Eμβολιaσμός έναντι της κοινής γρίπης σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα σε αγωγή με βιολογικούς παράγοντες

Aνασκόπηση EΛΛΗΝΙΚΗ ΡΕΥΜΑΤΟΛΟΓΙΑ 2010,21(4):244-249 Eμβολιaσμός έναντι της κοινής γρίπης σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα σε αγωγή με βιολογικούς παράγοντες Θ. ΚΑΡΑΤΣΟΥΡΑΚΗΣ ΠΕΡΙΛΗΨΗ Η ρευματοειδής αρθρίτιδα είναι ένα χρόνιο νόσημα, του οποίου η κλινική εξέλιξη έχει επηρεαστεί από τη χρήση νεότερων τροποιητικών φαρμάκων της νόσου, συνθετικών και βιολογικών. Οι ασθενείς, λόγω της νόσου και της φαρμακευτικής ανοσοκαταστολής, εμφανίζουν αυξημένη συχνότητα λοιμώξεων, ειδικά του ανώτερου και του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος. Στα πλαίσια της παρακολούθησης των ασθενών αυτών, θα πρέπει να γνωρίζουμε όσο το δυνατό καλύτερα την επίπτωση των φαρμάκων αυτών στην πρόληψη, με εμβολιασμό, των λοιμώξεων, ειδικά έναντι της κοινής γρίπης, λόγω της ιδιαιτερότητας των ιών αυτής της ομάδας και της ετήσιας διαθεσιμότητας του εμβολίου. Επιχειρείται, μια σύντομη α- νασκόπηση των δεδομένων από την σύγχρονη βιβλιογραφία σχετικά με την αποτελεσματικότητα του εμβολιασμού της κοινής γρίπης, σε ασθενείς που λαμβάνουν μεθοτρεξάτη, αντι-τνfα βιολογικούς παράγοντες και ριτουξιμάμπη. Συνιστάται ο εμβολιασμός σε όλους τους ασθενείς πριν αρχίσουν οποιαδήποτε ανοσοκατασταλτική αγωγή. Σε ασθενείς που έχουν λάβει τουλάχιστον μια δόση ριτουξιμάμπης, συνιστάται ο εμβολιασμός το λιγότερο έξι μήνες μετά την πιο πρόσφατη δόση, καθώς επίσης, και προγραμματισμό της επόμενης δόσης του φαρμάκου 2-4 εβδομάδες μετά την χορήγηση του εμβολίου για να επιτευχθεί αποτελεσματική ανοσοποίηση. Eλληνική Ρευματολογία 2010, 21(4):244-249 Ρευματολογική Kλινική Γ.Ν.Α. «Γ.ΓΕΝΝΗΜΑΤΑΣ» e-mail: karatsourakis@yahoo.gr Λέξεις ευρετηρίου: ρευματοειδής αρθρίτιδα, εμβόλιο κοινής γρίπης, μεθοτρεξάτη, αντι-τnfα βιολογικοί παράγοντες, ριτουξιμάμπη. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ο αντιγριπικός εμβολιασμός είναι ο πιο αποτελεσματικός τρόπος 244

θ. ΚΑΡΑΤΣΟΥΡΑΚΗΣ ΠΙΝΑΚΑΣ 1. ΟΙ GMT ΚΑΙ ΤΟ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΟ ΑΥΞΗΣΗΣ ΤΩΝ GMT ΓΙΑ ΤΑ ΣΤΕΛΕΧΗ Α/Η1Ν1, Α/Η3Ν2, Β ΠΡΙΝ ΚΑΙ ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΤΡΙΠΛΟΥ ΕΜΒΟΛΙΟΥ ΕΝΑΝΤΙ ΤΗΣ ΚΟΙΝΗΣ ΓΡΙΠΗΣ ΤΩΝ SANDER VAN ASSENT ΚΑΙ ΣΥΝ. 2010 16 Υγιείς Ομάδα της Ομάδα του Πρώιμη Όψιμη ομάδα μάρτυρες μεθοτρεξάτης rituximab ομάδα του του rituximab (n=29) (n=20) (n=23) rituximab (n=11) (n=12) Μέσος GMT ± SD Α/Η3Ν2 στέλεχος Πριν 247,6 ± 2,9 13,9 ± 2,8 13,1 ± 2,3 10,0 ± 1,7 16,8 ± 2,7 Μετά 44,5 ± 2,2 34,2 ± 1,9 14,4 ± 2,5 9,4 ± 2,1 21,2 ± 2,6 Α/Η1Ν1 στέλεχος Πριν 27,0 ± 3,0 14,6 ± 2,5 15,0 ± 2,0 11,3 ± 1,8 19,4 ± 2,0 Μετά 73,6 ± 2,2 47, 6 ± 2,8 18,5 ± 2,7 10,0 ± 1,6 32,7 ± 2,8 Β στέλεχος Πριν 15,7 ± 2,6 7,7 ± 1,9 8,9 ± 2,1 6,0 ± 1,6 12,6 ± 2,3 Μετά 29,7 ± 2,5 13,4±2,5 10,9±2,4 6,6±1,6 17,3±2,5 Μέσο πολλαπλάσιο αύξησης GMT Α/Η3Ν2 στέλεχος 1,4 2 1 1 1 (-1,4 έως 16) (1 έως 11,3) (-2 έως 2) (-2 έως 2) (-1,4 έως 2) Α/Η1Ν1 στέλεχος 2 4 1 1 1,2 (-1,4 έως 128) (1 έως 16) (-2 έως 8) (-2 έως 1,4) (-1,3 έως 8) Β στέλεχος 1,4 1 1 1 1 (-1,4 έως 32) (-1,4 έως 16) (-2 έως 5,7) (-1,4 έως 2) (-2 έως 5,7) Οι ασθενείς υπό rituximab έλαβαν αντιγριππικό εμβόλιο έιτε 4-8 εβδομάδες μετά τη χορήγηση (πρώιμη ομάδα) είτε 6-10 μήνες μετά (όψιμη ομάδα). GMT= γεωμετρικός μέσος του τίτλου. p < 0,05 έναντι ομάδας της μεθοτρεξάτης και ομάδας του rituximab. p < 0,05 έναντι τίτλου μετά τον εμβολιασμό. p < 0,05 έναντι της ομάδας του rituximab. p <0,05 έναντι της πρώιμης ομάδας του rituximab. μείωσης της νοσηρότητας και της θνητότητας από τους ιούς της κοινής γρίπης. Ο αντιγριπικός εμβολιασμός συνιστάται σε όλους τους ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα (ΡΑ) λόγω της φύσεως του νοσήματος και της χρόνιας θεραπευτικής αγωγής με ανοσοτροποιητικά φάρμακα 1-9. Ο ιός της κοινής γρίπης είναι ένας RNA ιός που περιλαμβάνει τους τύπους A, B και C οι οποίοι διαφοροποιούνται μεταξύ τους με βάση τις πρωτεΐνες αιμοσυγκoλητίνη (Η) και νευραμινιδάση (Ν) που βρίσκονται στην επιφάνεια τους 10. Οι πρωτεΐνες αυτές είναι υπεύθυνες για την ανοσολογική απάντηση του οργανισμού μετά από λοίμωξη ή εμβολιασμό και τροποποιούνται λόγω μεταλλάξεων, κάτι που καθιστά απαραίτητο τον ετήσιο εμβολιασμό 11. Στην ανοσολογική απάντηση συμμετέχουν τα Β λεμφοκύτταρα που παράγουν τα αντισώματα, τα κυτταροτοξικά CD8+ λεμφοκύτταρα, τα CD4+ λεμφοκύτταρα, τα ρυθμιστικά Τ κύτταρα καθώς 245

Eμβολιaσμος εναντι της κοινης γριπης σε ασθενεις με ρευματοειδη αρθριτιδα σε αγωγη με βιολογικους παραγοντες και τα Β λεμφοκύτταρα μνήμης. Στην αρχική επαφή με το αντιγόνο ενεργοποιούνται τα κύτταρα και οι μηχανισμοί της αρχικής ανοσολογικής απάντησης με την παραγωγή αντισωμάτων, ενώ ταυτόχρονα επιλέγονται τα Β-κύτταρα μνήμης, τα οποία είναι υπεύθυνα για την ανοσολογική απάντηση σε επόμενη επαφή με το ίδιο αντιγόνο. Η ανοσολογική απάντηση μετά τον εμβολιασμό έχει μια τάση προοδευτικής έκπτωσης, κάτω από τα προστατευτικά επίπεδα, εκτός αν τα κύτταρα μνήμης που βρίσκονται στους λεμφαδένες, στον σπλήνα και τον μυελό ενεργοποιηθούν από επόμενη έκθεση στο αντιγόνο. Ο TNFα αποτέλεσε τον πρώτο θεραπευτικό στόχο στην αντιμετώπιση της Ρ.Α. Σήμερα, εκτός από τους αντι-tnfα παράγοντες, χρησιμοποιούνται φάρμακα που επιδρούν σε διαφορετικούς κυτταρικούς ή μοριακούς μηχανισμούς που συμμετέχουν στην παθογένεια της Ρ.Α. ΜΕΘΟΤΡΕΞΑΤΗ, ANTI-TNF ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Η μεθοτρεξάτη προκαλεί μικρότερη καταστολή της παραγωγής αντισωμάτων, σε σχέση με τους βιολογικούς παράγοντες, μετά από τον εμβολιασμό έναντι της κοινής γρίπης, αν και στις δύο περιπτώσεις η παραγωγή αντισωμάτων φθάνει σε προστατευτικά επίπεδα 12. Οι Gelinck και συν. 13 έδειξαν παρόμοια μείωση της παραγωγής των α- ντισωμάτων σε ασθενείς που λάμβαναν αντι-tnfα παράγοντες σε σχέση με όσους δεν λάμβαναν, χωρίς σημαντική μείωση του ποσοστού των ασθενών που είχαν προστατευτικό τίτλο αντισωμάτων. Τα αποτελέσματα αυτά επιβεβαιώθηκαν και σε δύο ακόμη πιο πρόσφατες μελέτες, με μικρότερο όμως αριθμό ασθενών 14-15. ΡΙΤΟΥΞΙΜΑΜΠΗ Οι Sander van Assent και συν. 16 μελέτησαν 23 ασθενείς με ΡΑ που λάμβαναν ριτουξιμάμπη. Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε δύο ομάδες, σε 11 ασθενείς χορηγήθηκε το εμβόλιο της γρίπης, 4-8 εβδομάδες (πρώιμη ομάδα) και σε 12 ασθενείς 6-10 μήνες (όψιμη ομάδα) αντίστοιχα, μετά τη χορήγηση της ριτουξιμάμπης. Οι δύο αυτές ο- μάδες συγκρίθηκαν αφενός με 20 ασθενείς που λάμβαναν μόνο μεθοτρεξάτη και αφετέρου με 29 υγιείς μάρτυρες. Για την εκτίμηση της ανοσολογικής απάντησης έγινε προσδιορισμός του τίτλου των αντισωμάτων έναντι των τριών στελεχών της γρίπης, με τη μέθοδο της αιμοσυγκόλλησης. Μετά τον εμβολιασμό σημειώθηκε αύξηση του τίτλου των αντισωμάτων τόσο στους υγιείς μάρτυρες, όσο και στην ομάδα της μεθοτρεξάτης, ενώ στην ομάδα της ριτουξιμάμπης η αύξηση δεν ήταν σημαντική. Αναλυτικότερα, οι τίτλοι των αντισωμάτων αυξήθηκαν και για τα τρία στελέχη του ιού της γρίπης. Στους υγιείς μάρτυρες αυξήθηκαν περισσότερο τα αντισώματα για τα στελέχη A/ H1N1 και στην ομάδα της μεθοτρεξάτης για τα στελέχη A/H3N2 και A/H1N1. Στην ομάδα των ασθενών που λάμβαναν ριτουξιμάμπη παρατηρήθηκαν τα εξής: στην όψιμη ομάδα παρατηρήθηκε αύξηση του τίτλου των αντισωμάτων, αλλά όχι και στην πρώιμη ομάδα, υποδεικνύοντας μια τάση ανάκτησης της απόκρισης της χυμικής ανοσίας, όσο αυξάνεται το χρονικό διάστημα εμβολιασμού μετά τη χορήγηση της ριτουξιμάμπης. Η ορομετατροπή, δηλαδή η αύξηση περισσότερο από 4 και λιγότερο από 40 φορές του τίτλου των αντισωμάτων, ήταν πιο συχνή για τα στελέχη του ιού A/H3N2 και A/H1N1 στην ομάδα της μεθοτρεξάτης σε σύγκριση με την ομάδα της ριτουξιμάμπης. Μόνο σε τρεις ασθενείς της όψιμης ομάδας της ριτουξιμάμπης συνέβη η ορομετατροπή. Η οροπροστασία, δηλαδή η αύξηση περισσότερο από 40 φορές του τίτλου των αντισωμάτων, ήταν πιο συχνή στους υγιείς για το A/H1N1 στέλεχος, ενώ για τα A/H3N2 και A/H1N1 στελέχη στην ομάδα της μεθοτρεξάτης. Το ποσοστό των ατόμων με οροπροστασία σε σχέση με την ομάδα της ριτουξιμάμπης ήταν υψηλότερο και για τα τρία στελέχη στους υγιείς μάρτυρες, ενώ στην ομάδα της μεθοτρεξάτης μόνο για τα στελέχη A/H3N2 και A/H1N1 του ιού. Στην ομάδα της ριτουξιμάμπης, οροπροστασία σημειώθηκε σε 6 ασθενείς, 5 απο τους οποίους ανήκαν στην όψιμη ομάδα. Επίσης, στην όψιμη ομάδα της ριτουξιμάμπης παρουσιάστηκε αύξηση 246

θ. ΚΑΡΑΤΣΟΥΡΑΚΗΣ των CD19 κυττάρων λόγω της αναγέννησης των Β λεμφοκυττάρων. Παρ' όλα αυτά, δεν υπήρξε συσχετισμός του αριθμού των Β λεμφοκυττάρων με τις άλλες παραμέτρους εκτίμησης της ανοσολογικής απάντησης. Επίσης, η δραστηριότητα της ΡΑ δεν επηρεάστηκε, στην ομάδα της μεθοτρεξάτης, ούτε και στην ομάδα της ριτουξιμάμπης (Πίνακας 1). Σε μια δεύτερη μελέτη των Rehnberg Μ και συν. 17 συμμετείχαν 29 ασθενείς με ΡΑ, 11 εμβολιάστηκαν 6 μήνες μετά την τελευταία έγχυση της ριτουξιμάμπης, 8 ασθενείς 6 ημέρες πριν την επόμενη έγχυση ενώ 10 μάρτυρες δεν έλαβαν καθόλου θεραπεία. Οι ασθενείς ελάμβαναν μεθοτρεξάτη σε εβδομαδιαία δόση >10mg, ενώ τρεις ελάμβαναν και δεύτερο DMARD. Η απάντηση της κυτταρικής και της χυμικής ανοσίας ήταν σημαντικά μειωμένη και στις δυο ομάδες της ριτουξιμάμπης, χωρίς να φαίνεται να έχει επίδραση στο αποτέλεσμα αυτό ο συνολικός αριθμός των κύκλων που είχαν χορηγηθεί. Παρατηρήθηκε μείωση του αριθμού των Β λεμφοκυττάρων, που παράγουν IgM ανοσοσφαιρίνες και όχι των αντίστοιχων που παράγουν IgG και IgA ανοσοσφαιρίνες, στους ασθενείς που εμβολιάστηκαν μετά τη χορήγηση του φαρμάκου. Οι ανωτέρω μελέτες, δείχνουν την μειωμένη ανοσολογική απάντηση στο εμβολιασμό έναντι του ιού της κοινής γρίπης, στους ασθενείς που έχουν λάβει ριτουξιμάμπη σε σχέση με τους υγιείς και με ασθενείς που λαμβάνουν μεθοτρεξάτη ή άλλη ανοκατασταλτική αγωγή. Η επίδραση της ριτουξιμάμπης, φαίνεται να συνεχίζεται τουλάχιστον για 6 μήνες μετά την έγχυση, ενώ ο αριθμός εγχύσεων της ριτουξιμάμπης που προηγήθηκαν δεν φαίνεται να επηρεάζει την ανοσολογική απάντηση. Επίσης, με τη ριτουξιμάμπη, παρατηρείται διαφορετικός τρόπος ανοσολογικής απάντησης σε σχέση με τα DMARD και τους αντι-tnfα παράγοντες. Οι μελέτες αυτές παρουσιάζουν σημαντικά μειονεκτήματα. Ο μικρός αριθμός των ασθενών που συμμετείχαν στις μελέτες και η ανομοιογένεια των ομάδων σύγκρισης δεν επιτρέπουν την εξαγωγή σαφών συμπερασμάτων. Θα ήταν χρήσιμο να πραγματοποιηθούν μελέτες με μεγαλύτερο αριθμό ασθενών και με συγκρίσιμες ομάδες. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Οι ασθενείς που πάσχουν από ρευματοειδή αρθρίτιδα, εκτός από τη φαρμακευτική αγωγή, έχουν ανάγκη από παρεμβάσεις που έχουν στόχο την μείωση των επιπλοκών της νόσου και των παρενεργειών της θεραπείας. Η θεώρηση αυτή θα πρέπει να αποτελεί μέρος της συνολικής στρατηγικής αντιμετώπισης της νόσου. Η ελάττωση της χυμικής απάντησης, μετά από αντιγριπικό εμβολιασμό, φαίνεται να αφορά τόσο στους ασθενείς που λαμβάνουν μεθοτρεξάτη, όσο και στους ασθενείς που λαμβάνουν αντι-tnfα παράγοντες ή ριτουξιμάμπη. Ανάλογα δεδομένα για τα υπόλοιπα φάρμακα που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της ΡΑ δεν υπάρχουν. Μέχρι να μελετηθεί επαρκώς η ανοσολογική απάντηση μετά από αντιγριπικό εμβολιασμό των ασθενών με ΡΑ που λαμβάνουν DMARDs ή βιολογικούς παράγοντες, συνιστάται ο εμβολιασμός να γίνεται πριν την έναρξη της ανοσοκατασταλτικής αγωγής με συνθετικά όσο και με τα υπόλοιπα βιολογικά τροποποιητικά της νόσου φάρμακα. Εάν οι ασθενείς βρίσκονται ήδη σε αγωγή, η καταλληλότερη στιγμή του εμβολιασμού θα πρέπει να επιλέγεται για το κάθε φάρμακο ξεχωριστά, ώστε η αποτελεσματικότητα του εμβολιασμού να είναι η μεγίστη. Σε γενικές γραμμές, ο εμβολιασμός πρέπει να γίνεται πριν την επόμενη προγραμματισμένη χορήγηση του φαρμάκου. Ειδικά για την ριτουξιμάμπη, θα πρέπει να έχει μεσολαβήσει διάστημα τουλάχιστον 6 μηνών από την τελευταία έγχυση. Επιπλέον, με την προϋπόθεση ότι είναι δυνατή, συνιστάται και η αναβολή της θεραπείας για χρονικό διάστημα τουλάχιστον 2-4 εβδομάδων για να επιτευχθεί ικανοποιητική ανοσολογική απάντηση. Η στρατηγική αυτή πρέπει να ακολουθείται όσο το δυνατό πιο πιστά για τη ριτουξιμάμπη, σε σχέση με τους αντι-tnfα παράγοντες, αν λάβουμε υπόψη τη μεγαλύτερη καταστολή της ανοσολογικής απάντησης που προκαλεί 18. 247

Eμβολιaσμος εναντι της κοινης γριπης σε ασθενεις με ρευματοειδη αρθριτιδα σε αγωγη με βιολογικους παραγοντες ABSTRACT Inluenza vaccination in patients with rheumatoid arthritis on biological treatment. Karakutsakis T Rheumatology Clinic, General Hospital of Athens G. Gennimatas Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic disease in which the use of synthetic and biologic DMARDs has influenced its natural history. Patients are prone to increased frequency of infections, mostly upper and lower respiratory tract infections, due to the disease itself and/or to drug-induced immunosuppression. We should know the influence of these medications on the preventive strategies against infections, such as with vaccination, especially against influenza viruses. We present the latest data regarding the use of methotrexate, anti-tnfα biologics, rituximab, and other drugs used for the therapy of RA. It is reasonable to schedule influenza vaccination before starting any new drug or before the next programmed dose of biologic DMARDs to minimize any negative influence on vaccine efficacy for the patients already under treatment. For patients on rituximab it is better to programme vaccination at least six months after the last infusion. For better efficacy of vaccination, whenever is possible, an interval of 2-4 weeks after vaccination and before the next dose of medication is recommended. Ηellenic Rheumatology 2010, 21(4):244-249 Keywords: Rheumatoid arthritis, influenza vaccine, methotrexate, anti-tnfα agents, rituximab. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Curtis JR, Arora T, Narongroeknawin P, et al. The delivery of evidence-based preventive care for older Americans with arthritis. Arthritis Res Ther 2010; 12(4):R144. 2. Orbach H, Agmon-Levin N and Zandman-Goddard G. Vaccines and autoimmune diseases of the adult. Discov Mes 2010; 9(45):90-7 3. Reimond A. Viruses and arthritis:new challenges in diagnosis, therapy and immunization. Am J Med Sci. 2010; 339(6):549-56 4. GLUCK t, Muller-Ladner U. Vaccination in patients with chronic rheumatic or autoimmune diseases. Clin Infect Dis 2008; 46(9):1459-65 5. Gluck T. Vaccinate your immunocompromised patients. Reumatology (Oxford) 2005; 45(1):9-10. 6. Salemi S, D Amelio R. Are anti-infectious vaccinations safe and effective in patients with autoimmunity? Int Rev Immunol 2010; 29(3):270-314. 7. Chalmers A, Scheifele D, Patterson C et al. Immunization of patients with rheumatoid arthritis against influenza: a study of vaccine safety and immunogenicity. J Rheumatol 1994; 21(7):1203-6. 8. Voordouw AC, Sturkenboom MC, Dileman JP et al. Annual revaccination against influenza and mortality risk in community- dwelling elderly persons. JAMA 2004; 292(17):2089-95. 9. Beyer WE, Palache AM, Sprenger MJ et al. Effects of repeated annual influenza vaccination on vaccine sero-response in young and elderly adults. Vaccine 1997; 14(14):1331-9. 10. Valdivia-Granda W, Larson F. ORION- VIRCAT: a tool for mapping ICTV and NCBI taxonomies. Database (Oxford) 2010; 2009:10-4. 11. De Jong JC, Palache AM, Beyer WE et al. Haemagglutination-inhibiting antibody to influenza virus. Dev Biol (Base) 2004; 115:63-73. 12. Kapetanovic MC, Saxne T, Nilsson JA et al. Influenza vaccination as model for testing immune modulation induced by anti- TNF and methotrexate therapy in rheumatoid arthritis patients. Rheumatology (Oxford) 2007; 46(4)608-11. 13. Gellinck LB, Van der Bijl AE, Beyer WE et al. The effect of anti-tumour necrosis factor alpha treatment on the antibody response to influenza vaccination. Ann Rheum Dis 2008; 67(5):713-6 14. Salemi S, Picchiati-Diamanti A, Germano V et al. Influenza vaccine administration in rheumatoid arthritis patients under treatment with TNFalpha blockers: Safety and immunogenicity. Clin Immunol 2010; 132(2):113-20 15. Fomin I, Caspi D, Levy V et al. Vaccination against influenza in rheumatoid arthritis: the effect of disease modifying drugs, icluding TNF alpha blockers. Ann Rheum Dis 2006; 65(2):191-4 16. Van Assen S, Holvast A, Benne CA et al. Humoral responses after influenza vaccination are severely 248

θ. ΚΑΡΑΤΣΟΥΡΑΚΗΣ reduced in patients with rheumatoid arthritis treated with rituximab. Arthritis Rheum 2010; 62(1)75-81 17. Rehnberg M, Brisslert M, Amu S et al. Vaccination response to protein and carbohydrate antigens in patients with rheumatoid arthritis after rituximab treatment. Arthritis Res ther 2010; 12(3):R111 18. Fiore AE, Bridges CB, Cox NJ. Seasonal influenza vaccines. Curr Top Microbiol Immunol 2009; 333:43-82 ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Θα ήθελα να ευχαριστήσω τον διευθυντή μου Δρ. Ιωακειμίδη Δημήτριο για την συνολική συμβολή του στην επιστημονική μου κατάρτιση και στην παρούσα εργασία. 249