ΠΕΤΡΟΣ ΡΑΚΑΚΗΣ ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΑΙΕΥΤΙΚΗΣ - ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΑΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΚΑΙ ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑ

Τραχηλικός παράγοντας Σαλπιγγικός παράγοντας Ανδρικός παράγοντας

ΧΛΑΜΥ ΙΑ ΓΟΝΟΚΟΚΚΟΣ

ΓΥΝΑΙΚΑ Παθολογικό Huhner test Λοίμωξη ανωτέρου γεννητικού συστήματος Μη διαβατές σάλπιγγες Χρόνιος πυελικός πόνος Εξωμήτριος κύηση

ΑΝ ΡΑΣ Ουρηθρίτις ρ Επιδιδυμίτις The positivity in only semen samples raises the possibility that the organisms are harbored in the epididymis, seminal vesicles, or the prostate.(boerman et al, Arch Androl, 1998)

ΧΛΑΜΥ ΙΑ 1-10 % ασυμπτωματικοί άνδρες 1 10% ασυμπτωματικές γυναίκες

ΓΟΝΟΡΡΟΙΑ <2%ασυμπτωματικοί άνδρες < 2% ασυμπτωματικές γυναίκες

ΧΡΟΝΙΟΣ ΠΥΕΛΙΚΟΣ ΠΟΝΟΣ ΚΙΝ ΥΝΟΣ ΓΙΑ ΕΚΤΟΠΗ ΚΥΗΣΗ Η ΣΑΛΠΙΓΓΙΚΟ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ 1 επεισόδιο 7 9% 2 επεισόδια εσόδα 16 23 3% > 2 επεισόδια 39-43 %

ΑΝ ΡΙΚΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ Επίδραση στη σπερματογένεση Κυρίως διαταραχή αριθμού και κινητικότητας ύσκολη αντιμετώπιση Λοίμωξη συντρόφου ICSI??

Θεραπεία και επανέλεγχος Θεραπεία για ασθενή και σύντροφο ταυτοχρόνως

ΜΥΚΟΠΛΑΣΜΑΤΑ εν υπάρχει σαφής συσχέτιση μυκοπλασμάτων μ με αδυναμία σύλληψης

Evidence for a role of Mycoplasma genitalium in pelvic inflammatory disease (Haggerty, 2008)

Ελεγχος για χλαμύδια σε ζευγάρια πριν την ΕΓ Ελεγχος για γονόκοκκο ο ο σε ζευγάρια υψηλού κινδύνου

ΑΠΟΒΟΛΕΣ Αποβολή είναι η εκβολή του κυήματος από την μήτρα

Αποβολή Παλίνδρομος κύηση (μέχρι την 25 η εβδομάδα) Ενδομήτριος θάνατος (μετά την 25 η εβδομάδα) )

Σποραδικές Επανειλλημμένες ή καθ έξιν

α τριμήνου (μέχρι την 12 η εβδομάδα) β τριμήνου Ενδομήτριος θάνατος

Οι αποβολές θεωρούνται μια από τις πιο συχνές επιπλοκές κατά την κύηση (μέχρι και 75%!!) Το ποσοστό των κλινικά αναγνωρισμένων αποβολών (με εμφάνιση μετά την 6η η εβδομάδα της κύησης) είναι 12-15% 15%

Μετά την ηλικία των 40 ετών το ποσοστό είναι τουλάχιστον 30%

Οι καθ έξιν αποβολές ( περισσότερες από τρεις διαδοχικές εμβρυϊκές απώλειες πριν τις 20 εβδομάδες) ) αποτελούν ένα ιδιαίτερο πρόβλημα με σωματικά αλλά και ψυχολογικά επακόλουθα για τις γυναίκες.

Η συχνότητα εμφάνισης των καθ έξιν αποβολών είναι δυστυχώς αρκετά μεγάλη (μία για κάθε 300 κυήσεις) ( ένα στα 100 ζευγάρια)

ΑΙΤΙΑ Χρωμοσωμιακά Ανατομικά Λοιμώδη Ορμονικά Ανοσολογικά

ΛΟΙΜΩ Η Αρκετές μελέτες έχουν επιβεβαιώσει το ρόλο των λοιμώξεων ως αίτιο αποβολών, ιδιαίτερα κατά το δεύτερο τρίμηνο της κύησης, ωστόσο ο ρόλος τους στις αποβολές πρώτου τριμήνου παραμένει ακόμα αδιευκρίνιστος

Ο ρόλος των λοιμώξεων στις καθ έξιν αποβολές δεν είναι σαφής (1%??)

1917, De Forest: Επανειλημμένες αποβολές σε άτομα που είχαν επαφή με οικόσιτα ζώα με βρουκέλλωση (αγελάδες, πρόβατα, κατσίκες) εν επιβεβαιώθηκε Ελλειψη ερυθριτόλης στον ανθρώπινο πλακούντα

Ο ρόλος των λοιμωδών παραγόντων στις επανειλημμένες αποβολές παραμένει αδιευκρίνιστος. Για να θεωρηθεί ότι ένας λοιμώδης παράγοντας εμπλέκεται αιτιολογικά στις καθ έξιν αποβολές, θα πρέπει να είναι ικανός να παραμένει στο γεννητικό σύστημα της γυναίκας αδιάγνωστος και χωρίς να προκαλεί ιδιαίτερα συμπτώματα.

Βακτηριακές λοιμώξεις, ιοί και άλλοι μικροοργανισμοί όπως το Toxoplasma και η Listeria ενοχοποιούνται ως αίτια σποραδικών αποβολών και διάφορες θεωρίες έχουν διατυπωθεί προκειμένου να ερμηνεύσουν τη σχέση λοιμογόνων παραγόντων με αυτές

Μηχανισμοί δράσης λοιμωδών παραγόντων 1. Τοξικά μεταβολικά βιοπροϊόντα, ενδοτοξίνες, εξωτοκίνες ή κυτοκίνες πιθανώς να έχουν άμεση δράση στη μήτρα και στην εμβρυοπλακουντιακή μονάδα.

2. Εμβρυϊκές λοιμώξεις πιθανώς προκαλούν εμβρυϊκό θάνατο ή σοβαρές δυσπλασίες μη συμβατές με βιωσιμότητα του εμβρύου (ερυθρά, παρβοϊός Β19, CMV, HSV, σύφιλη) )

3. Πλακουντιακή λοίμωξη πιθανώς προκαλεί πλακουντιακή ανεπάρκεια με συνακόλουθο εμβρυϊκό θάνατο.

4. Χρόνια λοίμωξη του ενδομητρίου μετά από ανιούσα λοίμωξη (M. hominis, i Chlamydia, Ureaplasma urealyticum, HSV) πιθανώς να επηρεάζει την εμφύτευση του εμβρύου

5. Η αμνιονίτιδα κατά το πρώτο τρίμηνο πιθανώς να έχει παρόμοια δράση με την χοριοαμνιονίτιδα κατά το τρίτο τρίμηνο (προκαλεί πρόωρο τοκετό). Ενοχοποιούνται διάφοροι δά μικροοργανισμοί με τέτοια δράση όπως είναι η Listeria

Καθώς η κύρια οδός της λοίμωξης στο πλακούντα και το έμβρυο είναι η ανιούσα λοίμωξη μέσω του κόλπου και του τραχήλου, διάφορες μελέτες έχουν επικεντρωθεί θί στην ανεύρεση συσχέτισης μεταξύ αποβολών και μη φυσιολογικής βακτηριδιακής χλωρίδας του κατώτερου γεννητικού συστήματος, του κόλπου και του τραχήλου αντίστοιχα

Η γονόρροια σχετίζεται με πρόωρο τοκετό, πρόωρη ρήξη υμένων και χοριοαμνιονίτιδα

Τα χλαμύδια μπορούν να προκαλέσουν αποβολές εξ αιτίας της ισχυρής ανοσολογικής αντίδρασης σε ειδική βακτηριδιακή πρωτεΐνη Επίσης προκαλούν λοιμώξεις στον τράχηλο που ενοχοποιούνται για αποβολές δευτέρου τριμήνου και για πρόωρη ρήξη των υμένων Μελέτη in vitro έδειξε ότι τα C.trachomatisπροσβάλλουν την τροφοβλάστη του πλακούντα

Σε γυναίκες που υποβάλλονται σε εξωσωματική γονιμοποίηση, η, οι θετικές για χλαμύδια (υλικό από τον τράχηλο) με την μέθοδο της PCR έχουν μεγαλύτερα ποσοστά αποτυχίας εμφύτευσης και αυτόματων αποβολών

Χρησιμοποιώντας ορολογικές μεθόδους απομόνωσης για χλαμύδια πιθανολογείται συσχέτιση μεταξύ αυξημένων τίτλων αντισωμάτων για χλαμύδια και επανειλημμένων αποβολών Μικροβιολογικός έλεγχος για ενδοτραχηλική χλαμυδιακή λοίμωξη δεν μπόρεσε να επιβεβαιώσει συσχέτιση τους

Το μυκοπλάσματα ανευρίσκονται στο 1/3 των σεξουαλικά ενεργών γυναικών. Γυναίκες με επανειλημμένες αποβολές έχουν σημαντικά μγ μεγαλύτερη συχνότητα ενδομήτριου αποικισμού με Ureaplasma, θέτοντας την υποψία οψα ότι ο αποικισμός του ενδομητρίου και όχι του ενδοτραχήλου σχετίζεται με καθ έξιν αποβολές.

Όμως έλεγχος ρουτίνας για το μυκόπλασμα και το ουρεάπλασμα (ορολογικός ή μικροβιολογικός) δεν θεωρείται ότι είναι ωφέλιμος σε υγιείς κατά τα άλλα ασθενείς με ιστορικό καθ έξιν αποβολών, πιθανόν να είναι όμως σε γυναίκες που υποβάλλονται σε εξωσωματική γονιμοποίηση. Αντιβιοτική θεραπεία εμπειρικά επί απουσίας επιβεβαιωμένης λοίμωξης δεν δικαιολογείται.

Τα στοιχεία που αφορούν στην βακτηριακή κολπίτιδα ως αίτιο πρώιμης αποβολής λόγω ενδομητρίτιδας είναι αντιφατικά. Εχει αναφερθεί ως παράγοντας κινδύνου για αποβολή στο 2ο τρίμηνο, πρόωρη ρήξη υμένων και πρόωρο τοκετό. εν φαίνεται όμως να σχετίζεται με αποβολές πρώτου τριμήνου, αν και μία μελέτη συνδέει τη βακτηριδιακή κολπίτιδα με αυξημένο ποσοστό αποβολών πρώτου τριμήνου ρμή σε γυναίκες που υποβλήθηκαν σε εξωσωματική γονιμοποίηση.

Ο έλεγχος και η θεραπεία όλων των εγκύων για βακτηριακή κολπίτιδα δεν φαίνεται να βελτιώνει τα ποσοστά πρόωρου τοκετού, αντίθετα πιθανολογείται κάποια βελτίωση όσον αφορά στη μείωση του κινδύνου για πρόωρη ρήξη υμένων καθώς και στη γέννηση νεογνών μικρού σωματικού βάρους μόνο όταν ο έλεγχος και η θεραπεία γίνεται σε έγκυες υψηλού κινδύνου (προηγούμενο ιστορικό αποβολής 2ου τριμήνου ή αυτόματου πρόωρου τοκετού).

Όσον αφορά το τοξόπλασμα,, δρα στον πλακούντα και στο έμβρυο προκαλώντας πρόωρο τοκετό, αποβολή ή εμβρυϊκό θάνατο, (κίνδυνος μικρότερος από 5%). Επίσης επαναλαμβανόμενη εμβρυϊκή λοίμωξη σε επόμενη εγκυμοσύνη είναι απίθανη, εκτός και αν εμφανιστεί χρόνια παρασιταιμία στη μητέρα (όπως για παράδειγμα συμβαίνει στις ανοσοκατεσταλμένες έγκυες). Συνεπώς η τοξοπλάσμωση μπορεί να θεωρηθεί ως μια πιθανή σπάνια αιτία καθ έξιν αποβολών και ο έλεγχος ρουτίνας για την ανεύρεση αντισωμάτων δεν δικαιολογείται.

Η διαπίστωση ιογενών λοιμωδών παραγόντων ως αίτιο αποβολών παρουσιάζεται διαγνωστικά δυσχερής, καθώς οι συνήθεις ορολογικές δοκιμασίες που χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση τους, χαρακτηρίζονται από χαμηλή ευαισθησία και παρουσία διασταυρούμενων αντιδράσεων

Κυτταρομεγαλοϊός (CMV) HSV Παρβοϊός B-19 Ιός ανθρώπινης θηλωμάτωσης (HPV)

Παρβοϊός B-19 Eπηρεάζει κυρίως τα ταχέως διαιρούμενα κύτταρα. Στόχος Σό του είναι τα εμβρυϊκά κύτταρα που πολλαπλασιάζονται γρήγορα, ειδικότερα δε τα κύτταρα του ερυθροποιητικού ιστού του ξενιστή

Παρβοϊός Β-19 Αίτιο εμβρυϊκού ύδρωπα μη ανοσολογικής αιτιολογίας Anand 1987 Στόχος τα ταχέως διαιρούμενα κύτταρα. Broliden 2006 Συχνό αίτιο εμβρυϊκού θανάτου Πιθανή συσχέτιση ση με αποβολές β τριμήνου ρμή Μεμονωμένα περιστατικά αποβολών α τριμήνου Σε πρόσφατη μελέτη βρέθηκε μεγάλο ποσοστό απομόνωσης παρβοϊού Β-19 σε γυναίκες με καθ έξιν αποβολές El-Sayed 2007

Παρβοϊός B-19 Σε μια πρόσφατη μελέτη αναβρέθηκε μγ μεγάλο ποσοστό εντοπισμού του παρβοιού Β-19 σε γυναίκες με ιστορικό καθ έξιν αποβολών, ενισχύοντας την υπόθεση πως ο ιός ίσως να αποτελεί αίτιο πρώιμων καθ έξιν αποβολών

Παρβοϊός B-19 Parvovirus b19 infection in fetal deaths Ripinen at al, 2008 Our findings indicate that the prevalence of parvovirus B19 infection among fetuses from IUFDs is low. In particular, our findings did not verify the claimed high prevalence of third-trimester trimester nonhydropic IUFDs associated with parvovirus B19

HSV (Ιός του απλού έρπητα) Η πρωτοπαθής λοίμωξη με HSV (ιός του απλού έρπητα) ) έχει συνδεθεί με αυτόματες αποβολές Η χρόνια λοίμωξη με HSV πιθανώς να προκαλεί καθ έξιν αποβολές

HSV (Ιός του απλού έρπητα) Ο σχετικός κίνδυνος μετάδοσης της λοίμωξης στο έμβρυο είναι πολύ μικρός (1/200000 κυήσεις), όταν η έγκυος παρουσιάζει υποτροπή χρόνιας λοίμωξης Μετάδοση της λοίμωξης στο έμβρυο διαπλακουντιακά πριν την 20η εβδομάδα της κύησης οδηγεί σε αποβολή σε πάνω από 25% των περιπτώσεων Μετάδοση μετά την 20η εβδομάδα δεν φαίνεται να συνδέεται με αύξηση του ποσοστού αποβολών

HSV (Ιός του απλού έρπητα) Πρακτικά, η επίπτωση των καθ έξιν αποβολών οφειλόμενες σε HSV είναι εξαιρετικά χαμηλή και πρακτικά δεν υπάρχει λόγος για έλεγχο ρουτίνας για HSV σε ασυμπτωματικές έγκυες με ιστορικό καθ έξιν αποβολών

CMV (κυτταρομεγαλοϊός) Ο CMV (κυτταρομεγαλοϊός) αποτελεί την πιο συχνή περιγεννητική ργ λοίμωξη (ανευρίσκεται στο 1% των νεογνών) εν φαίνεται να υπάρχει ξεκάθαρη ένδειξη ως προς τη συσχέτιση του με τις καθ έξιν αποβολές, παρόλο που έχει αναφερθεί ως πιθανό αίτιο αυτόματων αποβολών

CMV (κυτταρομεγαλοϊός) εν υπάρχει όμως καμία αποτελεσματική θεραπεία για αυτές τις χρόνιες υποτροπιάζουσες ιογενείς λοιμώξεις στην διάρκεια της κύησης Επομένως, πρακτικά δεν υπάρχει λόγος για έλεγχο των ιών αυτών σε ασυμπτωματικές μ γυναίκες με ιστορικό καθ έξιν αποβολών

Ιός των ανθρώπινων κονδυλωμάτων (HPV) Λοίμωξη τραχήλου μήτρας με HPV συναντιέται σε μεγαλύτερη μγ συχνότητα σε έγκυες συγκριτικά με μη έγκυες γυναίκες Ο ιός του HPV απομονώθηκε από υλικό αποβολών σε ποσοστό 57%

Ιός των ανθρώπινων κονδυλωμάτων (HPV) Οι τύποι 16 και 31 του ιού HPV προκαλούν μείωση του αριθμού των κυττάρων της τροφοβλάστης με δοσοεξαρτώμενο τρόπο Φαίνεται να επιδρά δυσμενώς και στην προσκόλληση της τροφοβλάστης στο ενδομήτριο, ενισχύοντας την υπόθεση για θετική συσχέτιση του ιού με τις αποβολές.

Ιός των ανθρώπινων κονδυλωμάτων (HPV) Φαίνεται ότι τα κύτταρα της τροφοβλάστης μπορούν να αποτελέσουν κύτταρα ξενιστή του ιού (?)

ΣΥΦΙΛΗ Το μικρόβιο της σύφιλης (T. Pallidum) μπορεί να προκαλέσει αποβολή δευτέρου τριμήνου και εμβρυϊκό θάνατο, αλλά δεν φαίνεται να σχετίζεται με καθ έξιν αποβολές

ΕΛΟΝΟΣΙΑ Η ελονοσία κατά την κύηση μπορεί να προκαλέσει πρόωρο τοκετό, αυτόματες αποβολές, ενδομήτριο θάνατο ή χαμηλού βάρους νεογνά, αναιμία στην έγκυο και μητρικό ή νεογνικό θάνατο. Πλακουντιακή λοίμωξη με το Plasmodium falciparum το οποίο αναπτύσσεται στον μεσολάχνιο χώρο, προκαλεί πλακουντιακή συμφόρηση η και συνακόλουθη υποξία,, φλεγμονώδη αντίδραση και τελικά εμβρυϊκό θάνατο96.

Listeria Monocytogenes Χρόνια λοίμωξη με Listeria Monocytogenes μπορεί να αποτελέσει αίτιο καθ έξιν αποβολών, πιθανότατα σε ανοσοκατεσταλμένες εγκύους. Όμως η επίπτωσή της είναι χαμηλή και συνεπώς δεν συνιστάται να περιλαμβάνεται στον έλεγχο ρουτίνας η απομόνωση αυτού του μικροοργανισμού

Βρουκέλλωση Προκαλεί αποβολές σε αγελάδες και πρόβατα, αλλά σύγχρονες μελέτες έχουν δείξει ότι οξεία λοίμωξη από Βρουκέλωση στον άνθρωπο σπάνια προκαλεί αποβολή λόγω της έλλειψης ερυθριτόλης ρ από τον ανθρώπινο πλακούντα

HIV Ασυμπτωματικές γυναίκες με HIV δεν φαίνεται να παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο αυτόματων αποβολών Αντίθετα συμπτωματικές γυναίκες με HIV λοίμωξη έχουν αυξημένο κίνδυνο αυτόματων αποβολών πιθανότατα λόγω συνύπαρξης χρόνιων λοιμώξεων από ιούς και πρωτόζωα

Σύνδρομο επίκτητης ανοσοανεπάρκειας (HIV) Ο κίνδυνος αποβολής σε γυναίκες με HIV λοίμωξη είναι αυξημένος κατά 1,8-6 φορές Brocklehurst 1998 Θεραπεία με αντιρετροϊκά φάρμακα μειώνει τα ποσοστά αποβολών Masad 2004

Συσχέτιση μεταξύ των διαφόρων υποτιθέμενων μηχανισμών αυτόματων αποβολών και συγκεκριμένων λοιμωδών παραγόντων Μηχανισμοί Μικροοργανισμοί 1. Εμβρυοτοξικότητα Ερυθρά, παρβοϊός Β19, CMV, HSV,σύφιλη 2. Πλακουντιακή ανεπάρκεια 3. Ενδομητρίτιδα / ενδοτραχηλίτιδα 4. Αμνιονίτιδα Ελονοσία Χλαμύδια, μυκόπλασμα, ουρεάπλασμα ιάφοροι Gr-θετικοί ή αρνητικοί μικροοργανισμοί ργ μ (L. monocytogenes)

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Οι λοιμώδεις παράγοντες αποτελούν σποραδικό αίτιο αυτόματων αποβολών Η συνεισφορά των λοιμώξεων ως αίτιο καθ έξιν αποβολών είναι μικρή

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Πιθανοί Πθ παράγοντες που διαδραματίζουν δ σημαντικό ρόλο στο κίνδυνο επανειλημμένων αποβολών οφειλόμενων σε λοίμωξη Η πρωτοπαθής έκθεση κατά τα πρώιμα στάδια της κύησης Η ικανότητα του μικροοργανισμού να προκαλεί λοίμωξη του πλακούντα Η ανάπτυξη χρόνιας λοίμωξης Η ανοσοκαταστολή ( εξαιτίας ανοσοκατασταλτικών, χημειοθεραπείας, κορτικοστεροειδών ή HIV )

Possible role of bacterial and viral infections in miscarriages. (Matovina et al, Fertil Steril, 2004) Our findings do not support a role of C. trachomatis, U. urealyticum, M. hominis, HCMV, or AAV infections in miscarriages during the first trimester of pregnancy. However, further investigation i i should be made to determine a possible involvement of HPVs in the development of genetic abnormalities of the fetus and in miscarriages.

ιαγνωστική προσέγγιση των λοιμώξεων στις διάφορες κατηγορίες ασθενών με καθ έξιν αποβολές ή αποτυχία εμφύτευσης Κατηγορία I (υγιείς, χωρίς ευρήματα κατά την εξέταση, και απουσία ιστορικού σεξουαλικά μεταδιδόμενων ασθενειών) εν χρειάζεται έλεγχος ρουτίνας

ιαγνωστική προσέγγιση των λοιμώξεων στις διάφορες κατηγορίες ασθενών με καθ έξιν αποβολές ή αποτυχία εμφύτευσης Κατηγορία II (υγιείς με ιστορικό σεξουαλικά μεταδιδόμενων ασθενειών) Καλλιέργειες ες για χλαμύδια α και γονόρροια και έλεγχος για σύφιλη

ιαγνωστική προσέγγιση των λοιμώξεων στις διάφορες κατηγορίες ασθενών με καθ έξιν αποβολές ή αποτυχία εμφύτευσης Κατηγορία III (ανοσοκαταστολή) Καλλιέργειες για HSV, CMV καθώς και για L. Monocytogenes, ocy oge es, έλεγχος για γα τοξόπλασμα στα προϊόντα αποβολής