ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ Β ΟΥΡΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΕΥΑΓΓΕΛΟΣ ΙΩΑΝΝΙΔΗΣ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ Β ΟΥΡΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΕΥΑΓΓΕΛΟΣ ΙΩΑΝΝΙΔΗΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ 2008-09 Αρ. Διατρ.: 2139 ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΤΕΧΝΙΚΩΝ ΤΗΣ ΑΠΟΛΙΝΩΣΗΣ ΤΩΝ ΕΣΩ ΣΠΕΡΜΑΤΙΚΩΝ ΦΛΕΒΩΝ ΣΕ ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΥΣ ΑΝΔΡΕΣ ΜΕ ΚΙΡΣΟΚΗΛΗ ΚΑΙ Η ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΟΥΣ ΣΤΗΝ ΑΙΜΑΤΩΣΗ ΚΑΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΩΝ ΟΡΧΕΩΝ ΝΙΚΟΛΑΟΥ ΑΝΔ. ΚΟΛΙΑΚΟΥ ΙΑΤΡΟΥ ΧΕΙΡΟΥΡΓΟΥ ΟΥΡΟΛΟΓΟΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2009

ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ: ΧΑΤΖΗΧΡΗΣΤΟΥ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ: ΧΑΤΖΗΧΡΗΣΤΟΥ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΩΑΝΝΙΔΗΣ ΕΥΑΓΓΕΛΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΤΣΙΚΑΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ: ΧΑΤΖΗΧΡΗΣΤΟΥ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΩΑΝΝΙΔΗΣ ΕΥΑΓΓΕΛΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΤΣΙΚΑΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΠΑΔΗΜΑΣ ΙΩΑΝΝΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΤΑΡΛΑΤΖΗΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΤΖΑΚΑΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ, ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘ. ΧΑΤΖΗΜΟΥΡΑΤΙΔΗΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ, ΕΠΙΚ. ΚΑΘ. «Η έγκριση της Διδακτορικής Διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλοί αποδοχή των γνωμών του συγγραφέως». (Ν.5343/32, αρθρ. 202 2 και Ν. 1268/82 αρθρ. 50 8)

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ Καθηγητής Ντόμπρος Νικόλαος ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΤΟΥ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟΥ ΤΟΜΕΑ Καθηγητής Καπετάνος Γεώργιος

στους Γονείς μου

Περιεχόμενα Γενικό μέρος 5 Πρόλογος 7 1. Υπογονιμότητα 10 Γυναικεία υπογονιμότητα 11 Ανδρική υπογονιμότητα 13 Παράγοντες κινδύνου 13 Επιδημιολογία ανδρικής υπογονιμότητας 15 2. Παθοφυσιολογία ανδρικής υπογονιμότητας 16 Ενδοκρινικά νοσήματα 16 Χρωμοσωμικές ανωμαλίες 19 Διαταραχές σπερματογένεσης 22 Γοναδοτοξίνες 25 Διαταραχές εκφορητικής οδού σπέρματος 29 Διαταραχές λειτουργίας των σπερματοζωαρίων 34 Ιδιοπαθής ανδρική υπογονιμότητα 35 3. Ο υπογόνιμος άνδρας: Διαγνωστική προσέγγιση 37 Ιστορικό 38 Κλινική εξέταση 40 Απεικονιστικές εξετάσεις 41 Εργαστηριακές εξετάσεις 43 Ορχική βιοψία 62 Μοριακός και κυτταρογενετικός έλεγχος 63 4. Ο υπογόνιμος άνδρας: Θεραπευτική προσέγγιση 64 Ενδοκρινικές παθήσεις 64 Γενετικές παθήσεις 65 Αποφρακτική αζωοσπερμία 66 Άλλα αίτια υπογονιμότητας 68 Διάφορες εμπειρικές θεραπείες 69 Ιατρικά υποβοηθούμενη αναπαραγωγή 69 Ετερόλογη γονιμοποίηση 72 Παροχή γενετικών συμβουλών και ICSI 71 5. Η κιρσοκήλη 73 Ανατομία 73 Αιμάτωση του όρχεος 77

4 Ιστολογικές μεταβολές 79 Παθοφυσιολογία 80 Αμφοτερόπλευρη επίδραση της κιρσοκήλης 85 Επίδραση της κιρσοκήλης στη γονιμότητα 86 Διάγνωση 87 Προγνωστικοί παράγοντες 90 Θεραπεία 91 Αποτελέσματα 96 Ανάλυση κόστους αποτελέσματος 98 6. Τα κρίσιμα ερωτήματα στη θεραπεία της κιρσοκήλης 99 Ειδικό μέρος 101 Εισαγωγή 103 Ερευνητική υπόθεση 104 Μέθοδος 104 Αποτελέσματα 110 Συζήτηση 131 Συμπεράσματα 139 Περίληψη 141 Summary 143 Παράρτημα Ι 145 Παράρτημα ΙΙ 155 Βιβλιογραφία 157

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

7 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Αέναο είναι το κυνήγι του ανθρώπου για ευτυχία. Ευτυχία, η οποία μπορεί να πάρει πολλές μορφές μέσα από την προσωπική άνοδο, κοινωνική καταξίωση, οικονομική ευρωστία και οικογενειακή γαλήνη. Σημείο αναφοράς των περισσότερων ανθρώπων είναι η δημιουργία οικογένειας με απώτερο σκοπό την απόκτηση τέκνων, γεγονός που εκλαμβάνεται για την πλειονότητα ως ένα από τα πιο ευτυχή στην ζωή. Πάντοτε ωστόσο υπήρχε και ένα ποσοστό ατόμων που για διάφορους και ποικίλους λόγους δεν κατάφερναν να γευτούν αυτόν τον καρπό της ευτυχίας με αποτέλεσμα να εισέρχονται σε ένα ατέρμονο λαβύρινθο συμβουλών, δοξασιών και ιατρικών ή μη παρεμβάσεων που αποσκοπούσαν στην επίτευξη τεκνοποίησης. Η σημερινή εποχή έχει την τύχη να βιώνει επαναστατικές αλλαγές και να δίνει λύσεις ακόμη και στο πρόβλημα του υπογόνιμου ζευγαριού. Η πρώτη επίτευξη τεχνητής γονιμοποίησης προ 25ετίας έδειξε το δρόμο και σήμερα ζούμε σε μία εποχή που σχεδόν όλα τα ζευγάρια μπορούν να χαρούν την απόκτηση ενός παιδιού. Σύμφωνα με τα στοιχεία της ένωσης κλινικών εμβρυολόγων Ελλάδος κάθε χρόνο γίνονται δώδεκα με δεκαπέντε χιλιάδες προσπάθειες υποβοηθούμενης αναπαραγωγής. Η επιστήμη όμως δε σταματά αλλά εξελίσσεται και εισάγει τη δωρεά σπέρματος και ωαρίου, την παρένθετη μήτρα και τέλος την κλωνοποίηση. Και ένα γεγονός τόσο ευτυχές για το ζευγάρι περιπλέκεται με ψυχολογική φόρτιση, συχνά δυσβάστακτη οικονομική επιβάρυνση και έντονους βιοηθικούς προβληματισμούς. Παρατηρούμε ωστόσο μία στροφή της όλης αντιμετώπισης από την αιτιολογική θεραπεία ενός προβλήματος (υπογονιμότητα) προς τη συμπτωματική του αντιμετώπιση (υποβοηθούμενη αναπαραγωγή). Αν και η επίδραση των μεθόδων υποβοηθούμενης αναπαραγωγής δε φαίνεται μέχρι στιγμής να είναι βλαπτική για το νέο άνθρωπο που βοηθούμε να δημιουργηθεί, οι βιοηθικοί προβληματισμοί και η οικονομική επιβάρυνση παραμένουν ισχυροί λόγοι, για να μας προτρέψουν στο να καταφεύγουμε σε αυτήν ως τελευταία λύση. Για να είμαστε όμως αποτελεσματικότεροι στην αιτιολογική θεραπεία μίας πάθησης είναι ανάγκη να κατανοήσουμε εις βάθος τους παθοφυσιολογικούς της μηχανισμούς. Για να θεραπεύσουμε μία πάθηση πρέπει να ξέρουμε ακριβώς τι πάσχει και γιατί.

8 Αυτή είναι και η κρυφή ελπίδα μου. Να μπορέσω να προσθέσω μία μικρή ψηφίδα γνώσης στο πρόβλημα του υπογόνιμου ζευγαριού και με αυτό τον τρόπο να βοηθήσω, ώστε πιο εύκολα, με λιγότερους ηθικούς προβληματισμούς, ελαφρύτερα οικονομικά βάρη και μειωμένη ψυχολογική φόρτιση να επιτυγχάνεται η πολυπόθητη τεκνοποίηση. Σε αυτό το σημείο θα ήθελα να ευχαριστήσω όλους όσους με βοήθησαν στην προσπάθειά μου. Ευχαριστώ θερμά τον καθηγητή κ. Χατζηχρήστου Δημήτριο, επιβλέποντα της διατριβής, για τον πρωτεύοντα ρόλο του και την καίρια καθοδήγησή του σε όλη τη διάρκεια εκπόνησης της διατριβής. Ευχαριστώ τον καθηγητή κ. Κατσίκα Βασίλειο, κατά τη διάρκεια της διεύθυνσης του οποίου διενεργήθηκε το πειραματικό μέρος της διατριβής στην Β Ουρολογική Κλινική Α.Π.Θ., τόσο για την διάθεση των ασθενών του όσο και για τις παρατηρήσεις του στο τελικό κείμενο. Ευχαριστώ τον νυν διευθυντή της Β Ουρολογικής Κλινικής Α.Π.Θ., καθηγητή κ. Ιωαννίδη Ευάγγελο για την καθοδήγηση και την αμέριστη συμπαράστασή του σε όλη τη διάρκεια της παρούσας μελέτης. Ευχαριστώ επίσης τον επιμελητή κ. Γιακουμέλο Αλέξανδρο και τον επίκουρο καθηγητή κ. Χατζημουρατίδη Κωνσταντίνο τόσο για την βοήθεια και υπομονή τους κατά την χειρουργική αντιμετώπιση μεγάλου μέρους των ασθενών, όσο και για τις πολύτιμες συμβουλές τους. Θεωρώ καθήκον μου να ευχαριστήσω επίσης τον κ. Μωυσίδη Κυριάκο, επιστημονικό συνεργάτη της κλινικής και τον επιμελητή κ. Μπέκο Αθανάσιο για την βοήθειά τους στη συλλογή των περιστατικών και την διενέργεια των υπερηχογραφημάτων οσχέου. Ευχαριστώ επίσης τους συνειδικευόμενούς μου και το νοσηλευτικό προσωπικό της κλινικής, όπως ε- πίσης και την κ. Τσαλή Δόμνα, νοσηλεύτρια του χειρουργείου, για την βοήθειά τους. Η παρούσα διατριβή δεν θα ολοκληρωνόταν χωρίς την βοήθεια των βιοπαθολόγων του Νοσοκομείου Παπαγεωργίου. Η επιμελήτρια κ. Παπαδημητρίου Αικατερίνη και οι τότε ειδικευόμενοι κ. Ατματζίδης Γεώργιος και κ. Γαρυφαλογιάννης Ηρακλής επιμελήθηκαν των σπερμοδιαγραμμάτων και η επιμελήτρια κ. Φλέβα Αλέκα των ορμονολογικών προσδιορισμών και τους ευχαριστώ. Ιδιαίτερες ευχαριστίες απευθύνω επίσης στον βιοπαθολόγο κ. Γέρου Σπύρο για την πολύτιμη βοήθειά του στον προσδι-

ορισμό της ινχιμπίνης και αντι-müllerian ορμονών στο ιδιωτικό του εργαστήριο και στον κ. Παπαχαρίτου Σταμάτη για την ευγενική βοήθειά του στην συγγραφή του γενικού μέρους. Ευχαριστώ πολύ επίσης την κ. Δραγούμη Ευγενία, φιλόλογο και τη στατιστικολόγο κ. Κερασίδου Όλγα για τον κόπο και το χρόνο που δαπάνησαν. 9

10 1. Υπογονιμότητα Σύμφωνα με τον ορισμό του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας υπογονιμότητα είναι η αδυναμία επίτευξης εγκυμοσύνης από ένα ζευγάρι μετά από ένα έτος σεξουαλικών σχέσεων χωρίς αντισυλληπτικές προφυλάξεις. 1 Περίπου το 25% των ζευγαριών που προσπαθούν να τεκνοποιήσουν δεν επιτυγχάνουν εγκυμοσύνη μέσα σε ένα χρόνο και το 15% αναζητά ιατρική βοήθεια για αυτό το σκοπό. Τελικά σχεδόν ένα 5% των ζευγαριών παραμένει άτεκνο. Η υπογονιμότητα μπορεί να χαρακτηριστεί είτε ως πρωτοπαθής, όταν ποτέ στο παρελθόν δεν έχει αναφερθεί εγκυμοσύνη στο ζευγάρι, είτε ως δευτεροπαθής, όταν έχει υπάρξει κατά το παρελθόν κάποια σύλληψη ανεξάρτητα όμως από το τελικό αποτέλεσμά της. Υπολογίζεται πως από πρωτοπαθή και δευτεροπαθή υπογονιμότητα πάσχουν περίπου το 67-71% και το 29-33% των ζευγαριών αντίστοιχα. Η υπογονιμότητα επηρεάζει και τα δύο φύλα και περίπου στο 50% των περιπτώσεων υπάρχει ανδρικός αιτιολογικός παράγοντας στο υπογόνιμο ζευγάρι. Σε αρκετές από αυτές τις περιπτώσεις μπορεί να συνυπάρχει και υπογονιμότητα γυναικείας αιτιολογίας. 2 Υπάρχουν περιπτώσεις, όπου ο ένας σύντροφος είναι ιδιαιτέρως γόνιμος και αντισταθμίζει τον άλλο, σχετικά υπογόνιμο, σύντροφο. Αν όμως και οι δύο είναι σχετικά υπογόνιμοι, τότε το ζεύγος αδυνατεί να τεκνοποιήσει και η υπογονιμότητα γίνεται εμφανής. Η υπογονιμότητα ανδρικής αιτιολογίας μπορεί να είναι το αποτέλεσμα συγγενών ή επίκτητων ανωμαλιών, λοιμώξεων των επικουρικών γεννητικών αδένων, αυξημένης οσχεϊκής θερμοκρασίας, όπως στην κιρσοκήλη, ενδοκρινικών διαταραχών, γενετικών ανωμαλιών και ανοσολογικών παραγόντων. Στη μεγάλη πλειονότητα των περιπτώσεων η μόνη παρατηρούμενη διαταραχή είναι το παθολογικό σπερμοδιάγραμμα και δεν ανευρίσκεται κάποια παθολογική κατάσταση που να αποτελεί την αιτία. Πρόκειται για τις περιπτώσεις ιδιοπαθούς ανδρικής υπογονιμότητας. Σε αυτές τις περιπτώσεις το σπερμοδιάγραμμα μπορεί να αποκαλύψει μικρό αριθμό σπερματοζωαρίων (ολιγοσπερμία), μειωμένη κινητικότητα (ασθενοσπερμία), μεγάλο αριθμό παθολογικών μορφών (τερατοσπερμία) ή συ-

1. Υπογονιμότητα 11 χνότερα, το συνδυασμό όλων αυτών των διαταραχών ως ολιγο-ασθενοτερατοσπερμία (ΟΑΤ). Εκτός από όσα ήδη αναφέρθηκαν, πλήθος άλλων παραγόντων σχετίζεται με την υπογονιμότητα στο 10-30% των ζευγαριών. Ο σύγχρονος τρόπος ζωής, οι περιβαλλοντικές συνθήκες, η ατμοσφαιρική ρύπανση και το κάπνισμα, μπορούν να επηρεάσουν τη βιωσιμότητα των γαμετών και του αναπτυσσόμενου εμβρύου, και ως εκ τούτου να οδηγήσουν σε υπογονιμότητα. Αν και ο αριθμός των ζευγαριών που αναζητούν ιατρική βοήθεια στο πρόβλημα της υπογονιμότητας έχει αυξηθεί, η συχνότητα εμφάνισης του προβλήματος στο γενικό πληθυσμό μάλλον δεν έχει αλλάξει. Στο παρελθόν έχουν διατυπωθεί αρκετές απόψεις για τη μείωση του αριθμού των σπερματοζωαρίων πιθανώς λόγω περιβαλλοντικών παραγόντων, αλλά μάλλον τα αποτελέσματα παραμένουν αντιφατικά. Έτσι πιο πιθανή θεωρείται η άποψη της αλλαγής στη συμπεριφορά των ατόμων και κυρίως στην καθυστερημένη ηλικία έναρξης των προσπαθειών για την απόκτηση τέκνου. Αρκετές γυναίκες καθυστερούν την πρώτη τους εγκυμοσύνη μέχρι να τελειώσουν τις σπουδές τους ή να ξεκινήσουν την επαγγελματική τους σταδιοδρομία. Όμως η γονιμότητα μιας γυναίκας 35 ετών είναι η μισή από μίας γυναίκας 25 ετών και στην ηλικία των 40 ετών η γονιμότητα πέφτει στο 5%. Δηλαδή, η ηλικία της γυναίκας είναι ο πιο σημαντικός προγνωστικός παράγοντας επίτευξης εγκυμοσύνης. 3 Για το λόγο αυτό κρίνεται καίριας σημασίας ο έλεγχος και του άνδρα και της γυναίκας προκειμένου να ερμηνευθεί η αιτιοπαθογένεια της υπογονιμότητας σε όλη την έκτασή της. 1.1. Γυναικεία υπογονιμότητα Γυναικείας αιτιολογίας υπογονιμότητα υφίσταται τουλάχιστον στο 50% των περιπτώσεων, είτε ως μόνος παράγοντας, είτε σε συνδυασμό με υπογονιμότητα ανδρικής αιτιολογίας. Ο πιο καθοριστικός παράγοντας που επηρεάζει τη γονιμότητα της γυναίκας είναι η ηλικία της. Μια κλασική εργασία σχετικά με την επίδραση της ηλικίας της γυναίκας στη γονιμότητα διαπίστωσε ότι το ποσοστό των γυναικών που παρέμειναν άτεκνες, ενώ δε χρησιμοποιούσαν αντισύλληψη αυξανόταν σταθερά ανάλογα με την ηλικία τους κατά τον γάμο: 6% στην ηλικία 20 έως 24 ετών, 9% στην

12 Κολιάκος Νικόλαος, Διδακτορική Διατριβή ηλικία 25 έως 29 ετών, 15% στην ηλικία 30 έως 34 ετών, 30% στην ηλικία 35 έως 39 ετών, και 64% στην ηλικία 40 έως 44 ετών. 4 Πέρα από γενικούς παράγοντες γυναικείας υπογονιμότητας, όπως η ηλικία, τα προηγούμενα βαριά νοσήματα, η ανεπαρκής θρέψη και σπανιότερα το ψυχολογικό ή το συγκινησιακό stress, άλλα καθοριστικά προβλήματα υπογονιμότητας σχετίζονται κυρίως με τον ενδοκρινικό ή το σαλπιγγικό παράγοντα και σε μικρότερο βαθμό με προβλήματα στον τράχηλο. Τουλάχιστον οι μισές περιπτώσεις γυναικείας υπογονιμότητας οφείλονται σε διαταραχές στην ωορρηξία και σε δομικές ανωμαλίες των ωαγωγών. Η διερεύνηση στις περιπτώσεις γυναικείας υπογονιμότητας περιλαμβάνει σε πρώτο στάδιο ορμονικό έλεγχο. 5 Οι ορμόνες ωοθυλακιοτρόπος, ωχρινοτρόπος, και οιστραδιόλη πρέπει να μετρηθούν στις μέρες 2-6 του κύκλου. Ακολουθεί τεστ προγεστερόνης την 21 η μέρα ή επτά ημέρες πριν την επόμενη έμμηνο ρύση. Η θυρεοειδοτρόπος, η προλακτίνη και η τεστοστερόνη μετρώνται, εάν ο κύκλος είναι ασταθής, μικρότερος ή μεγαλύτερος του φυσιολογικού. Τεστ Παπ, υπερηχογραφικός έλεγχος έσω γεννητικών οργάνων και έλεγχος αντισωμάτων για ερυθρά ολοκληρώνουν τον αρχικό έλεγχο. Σε δεύτερο στάδιο και αφού δεν έχει τεθεί διάγνωση για την υπογονιμότητα της γυναίκας μπορούν να διενεργηθούν υστεροσαλπιγγογραφία ή υπέρηχο-υστεροσαλπιγγογραφία με σκιαστικό. 5 Σε λίγες περιπτώσεις μπορεί να χρειαστεί λαπαροσκόπηση και υστεροσκόπηση, για να τεθεί διάγνωση. Αιτίες γυναικείας υπογονιμότητας πέρα από τις ενδοκρινικές διαταραχές του άξονα υποθάλαμος-υπόφυση είναι συγγενείς ανωμαλίες, εγχειρητικά τραύματα και ενδοπυελικές παθήσεις (φλεγμονές και ενδομητρίωση) που συνδέονται ή προκαλούν βλάβη στη φυσιολογική λειτουργία των σαλπίγγων. Η εξωμήτριος κύηση π.χ. είναι ένας βασικός παράγοντας βλάβης της σάλπιγγας, ενώ λοιμώξεις, οι οποίες προκαλούνται από τους μικροοργανισμούς Neisseria gonorrhoeae και Chlamydia trachomatis οδηγούν και αυτές σε υπογονιμότητα. Επίσης, χειρουργική επέμβαση στην πύελο συνοδεύεται κάποιες φορές και από τον κίνδυνο μόνιμης μετέπειτα υπογονιμότητας. Το κάπνισμα μπορεί να προκαλέσει βλάβες στους ωαγωγούς και ανωμαλίες της τραχηλικής βλέννας, οι οποίες σχετίζονται με αυξημέ-

1. Υπογονιμότητα 13 νο κίνδυνο πρόκλησης υπογονιμότητας στη γυναίκα. Η ενδομητρίωση μπορεί να προκαλέσει υπογονιμότητα, αν και ο τρόπος που αυτή προκαλείται δεν έχει γίνει ακόμη πλήρως κατανοητός. Μία πολύ συχνή δυσλειτουργία της ωορρηξίας αποτελεί το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών, το οποίο οδηγεί σε μειωμένη ωορρηξία ή πλήρη απώλειά της και σε υπογονιμότητα ιδιοπαθούς φύσεως 1.2. Ανδρική υπογονιμότητα Είτε σε συνδυασμό με γυναικεία υπογονιμότητα, είτε αποκλειστικά, η ανδρικής αιτιολογίας υπογονιμότητα ευθύνεται για το 50% των υπογόνιμων ζευγαριών. Η αιτιολογία της σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας είναι: 6 Ενδοκρινικές ανωμαλίες 0,6% Σεξουαλικοί παράγοντες 1,7% Συγγενείς ανωμαλίες 2,1% Επίκτητοι παράγοντες 2,6% Άλλες ανωμαλίες 3,0% Ανοσολογικοί παράγοντες 3,1% Ουρογεννητικές φλεγμονές 6,6% Κιρσοκήλη 12,3% Ιδιοπαθές σύνδρομο ΟΑΤ 75,1% (ΟΑΤ = Ολιγο-Ασθενο-Τερατοσπερμία) Οι κύριοι παράγοντες που επηρεάζουν την πρόγνωση της υπογονιμότητας είναι η διάρκειά της, εάν είναι πρωτοπαθής ή δευτεροπαθής, το αποτέλεσμα του σπερμοδιαγράμματος και το επίπεδο γονιμότητας της συντρόφου. Όταν η υπογονιμότητα διαρκεί περισσότερο από 4 έτη τότε η πιθανότητα σύλληψης είναι 1,5% ανά μήνα. 1.3. Παράγοντες κινδύνου Οι κύριοι παράγοντες κινδύνου για την πρόκληση ανδρικής υπογονιμότητας έχουν σχέση με διάφορα χρόνια νοσήματα, όπως ο σακχαρώδης δια-

14 Κολιάκος Νικόλαος, Διδακτορική Διατριβή βήτης, η διαβητική νευροπάθεια και άλλες νευρολογικές παθήσεις που επηρεάζουν τη σπερματογένεση. Η βρογχίτιδα και οι βρογχιεκτασίες έ- χουν συσχετιστεί με αυξημένη επίπτωση διαταραχών του σπέρματος, ενώ η κυστική ίνωση με δυσγενεσία ή απουσία των σπερματικών πόρων. Η φυματίωση είναι δυνατό να προκαλέσει επιδιδυμίτιδα και προστατίτιδα, ενώ η θυρεοτοξίκωση, η νεφρική ανεπάρκεια και ο υποθυρεοειδισμός χωρίς αγωγή ενοχοποιούνται για διαταραχές στην παραγωγή ανδρογόνων. Άλλοι παράγοντες κινδύνου είναι η παρωτίτιδα, η οποία ενοχοποιείται για αυξημένη επίπτωση ορχίτιδας, καθώς και τα σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα που προκαλούν επιδιδυμίτιδες και ορχίτιδες. Μια άλλη μεγάλη και, εν πολλοίς, όχι σαφώς καθορισμένη ομάδα παραγόντων κινδύνου είναι οι περιβαλλοντικοί τοξικοί παράγοντες, οι οποίοι επιδρούν και αυτοί βλαπτικά στην ανδρική γονιμότητα. Σε αυτούς συγκαταλέγονται τα βαρέα μέταλλα (μόλυβδος, κάδμιο, υδράργυρος), τα ορυκτέλαια, τα συνθετικά στεροειδή, τα εντομοκτόνα και ζιζανιοκτόνα των αγροτικών καλλιεργειών, τα αναισθητικά αέρια και οι νευροτοξίνες. Η έκθεση σε ακτινοβολία και η μακροχρόνια υψηλή θερμοκρασία των όρχεων συγκαταλέγονται επίσης στους βλαπτικούς παράγοντες. Άλλοι, εξίσου βλαπτικοί παράγοντες είναι το κάπνισμα, η κατάχρηση αλκοόλ και η χρήση ναρκωτικών ουσιών. Υπάρχουν φυσικά και φαρμακευτικές ουσίες που επηρεάζουν αρνητικά τη σπερματογένεση. Σε αυτές συγκαταλέγονται τα ψυχομιμητικά ψυχοθεραπευτικά, τα διεγερτικά του κεντρικού νευρικού συστήματος, τα τροποποιητικά της εκσπερμάτισης, τα συνθετικά στεροειδή, οι παράγοντες με δράση στους υποδοχείς ανδρογόνων, τα χημειοθεραπευτικά, οι αναστολείς ενζύμων και ανταγωνιστές του υποδοχέα Η 2 της ισταμίνης. Επίσης χειρουργικές επεμβάσεις, όπως οι διουρηθρικές μπορεί να προκαλέσουν παλίνδρομη εκσπερμάτιση και συνεπώς ιατρογενή υπογονιμότητα, ενώ σε επεμβάσεις βουβωνοκήλης μπορεί να υπάρξει ακούσιος τραυματισμός του σπερματικού πόρου. Επιπρόσθετα αναφέρεται μία γενικότερη μείωση της γονιμοποιητικής ικανότητας μετά από μεγάλες επεμβάσεις εκτός του ουροποιογεννητικού συστήματος, η οποία συνήθως υποχωρεί εντός τριών έως έξι μηνών. Τέλος γνωστή είναι και η αναστρέψιμη μείωση της γονιμότητας μετά από υπερπυρεξία.

1. Υπογονιμότητα 15 1.4. Επιδημιολογία της ανδρικής υπογονιμότητας Η ακριβής επίπτωση της ανδρικής υπογονιμότητας δεν είναι εύκολο να εξακριβωθεί, γιατί, κατά γενική ομολογία, οι άνδρες που αναζητούν θεραπεία είναι λιγότεροι από αυτούς που πάσχουν. Ταυτόχρονα δεν έχουν γίνει αρκετές επιδημιολογικές μελέτες σε ευρέα τμήματα πληθυσμών, ώστε να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα. Μία μελέτη που πραγματοποιήθηκε το 1998 στη Δ. Σιβηρία κατέληξε στο συμπέρασμα ότι σε 186 πλήρως διερευνημένα υπογόνιμα ζευγάρια, αποκλειστικά γυναικείας αιτιολογίας υπογονιμότητα υπήρχε στο 52,7%. Αποκλειστικά ανδρικής αιτιολογίας υπογονιμότητα υπήρχε στο 6,4% ενώ σε 38,7% συνέβαλαν και οι δύο σύζυγοι. Σε ένα άλλο 2,2% των περιπτώσεων δεν κατέστη δυνατόν να αναγνωριστεί η αιτία της υπογονιμότητας. Έτσι, στο 45,1% των περιπτώσεων που ανευρέθη ανδρικός παράγων υπογονιμότητας, το 12,9% οφειλόταν σε φλεγμονές των επικουρικών ανδρικών γεννητικών αδένων, το 11,3% σε κιρσοκήλη και για το 20,9% η διάγνωση ήταν ιδιοπαθής α- ζωοσπερμία. 7 Το 1999 και το 2000 δημοσιεύτηκαν δύο άλλες μελέτες με επιδημιολογικά δεδομένα αναφορικά με την αζωοσπερμία. Αντικείμενο αυτών ήταν 22759 και 28339 σπερμοδιαγράμματα τα οποία μελετήθηκαν αναδρομικά. Και οι δύο καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι η επίπτωση της αζωοσπερμίας κυμαίνεται σε παραπλήσια νούμερα και συγκεκριμένα από 4,76% 8 μέχρι 6%. 9 Επιπλέον δε διαφάνηκε κάποια πτώση στις παραμέτρους του σπέρματος μεταξύ των ετών 1960 και 1996. 9 Συνοψίζοντας, η μεγάλη ετερογένεια των βλαπτικών παραγόντων που προκαλούν ανδρική υπογονιμότητα συνδυαζόμενη με το μη απόλυτα διευκρινισμένο τρόπο δράσης τους και την ασυμπτωματική επίδρασή τους για μεγάλο χρονικό διάστημα έχουν ως αποτέλεσμα μεγάλο ποσοστό ανδρικής υπογονιμότητας, το οποίο χρήζει διερεύνησης και αντιμετώπισης.

16 2. Παθοφυσιολογία της ανδρικής υπογονιμότητας 2.1. Ενδοκρινικά νοσήματα Πρώτη κατηγορία υπογοναδισμού ενδοκρινικής αιτιολογίας είναι οι παθήσεις της υπόφυσης. Αυτές μπορεί να οφείλονται σε χειρουργικές επεμβάσεις, έμφρακτα, όγκους, ακτινοβολία, ή μολυσματικές ασθένειες. Α- σθενείς με προεφηβική έναρξη της πάθησής τους διαγιγνώσκονται με καθυστερημένη ανάπτυξη ή ήβη, επινεφριδική ή θυρεοειδική ανεπάρκεια. Αντιθέτως ασθενείς με φυσιολογικά δευτερογενή χαρακτηριστικά του φύλου πάσχουν από επίκτητες παθήσεις. Ο υπογοναδοτροπικός υπογοναδισμός μπορεί να εμφανιστεί παρά τη φυσιολογική λειτουργία της υπόφυσης. Μπορεί να οφείλεται στο σύνδρομο Kallmann (συγγενής υπογοναδοτροπικός υπογοναδισμός συνδυαζόμενος με ανοσμία) ή σε ιδιοπαθή υπογοναδοτροπικό υπογοναδισμό. Το σύνδρομο Kallmann οφείλεται σε γονίδια που ρυθμίζουν την επίδραση της ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης στον υποθάλαμο και οδηγεί σε ανεπάρκεια γοναδοτροπινών και ορχική ανεπάρκεια. 10 Η κλινική εικόνα εκτείνεται από το νορμο-γοναδοτροπικό και γόνιμο ασθενή μέχρι την πλήρη απουσία της GnRH. Η θεραπεία υποκατάστασης με τεστοστερόνη είναι επαρκής για αρρενοποίηση εφήβων με το σύνδρομο Kallmann. Εντούτοις, τα χορηγούμενα ανδρογόνα οδηγούν σε καταστολή της ορχικής παραγωγής τεστοστερόνης με συνέπεια η σπερματογένεση και η ορχική αύξηση να μη βελτιώνονται με αυτήν τη θεραπεία. Για την έναρξη της σπερματογένεσης απαιτείται χορήγηση hcg. Εντούτοις, η ολοκλήρωση της σπερματογένεσης στους ασθενείς με τις συγγενείς μορφές υπογοναδοτροπικού υπογοναδισμού απαιτεί συνήθως και την προσθήκη FSH. Το σύνδρομο του γόνιμου ευνούχου περιλαμβάνει μειωμένα επίπεδα LH και τεστοστερόνης με φυσιολογικά επίπεδα FSH. Συνεπώς οι ασθενείς

2. Παθοφυσιολογία ανδρικής υπογονιμότητας 17 έχουν μειωμένη αρρενοποίηση και ατελώς ανεπτυγμένα δευτερογενή χαρακτηριστικά του φύλου, αλλά η FSH διατηρεί επίπεδα ενδοορχικής τεστοστερόνης επαρκή για την ωρίμανση του σπερματικού επιθηλίου και την παραγωγή μερικών σπερματοζωαρίων. Ασθενείς με τη σπάνια ανεπάρκεια FSH καταδεικνύουν κανονική αρρενοποίηση και επίπεδα LH και τεστοστερόνης. Λόγω έλλειψης της FSH, παρουσιάζονται ολιγοσπερμία ή αζωοσπερμία και η χορήγηση hmg έχει αποδειχθεί αποτελεσματική για τη διέγερση της σπερματογένεσης σε αυτούς τους ασθενείς. Στο σύνδρομο Prader-Willi παρατηρείται παχυσαρκία, υποτονικοί μύες, διανοητική καθυστέρηση, κοντά χέρια και πόδια, κοντό ανάστημα, και υπογοναδισμός. Προκαλείται ανεπάρκεια LH και FSH λόγω έλλειψης έκκρισης GnRH. 11 Η θεραπεία είναι ίδια με αυτήν για το σύνδρομο Kallmann αν και συχνά η υπογονιμότητα δεν είναι το κυριότερο πρόβλημα των ασθενών αυτών. Σε περιπτώσεις υπερπαραγωγής ανδρογόνων από περιοχές έξω από τον όρχι είναι πολύ συχνή η υπογονιμότητα. Τέτοια κατάσταση μπορεί να προκληθεί από εξωγενή χορήγηση ουσιών, όπως τα αναβολικά στεροειδή που χρησιμοποιούνται από τους αθλητές, ή λόγω ενδογενούς παραγωγής, όπως μια μεταβολική πάθηση ή ένας όγκος. Αυτό έχει ως συνέπεια να κατασταλεί η παραγωγή GnRH από την υπόφυση και συνεπώς να σταματήσει η παραγωγή ανδρογόνων από τα κύτταρα του Leydig. Όμως η ενδοορχική συγκέντρωση τεστοστερόνης είναι φυσιολογικά 50-100 φορές υψηλότερη από ό,τι στο αίμα και κατά συνέπεια, το σπερματικό επιθήλιο παύει να εκτίθενται στα υψηλά επίπεδα τεστοστερόνης, όταν πραγματοποιείται η σύνθεση ανδρογόνων στα κύτταρα Leydig. Αυτό ακριβώς συμβαίνει και στη συγγενή υπερπλασία των επινεφριδίων, σύνδρομο κατά το οποίο οι ασθενείς παρουσιάζουν κοντό ανάστημα, πρώιμη ήβη, α- τροφικούς όρχεις και υπογονιμότητα. Υπερπαραγωγή ανδρογόνων μπορεί επίσης να οφείλεται και σε κακοήθεις όγκους των επινεφριδίων ή των όρχεων. Αυτό οδηγεί σε αποτυχία της ορχικής ανάπτυξης, όταν εμφανίζεται σε ασθενείς προεφηβικής ηλικίας. Σωληναριακή και περισωληναριακή σκλήρυνση μπορεί να εμφανιστεί και στο μετεφηβικό ασθενή, γεγονός ενίοτε μη αναστρέψιμο.

18 Κολιάκος Νικόλαος, Διδακτορική Διατριβή Η αντίστροφη κατάσταση με υπερπαραγωγή οιστρογόνων έχει και αυτή ως αποτέλεσμα την καταστολή της υπόφυσης και την ορχική ανεπάρκεια. Οι όγκοι των κυττάρων του Sertoli ή του Leydig μπορούν να παράγουν οιστρογόνα. Υπερβολική κυκλοφορία οιστρογόνων στην περιφέρεια μπορεί επίσης να προκύψει από ηπατική δυσλειτουργία ή έκδηλη παχυσαρκία. 12 Οι ασθενείς αυτοί μπορεί να παρουσιάζουν στυτική δυσλειτουργία, γυναικομαστία και ατροφικούς όρχεις. Υπερπρολακτιναιμία μπορεί να προκληθεί από έναν όγκο της υπόφυσης, φάρμακα, στρες ή ιδιοπαθείς αιτίες. Η στυτική δυσλειτουργία και η ανδρική υπογονιμότητα συνδέονται επίσης με την υπερπρολακτιναιμία και τα επίπεδα γοναδοτροπινών και τεστοστερόνης είναι ελαττωμένα, ενώ τα επίπεδα προλακτίνης είναι εμφανώς ανυψωμένα. 13 Άλλες καταστάσεις που συνδέονται με την ανδρική υπογονιμότητα είναι ο υποθυρεοειδισμός, χωρίς όμως να είναι και απόλυτη η συσχέτιση των δύο καταστάσεων και η υπερπαραγωγή γλυκοκορτικοειδών, όπως στο σύνδρομο Cushing ή πολύ σπανιότερα σε εξωγενή χορήγηση. Σε αυτές τις περιπτώσεις μπορεί να παρατηρηθεί υποσπερματογένεση ή αναστολή ωρίμανσης των σπερματοζωαρίων. 14 Οι ανωμαλίες στην παραγωγή των ανδρογόνων περιλαμβάνουν την ανεπαρκή σύνθεση της τεστοστερόνης, την ανεπάρκεια στην αναγωγή της προς διυδροτεστοστερόνη ή βλάβες στον υποδοχέα της. Οι βλάβες στη σύνθεση ανδρογόνων και η ανεπάρκεια 5-αναγωγάσης έχουν ως αποτέλεσμα οι ασθενείς να εμφανίζουν διφορούμενα γεννητικά όργανα, ενώ οι βλάβες στους υποδοχείς της τεστοστερόνης οδηγούν στο σύνδρομο αντίστασης στην τεστοστερόνη. Αυτοί οι ασθενείς είναι 46, XY άρρενες με φαινοτύπους που κυμαίνονται από τον ψευδοερμαφροδιτισμό ως ένα φυσιολογικό αρσενικό φαινότυπο με υπογονιμότητα. Τα ανδρογόνοανθεκτικά σύνδρομα έχουν βρεθεί και σε φαινοτυπικά φυσιολογικά άτομα με αζωοσπερμία ή σοβαρή ολιγοσπερμία. Οι ασθενείς με μερική ανοχή ανδρογόνων έχουν ανυψωμένα επίπεδα τεστοστερόνης και LH, ενώ τα επίπεδα FSH είναι είτε κανονικά ή ανυψωμένα. Επειδή το γονίδιο του υποδοχέα των ανδρογόνων βρίσκεται στο χρωμόσωμα Χ στη θέση Xq11-12, αυτό το σύνδρομο κληρονομείται ως φυλοσύνδετο υπολειπόμενο χαρακτηριστικό και μπορεί να εμφανιστεί και στις γυναίκες.

2. Παθοφυσιολογία ανδρικής υπογονιμότητας 19 2.2. Χρωμοσωμικές Ανωμαλίες Ένα σημαντικό ποσοστό των σπερματογενετικών ανωμαλιών μπορεί να μελετηθεί και να ταξινομηθεί σύμφωνα με γενετικά κριτήρια. Στην πραγματικότητα, 30% των ανωμαλιών αυτών θεωρείται ότι έχουν γενετική βάση. Κατά τη διάρκεια της προηγούμενης δεκαετίας, αυξήθηκε κατά πολύ ο αριθμός των γονιδίων που γνωρίζουμε ότι συμμετέχουν στη σπερματογένεση, τη σεξουαλική διαφοροποίηση και τις αναπαραγωγικές ανεπάρκειες. Με τη βοήθεια της PCR μπορούμε να διακρίνουμε και να εντάξουμε περιπτώσεις υπογονιμότητας στην κατηγορία των χρωμοσωμικών γονιδιακών ανωμαλιών. Η παρουσία ενός πρόσθετου χρωμοσώματος Χ είναι η γενετική σφραγίδα του συνδρόμου Klinefelter. Ο μη αποχωρισμός των χρωμοσωμάτων των γαμετών ενός γονέα οδηγεί στο καθαρό σύνδρομο Klinefelter, ενώ ο μη αποχωρισμός κατά τη διάρκεια της μιτωτικής κυτταροδιαίρεσης του αναπτυσσόμενου εμβρύου οδηγεί σε μωσαϊκισμό (46 ΧΥ/47ΧΧΥ). Το σύνδρομο εμφανίζεται σε μία ανά 600 γεννήσεις αρρένων. 15 Η κλασική μορφή συνδρόμου Klinefelter χαρακτηρίζεται από ένα φαινοτυπικά άρρενα με όρχεις μικρών διαστάσεων, γυναικομαστία, και αυξημένες γοναδοτροπίνες. Εντούτοις στη μεγάλη πλειοψηφία των ασθενών παρατηρείται κυρίως ορχική ατροφία. Η γυναικομαστία και θηλυκή κατατομή μπορούν να παρατηρηθούν σε λιγότερο από τους μισούς ασθενείς. Επίσης μέχρι και στο 50% των ασθενών μπορεί να υπάρχουν φυσιολογικά επίπεδα τεστοστερόνης με αυξημένες όμως γοναδοτροπίνες. 16 Η καθυστερημένη ήβη και η μειωμένη αρρενοποίηση δεν εμφανίζονται πάντοτε και συχνά η διάγνωση καθυστερεί μέχρι την εμφάνιση της υπογονιμότητας. Σε περιπτώσεις με μωσαϊκισμό Klinefelter μπορεί να υπάρχουν νησίδες σπερματογένεσης, ενώ σε κλασσικό Klinefelter τα σπερματογόνια συνήθως δε διαφοροποιούνται περισσότερο από σπερματοκύτταρα πρώτης τάξης. Η FSH είναι συνήθως αυξημένη, συνέπεια της βλάβης των σπερματικών σωληναρίων, ενώ τα επίπεδα LH είναι αυξημένα ή κανονικά. Τα επίπεδα τεστοστερόνης πλάσματος μειώνονται σε 50% με 60% των ασθενών. Επιπλέον, τα επίπεδα οιστραδιόλης πλάσματος είναι συνήθως αυξημένα, με συνέπεια μειωμένη αναλογία τεστοστερόνης-οιστρογόνου, γεγονός το οποίο θεωρείται αιτία της γυναικομαστίας. Μελέτες έχουν συνδυάσει τις ορμονικές διαταραχές με διάφορες μορφές καρκίνων που αναπτύσσονται

20 Κολιάκος Νικόλαος, Διδακτορική Διατριβή στους ασθενείς με το σύνδρομο Klinefelter κυρίως όμως έχει προταθεί η 50 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα ανάπτυξης καρκίνου του μαστού. 17 Παρόμοια είναι η κλινική εικόνα των ασθενών με σύνδρομο de la Chapelle (ΧΧ άρρενες). Αυτοί οι ασθενείς εμφανίζουν μικρούς, σκληρούς όρχεις, συχνά γυναικομαστία, μικρό έως φυσιολογικό μέγεθος πέους και αζωοσπερμία. Η ορχική βιοψία μπορεί να καταδείξει σκλήρυνση των σπερματικών σωληναρίων, με συνέπεια αυξημένα επίπεδα γοναδοτροπινών και μειωμένα επίπεδα τεστοστερόνης. Αντίθετα από τους χαρακτηριστικούς ασθενείς με το σύνδρομο Klinefelter, αυτά τα άτομα έχουν κοντύτερο ανάστημα, δεν παρουσιάζουν νοητικές διαταραχές, και έχουν μια αυξημένη συχνότητα εμφάνισης υποσπαδία. 18 Έχει προταθεί ότι στους ασθενείς αυτούς έχουν παραμείνει τμήματα του Υ χρωμοσώματος, τουλάχιστον το γονίδιο καθορισμού του φύλου (SRY- Sex determining region Y). Πάντως δεν έχει αναφερθεί απομόνωση σπερματοζωαρίων από αυτούς τους ασθενείς. Άλλη χρωμοσωμική ανωμαλία είναι το σύνδρομο ΧΥΥ. Οι ασθενείς με το σύνδρομο XYY είναι χαρακτηριστικά ψηλοί, με σοβαρού βαθμού ολιγοσπερμία ή αζωοσπερμία. Αν και έχουν συνδεθεί με επιθετική και ε- γκληματική συμπεριφορά, η αιτία όσο και το γεγονός το ίδιο είναι αμφισβητούμενα. Μερικοί έχουν θεωρήσει ότι αυτές οι συμπεριφορές είναι συνέπεια του ογκώδους αναστήματος, το οποίο μπορεί να προδιαθέσει τα άτομα σε αντικοινωνικές συμπεριφορές, ή της χαμηλότερης νοημοσύνης. 19 Εμφανίζεται σε 0.1% έως 0.4% των νεογνών. 20 Ως αναμένεται, το σπέρμα των ασθενών αυτών παρουσιάζει σπερματοζωάρια με χρωμοσωμικές ανωμαλίες, αναστολή ωρίμανσης, έως και πλήρη σπερματική α- πλασία, καθώς επίσης και περιστασιακές περιπτώσεις που καταδεικνύουν σκλήρυνση σπερματικών σωληναρίων. Αν και οι ασθενείς αυτοί είναι υποψήφιοι για εφαρμογή κάποιας μεθόδου υποβοηθούμενης αναπαραγωγής πρέπει ωστόσο να προσφέρεται γενετική συμβουλευτική πριν από οποιαδήποτε θεραπεία. Το σύνδρομο Noonan (46,ΧΥ) έχει παρόμοια κλινική εικόνα με το σύνδρομο Turner (ΧΟ) με κοντό ανάστημα, καρδιαγγειακές ανωμαλίες, υ- περτελορισμό, κοντό λαιμό, χαμηλή πρόσφυση αυτιών και άλλες διαταραχές της ανάπτυξης. Η κρυψορχία και η ορχική ατροφία είναι συνήθως παρούσες και συνδυαζόμενες με αυξημένες γοναδοτροπίνες.

2. Παθοφυσιολογία ανδρικής υπογονιμότητας 21 Η ιδιοπαθής ανδρική υπογονιμότητα έχει αναμφίβολα συνδεθεί με μικροελλείψεις (microdeletions) που εμφανίζονται στον επίτοπο (locus) της αζωοσπερμίας στο χρωμόσωμα Υ (περιοχή AZF Azoospermia Factor). Αυτές οι de novo μεταλλάξεις αφορούν αρκετά γονίδια ή και οικογένειες γονιδίων στον επίτοπο AZF και ο χαρακτήρας τους δεν έχει πλήρως διερευνηθεί ή συσχετιστεί με κάποιο κλινικό φαινότυπο. Περιλαμβάνουν τα γονίδια DAZ και DAZLA (Deleted in Azoospermia και DAZ-like autosomal) 21 RBM (RNA Binding Motif) 22 και DFFRY (Drosophila fat-facets related Y). 23 Τα τρία αυτά υποψήφια γονίδια έχουν γίνει αντικείμενο ι- διαίτερης μελέτης και ο αρχικός επίτοπος AZF έχει χωριστεί σε AZFa, AZFb και AZFc. 24 Όλα βρίσκονται στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος Υ και συγκεκριμένα στην περιοχή Yq11. Μια τέταρτη περιοχή του χρωμοσώματος Υ, μεταξύ AZFb και AZFc, που καλείται AZFd, φαίνεται να έχει επιπτώσεις στη μορφολογία, αν και ακόμα δεν έχει ερευνηθεί πλήρως. Η ταυτότητα, αλλά και η ευρύτερη βιολογική σημασία των γονιδίων των περιοχών αυτών παραμένει άγνωστη, μια και τα γονίδια αυτά απαντώνται σε πολλά αντίγραφα στο χρωμόσωμα Υ ή και σε άλλα χρωμοσώματα ή εκφράζονται και σε άλλους ιστούς εκτός των όρχεων. Βέβαια, οι μεταλλάξεις αυτών των γονιδίων στο Υ χρωμόσωμα απαντώνται πολύ συχνά σε περιπτώσεις ύπαρξης αποκλειστικά μόνο κυττάρων Sertoli (Sertoli-cell only syndrome) και επιπλέον τέτοιες μικρο-ελλείψεις παρατηρούνται και στην πλειονότητα των αζωοσπερμικών ή ολιγοσπερμικών ανδρών. Συνεπώς έχουν αρχίσει να συμπεριλαμβάνονται στη διαγνωστική διερεύνηση της ιδιοπαθούς ανδρικής υπογονιμότητας. Έγκαιρη αναγνώριση των μικρο-ελλείψεων αυτών σε υπογόνιμους άνδρες μπορεί να βελτιώσει τη θεραπευτική στρατηγική και να οδηγηθούν σε κρυοσυντήρηση σπέρματος πριν το σπερμοδιάγραμμά τους χειροτερέψει. Πρέπει βέβαια να τονιστεί ότι παρά το γεγονός ότι η ασθένεια δεν κληρονομήθηκε από κάποιον ανιόντα συγγενή, αλλά είναι επίκτητη, ωστόσο αυτές οι μικρο-ελλείψεις θα μεταφερθούν στα άρρενα τέκνα. Σίγουρη συσχέτιση των μικρο-ελλείψεων του χρωμοσώματος Υ με συγκεκριμένους κλινικούς φαινοτύπους δεν έχει επιτευχθεί. Ο κύριος λόγος είναι ότι δεν υπάρχουν μελέτες με ισχυρή στατιστική συσχέτιση και επίσης ότι οι γνώσεις μας γύρω από τη γονιδιακή αιτιολογία της ανδρικής υπογονιμότητας είναι ακόμη ανεπαρκείς. Οι ασθενείς με αυτές τις μικροελλείψεις είναι φαινοτυπικά φυσιολογικοί, με μόνη προφανή ανωμαλία τη βλάβη στη σπερματογένεση. Δεν υπάρχει κανένας ακριβής συσχετι-

22 Κολιάκος Νικόλαος, Διδακτορική Διατριβή σμός μεταξύ των μικρο-ελλείψεων και της ορχικής βιοψίας και ασθενείς με παρόμοιες μικροελλείψεις μπορούν να έχουν διαφορετική ορχική ι- στολογία. Αυτό μπορεί να οφείλεται στο ότι είναι πολλά τα γονίδια που περιλαμβάνονται σε αυτά τα διαστήματα και το γεγονός ότι πολλά από αυτά έχουν πολλαπλάσια αντίγραφα ακόμη και σε αυτοσωματικά χρωμοσώματα. Συνεπώς, αν και δεν μπορούμε να καταλήξουμε σε προγνωστικά συμπεράσματα σχετικά με τη γονιμοποιητική ικανότητα κάθε άνδρα με μερικές μικρο-ελλείψεις στο DNA του, η διερεύνησή τους είναι σημαντική και συναντά διευρυνόμενη κλινική εφαρμογή. Διάφορες άλλες χρωμοσωμικές ανωμαλίες έχουν αναγνωριστεί στον υπογόνιμο άνδρα. Μεταθέσεις γενετικού υλικού μεταξύ αυτοσωματικών χρωμοσωμάτων έχουν συσχετιστεί με ολιγοσπερμία, ενώ σε βιοψίες ορχικού ιστού έχουν εμφανιστεί διαταραχές στις μειωτικές διαιρέσεις σε ασθενείς με γενικά φυσιολογικούς καρυότυπους. Ανωμαλίες στον καρυότυπο έχουν επίσης εμφανιστεί στους συζύγους γυναικών με επαναλαμβανόμενες αποβολές. 25 2.3. Διαταραχές σπερματογένεσης Α. Αμφοτερόπλευρη ανορχία Επίσης γνωστό ως σύνδρομο του εξαφανισμένου όρχι, η αμφοτερόπλευρη ανορχία βρίσκεται στους γενετικά ΧΥ άνδρες με μη ψηλαφητούς όρχεις. Οι ασθενείς παρουσιάζουν προεφηβικό άρρενα φαινότυπο, αποδεικνύοντας ότι υπάρχει ορχικός ιστός, που εκκρίνει ανδρογόνα και αντιmüllerian ορμόνη, τουλάχιστον κατά την ενδομήτριο ζωή. Θεωρείται ότι οι όρχεις μπορεί να χάνονται κατά τη διάρκεια της κύησης λόγω μόλυνσης, αγγειακού τραυματισμού, ή συστροφής. Η μοριακή ανάλυση DNA δεν αποκαλύπτει καμία ανωμαλία στο γονίδιο SRY (Sex determining Region Y). 26 Η χαμηλή τεστοστερόνη πλάσματος και τα αυξημένα επίπεδα γοναδοτροπινών είναι χαρακτηριστικά ευρήματα και συνεπώς η αρρενοποίηση πρέπει να προκληθεί με τη χορήγηση τεστοστερόνης στην εφηβεία, και υποκατάσταση τεστοστερόνης για το υπόλοιπο της ζωής. Ε- ντούτοις, ελλείψει οποιουδήποτε ορχικού ιστού, η υπογονιμότητα δεν είναι θεραπεύσιμη.

2. Παθοφυσιολογία ανδρικής υπογονιμότητας 23 Β. Κρυψορχία Εμφανίζεται στο 3-4% των τελειόμηνων νεογνών και υποστρέφεται σταδιακά, ώστε στην ηλικία του ενός έτους 1-1,5% των αγοριών συνεχίζει να έχει έναν από τους δύο όρχεις του εκτός της φυσιολογικής του θέσης. Το 50% των ασθενών με αμφοτερόπλευρη κρυψορχία και το 25% με μονόπλευρη παρουσιάζουν τουλάχιστον μετρίου βαθμού διαταραχές στο σπερμοδιάγραμμα. Ο όρχις που δεν έχει κατέλθει παρουσιάζει μικρότερο αριθμό κυττάρων του Leydig και στην ηλικία των 2 ετών το 38% των έ- κτοπων όρχεων χάνουν τα σπερματοκύτταρά τους. Ο έτερος, φυσιολογικός όρχις πιθανόν να παρουσιάζει και αυτός μειωμένο αριθμό γεννητικών κυττάρων. Γενικότερα, έχει παρατηρηθεί ότι όσο ψηλότερα έχει παραμείνει ο όρχις, τόσο μεγαλύτερη βλάβη παρουσιάζει, αν και οι αιτίες αυτού του γεγονότος, όσο και γενικότερα της κρυψορχίας δεν έχουν διαλευκανθεί. Πρέπει βέβαια να σημειωθεί η διαφορά μεταξύ της κρυψορχίας με τον ανελκόμενο όρχι και τον έκτοπο όρχι. Οι δύο αυτές καταστάσεις του όρχεος έχουν τελείως διαφορετική παθοφυσιολογία και δε φαίνεται να επηρεάζουν τη γονιμότητα. Γ. Συστροφή Ένας στους 4000 εφήβους έχει ελαφρώς διαφορετική ανατομία στον οίακα και στην πρόσφυση του όρχεος με το σπερματικό τόνο, με αποτέλεσμα να παθαίνει συστροφή όρχεος. Η μείωση της γονιμοποιητικής ικανότητας ωστόσο θεωρείται είτε ότι οφείλεται και σε κάποια προϋπάρχουσα βλάβη στους όρχεις είτε λόγω δημιουργίας βλαβών και στο φυσιολογικό - μη συστραφέντα όρχι, γεγονός που έχει καταδειχθεί και με ορχικές βιοψίες. 27 Από μελέτες με πειραματική πρόκληση συστροφής σε πειραματόζωα έχει επίσης προταθεί η ύπαρξη κάποιου παράγοντα που παράγεται από το συστραφέντα όρχι και επιδρώντας στον ετερόπλευρο όρχι να μειώνει τη γονιμότητά του. Ωστόσο ξεκάθαρα συμπεράσματα δεν υπάρχουν, αφού από άλλους υποστηρίζεται ότι η γονιμότητα εκείνων που υπέστησαν συστροφή προεφηβικά δεν είναι μειωμένη. Το μόνο σίγουρο γεγονός είναι η υπογονιμότητα των ατυχών εκείνων που έχουν υποστεί αμφοτερόπλευρα συστροφή και έχουν χάσει και τους δύο όρχεις τους.

24 Κολιάκος Νικόλαος, Διδακτορική Διατριβή Δ. Sertoli cell only syndrome Το σύνδρομο αυτό παρουσιάζεται σε ασθενείς με διάφορες παθολογικές καταστάσεις συνηθέστερη των οποίων είναι οι μικρο-ελλείψεις στο χρωμόσωμα Υ. Οι ασθενείς εμφανίζουν όρχεις στα κατώτερα φυσιολογικά όρια μεγέθους και αζωοσπερμία, ενώ φαινοτυπικά είναι φυσιολογικοί άρρενες. Ιστολογικά στα σπερματικά σωληνάρια ανευρίσκονται μόνο κύτταρα Sertoli και φυσιολογικός διάμεσος ιστός, αλλά καθόλου σπερματικά κύτταρα. Συνήθως είναι αυξημένη η FSH ορού λόγω της ανυπαρξίας σπερματικών κυττάρων, ενώ η τεστοστερόνη και η LH του ορού είναι φυσιολογικές. Παρά την προφανή απουσία σπερματικών κυττάρων στην ιστολογική εξέταση, σπερματοζωάρια μπορούν να ανακτηθούν μέχρι και στο 50% των ασθενών που υποβάλλονται σε TESE. 28 Ε. Ορχίτιδα Εκτός από την παρωτίτιδα, η οποία λόγω του εμβολίου είναι πλέον αρκετά σπάνια, ορχίτιδα μπορούν να προκαλέσουν και η σύφιλη, η γονόρροια, η λέπρα και η λοιμώδης μονοπυρήνωση. Σε μεταπαρωτιδική ορχίτιδα καταλήγει το 30% των περιπτώσεων παρωτίτιδας και από αυτές το 10-30% είναι αμφοτερόπλευρες. Μόνιμη ορχική ατροφία μπορεί να εμφανιστεί από μήνες μέχρι και χρόνια αργότερα και ιστολογικά παρατηρείται διάμεσο οίδημα και συνάθροιση μονοπύρηνων λευκών αιμοσφαιρίων. Συνέπεια αυτού είναι η ατροφία των σπερματικών σωληναρίων. Σοβαρού βαθμού αμφοτερόπλευρη ορχίτιδα έχει ως αποτέλεσμα να εμφανιστεί δευτεροπαθώς υπεργοναδοτροπικός υπογοναδισμός και γυναικομαστία. Αν κατά τη διάρκεια της προσβολής χορηγηθεί ιντερφερόνη Α-2Β τότε η ορχική βλάβη μπορεί να προληφθεί, αλλά σε περιπτώσεις μη αντιστρεπτής βλάβης η μόνη λύση είναι οι τεχνικές υποβοηθούμενης αναπαραγωγής. Στ. Μυοτονική δυστροφία Η μυοτονική δυστροφία προκαλεί πολύ καθυστερημένη χάλαση των μυών μετά από κάθε συστολή και οφείλεται σε μία μετάλλαξη στο χρωμόσωμα 19 η οποία εμποδίζει το σωστό σχηματισμό μιας πρωτεϊνικής κινάσης. Ορχική ατροφία συναντάται στο 80% των ασθενών αυτών κατά την οποία υπάρχει σοβαρού βαθμού σωληναριακή σκλήρυνση. Η FSH του ορού είναι αυξημένη, ενώ περίεργο είναι το γεγονός ότι και πριν την

2. Παθοφυσιολογία ανδρικής υπογονιμότητας 25 εγκατάσταση της σωληναριακής σκλήρυνσης, ακόμη και ασθενείς με φαινομενικά φυσιολογική ορχική λειτουργία, είναι στείροι. Η υπογονιμότητα πιθανόν να οφείλεται σε αδυναμία του σπερματοζωαρίου να ενεργοποιηθεί για την ακροσωμική αντίδραση και τόσο αυτή όσο και η γενικότερη ορχική ατροφία δεν είναι θεραπεύσιμες. Ζ. Κιρσοκήλη Η κιρσοκήλη είναι διάταση του πλέγματος των σπερματικών φλεβών. Η αριστερή κιρσοκήλη είναι 10 φορές πιο κοινή από τη δεξιά, λόγω των ανατομικών παραλλαγών και της χαμηλότερης ροής αίματος στην αριστερή σπερματική φλέβα. Η κιρσοκήλη βρίσκεται σε περίπου 10 έως 15 τοις εκατό των κανονικών ατόμων και σε υψηλότερο ποσοστό υπογόνιμων ατόμων. Οι μηχανισμοί με τους οποίους προκαλείται υπογονιμότητα εξαιτίας της κιρσοκήλης και αντιστρέφεται μετά από τη χειρουργική α- ποκατάσταση της είναι αμφισβητούμενοι. (Πλήρης ανάπτυξη περί της κιρσοκήλης γίνεται στο αντίστοιχο κεφάλαιο) 2.4. Γοναδοτοξίνες Α. Χημειοθεραπευτικά σκευάσματα Η πλειονότητα των χημειοθεραπευτικών σκευασμάτων επηρεάζει σημαντικά τη σπερματογένεση. Ανάλογα με την ηλικία του ασθενούς και του σκευάσματος που χορηγείται είναι και η επίδραση στις γονάδες. Οι αλκυλιωτικοί παράγοντες προκαλούν μόνιμη στειρότητα στο 60% των ασθενών, ενώ ανάλογα με το χημειοθεραπευτικό σκεύασμα μπορεί να υπάρξει από απλώς παροδική υπογονιμότητα μέχρι 100% μόνιμη απώλεια της γονιμοποιητικής ικανότητας. Κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας οι περισσότεροι ασθενείς εμφανίζουν αύξηση των επιπέδων της FSH ορού τα οποία συσχετίζονται με την εμφανιζόμενη αζωοσπερμία. Συνεπώς εάν η FSH επανέλθει τότε και η σπερματογένεση επανέρχεται, ενώ σε αντίθετη περίπτωση αυτό δεν είναι εφικτό. Ασθενείς με λευχαιμία ή λεμφώματα είναι ελαφρώς υπογόνιμοι και πριν την έναρξη της χημειοθεραπείας τους, ενώ μέχρι και 25% των ασθενών με καρκίνο του όρχεος παρουσιάζουν προϋπάρχουσες βλάβες και στο φυσιολογικό όρχι. Ευτυχώς στη μεγάλη πλειονότητα των ασθενών με

26 Κολιάκος Νικόλαος, Διδακτορική Διατριβή καρκίνο του όρχεος που υποβάλλονται σε θεραπεία, η υπογονιμότητά τους θα παρέλθει εντός 4 ετών και η διάρκειά της σχετίζεται με την συνολική δόση σισπλατίνης που τους χορηγήθηκε. Ιδιαιτέρως θετικό είναι το γεγονός ότι τα παιδιά ασθενών που υποβλήθηκαν στο παρελθόν σε χημειοθεραπεία δεν εμφανίζουν αυξημένες πιθανότητες εμφάνισης συγγενών ανωμαλιών. 29 Όμως επειδή κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας παρατηρούνται χρωμοσωμικές ανωμαλίες στα ελάχιστα- σπερματοζωάρια, πρέπει να λαμβάνονται μέτρα αντισύλληψης για σεβαστό χρονικό διάστημα (μέχρι και 24 μήνες, ανάλογα με το χημειοθεραπευτικό) και σε περιπτώσεις κρυοσυντήρησης σπέρματος αυτή να γίνεται πριν την έναρξη της χημειοθεραπείας. Β. Ακτινοβολία Το σπερματικό επιθήλιο είναι ιδιαίτερα ευαίσθητο στην ιονίζουσα ακτινοβολία λόγω του ταχέος ρυθμού πολλαπλασιασμού του, ενώ τα κύτταρα του Leydig εμφανίζουν μεγαλύτερη ανθεκτικότητα. Η FSH ορού αυξάνεται μετά από ακτινοβολία στους όρχεις, αλλά συνήθως επανέρχεται μετά την επανέναρξη της σπερματογένεσης. Αζωοσπερμία προκαλείται συνήθως μετά από ακτινοβόληση 65 cgy και ανάλογα με τη συνολική δόση είναι και το χρονικό διάστημα που χρειάζεται για να επανέλθει η παραγωγή σπερματοζωαρίων, με τη δοσολογία 400-600 cgy να απαιτεί για αυτό μέχρι και πέντε χρόνια. Η ποιότητα του σπερμοδιαγράμματος ανακάμπτει μέσα σε 2 έτη μετά από τη θεραπεία ακτινοβολίας για σεμίνωμα, ενώ για ένα 25% των ασθενών μπορεί να προκύψει μόνιμη στειρότητα. 30 Μετά από θεραπεία ακτινοβολίας, οι περισσότεροι ασθενείς λαμβάνουν οδηγία να αποφύγουν τη σύλληψη για 2 έτη, έως ότου η πρόγνωση είναι πιο σίγουρη. Οι εγκυμοσύνες μετά από τη θεραπεία δεν έχουν αποκαλύψει αύξηση στην εμφάνιση συγγενών ανωμαλιών στους απογόνους αυτών των ασθενών, ωστόσο η σύγχρονη ουρολογία ενθαρρύνει την έγκαιρη κρυοσυντήρηση δειγμάτων σπέρματος πριν την εφαρμογή της ακτινοβολίας.

2. Παθοφυσιολογία ανδρικής υπογονιμότητας 27 Γ. Θερμότητα Υπάρχουν ενδείξεις μετά από πειραματικά δεδομένα ότι η έκθεση των όρχεων σε θερμότητα μπορεί να είναι καταστρεπτική για τη σπερματογένεση. Μια μετα-ανάλυση που εξέτασε τα επαγγέλματα με έκθεση σε θερμότητα κατέληξε στο συμπέρασμα ότι παρατηρείται βλαπτική επίδραση στη μορφολογία των σπερματοζωαρίων και ότι αυξάνεται το χρονικό διάστημα που απαιτείται για σύλληψη, ενώ άλλη τυχαιοποιημένη μελέτη βρήκε χαμηλότερο συνολικό αριθμό σπερματοζωαρίων σε εκείνους που φορούν σφιχτά εσώρουχα σε αντιδιαστολή με εκείνους που προτιμούν χαλαρά σορτς μπόξερ. 31,32 Εντούτοις, τα συμπεράσματα δεν έχουν επιβεβαιωθεί. Δ. Περιβαλλοντικές τοξίνες και επαγγελματικοί κίνδυνοι Η σπερματογένεση έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζεται από την έκθεση στο μόλυβδο, το αρσενικό, τους υδρογονάνθρακες, το κάδμιο, καθώς επίσης και στο βρωμιούχο προπάνιο, ένα πρόσφατα εισαχθέν υποκατάστατο των χλωροφθορανθράκων. Πιο αμφισβητούμενη είναι η θεωρία ότι τα σπερμοδιαγράμματα κάθε ενός ατόμου χειροτερεύουν με την πάροδο του χρόνου, και ο λόγος για αυτήν την πτώση είναι η έκθεση στα περιβαλλοντικά οιστρογόνα, ακόμα από την ενδομήτριο ζωή. Τα στοιχεία είναι ωστόσο ανεπαρκή, για να υποστηρίξουν ή να αντικρούσουν αυτήν την θεωρία. Τα τελευταία χρόνια έχει εισαχθεί στη μελέτη της υπογονιμότητας η έννοια των ενδοκρινικών διαταρακτών. Αυτοί είναι ουσίες, χημικές ή βιολογικές, οι οποίες επηρεάζουν την λειτουργία του σπερματικού επιθηλίου. Στην κατηγορία αυτή ανήκουν τα οργανοχλωρίδια (το γνωστό PVC και οι διοξίνες είναι αυτής της κατηγορίας), τα φυτοφάρμακα, τα φθαλικά άλατα και εστέρες και οι ουσίες που αναφέρθηκαν νωρίτερα. Ο τρόπος δράσης είναι πολλαπλός και μπορεί να ασκείται στον υποθάλαμο, στην υπόφυση και την παραγωγή γοναδοτροπινών ή να προκαλούν κατευθείαν καταστολή των ενζύμων υπεύθυνων για τη βιοσύνθεση των ανδρογόνων. Επίσης μπορεί να συμμετέχουν στην σύνδεση και το μεταβολισμό των στεροειδών, στη σύνδεσή τους με τους υποδοχείς τους, ή να δρουν απ ευθείας στο σπερματικό κύτταρο. Ταυτόχρονα η έκθεση των ανδρών σε οιστρογόνα έχει αυξηθεί πολύ τα τελευταία χρόνια, αφενός με αυξημένη παραγωγή ενδοοιστρογόνων λόγω

28 Κολιάκος Νικόλαος, Διδακτορική Διατριβή παχυσαρκίας και αφετέρου με οιστρογόνα που παράγονται εκτός του οργανισμού, όπως τα φυτοοιστρογόνα, τα μυκητοοιστρογόνα, χημικές ουσίες όπως το DDT, η bisphenol A και το κάδμιο. Το αποτέλεσμα της ασθενούς αλλά παρατεταμένης οιστρογονικής δράσης των ουσιών αυτών είναι η μείωση της FSH, του αριθμού των κυττάρων του Sertoli και της λειτουργικότητας τους, και η διαταραχή της δράσης των κυττάρων του Leydig με ελάττωση στην παραγωγή της τεστοστερόνης και του παράγοντα insulin-like 3. Άλλες ουσίες έχουν στόχο την επιδιδυμίδα και επηρεάζουν την ωρίμανση των σπερματοζωαρίων που συμβαίνει εκεί. Όλοι αυτοί οι βλαπτικοί παράγοντες ενοχοποιούνται για την αυξημένη συχνότητα του συνδρόμου της ορχικής δυσγενεσίας (TDS Testicular Dysgnesis Syndrome) που μπορεί να παρουσιαστεί με υπογονιμότητα, καρκίνο των όρχεων, υποσπαδία ή κρυψορχία. Ε. Άλλες γοναδοτοξίνες και φάρμακα Η κοκαΐνη έχει βρεθεί ότι μειώνει την παραγωγή των σπερματοζωαρίων και η μαριχουάνα επιπλέον προκαλεί μείωση στα επίπεδα της τεστοστερόνης και γυναικομαστία. 33 Υπό διερεύνηση είναι επίσης το σύστημα των ενδοκανναβινοειδών και των υποδοχέων τους στα γεννητικά κύτταρα και οι επιδράσεις που αυτοί έχουν στη γονιμότητα, με πιθανό διπλό, θετικό και αρνητικό ρόλο στην αναπαραγωγή. 34 Πρόωρη αναστολή ωρίμανσης στο αρχικό στάδιο σπερματοκυττάρων μπορεί να προκληθεί από υψηλές δόσεις νιτροφουραντοΐνης. Η χορήγηση σουλφασαλαζίνης για την ελκώδη κολίτιδα επιδρά ευτυχώς αναστρέψιμα στη συγκέντρωση και κινητικότητα σπέρματος και για αυτό πρέπει να προτιμάται η χορήγηση 5- αμινο-σαλικυλικού οξέος. Υπάρχουν στοιχεία ότι οι αποκλειστές διαύλων ασβεστίου προκαλούν μια αντιστρέψιμη λειτουργική ανωμαλία στο σπέρμα, κατά την οποία παρεμποδίζεται η δυνατότητα του σπέρματος να γονιμοποιήσει τα ωάρια, αν και οι τυποποιημένες παράμετροι του σπερμοδιαγράμματος παραμένουν αναλλοίωτες. Ωστόσο η επίδραση αυτή δεν είναι μόνιμη. Τόσο οι όρχεις, όσο και το ήπαρ επηρεάζονται άμεσα από το αλκοόλ. Στους χρόνιους αλκοολικούς ανευρίσκεται συνήθως ορχική ατροφία. Σε ορχική βιοψία καταδεικνύονται περισωληναριακή ίνωση και μείωση του αριθμού των σπερματικών κυττάρων. Τα ελεύθερα επίπεδα τεστοστερόνης μειώνονται συχνά, ενώ τα συνολικά επίπεδα τεστοστερόνης μπορεί

2. Παθοφυσιολογία ανδρικής υπογονιμότητας 29 να είναι μέσα στα φυσιολογικά επίπεδα. Οι ασθενείς, επομένως, μπορεί να παρουσιάζουν στυτική δυσλειτουργία και γυναικομαστία, καθώς επίσης και μείωση γενικά της αρρενοποίησης. 35 Τα επίπεδα γοναδοτροπινών ποικίλλουν, επειδή η υποφυσιακή λειτουργία μπορεί να κατασταλεί. Μελέτες για την οξεία κατανάλωση οινοπνεύματος σε μη αλκοολικούς καταδεικνύουν μείωση στα επίπεδα τεστοστερόνης με την κατανάλωση οινοπνεύματος. Κανένας συσχετισμός δεν έχει βρεθεί μεταξύ του σπερμοδιαγράμματος και του επιπέδου κατανάλωσης αιθανόλης σε ομάδες υπογόνιμων ατόμων. 36 Επιπλέον, η πιθανότητα των ζευγών να συλλάβουν δεν έχει βρεθεί να συνδέεται με την κατανάλωση οινοπνεύματος από τους άνδρες συντρόφους. Τα στοιχεία όσον αφορά στην επίδραση του καπνίσματος επί της γονιμότητας είναι συγκρουόμενα. Μελέτες έχουν συσχετίσει το κάπνισμα με δυσμενή αποτελέσματα σε παραμέτρους του σπερμοδιαγράμματος, όπως ο όγκος του εκσπερματίσματος, ο συνολικός αριθμός, η κινητικότητα, η μορφολογία, και η συγκέντρωση λευκών αιμοσφαιρίων στο σπέρμα. 37,38 Άλλες μελέτες, εντούτοις, δεν έχουν βρει καμία επιρροή του καπνίσματος τσιγάρων στις παραμέτρους του σπερμοδιαγράμματος ή στη γονιμότητα. 39 Αντίθετα το κάπνισμα έχει βρεθεί πως έχει δυσμενείς συνέπειες στη γυναικεία γονιμότητα. Σημειωτέον, έχει βρεθεί ότι η έκθεση στον καπνό του τσιγάρου κατά την ενδομήτριο ζωή έχει δυσμενείς συνέπειες στη μετέπειτα γονιμότητα του κυήματος. 40 Η επίδραση ή μη της καφεΐνης στην πυκνότητα και τη μορφολογία του σπέρματος δεν έχει επιβεβαιωθεί. Οι μελέτες που εξετάζουν τη γονιμότητα δεν έχουν καταδείξει με συνέπεια μια άμεση επίδραση της καφεΐνης, 41 αν και, καφεΐνη που εγχύεται σε σπέρμα in vitro έχει ως αποτέλεσμα αυξημένη κινητικότητα σπέρματος. 2.5. Διαταραχές εκφορητικής οδού σπέρματος Α. Αζωοσπερμία αποφρακτικής αιτιολογίας Η απόφραξη στην εκφορητική οδό του σπέρματος είναι μια ενδεχομένως ιάσιμη χειρουργικά αιτία ανδρικής υπογονιμότητας. Ανευρίσκεται σε 7% με 12% όλων των υπογόνιμων ατόμων και είναι πιο κοινή στους αζωοσπερμικούς ασθενείς. 42 Η απόφραξη μπορεί να είναι ετερόπλευρη ή αμ-

30 Κολιάκος Νικόλαος, Διδακτορική Διατριβή φοτερόπλευρη και μπορεί να εμφανιστεί σε πολλαπλές θέσεις. Για παράδειγμα, επιδιδυμική απόφραξη, που προκαλείται πιθανώς από φαινόμενα παλινδρόμησης της αυξημένης πίεσης προς τα πίσω μπορεί να είναι παρούσα σε ασθενείς είτε με απόφραξη στους σπερματικούς είτε στους εκσπερματιστικούς πόρους. Η ετερόπλευρη απόφραξη σπερματικών πόρων δεν έχει επιπτώσεις στη γονιμότητα εκτός εάν υπάρχει ορχική παθολογία ετερόπλευρα όπως συστροφή, κιρσοκήλη, ή κρυψορχία. Εντούτοις, η ε- τερόπλευρη απόφραξη μπορεί να είναι ένας παράγοντας κινδύνου για α- νάπτυξη αντισπερμικών αντισωμάτων. Η ανίχνευση ετερόπλευρης απόφραξης σε ασθενή με ολιγοσπερμία απαιτεί υψηλό βαθμό κλινικής εμπειρίας. Η αιτιολογία της απόφραξης των σπερματικών πόρων μπορεί να είναι συγγενής, λόγω της δυσμορφίας ή της απουσίας σπερματικών πόρων, όπως σε συγγενή αμφοτερόπλευρη έλλειψη του σπερματικού πόρου (Congenital bilateral absence of vas deference CBAVD), ή επίκτητη δευτεροπαθής λόγω μόλυνσης, στενώματος, ή απολίνωσης. Η συγγενής αμφοτερόπλευρη έλλειψη του σπερματικού πόρου είναι η πιο κοινή αιτία αποφρακτικής αζωοσπερμίας σε ασθενείς που δεν έχουν υποβληθεί σε χειρουργική απολίνωση των σπερματικών πόρων για λόγους αντισύλληψης. 42 Η προσεκτική φυσική εξέταση αποκαλύπτει μια σειρά επιδιδυμικών ευρημάτων, αλλά το πιο κοινό εύρημα είναι η παρουσία κεφαλής της επιδιδυμίδας χωρίς το υπόλοιπο σώμα ή χωρίς σύστοιχο σπερματικό πόρο. Οι σπερματοδόχες κύστεις είναι συχνά αλλά όχι πάντα απούσες ή υποπλαστικές σε αυτούς τους ασθενείς. 43 Ομόπλευρη νεφρική αγενεσία έχει επίσης παρατηρηθεί σε ασθενείς με CBAVD αλλά είναι πιο συνήθης όταν η έλλειψη του σπερματικού πόρου είναι μονόπλευρη. Οι ασθενείς έχουν χαρακτηριστικό σπερμοδιάγραμμα με χαμηλό όγκο και αζωοσπερμία αλλά οι ορχικές βιοψίες καταδεικνύουν γενικά κανονική σπερματογένεση. Η αμφοτερόπλευρη απόφραξη των εκσπερματιστικών πόρων παρουσιάζεται είτε συγγενώς είτε μετά από επεμβάσεις στον αυχένα της ουροδόχου κύστεως ή λοιμώξεις της περιοχής και έχει ως παθογνωμονικά κλινικά ευρήματα την αζωοσπερμία με όξινο ph, αρνητική εξέταση για φρουκτόζη και χαμηλό όγκο εκσπερμάτισης. Η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει τη συγγενή έλλειψη των σπερματικών πόρων, από την οποία μπορεί εύκολα να διακριθεί με την ανεύρεση σπερματικών πόρων στη φυσική εξέταση. Αντίθετα, η διάγνωση της μερικής απόφραξης των εκσπερματι-