχές θεραπευτικής αντιμετώπισης Όσον αφορά στη θεραπεία των συστηματικών καντιντιάσεων στους παιδιατρικούς ασθενείς, η αμφοτερικίνη Β θεωρείται κλασσική θεραπεία, μόνη ή σε συνδυασμό με φθοριοκυτοσίνη. Σε περίπτωση στελέχους ευαίσθητου στις αζόλες, μπορεί να χρησιμοποιηθεί η φλουκοναζόλη, αλλά και η ιτρακοναζόλη. 35

Στις περιπτώσεις που δεν απαντούν στην κλασσική θεραπεία ή όταν τα παλαιά φάρμακα δεν είναι ανεκτά, υπάρχουν οι νεότερες τριαζόλες και οι εχινοκανδίνες με ικανοποιητικά αποτελέσματα. Πρέπει να τονιστεί, ότι είναι εξαιρετικά σημαντική η έγκαιρη έναρξη εμπειρικής θεραπείας. Μάλιστα, όσο αυξάνεται ο αριθμός των ημερών μεταξύ της πρώτης θετικής για Candida καλλιέργειας αίματος και της έναρξης της αντιμυκητιακής θεραπείας τόσο μεγαλώνει η θνητότητα (Pacheco-Rios και συν 1997). Ως επιπλέον θεραπευτική παρέμβαση, η βιβλιογραφία συνιστά έγκαιρη αφαίρεση των κεντρικών φλεβικών καθετήρων (Mermel και συν 2001). Ειδικά όσον αφορά την αντιμετώπιση της εμπύρετης ουδετεροπενίας, εμπειρικά χορηγείται η κλασσική αμφοτερικίνη Β. Τα λιπιδικά σκευάσματα της αμφοτερικίνης Β χορηγούνται όταν η κλασσική μορφή δεν είναι ανεκτή ή όταν υπάρχει νεφρική ανεπάρκεια. Εναλλακτικά χρησιμοποιούνται οι αζόλες. Η χρήση της φλουκοναζόλης στην εμπύρετη ουδετεροπενία περιορίζεται από το γεγονός ότι μερικά non-albicans είδη Candida είναι ανθεκτικά σ αυτή, καθώς και από το ότι δεν προστατεύει στην περίπτωση λοίμωξης από είδη Ασπεργίλλου. Η βορικοναζόλη, παρ ότι δεν υπερτερεί στη θεραπεία έναντι της αμφοτερικίνης Β, προκαλεί γενικά μικρότερα ποσοστά νεφροτοξικότητας από ότι αυτή. Η κασποφουγκίνη, όπως και η βορικοναζόλη, λόγω του ότι δεν υπάρχει μεγάλη κλινική εμπειρία, χρησιμοποιούνται όταν δεν υπάρχει ανταπόκριση στα κλασσικά αντιμυκητιακά (Hughes και συν 2002). Η διάρκεια της θεραπείας είναι συνάρτηση της γενικής κατάστασης και των συμπτωμάτων του ασθενούς, καθώς και του αριθμού των λευκών του και μπορεί να διαρκέσει από 5 ημέρες έως και πάνω από 2-3 εβδομάδες. Μέρος της θεραπευτικής προσπάθειας είναι και η χορήγηση κυτταροκινών, ώστε να αυξηθεί ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων. Τρεις αυξητικοί παράγοντες έχουν χρησιμοποιηθεί με υποσχόμενα αποτελέσματα, ο G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor), o GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) και o M-CSF (macrophage colony-stimulating factor) (Rodriguez-Adrian και συν 1998). Σε κάθε περίπτωση, μέτρα προφύλαξης και ελέγχου των νοσοκομειακών λοιμώξεων είναι απαραίτητα. 36

Προφυλακτική αγωγή Η φλουκοναζόλη χρησιμοποιείται ως προφυλακτική αγωγή σε ορισμένες κατηγορίες ανοσοκατασταλμένων ασθενών. Προστατεύει τόσο από βλεννογονοδερματικές όσο και από συστηματικές καντιντιάσεις μειώνοντας τη θνητότητα (Walsh και συν 1994). Είναι καλά ανεκτή, ωστόσο έχει το μειονέκτημα της πιθανότητας ανθεκτικότητας, ιδίως στα είδη C. krusei και C. glabrata. Ορισμένοι ανοσοκατασταλμένοι ασθενείς μπορεί να λάβουν επίσης από του στόματος πολυένια για αρκετό χρονικό διάστημα ως προφυλακτική αγωγή. Επαρκείς συγκεντρώσεις νυστατίνης και αμφοτερικίνης Β ανευρίσκονται στα κόπρανα 24-48 ώρες μετά την έναρξη της χορήγησής τους έως και 2-10 ημέρες μετά τη λήξη της. Κατά το παραπάνω διάστημα, η Candida δεν ανιχνεύεται στις καλλιέργειες κοπράνων ή βρίσκεται σε πολύ μικρό αριθμό. Παρ όλη τη μακρά χορήγηση της αντιμυκητιακής προφυλακτικής αγωγής, περίπου 5-15 ημέρες μετά τη λήξη της, ο μύκητας είναι ξανά ανιχνεύσιμος σε μικρούς αριθμούς στα κόπρανα των ασθενών (Blaschke-Hellmessen και συν 1996). 37

Πίνακας 2. Αντιμυκητιακά φάρμακα σε παιδιά με συστηματική καντιντίαση. Φάρμακο Οδός Δόση Ανεπιθύμητες ενέργειες Ενδείξεις Βιβλιογραφία Δεοξυχολική AMB Ενδοφλ. Παιδιά : 0,6 1,0 mg/kg/η Νεογνά: 1,0 mg/kg/η Νεφροτοξικότητα Ηπατοτοξικότητα Αιματολογικές διαταραχές Υποκαλιαιμία Αντιδράσεις κατά την έγχυση του φαρμάκου (ρίγη, πυρετός) Γαστρεντερικές διαταραχές Θεραπεία εκλογής (Goldman και συν 2004, Pappas και συν 2004, Pannaraj και συν 2005, Zaoutis και συν 2005) Λιποσωματική AMΒ AMB με λιποειδικό σύμπλεγμα Ενδοφλ. 3-5 mg/kg/η Ήπια νεφροτοξικότητα Ηπατοτοξικότητα Αναιμία Υποκαλιαιμία Αντιδράσεις κατά την έγχυση του φαρμάκου (ρίγη, πυρετός) Ενδοφλ. 3-5 mg/kg/η Ήπια νεφροτοξικότητα Ηπατοτοξικότητα Αναιμία Υποκαλιαιμία Αντιδράσεις κατά την έγχυση του φαρμάκου (ρίγη, πυρετός) Θεραπεία 2 ης γραμμής όταν: Δυσανοχή στην κλασσική AMB Μη ανταπόκριση στην κλασσική AMB Κάθαρση κρεατινίνης <50 ml/min/1,73 m 2 Χορήγηση και άλλων νεφροτοξικών φαρμάκων Θεραπεία 2 ης γραμμής όταν: Δυσανοχή στην κλασσική AMB Μη ανταπόκριση στην κλασσική AMB Κάθαρση κρεατινίνης <50 ml/min/1,73 m 2 Χορήγηση και άλλων νεφροτοξικών φαρμάκων (Goldman και συν 2004, Pappas και συν 2004) (Herbrecht και συν 2001, Goldman και συν 2004, Pappas και συν 2004, Pannaraj και συν 2005, Wiley και συν 2005) Φθοριοκυτοσίνη Ενδοφλ. 37,5-50 mg/kg ανά 6ωρο Μυελοκαταστολή Γαστρεντερικές διαταραχές Ηπατοτοξικότητα Σε συνδυασμό με ΑΜΒ σε δύσκολες περιπτώσεις, ειδικά σε μηνιγγίτιδα, καρδίτιδα και ενδοφθαλμίτιδα (Pappas και συν 2004, Zaoutis και συν 2005, Soltani και συν 2006) Φλουκοναζόλη Ενδοφλ./ Από το στόμα Ενδοφλ. Παιδιά : 6 mg/kg ανά 12ωρο Νεογνά : 6 mg/kg/η Γαστρεντερικές διαταραχές Εξάνθημα Σύνδρομο Stevens-Johnson Αλωπεκία Ηπατοτοξικότητα Θεραπεία εκλογής όταν δεν υπάρχουν ανθεκτικά στις αζόλες στελέχη Candida (Schwarze και συν 2000) (Pappas και συν 2004, Zaoutis και συν 2005) Ιτρακοναζόλη Από το στόμα Ενδοφλ. 2,5-5 mg/kg ανά 12ωρο Νεογνά : Δεν έχει καθοριστεί ακόμα η δόση Γαστρεντερικές διαταραχές Ηπατοτοξικότητα Θεραπεία εκλογής όταν δεν υπάρχουν ανθεκτικά στις αζόλες στελέχη Candida (de Repentigny και συν 1998, Mondal και συν 2004, Pappas και συν 2004) 38 Συνέχεια

Φάρμακο Οδός Δόση Ανεπιθύμητες ενέργειες Βορικονα- Ενδοφλ. ζόλη Από το στόμα Παιδιά: 6mg/kg ανά 12ωρο την 1 η ημέρα, μετά 4-6 mg/kg ανά 12ωρο (μέγιστη δόση 10 mg/kg) Βρέφη: 8mg/kg ανά 12ωρο την 1 η ημέρα, μετά 6 mg/kg ανά 12ωρο >40kg: 400 mg ανά 12ωρο την 1 η ημέρα, μετά 200-300 mg ανά 12ωρο Ηπατοτοξικότητα Εξάνθημα, χειλίτιδα Οφθαλμικές διαταραχές (φωταύγιες, θολή όραση) Αλληλεπιδράσεις με φάρμακα που μεταβολίζονται με CYP450 Ενδείξεις Θεραπεία εκλογής σε δύσκολες περιπτώσεις Βιβλιογραφία (de Repentigny και συν 1998, Walsh και συν 2002, Pannaraj και συν 2005, Zaoutis και συν 2005) (Walsh και συν 2002, Pannaraj και συν 2005) Ποσακοναζόλη Από το στόμα <40kg: 200 mg ανά 12ωρο την 1 η ημέρα, μετά 100-150 mg ανά 12ωρο Δεν έχει καθοριστεί ακόμα η δόση Γαστρεντερικές διαταραχές Αλληλεπιδράσεις με φάρμακα που μεταβολίζονται με CYP450 Δεν υπάρχουν δεδομένα στα παιδιά (Pannaraj και συν 2005) Ραβουκοναζόλη Κασποφουγκίνη Ενδοφλ. / Από το στόμα Ενδοφλ. Παιδιά: 70 mg/m 2 την 1 η ημέρα, μετά 50 mg/m 2 /Η Νεογνά: 1mg/kg ανά 12ωρο την 1 η ημέρα, μετά 2mg/kg/Η Δεν υπάρχουν δεδομένα στα παιδιά Πυρετός Κεφαλαλγία εξάνθημα Γαστρεντερικές διαταραχές Αιματολογικές διαταραχές Ηπατοτοξικότητα Δεν υπάρχουν δεδομένα στα παιδιά Θεραπεία εκλογής σε δύσκολες περιπτώσεις (Pannaraj και συν 2005) (Franklin και συν 2003, Pannaraj και συν 2005) Μικαφουγκίνη Ανιδουλαφουγκίνη Ενδοφλ. 3mg/kg/Η Ηπατοτοξικότητα Γαστρεντερικές διαταραχές Πυρετός Κεφαλαλγία Αιματολογικές διαταραχές Επίσταξη Εξάνθημα Βλεννογονίτιδα Ενδοφλ. Δεν έχει καθοριστεί ακόμα η δόση Φλεβίτιδα, θρομβοφλεβίτιδα Πυρετός Κεφαλαλγία Εξάνθημα Γαστρεντερικές διαταραχές Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα στα παιδιά Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα στα παιδιά (Antachopoulo s και συν 2005, Pannaraj και συν 2005, Wiley και συν 2005) (Pannaraj και συν 2005) 39