Φαινότυποι & Ενδότυποι Σοβαρού Άσθματος Ελευθέριος Ζέρβας, Πνευμονολόγος Επιμελητής Α ΕΣΥ 7 η Πνευμονολογική Κλινική Γ.Ν.Ν.Θ.Α «Η ΣΩΤΗΡΙΑ»
Conflict of interest (Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων) Συμμετοχή σε advisory board (συμβουλευτική επιτροπή) των φαρμακευτικών εταιρειών Elpen, Astra, Novartis Honorarium (τιμητικές αμοιβές) ως προσκεκλημένος ομιλητής από τις φαρμακευτικές εταιρείες Astra, Novartis, Elpen, USB Κάλυψη εξόδων συμμετοχής (εγγραφής, ταξιδίου και διαμονής) σε ελληνικά και διεθνή συνέδρια από τις φαρμακευτικές εταιρείες Astra, Novartis, Elpen, Chiezi, USB, GSK, Galenica, Roche, Takeda
Ορισμός σοβαρού άσθματος When a diagnosis of asthma is confirmed and comorbidities addressed, severe asthma is defined as asthma - which requires treatment with high-dose ICS plus a second controller (and/or systemic steroids), to prevent it from becoming uncontrolled or - which remains uncontrolled despite this therapy - Controlled asthma that worsens on tapering of these high doses of ICS or systemic CS (or additional biologics) ERS/ATS Guidelines Severe Asthma Eur Respir J. 2014
Τι σημαίνει uncontrolled μη ελεγχόμενο άσθμα? Any one of the following four criteria: Poor symptom control: consistently ACQ >1.5 or ACT <20 Frequent severe exacerbations: 2 or more bursts of systemic CS in the previous year Serious exacerbations: at least one hospitalization in the previous year Airflow limitation: FEV 1 <80% predicted. ERS/ATS Guidelines Severe Asthma Eur Respir J. 2014
Είναι το σοβαρό άσθμα μια ενιαία νόσος κλινικά? Gaga M, Zervas E, Samitas K, Bel E. Clin Chest Med. 2012
Είναι το σοβαρό άσθμα μια ενιαία νόσος παθοφυσιολογικά? ERS/ATS Guidelines Severe Asthma Eur Respir J. 2014
Είναι η απάντηση στη φαρμακευτική αγωγή ενιαία? 40 35 30 Variability of Response to ICS Adult Study CAMP ACRN Patients, % 25 20 15 10 5 0 < -20-20 to -10-10 to 0 0 to 10 10 to 20 20 to 30 30 to 40 >40 % Change in FEV 1 From Baseline Tantisira KG, et al. Hum Molec Genetics. 2004
Άρα χρειαζόμαστε κάτι παραπάνω από το ενιαίο σοβαρό άσθμα Phenotype: observable properties of an organism that are produced by the interactions of the genotype and the environment Clinical Phenotype: Characterised on the basis of clinically measurable variables, of demonstrable clinical or scientific relevance Han MLK et al, AJRCCM 2010 Endotype: endogenous mechanism that underlies a phenotype Anderson GP, Lancet 2008
Φαινότυποι άσθματος: Μια πολύπλοκη υπόθεση.. Wenzel S. Lancet 2006
Φαινότυποι σοβαρού άσθματος: Μια ακόμα πιο πολύπλοκη υπόθεση.. Gaga M, Zervas E, Samitas K, Bel E. Clin Chest Med. 2012
Φαινότυποι σοβαρού άσθματος: η βοήθεια των μαθηματικών μοντέλων Moore et al AJRCCM 2010
Φαινότυποι σοβαρού άσθματος: η βοήθεια των μαθηματικών μοντέλων Symptoms (A) Discordant Symptoms EARLY SYMPTOM PREDOMINANT Non-eosinophilic Normal BMI High symptom expression OBESE FEMALE NON EOSINOPHILIC High symptom expression Neutrophilic airway inflammation BENIGN ASTHMA Mixed middle aged cohort Few symptoms No airway inflammation Little airway dysfunction Measuring inflammation allows down -titration of corticosteroids Discordant Inflammation Concordant disease Symptom based approach to therapy titration maybe appropriate INFLAMMATION PREDOMINANT Late onset Greater proportion of males Few daily symptoms Rhinitis and nasal polyps Aspirin sensitivity Eosinophilic Inflammation/exacerbations(B) Primary Care Asthma Refractory Asthma Measuring inflammation allows targeted corticosteroids to lower exacerbation frequency Haldar et al AJRCCM 2008
Φαινότυποι σοβαρού άσθματος: έλλειψη κοινού ορισμού και μεθοδολογίας
Φαινότυποι σοβαρού άσθματος: πόσο σταθεροί είναι? A. Moderate asthma B. Severe asthma Μόνο το 1/3 των ασθενών παρέμεινε σταθερό στον ίδιο φλεγμονώδη φαινότυπο Al Samri et al JACI 2010
Φαινότυποι σοβαρού άσθματος: πόσο σταθεροί είναι? The latent transition analysis was applied on longitudinal data (twice, 10 yr apart) from 3,320 adults with asthma. 7asthma phenotypes mainly characterized by the level of asthma symptoms, the allergic status, and pulmonary function. Boudier et al. 2013
Κλινικοί φαινότυποι σοβαρού άσθματος και η σημασία τους Certain characteristics of certain phenotypes may eventually promote targeted and/or more effective therapies as well as help to predict different natural histories. In that regard, eosinophilic inflammation, allergic/th2 processes and obesity have been identified as characteristics or phenotypes which may be helpful. Age of onset is of great importance. Clinical, genetic and statistical approaches have identified an - early-onset allergic phenotype, - a later onset obese (primarily female and non-allergic) phenotype and - A later onset eosinophilic phenotype ERS/ATS Guidelines Severe Asthma Eur Respir J. 2014
Κλινικοί φαινότυποι σοβαρού άσθματος και η σημασία τους Wenzel S., Nature Medicine 2012
Κλινικοί φαινότυποι σοβαρού άσθματος και η σημασία τους Η αναζήτηση της φαινοτυπικής έκφρασης της νόσου έχει νόημα όταν τη χρησιμοποιείς για να στοχεύσεις καλύτερα την θεραπεία Φαινότυπος + βιοδείκτης (biomarker) = στοχευμένη θεραπεία = βελτίωση ελέγχου άσθματος McDonald V, Clin Exp Allergy 2013
Φαινότυπος + βιοδείκτης = στοχευμένη θεραπεία Ατοπικό άσθμα + IgE = Omalizumab (Xolair) - 65,0 %* - 57,2 %* 3,5 3,2 3 2,7 2,5 2 1,5 1 0,5 0,5 0,4 0,9 1,3 previous 12 months PP Omalizumab PP 0 non severe Severe total Brusselle G et al, Respiratory Medicine 2009
Φαινότυπος + βιοδείκτης = στοχευμένη θεραπεία Άσθμα με συχνές παροξύνσεις + ηωσινοφιλία = anti-il5 Pavord I. et al, Lancet 2012
Φαινότυπος + βιοδείκτης = στοχευμένη θεραπεία Άσθμα με συχνές παροξύνσεις + ηωσινοφιλία = anti-il5 Pavord I. et al, Lancet 2012
Φαινότυπος + βιοδείκτης = στοχευμένη θεραπεία Μη ελεγχόμενο άσθμα (??) + περιοστίνη = Anti-IL-13 lebrikizumab Corren J. et al, NEJM 2011
Φαινότυπος + βιοδείκτης = στοχευμένη θεραπεία Άσθμα με συχνούς παροξυσμούς + μη ηωσινοφιλική φλεγμονή = Azithromycin Brusselle GG et al, Thorax 2013
Από τους φαινότυπους στους. ενδότυπους Anderson G. LANCET 2008
Από τους φαινότυπους στους. ενδότυπους Lötvall J.et al JACI 2011
Από τους φαινότυπους στους. ενδότυπους. Μια πολύπλοκη σχέση. Lötvall J.et al JACI 2011
Ενδότυποι σοβαρού άσθματος. Προσπαθώντας να φτάσουμε κοντά στη σωστή θεραπεία. Wenzel S. Clin Exp Allergy. 2012
Ενδότυποι σοβαρού άσθματος. Πόσο κοινός είναι ο παθογενετικός μηχανισμός? Low IgE High IgE Dixon AE. et al JACI 2011
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ 1. Το σοβαρό άσθμα δεν είναι μια ενιαία νόσος, έχει πολλά «πρόσωπα» - φαινοτύπους 2. Οι φαινότυποι του σοβαρού άσθματος βοήθησαν στην καλύτερη κατανόηση της νόσου και την στόχευση της θεραπείας 3. Οι ενδότυποι είναι μια νέα έννοια που στοχεύει στην αναγνώριση κοινών παθογενετικών μηχανισμών και στην καλύτερη αναζήτηση στοχευμένης θεραπείας. Μένει να αποδειχθεί.
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Κλινική χρησιμότητα pheno - endotypes Σοβαρό άσθμα Έλεγχος συν-νοσηρότητας, συμμόρφωσης στην αγωγή Ατοπία + IgE + Omalizumab Έλεγχος ηωσινοφιλίας, FeNO >50, blood EOS >300/ml, sputum EOS >3% - - - - Periostin + Anti-IL5, Anti-IL4Ra Anti-IL13 Fungus specific IgM and IgE, bronchiectasis Antifungals?, Omalizumab - Ουδετεροφιλικό άσθμα sputum NEUTR >40% + Macrolides? Ακοκκιοκυτταρικό άσθμα sputum NEUTR <40%, EOS < 3% - + obesity SMA??? + smoking LAMA? Weight loss, Variatric surgery? Thermoplasty?