Μ.Π. Ζώρζου Επιμ. Α Παθολογίας Εξειδ. Λοιμωξιολογίας Κοργιαλένειο- Μπενάκειο Νοσοκομείο Ε.Ε.Σ.

Μ.Π. Ζώρζου Επιμ. Α Παθολογίας Εξειδ. Λοιμωξιολογίας Κοργιαλένειο- Μπενάκειο Νοσοκομείο Ε.Ε.Σ.

Παρουσίαση περίπτωσης Άνδρας, 42 ετών προσέρχεται με εμπύρετο και κακουχία από μηνός. Καπνός (-), αλκοόλ (-), υπάλληλος γραφείου HIV(+) από 7ετίας, λοιπό αναμνηστικό ελεύθερο ART naïve - είχε αρνηθεί έναρξη ART προ διετίας Εκτός παρακολούθησης από τότε

Κλινική εικόνα Ασθενής προσανατολισμένος σε χώρο χρόνο Όψη, θρέψη καλή Α.Π. 120/80mmHg, σφύξεις 90, SatO2 98%, θ: 38.3 ο Λοιπή αντικειμενική εξέταση: ήπια ωχρότητα επιπεφυκότων, ήπια σπληνομεγαλία και μικρή δερματική βλάβη (σάρκωμα Kaposi) στο αρ. κάτω άκρο

Εργαστηριακός έλεγχος εισόδου (1) Αιματοκρίτης 25.3% αιμοσφαιρίνη 8.4 g/dl WBC 4300 Πολυμορφοπύρηνα 51% Λεμφοκύτταρα 29% Αιμοπετάλια 154000 ΤΚΕ 140 CRP 59.9 (0-5) CD4 17 κύτταρα/ul Viral load 105000 copies/ml

Εργαστηριακός έλεγχος εισόδου (2) Καλλιέργεια αίματος για κοινά παθογόνα: (-) Καλλιέργεια αίματος για μυκοβακτηρίδια: (-) Οροαντίδραση Wright: (-) Αντιγόνο κρυπτοκόκκου (ορού): (-) Αντίσωμα IgG για Leishmania (ορού)(ifa): (-) Αντίσωμα Leishmania infantum K39 (ELISA): (-) TPHA (+), RPR(-) Quantiferon: (-) Μικροσκοπική κοπράνων: κύστεις Giardia Lamblia

Εργαστηριακός έλεγχος εισόδου (3) Άμεση χρώση Ziehl-Nielsen μυελού: (-) Καλλιέργεια μυελού για μυκοβακτηρίδια: (-) PCR ορού για CMV: (-) PCR ορού για EBV: 3,4 X 1000 copies/ml PCR για Leishmania (μυελού): (+) PCR για Leishmania (ορού): (+) X2 Χρώση Giemsa μυελού: αρνητική για Leishmania

ΕΡΩΤΗΣΗ 1: Ποια είναι η θεραπευτική προσέγγιση με βάση τα παραπάνω δεδομένα; 10 1) έναρξη αντιρετροϊκής αγωγής 20.6% (13) 2) έναρξη αγωγής για Giardia Lamblia 3) έναρξη αγωγής για σπλαγχνική λεϊσμανίαση 14.3% (9) 20.6% (13) 4) 1 + 2 και επανάληψη μυελού 27.0% (17) 5) 1 + 2 + 3 Total: 63 17.5% (11)

Σπλαγχνική λεϊσμανίαση και HIV PCR για Leishmania στον ορό: 97% ευαισθησία, 95% ειδικότητα στην διάγνωση Ακόμα μεγαλύτερη ευαισθησία σε πλήρες αίμα (μεγαλύτερη συγκέντρωση του παρασίτου στα μονοκύτταρα) Άριστος δείκτης παρακολούθησης της θεραπείας Μέσος χρόνος αρνητικοποίησης PCR σε HIV(+): 18 ημ. Υπερτερεί έναντι της μικροσκόπησης του μυελού (50%-70% ευαισθησία σε εξειδικευμένα κέντρα) Τα αντισώματα για το παράσιτο έχουν χαμηλή ευαισθησία σε HIV + ασθενείς (ευαισθησία IFA και ELISA<50%)

Πορεία νόσου: (ημέρα 6) Θεραπευτική αντιμετώπιση Abacavir, lamivudine, dolutegravir (HLA B*5701 -) Λιποσωμική αμφοτερικίνη 4 mg/kg Σ.Β. Μετρονιδαζόλη 500mg x 3 Τριμεθοπρίμη- σουλφομεθοξαζόλη 960 mg παρ ημέρα

Πορεία νόσου (ημέρα 23) CT (ολόσωμη): διάχυτη λεμφαδενοπάθεια, κυρίως στην περιοχή του μεσεντερίου, σπληνομεγαλία PET-CT: καθήλωση του ραδιοφαρμάκου στην περιοχή του μεσεντερίου ΤΑΥΤΟΧΡΟΝΑ Πρόσκαιρη βελτίωση του εμπυρέτου Πρόσκαιρη βελτίωση των αναγκών σε μεταγγίσεις Σ/Ε

Πορεία νόσου (ημέρα 28) Επανεμφάνιση του πυρετού μετά 5 ημέρες απυρεξίας αναιμία, εκ νέου κ/ες αίματος: (-) CD4: 39 κύτταρα/ul CRP Ιϊκό φορτίο: 51 copies/ml Νέος απεικονιστικός έλεγχος: γενικευμένη λεμφαδενοπάθεια, περισσότερο εκσεσημασμένη στην περιοχή του μεσεντερίου, σπληνομεγαλία

Ερώτηση 2: ποια η θεραπευτική προσέγγιση με βάση τα νέα δεδομένα; 1) έναρξη εμπειρικής αγωγής για κοινά μικρόβια 2) τροποποίηση αγωγής για λεϊσμανίαση (μη ανταπόκριση) 3) συνέχιση ίδιας αγωγής για λεϊσμανίαση 4) έναρξη αντιφλεγμονωδών 5) 3+4 6) 1+2 6.8% (5) 9.6% (7) Total: 73 20.5% (15) 17.8% (13) 20.5% (15) 24.7% (18) 10

Ένα κλινικό σύνδρομο χωρίς σαφή ορισμό

IRIS ΟΡΙΣΜΟΣ Eκσεσημασμένη φλεγμονώδης απάντηση σε γνωστό ή άγνωστο παθογόνο σε ασθενή HIV(+) Που σχετίζεται χρονικά με την έναρξη ή αλλαγή της ART (4-8 εβδομάδες από αυτήν κατά μέσο όρο) Συνοδεύεται από και/ή CD4 του ιϊκού φορτίου > 1 log10 copies/ml Εφόσον έχει αποκλειστεί νέα λοίμωξη ή μη ανταπόκριση στην αγωγή ή φαρμακευτική αντίδραση

IRIS κατηγορίες Αποκάλυψη ή ανάδυση ήδη υπάρχουσας λοίμωξης οφειλόμενης σε παθογόνο που δεν είχε διαγνωστεί μέχρι τότε και διέδραμε υποκλινικά (unmasking IRIS) Επιδείνωση κλινικής σημειολογίας γνωστού, υπό αγωγή, παθογόνου, παρά την αποτελεσματική θεραπεία (paradoxical IRIS)

IRIS- ΘΕΡΑΠΕΙΑ Σοβαρό IRIS: 1. επιδείνωση αναπνευστικής λειτουργίας οφειλόμενη σε φυματίωση ή MAC 2. Επιδείνωση νευρολογικής σημειολογίας σε κρυπτοκοκκική λοίμωξη 3. Επιδείνωση αμφιβληστροειδοπάθειας επί CMV Σε σοβαρό IRIS, προτείνεται θεραπεία με κορτικοειδή και ενδεχόμενη διακοπή των αντιρετροϊκών.

IRIS- ΘΕΡΑΠΕΙΑ Ήπιας- μέτριας βαρύτητας IRIS (όλες οι άλλες περιπτώσεις) 1. Θεραπεία της υποκείμενης καιροσκοπικής λοίμωξης 2. Συνέχιση της αντιρετροϊκής αγωγής 3. Συμπτωματική θεραπεία με αντιφλεγμονώδη 4. Ενημέρωση του ασθενή για την φύση και την πρόγνωση του συνδρόμου

Πορεία νόσου (ημέρα 28) Έναρξη αντιφλεγμονωδών Συνέχιση λιποσωμικής αμφοτερικίνης Συνέχιση αντιρετροϊκής αγωγής Προγραμματισμός λαπαροσκοπικής βιοψίας λεμφαδένα για διερεύνηση άλλου συνυπάρχοντος νοσήματος (λέμφωμα?)

Πορεία νόσου (ημέρα 35) Επιδείνωση κλινικής εικόνας με πυρετό >39 0 C Ht: 17,4%, Hb 6,2 g/dl WBC: 2500 κκχ PLT: 35.000 κκχ CRP: 70 APTT 36, INR 1.15, ινωδογόνο 445mg/dl, σχιστοκύτταρα (-) Νέες καλλιέργειες αίματος για κοινά παθογόνα και μυκοβακτηρίδια (-)

Πορεία νόσου (ημέρα 35) PCR για CMV: (-) PCR για EBV: 1,1 X 1000 copies/ml PCR για HHV-8: (-) PCR για parvob19: (-) ορού

Eρώτηση 3: ποια είναι η πιθανή αιτία της πανκυτταροπενίας του ασθενή? 10 1) IRIS σύνδρομο σε ασθενή με σπλαγχνική λεϊσμανίαση 2) Λέμφωμα 3) Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη 12.7% (9) 4) Αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο 5) Τοξικότητα από την αμφοτερικίνη 22.5% (16) 25.4% (18) 18.3% (13) 21.1% (15) Total: 71

HIV και πανκυτταροπενία Διαφορική διάγνωση HIV insite Knowledge Base Chapter Λοιμώξεις 1. Parvo B19 2. Mycobacterium avium complex 3. Mycobacterium tuberculosis 4. Histoplasma capsulatum 5. Coccidioides immitis 6. Cryptococcus neoformans 7. Pneumocystis jirovecii 8. Leishmania donovani spp Νεοπλασίες 1. Λεμφώματα: Hodgkin και non- Hodgkin Αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο Mayo Clinic 1998 Φάρμακα 1. Ganciclovir 2. ZDV 3. τριμεθοπρίμησουλφομεθοξαζόλη 4. Δαψόνη 5. Σουλφαδιαζίνη 6. Πυριμεθαμίνη 7. Αμφοτερικίνη Β 8. 5-φλουκυτοσίνη 9. Αντινεοπλασματικά 10. ιντερφερόνη-α 11. cidofovir

Ερώτηση 4: τι προτείνετε για την περαιτέρω διερεύνηση του ασθενή? 10 1) Μυελόγραμμα 2) Καλλιέργεια μυελού και νέα PCR για λεϊσμάνια 3) Φερριτίνη και τριγλυκερίδια ορού 4) Νέος απεικονιστικός έλεγχος 5) Βιοψία μεσεντέριου λεμφαδένα 6) Όλα τα ανωτέρω 7) 1+2+3 8.2% (6) 8.2% (6) Total: 73 15.1% (11) 15.1% (11) 13.7% (10) 17.8% (13) 21.9% (16)

Πορεία νόσου (ημέρα 35) PCR για CMV: (-) PCR για EBV: 1,1 X 1000 copies/ml PCR για HHV-8: (-) PCR για parvob19: (-) PCR για Leishmania (μυελός): (-) Φερριτίνη ορού: 6500mg/dl Τριγλυκερίδια ορού: 734mg/dl

Διάγνωση αιμοφαγοκυτταρικού συνδρόμου (5/8 κριτήρια) Κλινικά κριτήρια 1) Πυρετός 2) Σπληνομεγαλία Εργαστηριακά κριτήρια 3) Πενίες >= 2 κυτταρικές σειρές (Hb< 9g/dl, WBC< 1000κκχ, PLT< 100.000κκχ) 4) Τριγλυκερίδια >2mmol/L ή/και ινωδογόνο <1.5g/L 5) Φερριτίνη > 500 μg/l Νέα διαγνωστικά κριτήρια (2004) 6) Αιμοφαγοκυττάρωση σε μυελό, σπλήνα ή λεμφαδένες χωρίς στοιχεία κακοήθειας 7) Δραστικότητα NK κυττάρων χαμηλή ή απούσα 8) scd25 >2400U/ml

Κριτήρια αιμοφαγοκυτταρικού συνδρόμου (5/8) 1) Πυρετός 2) Σπληνομεγαλία 3) Πενίες >= 2 κυτταρικές σειρές (Hb< 9g/dl, WBC< 1000, PLT< 100.000) 4) Τριγλυκερίδια >2mmol/L 5) Φερριτίνη >500 μg/l 6) Χωρίς στοιχεία αιμοφαγοκυττάρωσης στο μυελό

Αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο και HIV λοίμωξη (Doyle et al COID, 2009)

Αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο και HIV λοίμωξη Αυξημένη επίπτωση σε HIV σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό (λόγω της επίδρασης του ιού στην κυτταρική ανοσία?) Στο πλαίσιο πρωτολοίμωξης Σε προχωρημένα στάδια της νόσου στην προ-art εποχή Σχετιζόμενη με IRIS?

Θεραπεία αιμοφαγοκυτταρικού συνδρόμου σε HIV Υποστηρικτική αγωγή Θεραπεία του υποκειμένου λοιμογόνου αιτίου (εάν λοιμώδους αιτιολογίας) Διακοπή του ενοχοποιούμενου παράγοντα (εάν υπάρχει) ART σε προχωρημένο AIDS Πρωτόκολλο HLH-2004 (δεξαμεθαζόνη, κυκλοσπορίνη, ετοποσίδη) με αμφιλεγόμενα αποτελέσματα

Πορεία νόσου (ημέρα 35) Θεραπεία με δεξαμεθαζόνη 24 mg ημερησίως Θεραπεία με γ-σφαιρίνη 400mg/kg σωματικού βάρους για 5 ημέρες Συνέχιση ART ύφεση του πυρετού σε 48hrs και ανάκαμψη των σειρών σε 72 hrs

Πορεία νόσου (ημέρα 42) Ht: 30%, Hb: 9.8g/dl WBC: 4900 κκχ PLT: 317.000 κκχ ΤΚΕ: 13/1 η ώρα CRP: 0.1mg/dl Βιοψία μεσεντερίου λεμφαδένα: διήθηση από primary effusion lymphoma-solid type, διήθηση από σάρκωμα kaposi.

Πορεία νόσου (ημέρα 48) Εξιτήριο με σταδιακή μείωση δόσης κορτιζόνης Αιματολογική παρακολούθηση για το λέμφωμα Συνέχιση αντιρετροϊκής αγωγής Θεραπεία συντήρησης με λιποσωμική αμφοτερικίνη 4mg/kg Σ.Β. κάθε 4 εβδομάδες, έως ότου CD4>200-350 για 3-6 μήνες

HIV και HHV-8 20-77% MSM είναι ΗΗV-8 (+) Συσχετίζεται αιτιολογικά με: 1. Σάρκωμα Kaposi 2. Primary effusion lymphoma 3. Νόσο Castleman Η ιαιμία σχετίζεται αιτιολογικά με εμφάνιση Kaposi και με εξάρσεις της νόσου Castleman

Βιβλιογραφικές αναφορές 1. Guidelines for the prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents (CDC, NIH, HIV Medicine Association of IDSA, 2016) 2. New York State Department of Health AIDS Institute www.hivguidelines.org 3. French M. Immune reconstitution inflammatory syndrome: a reappraisal. CID 2009: 48; 101-7 4. HIV insite Knowledge Base Chapter, Mayo Clinic, 1998 http://hivinsite.ucsf.edu/insite?page=kb-04-01-09 5. HLH-2004 Treatment Protocol: Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Study Group 6. Doyle T et al: Haemophagocytic Syndrome and HIV. Current Opinion in Infectious Diseases 2009: 22; 1-6 7. Haemophagocytic syndrome after highly active antiretroviral therapy: a lifethreatening event related to immune restoration inflammatory syndrome? AIDS, 2008, vol 22, p.549