ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΤΟΥ ΠΑΧΟΥΣ ΜΕΣΟΥ-ΕΣΩ ΧΙΤΩΝΑ ΤΩΝ ΚΑΡΩΤΙΔΩΝ ΜΕ ΤΗ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΝΟΣΟ ΚΑΙ ΤΟ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ Α ΚΑΡ ΙΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΣΤΥΛΙΑ ΗΣ ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΤΟΥ ΠΑΧΟΥΣ ΜΕΣΟΥ-ΕΣΩ ΧΙΤΩΝΑ ΤΩΝ ΚΑΡΩΤΙΔΩΝ ΜΕ ΤΗ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΝΟΣΟ ΚΑΙ ΤΟ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ Πανεπιστημιακό Έτος 2010-2011 Αριθμός: 2739 ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΥ Κ. ΤΣΙΤΛΑΚΙΔΗ ΙΑΤΡΟΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2011

Η Τριµελής Συµβουλευτική Επιτροπή Γιαννόγλου Γεώργιος Καθηγητής Καρδιολογίας (Επιβλέπων) Λουρίδας Γεώργιος Οµότιµος Καθηγητής Καρδιολογίας Βασιλικός Βασίλειος Αναπληρωτής Καθηγητής Καρδιολογίας Η Επταµελής Επιτροπή Γιαννόγλου Γεώργιος Καθηγητής Καρδιολογίας (Επιβλέπων) Λουρίδας Γεώργιος Οµότιµος Καθηγητής Καρδιολογίας Βασιλικός Βασίλειος Αναπληρωτής Καθηγητής Καρδιολογίας Στυλιάδης Ιωάννης Καθηγητής Καρδιολογίας Κανονίδης Ιωάννης Καθηγητής Καρδιολογίας Άθυρος Βασίλειος Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας Κελέκης Αναστάσιος Λέκτορας Ακτινολογίας, Ιατρικής Φυσικής και Πληροφορικής 2

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Πρόλογος.5 Ι. Γενικό Μέρος 1. Εισαγωγή..9 2. Η αθηροσκλήρωση και η στεφανιαία νόσος..12 2.1 Η αθηρωµατική βλάβη 12 2.2 Το τοίχωµα της αρτηρίας- Ενδοθήλιο..14 2.3 Η Αθηρογένεση...17 2.4 Η ρήξη της αθηρωµατικής πλάκας...24 2.5 Παράγοντες κινδύνου για την αθηρωµάτωση..27 2.5.1 Μη τροποποιησιµοι παράγοντες κινδύνου...28 2.5.2 Τροποποιήσιµοι παράγοντες κινδύνου.29 3. Το µεταβολικό σύνδροµο...30 3.1 ιάγνωση µεταβολικού συνδρόµου..31 3.2 Επιπολασµός µεταβολικού συνδρόµου 38 3.3 Παθοφυσιολογία του µεταβολικού συνδρόµου 42 3.4 Θεραπευτική αντιµετώπιση µεταβολικού συνδρόµου 46 3.4.1 Παρέµβαση στους παράγοντες κινδύνου.47 4. Το πάχος µέσου έσω χιτώνα των καρωτίδων...54 4.1 Καρδιαγγειακός κίνδυνος και πάχος µέσου-έσω χιτώνα 57 4.2 Συσχέτιση πάχους µέσου-έσω χιτώνα µε καρδιαγγειακά συµβάµατα...63 ΙΙ. Ειδικό Μέρος 1. Σκοπός της µελέτης...67 2. ΥΛΙΚΟ-ΜΕΘΟ ΟΙ..68 2.1 είγµα Μελέτης 68 2.2 Κριτήρια εισόδου.68 2.3 Κριτήρια Αποκλεισµού 71 2.4 Εργαλεία Έρευνας...71 3

2.4.1 Ερωτηµατολόγιο δηµογραφικών και κλινικών δεδοµένων 71 2.4.2 Σωµατοµετρικές και κλινικές παράµετροι.72 2.4.3 Εργαστηριακά δεδοµένα.73 2.4.4 Μέτρηση του πάχους του µέσου-έσω χιτώνα των καρωτίδων 73 2.4.5 Στατιστική Ανάλυση.74 3. Αποτελέσµατα.75 3.1 Συνήθειες-Κάπνισµα...78 3.2 Εργαστηριακά δεδοµένα.80 3.2.1 Ανάλυση δεδοµένων ανά κατηγορία..81 3.3 Συσχέτιση του πάχους µέσου-έσω χιτώνα µε τη στεφανιαία νόσο και το µεταβολικό σύνδροµο.87 3.4 Συσχέτιση του πάχους µέσου-έσω χιτώνα µε το ιατρικό ιστορικό, συνήθειες και άλλους δηµογραφικούς παράγοντες 88 3.5 Συσχέτιση του πάχους µέσου-έσω χιτώνα µε κλινικοεργαστηριακά δεδοµένα...94 3.6 Η βέλτιστη τιµή του πάχους µέσου-έσω χιτώνα.....99 3.7 Υποανάλυση...101 4. Σχολιασµός-Συζήτηση...108 4.1 Συσχέτιση του πάχους µέσου-έσω χιτώνα των καρωτίδων µε δηµογραφικούς, σωµατοµετρικούς παράγοντες-συνήθειες 109 4.2 Συσχέτιση πάχους µέσου-έσω χιτώνα των καρωτίδων µε το ιατρικό ιστορικό και τα καρδιαγγειακά συµβάµατα.111 4.3 Συσχέτιση πάχους µέσου-έσω χιτώνα των καρωτίδων µε παράγοντες κινδύνου και κλινικοεργαστηριακά δεδοµένα 112 4.4 Βέλτιστη τιµή του πάχους µέσου-έσω χιτώνα...114 5. Περιορισµοί...115 Περίληψη...116 Summary...118 Πίνακας Συντοµεύσεων...120 Βιβλιογραφία.121 4

ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η αθηροσκλήρωση είναι µια συστηµατική εξελισσόµενη διαδικασία που καταλήγει σε ένα φάσµα σοβαρών αγγειακών παθήσεων. Η ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης και της στεφανιαίας νόσου σχετίζεται µε την ύπαρξη ορισµένων παραγόντων που ονοµάζονται παράγοντες κινδύνου. Η δυσλιπιδαιµία, η υπέρταση, το κάπνισµα, ο σακχαρώδης διαβήτης, η έλλειψη άσκησης, η κληρονοµικότητα, η ηλικία, το φύλο, η κατανάλωση οινοπνεύµατος, αιµοστατικοί παράγοντες, ψυχολογικοί παράγοντες, η οµοκυστεϊναιµία, είναι ενδεικτικοί παράγοντες σε έναν κατάλογο που συνεχώς εµπλουτίζεται µε νέους, σύµφωνα µε τα δεδοµένα των ερευνών που συνεχίζονται. Με τον όρο αθηρoσκλήρωση εννοούµε την πάχυνση και τη σκλήρυνση των αρτηριών µέσου και µεγάλου µεγέθους, των οποίων ο αυλός στενεύει από το σχηµατισµό των αθηρωµατικών πλακών. Η αθηροσκλήρυνση αρχίζει κατά την πρώτη ή δεύτερη δεκαετία της ζωής, ενώ η κλινική εκδήλωση της στεφανιαίας νόσου συνηθέστερα συµβαίνει µετά το 40 ο έτος. Το µεταβολικό σύνδροµο είναι µια οντότητα µε µεγάλο ενδιαφέρον, γιατί συγκεντρώνει πολλούς παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή πάθηση στο ίδιο άτοµο. Το σύνδροµο αυτό είχε διάφορα ονόµατα, µεταξύ των οποίων σύνδροµο Χ, σύνδροµο αντίστασης στην ινσουλίνη, δυσµεταβολικό σύνδροµο µετά την αρχική περιγραφή του από Reaven το 1988. Αναγνωρίζεται από τα ευρήµατα της κεντρικής παχυσαρκίας, των αυξηµένων επιπέδων τριγλυκεριδίων, χαµηλών επιπέδων της χοληστερίνης, υψηλής αρτηριακής πίεσης, αυξηµένων επιπέδων σακχάρου και αντίστασης στην ινσουλίνη. Στις ΗΠΑ ο µισός πληθυσµός πάνω από την ηλικία των 45-50 ετών τόσο των ανδρών όσο και των γυναικών έχει µεταβολικό σύνδροµο. Το σύνδροµο αυτό λοιπόν, αποτελεί µία πρόκληση για τη σύγχρονη ιατρική και ένα πολύπλοκο παράγοντα κινδύνου για αθηρωµάτωση µε την έννοια ότι κάθε ένα από τα συστατικά του αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου ανάπτυξης στεφανιαίας νόσου. 5

Σήµερα είναι δυνατή η απεικόνιση των στεφανιαίων αγγείων µε τη διενέργεια της στεφανιαίας αγγειογραφίας πράγµα που επιτρέπει την εντόπιση καθώς και την αξιολόγηση της βαρύτητας των στενωτικών βλαβών. Στο σηµείο εντόπισης της απόφραξης ο αυλός του αγγείου στενεύει και η αθηρωµατική πλάκα απεικονίζεται ως ελλειµατική εικόνα. Η µέθοδος αυτή είναι αιµατηρή και δεν µπορεί να χρησιµοποιηθεί για την καταγραφή και παρακολούθηση της εξέλιξης της αθηροσκλήρυνσης σε άτοµα. Η σύγχρονη ιατρική δίνει ιδιαίτερη έµφαση στην πρόληψη της αθηροσκλήρυνσης και στη µείωση των παραγόντων κινδύνου που οδηγούν στη στεφανιαία νόσο. Τα τελευταία χρόνια νέες µη επεµβατικές τεχνικές εξετάσης χρησιµοποιούνται για την παρακολούθηση και την εξέλιξη της αθηρωµατικής νόσου. Οι εξετάσεις αυτές φαίνεται ότι µπορεί να ανιχνεύσουν την αθηροσκλήρωση ακόµα και σε υποκλινικά στάδια. Το υπερηχογράφηµα αγγείων µε δισδιάστατη απεικόνιση (B-mode ultrasound) είναι µια µη επεµβατική µέθοδος εξέτασης των τοιχωµάτων των περιφερικών αρτηριών και παρέχει µετρήσεις του πάχους του µέσου-έσω χιτώνα (intimamedia thickness, IMT), την παρουσία στένωσης και αθηρωµατικής πλάκας στις καρωτίδες. Το πάχος του µέσου-έσω χιτώνα αντιπροσωπεύει ένα σύµπλεγµα που αποτελείται από ενδοθηλιακά κύτταρα, συνδετικό ιστό και λεία µυϊκά κύτταρα και είναι το µέρος που γίνεται η εναπόθεση των λιπιδίων κατά το σχηµατισµό της αθηρωµατικής πλάκας. Η µέτρηση αυτή είναι γρήγορη, µη επεµβατική και απολύτως ακίνδυνη (δεν χρησιµοποιείται ιονίζουσα ακτινοβολία), ενώ έχει το πλεονέκτηµα της στόχευσης µόνο στο όργανο-στόχο (της καρωτίδος) αποφεύγοντας έτσι προβλήµατα από τυχαία ευρήµατα. Μπορεί να πραγµατοποιηθεί εύκολα στο χώρο του ιατρείου, χωρίς να προκαλεί δυσφορία στον εξεταζόµενο µε σχετικά χαµηλό κόστος προσφέροντας πολύτιµες πληροφορίες για την κατάσταση αθηροµάτωσης των αγγείων του ασθενή. Η παρούσα µελέτη διερεύνησε περαιτέρω τη σχέση του πάχους του µέσου-έσω χιτώνα των καρωτίδων µε τη στεφανιαία νόσο και το µεταβολικό σύνδροµο, καθώς και τη συσχέτισή του µε τους παράγοντες κινδύνου για αθηρωµάτωση. Ακόµη έγινε προσπάθεια µελέτης και ανίχνευσης της βέλτιστης 6

εκείνης τιµής του πάχους µέσου-έσω χιτώνα πάνω από την οποία η πιθανότητα να παρουσιάζει κάποιος µεταβολικό σύνδροµο ή στεφανιαία νόσο ήταν αυξηµένη. Συγκεκριµένα µελετήθηκαν 152 άτοµα που προσήλθαν στην Καρδιολογική Κλινική του 251 Γενικού Νοσοκοµείου Αεροπορίας, και τα οποία διαχωρίστηκαν σε τρείς οµάδες. Άτοµα που είχαν µεταβολικό σύνδροµο και πληρούσαν τα κριτήρια από το NCEP ATP III (National Cholesterol Education Program Adult Panel III), ασθενείς µε στεφανιαία νόσο όπως πιστοποιήθηκε µετά από στεφανιογραφικό έλεγχο και άτοµα χωρίς µεταβολικό σύνδροµο και χωρίς στεφανιαία νόσο. Η τελευταία αυτή οµάδα αποτελούνταν από άτοµα τα οποία υπηρετούσαν ως ιπτάµενο προσωπικό στην Ελληνική Πολεµική Αεροπορία και οι οποίοι υποβάλλονταν σε ετήσιο κλινικοεργαστηριακό έλεγχο και έλεγχο φυσικής κατάστασης, ενώ υποβάλλονταν και σε δοκιµασία κοπώσεως για την απόκτηση πιστοποίησης της κατάστασης της υγείας τους. Η οµάδα αυτή συµπληρώθηκε µε αριθµό γυναικών οι οποίες είχαν αρνητική στεφανιογραφία ή δοκιµασία κόπωσης και δεν πληρούσαν τα κριτήρια του µεταβολικού συνδρόµου. Όλα τα άτοµα της µελέτης συµπλήρωσαν ερωτηµατολόγια δηµογραφικών και κλινικών δεδοµένων και υπεβλήθησαν σε κλινικό και εργαστηριακό έλεγχο καθώς και σε υπερηχογραφική εκτίµηση του πάχους µέσου-έσω χιτώνα των καρωτίδων. Θεωρώ χρέος µου να εκφράσω τις ευχαριστίες σε όσους συντέλεσαν στην πραγµατοποίηση αυτής της διατριβής. Αρχικά από τη θέση αυτή θα ήθελα να εκφράσω τη βαθιά µου ευγνωµοσύνη στον επιβλέποντα της διδακτορικής διατριβής, Καθηγητή Καρδιολογίας κ. Γεώργιο Γιαννόγλου για την εµπιστοσύνη που µου έδειξε αναθέτοντάς µου την εκπόνηση αυτής της διατριβής και την ουσιαστική συµβολή του σε όλα τα στάδια σχεδίασης και υλοποίησης του ερευνητικού πρωτοκόλλου. Το συνεχές ενδιαφέρον που επέδειξε, οι καταλυτικές του παρεµβάσεις, οι πάντα εποικοδοµητικές του συµβουλές και υποδείξεις αποτέλεσαν πολύτιµα στοιχεία για την ολοκλήρωση αυτής της διατριβής. Θα ήθελα να ευχαριστήσω θερµά τον Οµότιµο Καθηγητή Καρδιολογίας κ. Λουρίδα Γεώργιο για τον καθοριστικό ρόλο που είχε στο σχεδιασµό την συγγραφή και την πραγµατοποίηση αυτής της µελέτης. Ακόµη, η συµβολή του Αναπληρωτή Καθηγητή Καρδιολογίας κ. Βασίλειο Βασιλικό υπήρξε καθοριστική 7

για την πραγµατοποίηση και εκπόνηση αυτής της διατριβής. Η αµέριστη συµπαράσταση και η ενεργός υποστήριξή του ήταν πολύτιµα στοιχεία για την επιτυχή ολοκλήρωση της διδακτορικής διατριβής. Οι θερµές ευχαριστίες µου αποτελούν ελάχιστο δείγµα εκτίµησης της συνεργασίας τους. Θα ήθελα ακόµη από τη θέση αυτή να ευχαριστήσω όλο το ιατρικό και νοσηλευτικό προσωπικό της Καρδιολογικής Κλινικής του 251 ΓΝΑ και ιδιαίτερα το ιευθυντή της, Σµήναρχο Υγιειονοµικού Ηλιόπουλο Θεµιστοκλή για τη συνεργασία και τη βοήθεια που προσέφεραν στη συγκέντρωση των στοιχείων της έρευνας. Θερµά ευχαριστώ το προσωπικό του υπερηχογραφικού εργαστηρίου του 251 ΓΝΑ και ιδιαίτερα το ιευθυντή του υπερηχογραφικού εργαστηρίου Σµήναρχο Υγιειονοµικού Λιάσση Νικόλαο και τον ιευθυντή του Ακτινολογικού Τµήµατος Ταξίαρχο Υγιειονοµικού Μίσσα Σπυρίδων για την καθοριστική συµβολή τους στην πραγµατοποίηση της παρούσας µελέτης. Ακόµη ευχαριστώ θερµά τον ιευθυντή Υγιειονοµικού της Πολεµικής Αεροπορίας Υποπτέραρχο Υγιειονοµικού Καβασακάλη Σταύρο για την υποστήριξη και την αµέριστη βοήθεια του σε όλα τα στάδια υλοποίησης της εργασίας. Θα ήθελα επίσης να ευχαριστήσω θερµά τον Πρόεδρο της Ιατρικής Σχολής ΑΠΘ, Καθηγητή κ. Νικόλαο Ντόµπρο για τη σηµαντική συµβολή του στην ολοκλήρωση της παρούσας διατριβής. Τέλος, θα ήθελα να ευχαριστήσω και να εκφράσω τη βαθιά µου ευγνωµοσύνη στην οικογένειά µου για την αγάπη, αφοσίωση και αµέριστη υποστήριξη που µου έδειξαν σε αυτήν την προσπάθεια, και που συνεχίζουν να µου δείχνουν σε κάθε στιγµή της ζωής µου και να αφιερώσω στους γονείς µου και τη συζυγό µου την παρούσα διδακτορική διατριβή µε όλη µου την αγάπη. 8

Ι. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. Εισαγωγή Οι καρδιαγγειακές παθήσεις αποτελούν τη σηµαντικότερη αιτία νοσηρότητας και θνησιµότητας στο δυτικό κόσµο. Μόνο για το έτος 2006, το τελευταίο για το οποίο υπάρχουν διαθέσιµα στατιστικά στοιχεία, οι καρδιαγγειακές παθήσεις προκάλεσαν το 34,3% όλων των θανάτων στις Ηνωµένες Πολιτείες 831,272 από τους συνολικά 2,426,264 θανάτους ή ένας στους 2,9 θανάτους στις Ηνωµένες Πολιτείες Αµερικής. 1 Το µέγεθος του προβλήµατος είναι σηµαντικό. Οι καρδιαγγειακές ασθένειες στοιχίζουν κάθε χρόνο περισσότερες ζωές από όσες στοιχίζουν συνολικά οι υπόλοιπες κύριες αιτίες θανάτου. Περίπου το 33% των ανθρώπων που χάνουν τη ζωή τους από καρδιαγγειακές παθήσεις είναι κάτω από την ηλικία των 75 ετών, και η κατά εκτίµηση εξάπλωση των καρδιαγγειακών παθήσεων, µε βάση την ηλικία, είναι 38,1% για τους άνδρες, και 34% για τις γυναίκες. Στον µαύρο πληθυσµό, αυτός ο αριθµός εκτινάσσεται στο 44% για τους άνδρες, και στο 46% για τις γυναίκες. 1 Μόνο στις Ηνωµένες Πολιτείες, ξοδεύονται περισσότερα από 324 δισεκατοµµύρια δολάρια για τις άµεσες δαπάνες υγειονοµικής περίθαλψης των καρδιαγγειακών παθήσεων, και εάν συµπεριληφθεί η χαµένη παραγωγικότητα, το κόστος ανέρχεται σε ποσό µεγαλύτερο των 503 δισεκατοµµυρίων δολαρίων ετησίως. 1 Η στεφανιαία νόσος παραµένει η κύρια αιτία θανάτου στις αναπτυγµένες χώρες παρά τα διάφορα προγράµµατα πρόληψης που έχουν υιοθετηθεί στην Ευρώπη τις Ηνωµένες Πολιτείες της Αµερικής και άλλες χώρες. 2 Στην Ολλανδία ένας στους τρεις γηγενείς θα πεθάνει από κάποια καρδιαγγειακή νόσο. 3 Πολλοί θεωρούν ότι πρόκειται κυρίως για ένα πρόβληµα του αναπτυγµένου κόσµου, όµως η Παγκόσµια Οργάνωση Υγείας (World Health Organization, WHO) προβλέπει ότι η πορεία προς παγκόσµια οικονοµική ευηµερία θα οδηγήσει πιθανότατα σε µια επιδηµία καρδιαγγειακών παθήσεων καθώς οι αναπτυσσόµενες χώρες υιοθετούν συνήθειες του δυτικού κόσµου. 9

Εποµένως γίνεται σαφές ότι οι καρδιαγγειακές παθήσεις είναι ένα σηµαντικό πρόβληµα. ιάγραµµα 1. Συχνότητα καρδιαγγειακών παθήσεων σε ενήλικες άνω των 20 ετών κατά ηλικία και φύλο στις ΗΠΑ (NHANES 2003-2006). 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 20-39 40-59 60-79 80+ Άνδρες Γυναίκες (Προσαρµογή από American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics- Update 2010. A report from the American Heart Association. Circulation 2010;121;e46-e215) 450000 400000 350000 300000 250000 200000 150000 100000 50000 0 Α Β Γ Δ Ε Α Β Δ Στ Γ Άνδρες Γυναίκες ιάγραµµα 2. Θάνατοι απο καρδιαγγειακά και άλλα κύρια νοσήµατα για άνδρες και γυναίκες στις ΗΠΑ το 2006. Α=καρδιαγγειακά, Β=Καρκίνος, Γ=Ατυχήµατα, =Χρόνια αναπνευστικά νοσήµατα, Ε=Σακχαρώδης ιαβήτης, Στ=N. Alzheimer. (Προσαρµογή από American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics- Update 2010. A report from the American Heart Association. Circulation 2010;121;e46-e215) 10

Από τη στιγµή που η δοκιµασία κοπώσεως και το διαθωρακικό ηχωκαρδιογράφηµµα έχουν περιορισµένη ειδικότητα και ευαισθησία στη διάγνωση της στεφανιαίας νόσου είναι αναγκαίες και άλλες µέθοδοι εξέτασης. 4,5 Το έµφραγµα του µυοκαρδίου ή το οξύ στεφανιαίο σύνδροµο είναι το πρώτο σύµπτωµα της στεφανιαίας νόσου σε περισσότερο από το 50% των ασθενών µε καρδιαγγειακή πάθηση. Συµπερασµατικά η πρώιµη ανίχνευση της στεφανιαίας νόσου µπορεί να αποδειχθεί ένα σηµαντικό εργαλείο για την αποτελεσµατική θεραπεία και να συµβάλει στη µείωση της θνητότητας, µέσα από την επιθετικότερη και έγκαιρη ρύθµιση των αθηρωµατικών παραγόντων κινδύνου. 6,7 Η ανάπτυξη του Doppler υπερήχου, τα βελτιωµένα λογισµικά προγραµµατισµού και οι υψηλής ανάλυσης ηχωµετατροπείς προσέφεραν αξιόπιστη ανάλυση του πάχους του µέσου-έσω χιτώνα των περιφερικών αγγείων, όπως της καρωτίδας και της βραχιονίου αρτρίας. Η πάχυνση του µέσου-έσω χιτώνα έχει ευρέως αναγνωριστεί ως ένα αρχικό στάδιο στη διαδικασία της αθηροσκλήρωσης. 8 Σηµαντικό ρόλο στους παθοφυσιολογικούς µηχανισµούς που κρύβονται πίσω από τις καρδιαγγειακές παθήσεις παίζει ή αθηροσκλήρωση η οποία επηρεάζει την επιφάνεια των µεγάλων και µεσαίου µεγέθους αρτηριών σε όλο το σώµα. 9 Η αθηροσκλήρωση είναι µια συνεχής διαδικασία που ξεκινάει από την παιδική ηλικία και εξελίσσεται ασυµπτωµατικά καθόλη την ενήλικη ζωή. Αργότερα εκδηλώνεται κλινικά ως στεφανιαία νόσος, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και περιφερική αγγειακή νόσος. 2 Από κλινική άποψη θα έπρεπε να δούµε όλες αυτές τις παθήσεις σαν µια οντότητα η οποία επηρεάζει διαφορετικές αγγειακές περιοχές. Έτσι µια προτεινόµενη αναλογία θα ήταν τα παροδικά ισχαιµικά εγκεφαλικά και η διαλλείπουσα χωλότητα να αντιστοιχούν στην ασταθή στηθάγχη του εγκεφάλου και των άκρων, ενώ το ισχαιµικό αγγειακό εγκεφαλικό και η γάγγραινα µε το έµφραγµα του µυοκαρδίου. 10 Με τον όρο αθηρoσκλήρωση εννοούµε την πάχυνση και τη σκλήρυνση του τοιχώµατος των αρτηριών µέσου 11

και µεγάλου µεγέθους, των οποίων ο αυλός τελικά στενεύει από το σχηµατισµό των αθηρωµατικών πλακών. Το πρώτο µακροσκοπικό εύρηµα της αθηροσκλήρωσης είναι οι λιπώδεις ραβδώσεις. Οι λιπώδεις ραβδώσεις αποτελούν αναστρέψιµες βλάβες και έχουν βρεθεί στον έσω χιτώνα των αγγείων ακόµα και εµβρύων. 11 Αποτελούνται από µακροφάγα γεµάτα µε λιπίδια µαζί µε µικρό αριθµό λείων µυϊκών κυττάρων. Για αρκετό καιρό οι λιπώδεις ραβδώσεις είναι επίπεδες και δεν προβάλουν προς στον αυλό της αρτηρίας. Η προσβολή γίνεται αργότερα µε την πάροδο των ετών, νωρίτερα στους άντρες από ό,τι στις γυναίκες. 12 Με την πάροδο του χρόνου σχηµατίζεται η ινώδης πλάκα, η µη αναστρέψιµη αθηρωµατική βλάβη. Η περιοχή αυτή µπορεί να περιλαµβάνει µεγάλες ποσότητες λιπιδίων να γίνει ασταθής και να προκληθεί ρήξη της πλάκας µε συνέπεια την απόφραξη της αρτηρίας. Ονοµάζεται και αθηροθροµβωτική νόσος γιατί δηµιουργεί θρόµβους τοιχωµατικούς ή αποφρακτικούς στα προσβεβληµένα αγγεία. 10 Για να κατανοήσουµε καλύτερα την παθογένεια της αθηροσκλήρωσης απαιτείται η γνώση της δοµής και της βιολογίας της φυσιολογικής αρτηρίας και των γηγενών κυτταρικών τύπων της. 2. Η αθηροσκλήρωση και η στεφανιαία νόσος 2.1 Η αθηρωµατική βλάβη Η ανάπτυξη της αθηρωµατικής πλάκας µπορεί να χωριστεί σε 5 παθολογονοανατοµικά/κλινικά στάδια σύµφωνα µε την Αµερικανική καρδιολογική εταιρία 13 αλλά και πιο πρόσφατα από άλλους όπως ο Stary. 14 1 ο Στάδιο (πρώιµο). Οι περιοχές αθηρωµάτωσης είναι µικρές, ανιχνεύονται συνήθως στους νέους και κατηγοριοποιούνται σε τρεις τύπους: Στον τύπο Ι 12

όπου οι βλάβες αποτελούνται από αφρώδη κύτταρα προερχόµενα από µακροφάγα που περιέχουν λιποπρωτεϊνες, τον τύπο ΙΙ που αποτελούνται από µακροφάγα, λεία µυικά κύτταρα και αυξηµένη εναπόθεση εξωκυτταρικά λιποπρωτεινών, και τον τύπο ΙΙΙ αποτελούµενο από λεία µυικά κύτταρα τα οποία περιβάλλονται από εξωκυττάριο συνδετικό ιστό, ινική και εναπόθεση λιπιδίων. 2 ο Στάδιο (προχωρηµένο). Οι βλάβες, αν και όχι απαραίτητα στενωτικές, µπορούν να ραγούν εξαιτίας του υψηλού περιεχοµένου τους σε λιπίδια, της αυξηµένης φλεγµονής και της λεπτής ινώδους κάψας. Αυτές οι πλάκες διαχωρίζονται µορφολογικά σε δύο κατηγορίες: τις τύπου ΙV βλάβες αποτελούµενες από βλάβες µε αυξηµένη εξωκυττάρια ποσότητα λιπιδίων σε συνδυασµό µε φυσιολογικό έσω χιτώνα που µπορεί να υπερισχύει ως εξωτερικός χιτώνας ή κάψα και τις τύπου Va βλάβες όπου αναπτύσσεται ένας εξωκυττάριος πυρήνας λιπιδίων που περικλείεται από ινώδη κάψα. Οι πλάκες του σταδίου 2 µπορούν να εξελιχθούν στα οξέα στάδια 3 και 4. Στάδιο 3. Οι βλάβες χαρακτηρίζονται από τις επιπλεγµένες τύπου VI βλάβες, που προέρχονται από τη ρήξη ή τη διάβρωση αθηρωµατικών βλαβών (τύπου ΙV ή Va) και οδηγούν σε τοιχωµατικές, µη αποφρακτικές θροµβωτικές βλάβες. Η διαδικασία αυτή είναι κλινικά σιωπηλή αλλά περιστασιακά µπορεί να οδηγήσει στην εγκατάσταση στηθάγχης. 15 Στάδιο 4. Οι βλάβες χαρακτηρίζονται από τις επιπλεγµένες τύπου VI βλάβες µε σταθερή ή επαναλαµβανόµενη θρόµβωση. Η εξέλιξη αυτή εµφανίζεται κλινικά µε την εικόνα οξέος στεφανιαίου συνδρόµου, αν και όχι τόσο σπάνια είναι σιωπηλή. 16,17 Περίπου τα δύο τρίτα των οξέων στεφανιαίων συνδρόµων προκαλούνται από την απόφραξη µη στενωτικών πλακών αν και στο ένα τρίτο των περιπτώσεων ο θρόµβος προκαλείται στην επιφάνεια µιας στενωτικής πλάκας. 18 Στις φάσεις 3 και 4 οι αλλαγές στη γεωµετρία των αθηρωµατικών πλακών που υφίστανται ρήξεις, καθώς και στην οργάνωση του τοιχωµατικού θρόµβου από τον συνδετικό ιστό µπορεί να οδηγήσει σε αποφρακτικές αθηρωµατικές πλάκες ή σε αθηρωµατικές πλάκες που προκαλούν σηµαντική στένωση των αγγείων. 13

Στάδιο 5. Οι βλάβες χαρακτηρίζονται από τον τύπο Vb (επασβεστωµένες) ή Vc (ινώδεις) βλάβες που µπορούν να προκαλούν στηθάγχη. Στις περιπτώσεις αυτές όµως αν προηγηθεί στένωση ή απόφραξη µε συνοδό ισχαιµία, το µυοκάρδιο µπορεί να προστατευτεί από παράπλευρη κυκλοφορία και οι βλάβες αυτές µπορεί να είναι σιωπηλές ή χωρίς κλινική εκδήλωση. 19,20 2.2 Το τοίχωµα της αρτηρίας- Ενδοθήλιο Το τοίχωµα µιας φυσιολογικής αρτηρίας αποτελείται από τρία καθορισµένα µε σαφήνεια στρώµατα ή χιτώνες: τον έσω χιτώνα (intima) που είναι και το ενδότατο στρώµα, τον µέσο χιτώνα (media) και τον έξω χιτώνα (adventitia). Αυτά τα τρία στρώµατα οριοθετούνται από τα οµόκεντρα στρώµατα της ελαστίνης, γνωστά ως έσω ελαστικό πέταλο (internal elastic lamina), το οποίο χωρίζει τον έσω από τον µέσο χιτώνα, και έξω ελαστικό πέταλο (external elastic lamina), το οποίο χωρίζει τον µέσο από τον έξω χιτώνα. Ο έσω χιτώνας καλύπτεται από µία λεπτή στοιβάδα κυττάρων, το ενδοθήλιο. Τα ενδοθηλιακά κύτταρα συνδέονται το ένα µε το άλλο µε µια σειρά κυτταρικών συνδέσµων (junctional complexes). Τα ενδοθηλιακά κύτταρα διαµορφώνουν ένα εµπόδιο µεταξύ της εσωτερικής επιφάνειας του αυλού της αρτηρίας και του υποενδοθηλιακού χώρου του αρτηριακού τοιχώµατος. Ο ρόλος των ενδοθηλιακών κυττάρων θεωρήθηκε στο παρελθόν παθητικός. Σήµερα είναι γνωστό ότι τα ενδοθηλιακά κύτταρα ρυθµίζουν µια ευρεία σειρά λειτουργιών στο αρτηριακό τοίχωµα συµπεριλαµβανοµένης της θρόµβωσης, του αγγειακού τόνου, και της διακίνησης των λευκοκυττάρων µέσα στο αρτηριακό τοίχωµα. 21 Τα ενδοθηλιακά κύτταρα του έσω χιτώνα διαθέτουν αρκετούς µηχανισµούς που υπόκεινται σε λεπτή ρύθµιση, οι οποίοι είναι καίριας σηµασίας για την αγγειακή οµοιόσταση και οι οποίοι συχνά διαταράσσονται κατά την παθογένεια των αρτηριακών νοσηµάτων. 22 14

Οι βασικές λειτουργίες του ενδοθηλίου είναι: ιατηρεί τον τόνο των αρτηριακών τοιχωµάτων. Αυτό επιτυγχάνεται µε την παραγωγή αγγειοδιασταλτικών και αγγειοσυσπαστικών ουσιών. ιατηρεί την ισορροπία µεταξύ των ουσιών που προάγουν την πήξη και αυτών που ενεργοποιούν την ινωδόλυση στην επιφάνεια του ενδοθηλίου. ιατηρεί την ισορροπία µεταξύ των ουσιών που προάγουν και αυτών που αντιστρατεύονται στη φλεγµονή στο τοίχωµα των αρτηριών. Ρυθµίζει την προσκόλληση των λευκοκυττάρων και των αιµοπεταλίων στο τοίχωµα των αρτηριών. Προάγει ή αναστέλλει τους µηχανισµούς που ευνοούν τον πολλαπλασιασµό των κυττάρων του τοιχώµατος των αγγείων. Προχωρώντας προς τα έξω από το έσω ελαστικό πέταλο, ο µέσος χιτώνας αποτελείται από λεία µυϊκά κύτταρα. 23 Ανάλογα µε το µέγεθος της αρτηρίας, υπάρχουν ένα ή περισσότερα στρώµατα λείων µυϊκών κυττάρων. Τα κύτταρα διατηρούνται σε συνοχή από έναν συνδετικό ιστό που αποτελείται κυρίως από ίνες ελαστίνης και κολλαγόνου. Τα κύτταρα µπορούν επίσης να συνδέονται µεταξύ τους µέσω κυτταρικών συνδέσµων. Ο συνδετικός ιστός µέσα στο αρτηριακό τοίχωµα παράγεται κυρίως από τα λεία µυϊκά κύτταρα, και περιλαµβάνει κολλαγόνο, πρωτεογλυκάνες, και ίνες ελαστίνης. Ο µέσος χιτώνας αποτελείται από λεία µυϊκά κύτταρα τα οποία συσπώνται και διατηρούν τον τόνο του αρτηριακού τοιχώµατος και από συνδετικό ίστό (ελαστίνη κολλαγόνο). Το µέγεθος του µέσου χιτώνα µπορεί να ποικίλει αρκετά ανάλογα της λειτουργίας µιας δεδοµένης αρτηρίας. Παραδείγµατος χάριν, στις πολύ µικρές αρτηρίες ο µέσος χιτώνας µπορεί να έχει πάχος µόνο ενός κυττάρου, ή να µην υπάρχει καθόλου, ενώ στις µεγάλες αρτηρίες όπως την αορτή το πάχος του µέσω χιτώνα µπορεί να είναι πολλών στρωµάτων κυττάρων και να αποτελείται από σηµαντική ποσότητα εξωκυττάριας ύλης µε βασικό συστατικό την ελαστίνη. Ο κύριος λόγος για αυτήν την διαφορά σχετίζεται µε την ανάγκη για επαναφορά κατά τη διάρκεια της διαστολής. 21,24 15

Μετά το έξω ελαστικό πέταλο, υπάρχει ο έξω χιτώνας που είναι το πιο ακραίο στρώµα της αρτηρίας. Ο έξω χιτώνας αποτελείται από χαλαρό συνδετικό ιστό µε µικρό ποσό ινών ελαστίνης, λεία µυϊκά κύτταρα, ινοβλάστες, και κολλαγόνο. Το µεγαλύτερο µέρος των αγγειοκινητικών νευρικών ινών του αυτόνοµου νευρικού συστήµατος στα αγγεία του αίµατος διαπερνά αυτόν τον χιτώνα. 24,25. Εικόνα 1. Το τοίχωµα µιας φυσιολογικής αρτηρίας. Από: III Hast J., Myllylä R., Sorvoja H., Miettinen J. (2001) Self-mixing interferometry in noninvasive pulse wave velocity measurement, Molecular and Quantum Acoustics, 22: 95 106 16

2.3 Η Αθηρογένεση Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία είναι µια συστηµατική αναστρέψιµη ανωµαλία που θεωρείται η πρωϊµότερη παθολογική εικόνα της αθηροθρόµβωσης. 26,27 Εµπλέκεται σε µηχανισµούς συγκέντρωσης φλεγµονωδών κυττάρων στο αγγειακό τοίχωµα και στην έναρξη της αθηροσκλήρωσης. 2 Το δυσλειτουργικό ενδοθήλιο χαρακτηρίζεται από µειωµένη σύνθεση ΝΟ, που διευκολύνει την διαπερατότητα των τοιχωµάτων του αγγείου και προάγει την οξείδωση των λιποπρωτεϊνών, την είσοδο των µονοκυττάρων και τις φλεγµονώδεις διεργασίες, τον πολλαπλασιασµό των λείων µυϊκών κυττάρων, την εξωκυττάρια εναπόθεση θεµέλιας ουσίας, την αναδιαµόρφωση του αγγείου καθώς και τις θροµβωτικές διεργασίες στον αυλό των αγγείων. 28,29 Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία είναι συνήθως αποτέλεσµα της διαταραχής της τοιχωµατικής διατµηµατικής τάσης στον αυλό του αγγείου από τη ροή του αίµατος κοντά στα σηµεία διχασµού και καµπύλωσης των αρτηριών. 30,31 Η υπέρταση επιτείνει περαιτέρω τις βλάβες του ενδοθηλίου, λόγω της αυξηµένης τάσης που ασκείται σε αυτό και αποτελεί έναν από τους σπουδαιότερους παράγοντες που οδηγούν στην αθηρωµάτωση. 32 Η συνύπαρξη και άλλων παραγόντων κινδύνου όπως η υπερχοληστερολαιµία, τα παράγωγα της γλυκόλυσης στους ηλικιωµένους και στα άτοµα µε σακχαρώδη διαβήτη, οι χηµικές ερεθιστικές ουσίες που παράγονται από το κάπνισµα, οι προφλεγµονώδεις κυτοκίνες παραγόµενες από υπερβολικό λιπώδη ιστό και τα ανοσοσυµπλέγµατα έχουν συσχετιστεί µε ενδοθηλιακή δυσλειτουργία. 33-35 Σε απάντηση στις κατά τόπους αλλαγές του τοιχωµατικού στρες η ενεργοποίηση των ενδοθηλιακών κυττάρων χαρακτηρίζεται από την έκφραση κυτταρικών προσκολλητικών µορίων (CAMs) από την οµάδα της οικογένειας των σελεκτινών (Ε και P σελεκτίνη). Αυτές οι πρωτεΐνες διευκολύνουν την εγκατάσταση (µετανάστευση και προσκόλληση) των κυκλοφορούντων µονοκυττάρων στα ενεργοποιηµένα ενδοθηλιακά κύτταρα. Η έκφραση των σελεκτινών ελέγχεται από τον παράγοντα (NF)-kappa-B 36 και ακολουθείται από 17

την έκφραση άλλων προσκολλητικών µορίων (όπως τα ενδοκυττάρια και αγγειακά προσκολλητικά µόρια-1). Αυτές οι πρωτεΐνες διευκολύνουν την είσοδο των µονοκυττάρων στο αγγειακό τοίχωµα, συνεισφέροντας στην αθηρογένεση. Επιπλέον κλινικές µελέτες έχουν αναδείξει τη συσχέτιση ανάµεσα σε υψηλές τιµές συγκέντρωσης αυτών των µορίων στο πλάσµα µε αυξηµένο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου. 37-40 Οι χαµηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (LDLc) διεισδύουν µέσα από το ενδοθήλιο στον έσω χιτώνα των αγγείων. 41 Όλα τα κύτταρα του τοιχώµατος των αγγείων συµπεριλαµβανοµένων και των κυττάρων της αθηροσκληρωτικής βλάβης είναι δυνατόν να προκαλέσουν την οξείδωση της LDLc. Οι πρωτεογλυκάνες είναι µακροµόρια τα οποία µαζί µε άλλα πρωτεϊνικά συµπλέγµατα εντοπίζονται στη µεµβράνη του ενδοθηλιακού κυττάρου και τον εσωτερικό ελαστικό χιτώνα. Οι αλληλεπιδράσεις ανάµεσα στην οξειδωµένη LDLc και πρωτεογλυκάνες είναι σηµαντικές στα πρώϊµα στάδια της αθηροσκλήρωσης και σχετίζονται µε τη συνάθροιση λιπιδίων, 42 την ενδοαγγειακή συγκέντρωση της LDLc, οδηγώντας σε χηµικές τροποποίησεις και την έναρξη της φλεγµονώδους διεργασίας. 43 Ένας άλλος σηµαντικός παράγοντας στη µεταφορά των λιποπρωτεϊνών σχετίζεται µε τη δράση της HDLc. Γνωστή και ως αντιαθηρογενετική λιποπρωτεϊνη, η HDLc προάγει την αντίθετη µεταφορά των λιπιδίων από το αγγειακό τοίχωµα και ειδικά από τα φορτωµένα µε λιπίδια µακροφάγα. 44-48 Παρά την προστατευτική της δράση ασθενείς µε υψηλές τιµές HDLc εξακολουθούν να παρουσιάζουν κλινικές εκδηλώσεις στεφανιαίας νόσου. 49 Ο ρόλος της φλεγµονής στη διαδικασία της αθηρωµάτωσης επικεντρώνει το ενδιαφέρον στο ανοσοποιητικό σύστηµα. Η ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης επηρεάζεται από ανοσολογικές απαντήσεις. 50,51 Στην πρωτογενή ανοσολογική απάντηση οι επωνοµαζόµενοι και ως εκκαθαριστικοί υποδοχείς SR-A, CD-36 είναι υπεύθυνοι για την ενδοκυττάρωση της οξειδωµένης LDLc, και τη µετατροπή των µακροφάγων σε αφρώδη κύτταρα. 52,53 Περαιτέρω ενεργοποιούνταιι διάφοροι παράγοντες που προάγουν τη µετανάστευση των µακροφάγων και τη µετατροπή τους σε αφρώδη κύτταρα (όπως ο παράγοντας 18

NF-kappa-B, MCP-1, το λευκοτριένιο LTB4, Μ-CSF). 52-54 Τα µακροφάγα/αφρώδη κύτταρα παράγουν κυτοκίνες οι οποίες ενεργοποιούν τα γειτονικά λεία µυικά κύτταρα µε αποτέλεσµα τη δηµιουργία ίνωσης. 55 Στη δευτερογενή ανοσολογική απάντηση οι υποδοχείς TLRs φαίνεται να παίζουν σηµαντικό ρόλο. Έτσι οι υποδοχείς των βακτηριακών λιποπολυσακχαριτών, οι TLR4, αναγνωρίζουν την κυτταρική φιµπρονεκτίνη και τις heat shock πρωτεΐνες, πεπτίδια που παράγονται κατά τον ιστικό τραυµατισµό και µπορούν να δράσουν ως αυτό-αντιγόνα νωρίς στη νόσο. 56-58 Οι υποδοχείς αυτοί παρευρίσκονται µαζί µε ινοβλάστες και µακροφάγα στον έξω και έσω χιτώνα των αγγείων σε αθηρωµατικά αγγεία. Πρόσφατα αναδείχθηκε η συµµετοχή τους όχι µόνο στην έναρξη αλλά και στην εξέλιξη και ανάπτυξη της διαδικασίας της αθηροθρόµβωσης. 59,60 Ο ανοσολογικός µηχανισµός µπορεί να προσφέρει σηµαντικά πλεονεκτήµατα στο µέλλον µέσα από την ανάπτυξη της ανοσοποίησης και τα ανοσοκατασταλτικά φάρµακα. Υπάρχει πολύς δρόµος αλλά γίνονται ήδη προσπάθειες ώστε να αναπτυχθεί εµβόλιο για την αθηροθρόµβωση. 61 Κατά τη διάρκεια της αθηρογένεσης τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τα µακροφάγα, τα λεία µυικά κύτταρα πεθαίνουν µε το µηχανισµό της απόπτωσης και της νέκρωσης. Η αποσύνθεση των αφρώδων κυττάρων και η απώλεια των λείων µυικών κυττάρων µπορεί να έχει βλαπτικές συνέπειες, οδηγώντας στην δηµιουργία ενός ασταθούς, πλούσιου σε λιπίδια, πυρήνα και µιας εύθραυστης ινώδους κάψας. 62 Περαιτέρω η απόπτωση συµβάλλει αποφασιστικά στη θροµβογένεση και τη βλαπτική δράση του λιπιδαιµικού πυρήνα. 63 Το παράδοξο φαινόµενο της ανάπτυξης της αθηρωµατικής πλάκας παρά το γεγονός ότι ο κυτταρικός θάνατος φαίνεται να υπερέχει τον κυτταρικό πολλαπλασιασµό οφείλεται στο ότι η ανανέωση των κυττάρων προάγεται από την συσσώρευση νέων κυττάρων στην περιοχή παρά από τα ίδια τα κύτταρα της περιοχής. 64 Καθόλη τη διάρκεια της αθηρογενετικής διαδικασίας σε διάφορα σηµεία δηµιουργούνται και υποστρέφονται περιοχές γυµνές από ενδοθήλιο και περιοχές ρήξης της πλάκας. Όταν εκτίθεται ο υπενδοθηλιακός ιστός τα αιµοπετάλια προσκολούνται στο κολλαγόνο, µεταβάλλουν το σχήµα τους, εκκρίνουν το 19

περιεχόµενό τους και συσσωρεύονται. Η συσσώρευση των αιµοπεταλίων προάγεται και από µια ποικιλία άλλων παραγόντων, όπως η θροµβίνη, η επινεφρίνη, και η θροµβοξάνη Α2. Όλοι αυτοί οι παράγοντες ενεργοποιούν τη σύνθεση της θροµβοξάνης Α2, του κολλαγόνου, της θροµβίνης και προάγουν την απελευθέρωση από τα αιµοπετάλια ADP, κάτι που ενισχύει περαιτέρω τη συσσώρευση των αιµοπεταλίων. 65 Το µεγαλύτερο τµήµα της προχωρηµένης αθηρωµατικής βλάβης καταλαµβάνεται από εξωκυττάρια ουσία, παρά από τα ίδια τα κύτταρα. Τα κύρια µακροµόρια της εξωκυττάριας ουσίας που συγκεντρώνονται στο αθήρωµα περιλαµβάνουν το κολλαγόνο, τις πρωτεογλυκάνες και ίνες ελαστίνης. Τα µόρια αυτά παράγονται από τα λεία µυικά κύτταρα και η υπερβολική παραγωγή τους προκαλείται από ερεθίσµατα που περιλαµβάνουν τον PDGF και τον τροποποιητικό αυξητικό παράγοντα-β (TGF-b). 66,67 Οι πλάκες συχνά αναπτύσσουν περιοχές ασβεστοποίησης. Μικροασβεστώσεις µπορούν να παρατηρηθούν και σε πρώιµες σχετικά βλάβες. Η ασβεστοποίηση των αθηρωµατικών πλακών είναι συχνή σε µεγάλες ηλικίες. 68 Καθώς η αθηρωµατική πλάκα εξελίσσεται η ασβεστοποίηση γίνεται περισσότερο πυκνή όπως συµβαίνει στην προχωρηµένη αθηρωµάτωση. Ο συνολικός όγκος της επασβέστωσης το calcium score, είναι ένας µοναδικός δείκτης αθηρωµατικού φορτίου και παρέχει προγνωστικές πληροφορίες πέρα από αυτές των παραδοσιακών παραγόντων κινδύνου. 69 Κλινικές παρατηρήσεις δείχνουν ότι οι ευάλωτες πλάκες που είναι υπεύθυνες για τα οξέα στεφανιαία σύνδροµα γενικά, είναι λιγότερο ασβεστοποιηµένες από τις πλάκες που είναι υπεύθυνες για τη σταθερή στηθάγχη και η σχέση της ασβεστοποίησης ανάµεσα τους διαφέρει. 70,71 Η συνεχής έκθεση σε συστηµατικά αθηρογόνα ερεθίσµατα αυξάνει την απελευθέρωση χηµειοτακτικών ουσιών που ενεργοποιούν τη φλεγµονώδη διαδικασία µε τη συγκέντρωση των µονοκυττάρων και οδηγούν στη συσσώρευση λιπιδίων, σχηµατισµό νεκρωτικού πυρήνα και τον σχηµατισµό ινώδους κάψας εξελισσόντας την αθηροσκλήρωση. 72 Στην αρχική φάση του σχηµατισµού της αθηρωµατικής πλάκας, η διάµετρος του αυλού της αρτηρίας διατηρείται σταθερή (ή και αυξάνεται λίγο). Το 20

φαινόµενο αυτό ονοµάζεται αρτηριακή αναδιαµόρφωση, αφορά στενώσεις του αυλού εώς 40% και οφείλεται στην προς τα έξω, κυρίως αύξηση του αρτηριακού τοιχώµατος. Περιγράφτηκε για πρώτη φορά από τον Glascov το 1987 73 και χαρακτηρίζονται από µεγαλύτερο λιπιδαιµικό πυρήνα, λιγότερα λεία µυϊκά κύτταρα και αυξηµένο πολλαπλασιασµό µακροφάγων. 74 Καθώς η πλάκα εξαπλώνεται προς τα έξω στα τοιχώµατα του αγγείου παρά στον αυλό του κινητοποιεί σηµαντικές αλλαγές στον µέσω και έξω χιτώνα. Αφού το φορτίο της πλάκας υπερβεί την ικανότητα της αρτηρίας να αναδιαµορφώνεται προς τα έξω, ξεκινά η επέκταση προς τον αρτηριακό αυλό. Εικόνα 2. Παραδείγµατα ασβεστοποίησης ανθρώπινων αθηροσκληρωτικών βλαβών. (Α) Μικροασβεστοποιήσεις ανιχνευόµενες από µικροσκόπιο µέσα στο λιπιδαιµικό πυρήνα σε αθηρωµατική πλάκα (τύπος ΙV) (µαύρα βέλη). (Β)Σηµαντική ασβεστοποίηση σε προχωρηµένη αθηρωµατική βλάβη (τύπος Vb). Από Stary HC. A Slide Atlas of Atherosclerosis Progression and Regression. New York, NY: Parthenon Publisher Group Inc., 1999 75. 21

Η αγγειογένεση είναι συχνό φαινόµενο σε προχωρηµένα στάδια της αθηρωµάτωσης. Είναι πιθανόν ένας δείκτης ενεργού εξέλιξης της αθηρωµάτωσης και για το λόγο αυτό χαρακτηρίζει τις υψηλού κινδύνου πλάκες. 76-79 Η θρέψη των φυσιολογικών αγγείων επιτυγχάνεται µε τη µεταφορά οξυγόνου από τον αυλό των αγγείων και από τα αγγεία των αγγείων εντοπισµένα στο έξω χιτώνα της αρτηρίας. Όταν το πάχος του τοιχώµατος αυξάνει σε σηµείο που οι απαιτήσεις να ξεπερνούν την προσφορά του οξυγόνου, τα αγγεία των αγγείων αναπτύσσονται στο εσωτερικά στρώµατα του τοιχώµατος των αγγείων όπου υπό κανονικές συνθήκες δεν υπάρχουν. Εκεί µακροφάγα τα οποία προσελκύονται από την οξειδωµένη LDLc παράγουν κυτοκίνες οι οποίες οδηγούν στην ανάπτυξη της νεοαγγείωσης. 80,81 Έτσι η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία αποτελεί προϋπόθεση για τη δηµιουργία νεοαγγείωσης του αγγειακού τοιχώµατος και της αθηρωµατικής πλάκας. Πρόσφατες παρατηρήσεις ανέδειξαν την αυξηµένη νεοαγγείωση στα εξωτερικά στρώµατα της αρτηρίας καθώς λαµβάνει χώρα η αρτηριακή αναδιαµόρφωση. Πειραµατικές µελέτες έδειξαν ότι υπήρχε αυξηµένη νεοαγγείωση ταυτόχρονα µε την αύξηση του τοιχώµατος των αγγείων µέσα στις δυο µε τέσσερις πρώτες εβδοµάδες µετα από δίαιτα πλούσια σε χοληστερίνη σε χοίρους. 82 Φαίνεται ότι ο ρόλος της νεοαγγείωσης παίζει σηµαντικό ρόλο στην παθογένεση της αθηροσκλήρωσης. 76,83-89 Τα αγγεία των αγγείων περιβάλλουν και διατρέχουν τον έξω χιτώνα και το εξωτερικό τµήµα του µέσου χιτώνα των µεγάλων αγγείων, όπως της αορτής, της βραχιονίου αρτηρίας, των καρωτίδων και των στεφανιαίων αγγείων. 90 Υπάρχουν δύο ξεχωριστά ανατοµικά πρότυπα των αγγείων των αγγείων. Στο πρώτο τα αγγεία αυτά διατρέχουν κατά µήκος τον αυλό των αγγείων και στο δεύτερο περιβάλλουν κυκλοτερώς το αγγείο (Εικ. 3). Ο ρόλος τους είναι η θρέψη του αγγειακού τοιχώµατος µε έναν αριθµό που παραµένει σταθερός καθόλη τη διάρκεια της ζωής. 91 Όµως κατά την αθηροσκλήρωση τα αγγεία αυτά µπορούν να αναπτυχθούν και να οδηγήσουν σε εκτεταµένη νεοαγγείωση στο µέσο χιτώνα και σε κατεύθυνση προς το πλούσιο σε λιπίδια αθήρωµα. 92,93 Στην προσπάθεια 22

εκτίµησης του ρόλου των αγγείων αυτών στην αθηροθρόµβωση αναδείχθηκε ότι η νεοαγγείωση ήταν σηµαντικά αυξηµένη σε πλάκες που είχαν υποστεί ρήξη σε σύγκριση µε σταθερές πλάκες στην αορτή. 94 Ακόµα έχει αναδειχθεί αυξηµένο αγγειακό περιεχόµενο σε αθηρωµατικές περιοχές σε διαβητικούς ασθενείς. 95 Επιπλέον σε πλάκες που έχουν υποστεί ρήξη από διαβητικούς ασθενείς υπήρχε αυξηµένη νεοαγγείωση σε σύγκριση µε τους µη διαβητικούς ασθενείς. 96 Τα µικροαγγεία έχουν συσχέτιση µε τα µακροφάγα και τα Τ λεµφοκύτταρα. 97 Στην ανάλυση της νεοαγγείωσης σε διαβητικούς διαπιστώνεται η πολυπλοκότητα της µικροαγγειακής µορφολογίας που χαρακτηρίζεται από εξαγγείωση µονοκυττάρων και ερυθρών αιµοσφαιρίων και την φαγοκυττάρωση ερυθρών από µακροφάγα. 98 Τα αγγεία των αγγείων φαίνεται να συµµετέχουν και στη διαδικασία της µείωσης της αθηρωµατικής πλάκας. Συγκρίνοντας τις πλούσιες σε λιπίδια αθηρωµατικές πλάκες µε ινοασβεστωµένες βλάβες µε µειωµένη περιεκτικότητα σε λιπίδια, οι δεύτερες είχαν λιγότερο µικροαγγειακό περιεχόµενο. 94 Ακόµη ινώδεις πλάκες µε µειωµένο περιεχόµενο σε λιπίδια σε διαβητικούς ασθενείς δεν αγγειώνονται δείχνοντας ότι η ανάπτυξη της µικροαγγείωσης µπορεί να αποτελεί έναν δείκτη για τη σταθερότητα της πλάκας. 99 Όταν µειώνεται η χοληστερίνη από την πλάκα η νεοαγγείωση και τα εξωτερικά στρώµατα του τοιχώµατος των αγγείων ελαττώνονται όπως φάνηκε σε πειραµατικά µοντέλα µε βεβαιωµένη µείωση της αθηρωµατικής πλάκας. 85 Ο πολλαπλασιασµός και η ανάπτυξη του ενδοθηλίου των νεοαγγείων ξεκινά από τα αγγεία των αγγείων στον έξω χιτώνα επεκτείνεται στο µέσο χιτώνα εως την βάση της αθηρωµατικής πλάκας όπου η νεοαγγείωση είναι περισσότερο εµφανής. Τα νέα µικροαγγεία είναι εύθραυστα και εκφράζουν κυτταρικά προσκολλητικά µόρια (όπως το VCAM-1 κ.α) ως αποτέλεσµα τοπικής συγκέντρωσης πρωτεϊνών του πλάσµατος, ερυθροκυττάρων και φλεγµονοδών κυττάρων. Έτσι η νεοαγγείωση και η φλεγµονή συνυπάρχουν και µπορούν να προκαλέσουν την ταχεία ανάπτυξη της αθηρωµατικής πλάκας. 76-79 Ανεξάρτητα από το µέγεθος της επιφάνειας της πλάκας τα ερυθροκύτταρα βρίσκονται συχνά σε νεοαγγειούµενες περιοχές αλλά δεν υπάρχουν ακόµη πειστικά στοιχεία ότι αυτές οι µικροαιµορραγίες µπορεί να συµµετέχουν στη ρήξη της αθηρωµατικής πλάκας ή στην όξεία θρόµβωση. 100 23

Εικόνα 3. Στεφανιαία νεοαγγεία προερχόµενα από αγγεία αγγείων του έξω χιτώνα, τρέφουν το αγγειακό τοίχωµα κατά µήκος και κυκλοτερώς. Από Kwon HM, et al. J Clin Invest 1998;101:1551 6. 2.4 Η ρήξη της αθηρωµατικής πλάκας Ο όρος ρηξη της πλάκας χρησιµοποιείται για µια πλάκα µε έλλειµµα ή χάσµα στην ινώδη κάψα η οποία έχει διαχωρίστεί από τον πλούσιο σε λιπίδια αθηρωµατικό πυρήνα εκθέτοντας το θροµβογόνο πυρήνα της πλάκας στο αίµα. 101 Αυτή είναι και η κυριότερη αιτία της αρτηριακής θρόµβωσης. ύο µηχανισµοί φαίνεται ότι ενεργοποιούν ξεχωριστά ή σε συνδυασµό την ρήξη της πλάκας. Ο πρώτος συσχετίζεται µε τις δυνάµεις που ασκούνται και αφορά συχνότερα περιοχές όπου η ινώδης κάψα είναι λεπτότερη, µε ισχυρότερη 24

διείσδυση από αφρώδη κύτταρα και άρα περισσότερο αδύναµες. Οι περιοχές αυτές είναι συνηθέστερα στις περιοχές επαφής της πλάκας µε το αρτηριακό τοίχωµα. 102 Ειδικότερα η παθολογοανατοµική εξέταση και ο in vitro έλεγχος της ινώδους κάψας κατέδειξε ότι η ευάλωτη στη ρήξη πλάκα εξαρτάται από πολλούς παράγοντες, την τοιχωµατική τάση, την περιοχή, το µέγεθος και τη σύνθεση του αθηρωµατικού πυρήνα, και τα χαρακτηριστικά της ροής του αίµατος ειδικότερα την επίδραση της ροής στην επιφάνεια της πλάκας (διαµόρφωση, ανωµαλία της 18,102, 103 πλάκας). Ο δεύτερος µηχανισµός αφορά µια ενεργή διαδικασία µέσα στην πλάκα που οδηγεί σε ρήξη. Ιστολογικά δείγµατα από αθηρωµατικές πλάκες ασθενών µε στεφανιαία νόσο αναδεικνύουν περιοχές πολύ πλούσιες σε µακροφάγα 104 και µαστοκύτταρα. 105 Αυτά τα κύτταρα είναι ικανά να φαγοκυτταρώνουν και να εκκρίνουν µια σειρά από πρωτεολυτικά ένζυµα, όπως ένζυµα ενεργοποίησης του πλασµινογόνου, µεταλλοπρωτεϊνάσες (ΜΜΡ), που περιλαµβάνουν κολλαγενάσες, ελαστάσες και µε την µείωση των στοιχείων της θεµέλιας ουσίας που προκαλούν αδυνατίζουν την ινώδη κάψα και την κάνουν ευένδοτη σε ρήξη. 106,107 Σε πειραµατικές συνθήκες τα µακροφάγα φαίνεται να ελαττώνουν το κολλαγόνο από την ινώδη κάψα παράγοντας πρωτεϊνάσες όπως το ΜΜΡ-1 (κολλαγενάση) και ΜΜΡ-2. 106 Συγκεκριµένες µεταλλοπρωτεϊνάσες έχουν παρατηρηθεί στις ανθρώπινες αθηρωµατικές πλάκες και µαζί µε τα αφρώδη κύτταρα µπορεί να παίζουν ενεργό ρόλο στην αποσταθεροποίηση της πλάκας. 108,109 Επιπλέον η αναλογία συγκεκριµένων ΜΜΡ και των αναστολέων τους έχει συσχετιστεί µε το βαθµό της αθηρωµάτωσης στον άνθρωπο. 110 Τα ένζυµα αυτά συµµετέχουν και σε άλλες διαδικασίες που συµβαίνουν στην καρδιά. Σηµαντική είναι η καταστροφή του ελαστικού χιτώνα ως αποτέλεσµα της διάβρωσης που προκαλούν τα µονοκύτταρα, τα οποία απελευθερώνουν ΜΜΡs κυρίως σε περιοχές νεοαγγείωσης. Το γεγονός αυτό φαίνεται να συνεισφέρει σηµαντικά στη ρήξη της αθηρωµατικής πλάκας. 55,111 Η συνεχιζόµενη είσοδος, επιβίωση και αντικατάσταση των µονοκυττάρων/µακροφάγων στις αθηρωµατικές πλάκες εξαρτάται από µία σειρά παραγόντων όπως το MCP-1, M-CSF και τα CAMs. 40,52,112-114 Η ιντερφερόνη 25

γάµµα, ο παράγοντας ΤNF-A και η ιντερλευκίνη-1 κινητοποιούν την απόπτωση των µακροφάγων. 52,115 Έτσι τα µακροφάγα ενώ ακολουθούν φαινοµενικά µια προστατευτική δράση, την προστασία του αγγειακού τοιχώµατος από τη συσσώρευση λιπιδίων, µπορούν να οδηγηθούν στην απόπτωση. 52,116,117 Το φαινόµενο αυτό οδηγεί στην αποβολή µικροσωµατιδίων, που προκαλούν την έκθεση της κυτταρικής µεµβράνης στην φωσφατιδιλοχολίνη µε σηµαντική συµµετοχή στην αρτηριακή θρόµβωση µετα από την ρήξη της πλάκας. Φαίνεται η απόπτωση να αποτελεί τον συνδετικό κρίκο ανάµεσα στην φλεγµονή και την θρόµβωση. Έχει ακοµη αναδειχθεί σηµαντική συσχέτιση ανάµεσα στη δραστηριότητα των µακροφάγων, δείκτες απόπτωσης, και ιστικούς παράγοντες σε αθηρωµατικές βλάβες τόσο σε ανθρώπους όσο και σε ποντικούς. 118,119 Εικόνα 4. Υγιές ενδοθήλιο, µε συνθήκες φυσιολογικής ροής και χωρίς παράγοντες κινδύνου. Από: Fuster V, et al Atherothrombosis and high risk plaque: Part I: Evolving concepts. J Am Coll. Cardiol. 2005;46:937-954 26

Εικόνα 5. Παθολογικό ενδοθήλιο µε συνθήκες παθολογικής ροής, εναπόθεση LDL, µετανάστευση µακροφάγων, έκφραση των παραγόντων CAM, TF, MMP που προκαλεί την ανάπτυξη της νεοαγγείωσης και τον πολλαπλασιασµό των λείων µυικών κυττάρων. Από: Fuster V, et al Atherothrombosis and high risk plaque: Part I: Evolving concepts. J Am Coll. Cardiol. 2005;46:937-954 2.5 Παράγοντες κινδύνου για την αθηρωµάτωση Εκτεταµένες κλινικοεργαστηριακές έρευνες έχουν αναδείξει αρκετούς παράγοντες που αυξάνουν τον κίνδυνο ανάπτυξης στεφανιαίας νόσου και εµφράγµατος του µυοκαρδίου. Οι κύριοι παράγοντες κινδύνου είναι αυτοί που οι έρευνες έχουν αναδείξει ότι αυξάνουν σηµαντικά τον κίνδυνο ανάπτυξης καρδιαγγειακής νόσου. Άλλοι παράγοντες φαίνεται να σχετίζονται µε υψηλό κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου αλλά η σηµαντικότητα και η σχέση τους δεν έχει επακριβώς καθοριστεί. 27

Η δυσλιπιδαιµία, η υπέρταση, το κάπνισµα, ο σακχαρώδης διαβήτης, η έλλειψη άσκησης, η κληρονοµικότητα, η ηλικία, το φύλο, η κατανάλωση οινοπνεύµατος, αιµοστατικοί παράγοντες, ψυχολογικοί παράγοντες, η οµοκυστεϊναιµία, είναι ενδεικτικοί παράγοντες σε έναν κατάλογο που συνεχώς εµπλουτίζεται µε νέους, σύµφωνα µε τα δεδοµένα των ερευνών που συνεχίζονται. Κάποιοι από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου µπορούν να τροποποιηθούν, να ελεγχθούν και να θεραπευτούν και κάποιοι άλλοι όχι. Όσο περισσότεροι παράγοντες υπάρχουν τόσο αυξάνει ο κίνδυνος ανάπτυξης στεφανιαίας νόσου. Επιπλέον φαίνεται να σχετίζεται ο κίνδυνος ανάπτυξης αθηροσκληρωτικής νόσου µε τα επίπεδα του κάθε παράγοντα. 120,121 2.5.1 Μη τροποποιησιµοι παράγοντες κινδύνου Υπάρχουν κύριοι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης οι οποίοι δεν µπορούν να τροποποιηθούν. Έτσι η αύξηση της ηλικίας, το γήρας είναι ένας τέτοιος παράγοντας κινδύνου για καρδιαγγειακά νοσήµατα. Ο κίνδυνος εµφράγµατος διπλασιάζεται για κάθε δεκαετία µετά τα 55 έτη, ενώ 83% των θανάτων από έµφραγµα του µυοκαρδίου είναι ηλικίας 65 ετών και άνω. Οι άντρες φαίνεται να έχουν µεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης αθηροσκληρωτικής νόσου σε σχέση µε τις γυναίκες και φαίνεται να παρουσιάζουν έµφραγµα του µυοκαρδίου σε ηλικίες µικρότερες σε σχέση µε τις γυναίκες. Η κληρονοµικότητα καθώς και η φυλή φαίνεται να έχουν σηµαντική σχέση µε τον κίνδυνο ανάπτυξης στεφανιαίας νόσου. Έτσι άτοµα µε οικογενειακό ιστορικό στεφανιαίας νόσου σε 1 ου βαθµού συγγενή πριν τα 55 έτη για άρρενες συγγενείς και πριν τα 65 έτη για τις γυναίκες έχουν αυξηµενο κίνδυνο ανάπτυξης της νόσου. Η καταγωγή φαίνεται ακόµη να παίζει ρόλο. Έτσι άτοµα µε 28

αφρικανική ή ασιατική καταγωγή έχουν µεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης καρδιαγγειακών νοσηµάτων 120. 2.5.2 Τροποποιήσιµοι παράγοντες κινδύνου Η υπέρταση είναι ο µεγαλύτερος παράγοντας κινδύνου για ανάπτυξη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ενώ είναι σηµαντικός παράγοντας κινδύνου για έµφραγµα του µυοκαρδίου. Η υψηλή αρτηριακή πίεση αυξάνει το έργο της καρδιάς ενώ προκαλεί υπερτροφία στα τοιχώµατά της τα οποία γίνονται περισσότερο ανένδοτα, ενώ συσχετίζεται µε δυσλειτουργία του ενδοθηλίου 121,122. Το κάπνισµα αυξάνει τον κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου. Ο κινδυνος αυτός είναι δύο µε τέσσερις φορές πιο αυξηµένος από ό,τι στους µη καπνιστές. Το κάπνισµα είναι ισχυρός ανεξάρτητος πάραγοντας αιφνιδίου θανάτου σε ασθενείς µε στεφανιαία νόσο, µε διπλάσιο αυτό τον κίνδυνο στους καπνιστές από ό,τι στους µη καπνιστές. Ακόµη και το παθητικό κάπνισµα είναι παράγοντας κινδύνου για ανάπτυξη καρδιαγγειακών νοσηµάτων. Η διακοπή του καπνίσµατος µπορεί να µειώσει σηµαντικά τον κίνδυνο ανάπτυξης στεφανιαίας νόσου ανεξάρτητα από τα έτη που ένα άτοµο κάπνιζε. Η δυσλιπιδαιµία αποτελεί έναν ακόµα παράγοντα κινδύνου για ανάπτυξη αθηροµατωσης. Υψηλά επίπεδα χοληστερίνης, χαµηλής πυκνότητας λιποπρωτείνης (LDLc), τριγλυκεριδίων καθως και χαµηλά επίπεδα υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνης (HDLc) αυξάνουν τον κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου και αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Η υγιεινή διατροφή, η άσκηση και η φαρµακευτική αντιλιπιδαιµική αγωγή µπορούν να τροποποιήσουν τα επίπεδα των λιπιδίων στα άτοµα. Ο σακχαρώδης διαβήτης αποτελεί ισχυρό παράγοντα κινδύνου για καρδιαγγειακά νοσήµατα. Προδιαθέτει, ή επιταχύνει την προϋπάρχουσα αθηροσκλήρωση. Οι διαβητικοί ασθενείς έχουν διπλάσια πιθανότητα ανάπτυξης 29

στεφανιαίας νόσου από τα άτοµα που δεν έχουν σακχαρώδη διαβήτη. Η κακή ρύθµιση του σακχαρώδη διαβήτη αυξάνει την πιθανότητα ανάπτυξης καρδιαγγειακής νόσου σε πρωϊµότερο στάδιο από τα άλλα άτοµα. 123 Η φυσική δραστηριότητα ελαττώνει την πιθανότητα ανάπτυξης στεφανιαίας νόσου. Επηρεάζει ευνοικά τα επίπεδα της χοληστερίνης του αίµατος, το σωµατικό βάρος, την αρτηριακή πίεση και τη ρύθµιση του σακχάρου του αίµατος. Αντίθετα η παχυσαρκία προδιαθέτει για την εµφάνιση σακχαρώδους διαβήτη, υπέρτασης και υπερχοληστερολαιµίας και είναι επιβαρυντικός παράγοντας για την ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης. Άτοµα µε αυξηµένο σωµατικό βάρος έχουν αυξηµένες πιθανότητες να αναπτύξουν καρδιαγγειακό νόσηµα και αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. 120,121 3. Το µεταβολικό σύνδροµο Το µεταβολικό σύνδροµο είναι µια οντότητα µε µεγάλο ενδιαφέρον, γιατί συγκεντρώνει πολλούς παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή πάθηση στο ίδιο άτοµο. Το σύνδροµο αυτό αποτελείται από ένα σύνολο αλληλοσχετιζόµενων παραγόντων κινδύνου µε µεταβολική προέλευση οι οποίοι φαίνεται να προάγουν την ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης και των καρδιαγγειακών παθήσεων 124,125,126 αλλά και την ανάπτυξη του σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ, 127-130 έλαβε δε κατά καιρούς διάφορα ονόµατα. Ο συνδυασµός µεταβολικών διαταραχών περιγράφτηκε για πρώτη φορά το 1920 από τον Kylin ως η συνύπαρξη υπέρτασης, υπεργλυκαιµίας και αρθρίτιδας. 131 ύο δεκαετίες αργότερα ο Vague επισήµανε ότι η κεντρικού τύπου ή ανδρογενης παχυσαρκία συνδυάζονταν συχνότερα µε µεταβολικές διαταραχές οι οποίες εµφανίζονταν στο σακχαρώδη διαβήτη και τις καρδιαγγειακές παθήσεις. 132 Το 1988 ο Reaven χρησιµοποίησε τον όρο Σύνδροµο Χ και καθιέρωσε τη σηµασία του συνδρόµου αυτού αν και δεν 30

περιλαµβάνονταν η παχυσαρκία στον ορισµό. 133 Το 1989 ο Kaplan το µετονόµασε σε θανάσιµο κουαρτέτο και άλλοι χρησιµοποίησαν τον όρο σύνδροµο αντίστασης στην ινσουλίνη και υπερτριγλυκεριδικαιµική µέση. 134,135,136 Σήµερα ο πιο διαδεδοµένος και χρήσιµος όρος για την περιγραφή της συνάθροισης πολλών παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου στο ίδιο άτοµο είναι ο όρος µεταβολικό σύνδροµο. Ένας αριθµός από επιστηµονικές οµάδες προσπάθησαν να αναπτύξουν τον ορισµό του µεταβολικού συνδρόµου. Οι ευρύτερα αποδεκτοί από αυτούς τους ορισµούς αναπτύχθηκαν από τον Παγκόσµιο Οργανισµό Υγείας (WHO), την Ευρωπαική Οµάδα για τη µελέτη της αντίστασης στην ινσουλίνη (EGIR) και το National Cholesterol Education Program s Adult Treatment Panel III (NCEP ATPIII). 137-139 Όλες οι οµάδες συµφώνησαν στα συστατικά στοιχεία που αποτελούν το µεταβολικό σύνδροµο: την παχυσαρκία, την αντίσταση στην ινσουλίνη, τη δυσλιπιδαιµία και την αρτηριακή υπέρταση. Το 2005 σύµφωνα µε το AHA/NHLBI 140 το µεταβολικό σύνδροµο ορίζεται ως η συνάθροιση από αλληλοσχετιζόµενους παράγοντες κινδύνου, οι οποίοι έχουν µεταβολική προέλευση µεταβολικοί παράγοντες κινδύνου-και οι οποίοι φαίνεται ότι προάγουν την ανάπτυξη καρδιαγγειακών παθήσεων και το σακχαρώδη διαβήτη. Αναγνωρίζεται ένας ακόµη συνδυασµός καταστάσεων, οι θεµελιώδεις παράγοντες κινδύνου, οι οποίοι θεωρούνται οι κινητήριες δυνάµεις που προκαλούν τους παράγοντες κινδύνου. Αυτοί οι θεµελιώδεις παράγοντες κινδύνου είναι η κεντρική παχυσαρκία 135,141,142 και η αντίσταση στην ινσουλίνη 133,142 ενώ συσχετιζόµενες καταστάσεις µπορεί να είναι η καθιστική ζωή, 141,143 το γήρας 144 και ορµονικές διαταραχές. 145 Μεταβολικοί παράγοντες κινδύνου θεωρούνται όσοι έχουν άµεση επίδραση στην αθηροσκληρωτική νόσο όπως η δυσλιπιδαιµία η υπέρταση και η αυξηµένη γλυκόζη πλάσµατος. 3.1 ιάγνωση µεταβολικού συνδρόµου Στην προσπάθεια της εισαγωγής του µεταβολικού συνδρόµου στην κλινική πράξη, πολλοί οργανισµοί προσπάθησαν να δηµιουργήσουν απλά κριτήρια για 31

τη διάγνωση του συνδρόµου. Η πρώτη πρόταση ήρθε το 1998 από τον Παγκόσµιο Οργανισµό Υγείας. 137 Η οµάδα αυτή έδωσε έµφαση στην αντίσταση στην ινσουλίνη ως τον κύριο παράγοντα κινδύνου και είχε σαν προϋπόθεση την ύπαρξη αντίστασης στην ινσουλίνη για τη διάγνωση. Αυτό ακολουθήθηκε από µια ευρύτερη πεποίθηση ότι η αντίσταση στην ινσουλίνη είναι η πρωταρχική αιτία του µεταβολικού συνδρόµου. Έτσι η διάγνωση του συνδρόµου µε τα κριτήρια του Παγκόσµιου Οργανισµού Υγείας µπορούσε να γίνει µε την ταυτοποίηση ενός δείκτη ινσουλινο αντίστασης και δύο επιπλέον παράγοντες κινδύνου. Καθώς η αντίσταση στην ινσουλίνη είναι δύσκολο να µετρηθεί άµεσα στην κλινική πράξη, διάφοροι έµµεσοι δείκτες είχαν χρησιµοποιηθεί (όπως διαταρραγµένη ανοχή γλυκόζης, διαταρραγµένα επίπεδα γλυκόζης νηστείας, σακχαρώδης διαβήτης τύπου ΙΙ, διαταρραγµένα επίπεδα γλυκόζης κατω από υπερινσουλιναιµικές ευγλυκαιµικές συνθήκες). Οι άλλοι παράγοντες κινδύνου που χρησιµοποιούνταν για τη διάγνωση περιελάµβαναν την παχυσαρκία, την υπέρταση, υψηλά επίπεδα τριγλυκεριδίων, µειωµένα επίπεδα HDL και τη µικροαλβουµινουρία. Σύµφωνα µε τον Παγκόσµιο Οργανισµό Υγείας ο όρος µεταβολικό σύνδροµο χρησιµοποιούνταν και για ασθενείς µε σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ που ικανοποιούσαν τα κριτήρια του συνδρόµου καθώς ασθενείς µε σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ συχνά έχουν ένα σύνολο από καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου που τους τοποθετεί στους ασθενείς υψηλού κινδύνου για την ανάπτυξη στεφανιαίας νόσου. 125,147 Τo 1999 η Ευρωπαϊκή οµάδα µελέτης της αντίστασης στην ινσουλίνη (EGIR) πρότεινε µία παραλλαγή του ορισµού που είχε δοθεί από τον παγκόσµια οργάνωση υγείας. 138 Η οµάδα αυτή χρησιµοποίησε τον όρο σύνδροµο αντίστασης στην ινσουλίνη και όχι τον όρο µεταβολικό σύνδροµο. Αυτό έγινε θεωρώντας ότι η αντίσταση στην ινσουλίνη είναι το κύριο αίτιο και ήταν απαραίτητη για τη διάγνωση του συνδρόµου. Με τα κριτήρια της Ευρωπαϊκής Οµάδας, τα αυξηµένα επίπεδα ινσουλίνης του πλάσµατος, όριζαν την αντίσταση στην ινσουλίνη. Η διάγνωση του συνδρόµου αντίστασης στην ινσουλίνη απαιτούσε την παρουσία αυξηµένων επιπέδων ινσουλίνης πλάσµατος σε συνδυασµό µε την ύπαρξη τουλάχιστον δύο ακόµη από τους άλλους 32