Αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας στον στεφανιαίο ασθενή με σακχαρώδη διαβήτη Σ. Λιάτης Παθολόγος με εξειδίκευση στον σακχαρώδη διαβήτη Επιμελητής Α ΕΣΥ Α Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική Διαβητολογικό Κέντρο ΓΝΑ «Λαϊκό»
Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων Κάλυψη εξόδων για συμμετοχή σε ιατρικά συνέδρια, αμοιβή για συμμετοχή σε κλινικές μελέτες και τιμητική αμοιβή για παρουσιάσεις σε δορυφορικές διαλέξεις από τις εταιρείες: Astra-Zeneca, Boeringer, MSD, Novartis, Novo Nordisc, Sanofi, Φαρμασερβ Lilly, ELPEN
Σακχαρώδης διαβήτης + Στεφανιαία νόσος Βασικό ερώτημα Διαφοροποιεί η παρουσία στεφανιαίας νόσου την θεραπευτική στρατηγική για την αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας; Αυστηροί ή λιγότερο αυστηροί γλυκαιμικοί στόχοι; Υπάρχει προτίμηση σε συγκεκριμένα φάρμακα;
Σύγχρονες θεραπευτικές συστάσεις Εξατομίκευση των γλυκαιμικών στόχων Diabetologia 2012;55:1577 1596 7% ΟΧΙ ΝΑΙ ΟΧΙ ΝΑΙ
Οφέλη για το καρδιαγγειακό σύστημα από την «επιθετικότερη» αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας Diabetologia (2009) 52:2288 2298
Ομάδα ασθενών με στεφανιαία νόσο Diabetologia (2009) 52:2288 2298
Επιθετικότερη αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας και επεισόδια σοβαρής υπογλυκαιμίας Diabetologia (2009) 52:2288 2298
Υπογλυκαιμία και στεφανιαία νόσος
Ηλεκτροκαρδιογραφικές μεταβολές στην υπογλυκαιμία Προ-αρρυθμιογόνος δράση Παράταση διαστήματος QT Έκτακτες κοιλιακές συστολές Φλεβοκομβική βραδυκαρδία ;; (αναφορές) Μικρή κατάσπαση διαστήματος ST Diabetes 2014: 1738 Diabetologia 2009: 42
Ολική θνησιμότητα Γλυκόζη αίματος και θνησιμότητα σε άτομα με έμφραγμα του μυοκαρδίου J Am Coll Cardiol 46:178 180
Σακχαρώδης διαβήτης + Στεφανιαία νόσος Βασικά ερωτήματα Αυστηροί ή λιγότερο αυστηροί γλυκαιμικοί στόχοι; Η παρουσία στεφανιαίας νόσου καθιστά τους γλυκαιμικούς στόχους πιο ελαστικούς, ιδιαίτερα επί αυξημένου κινδύνου υπογλυκαιμίας Υπάρχει προτίμηση σε συγκεκριμένα φάρμακα ή στρατηγικές;
Απώλεια βάρους, διατροφική προσέγγιση, σωματική άσκηση Μη επίτευξη γλυκαιμικού στόχου Θεραπευτικά βήματα στον διαβήτη τύπου 2 Θεραπευτικά βήματα Προσέγγιση 1 ο ΒΗΜΑ Μετφορμίνη 2 ο ΒΗΜΑ Μετφορμίνη + 2 ος παράγοντας 3 ο ΒΗΜΑ Μετφορμίνη + 3 ος παράγοντας 4 ο ΒΗΜΑ Προσθήκη βασικής ινσουλίνης 5 ο ΒΗΜΑ Εντατικοποίηση ινσουλίνης
SU Γλιβενκλαμίδη Διγουανίδια Μετφορμίνη Γλκλαζίδη Ακαρβόζη Γλιμεπιρίδη TZD Γλινίδες Ρεπαγλινίδη Πιογλιταζόνη Ροζιγλιταζόνη Νατεγλινίδη Γλιπτίνες Βιλνταγλιπτίνη Σιταγλιπτίνη GLP-1RA Εξενατίδη Σαξαγλιπτίνη Λιραγλουτίδη SGLT-2i Δαπαγλιφλοζίνη Εμπαγλιφλοζίνη Λιναγλιπτίνη Λιξισενατίδη Εξενατίδη LAR 1950 2000 2006 2009 2012 2015 Ανθρώπινες ινσουλίνες ταχείας δράσης Ινσουλίνες υπερταχείας δράσης Lispro Aspart Glulysine Ανθρώπινες ινσουλίνες μέσης δράσης Νεότερα μείγματα ΝΡΗ/Aspart NPH/Lispro Ινσουλίνες μακράς & σταθερής δράσης Glargine Detemir Degludec
Ετερογένεια πληθυσμού Θεραπευτική στρατηγική Διαφορετικά δημογραφικά, κλινικά και κοινωνικοοικονομικά χαρακτηριστικά: Ηλικία Φύλο Διάρκεια διαβήτη Συν-νοσηρότητρες Κοινωνικές-οικονομικές συνθήκες
Μελέτες σε άτομα με στεφανιαία νόσο Μελέτες στρατηγικής Μελέτες φαρμάκων
Τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες στρατηγικής σε άτομα με στεφανιαία νόσο Μελέτες DIGAMI I & II Ευνοϊκή δράση της εντατικής θεραπείας με ινσουλίνη μετά από οξύ στεφανιαίο σύνδρομο που δεν επιβεβαιώθηκε στη δεύτερη μελέτη Μελέτη HEART-2D Όχι διαφορά μεταξύ στόχευσης στην προγευματική κει μεταγευματική γλυκόζη Μελέτη BARI-2D Όχι διαφορά μεταξύ θεραπείας με στόχευση στην αντίσταση έναντι θεραπείας με στόχευση στην έκπτωση παραγωγής ινσουλίνης European Heart Journal (1996) 17, 1337-1344, European Heart Journal (2005) 26, 650 661, Lancet 2005; 366: 1279 89, Diabetes Care 32:381 386, 2009, N Engl J Med 2009;360:2503-15.
Τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες φαρμάκων σε άτομα με στεφανιαία νόσο Πρώτιστος στόχος: η απόδειξη μη βλαπτικότητας Δευτερεύων στόχος: η απόδειξη οφέλους Μείζονα καρδιαγγειακά καταληκτικά σημεία Σχετικά μικρή διάρκεια: 2-5 έτη Σύγκριση φαρμάκου έναντι placebo επιπλέον της συνήθους αντιδιαβητικής αγωγής Διατήρηση παρόμοιας γλυκαιμικής ρύθμισης στις ομάδες σύγκρισης Βέλτιστη αγωγή των άλλων παραγόντων ΚΔ κινδύνου Παλαιότερες PROACTIVE Πιογλιταζόνη ORIGIN Glargine Νεότερες Bάσει των οδηγιών του FDA
Πιογλιταζόνη και καρδιαγγειακός κίνδυνος στο διαβήτη τύπου 2 Μελέτη PROACTIVE Προοπτική, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε 5238 άτομα με ΣΔ2 υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου 320 ερευνητικά κέντρα - 19 Ευρωπαϊκές χώρες Διάρκεια παρακολούθησης: 3 χρόνια P=0.0951 P=0.0273 Lancet 2005; 366: 1279 89
Μελέτη ΟRIGIN Βασική ινσουλίνη και καρδιαγγειακή ασφάλεια Σκοπός της μελέτης Κατά πόσον η ινσουλινοθεραπεία με Ινσουλίνη Glargine μειώνει την καρδιαγγειακή νοσηρότητα και/ή θνησιμότητα σε ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου με ΣΔ-2 (ή IFG, IGT) σε πρώιμο στάδιο Ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου* με IFG ή IGT ή ΣΔ-2 που ανιχνεύθηκε πρόσφατα ή βρίσκεται σε αρχικό στάδιο (με θεραπεία έως 1 αντιδιαβητικό δισκίο) τ Συνήθης γλυκαιμική φροντίδα Τιτλοποιημένη χορήγηση ινσουλίνης Glargine με στόχο FPG 95 mg/dl N Engl J Med 2012;367:319-28.
N Engl J Med 2012;367:319-328 Αποτελέσματα μελέτης ORIGIN
Ειδικές μελέτες καρδιαγγειακής ασφάλειας Trial Name Drug Target Enrollment Timing* DPP-4 Inhibitors SAVOR Saxagliptin N=16,492 Began 2010; Complete EXAMINE Alogliptin N=5384 Began 2009; Complete TECOS Sitagliptin N=14,000 Began 2008; Complete CAROLINA Linagliptin - Glimepiride N=6000 Began 2010; Ending 2018 CARMELINA Linagliptin N=8300 Began 2013; Ending 2018 GLP-1 Agonists ELIXA Lixisenatide N=6000 Began 2010; Complete EXSCEL Exenatide N=9500 Began 2010; Ending 2017 LEADER Liraglutide N=9340 Began 2010; Ending 2016 REWIND Dulaglutide N=9622 Began 2011; Ending 2019 SUSTAIN 6 Semaglutide N=3260 Began 2013; Ending 2016 SGLT-2 Inhibitors CANVAS Canagliflozin N=4410 Began 2009; Ending 2018 EMPA-REG Empagliflozin N=7000 Began 2010; Complete DECLARE Dapagliflozin N=17,150 Began 2013; Ending 2019 Insulins DEVOTE Degludec N=7,500 Began 2013; Ending 2018
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η μελέτη ELIXA κατέδειξε τη μακροχρόνια καρδιαγγειακή ασφάλεια της λιξισενατίδης σε 6068 ασθενείς με ΣΔ2, υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου Η λιξισενατίδη είναι ο πρώτος έως τώρα αγωνιστής των GLP-1 υποδοχέων που καταδεικνύει ασφάλεια στο καρδιαγγειακό 24
SGLT-2i Εμπαγλιφλοζίνη Μελέτη EMPA-REG HR 0.86 (95.02% CI 0.74, 0.99) p=0.0382* Καρδιαγγειακός θάνατος Μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου Μη θανατηφόρο ΑΕΕ Published Online, September 17, 2015, at NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720
EMPA-REG ΚΔ θάνατος HR 0.62 (95% CI 0.49, 0.77) p<0.0001 Published Online, September 17, 2015, at NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720
EMPA-REG Νοσηλείες λόγω καρδιακής ανεπάρκειας HR 0.65 (95% CI 0.50, 0.85) p=0.0017 Cumulative incidence function. HR, hazard ratio 27
EMPA-REG OUTCOME Ερμηνεία - Σχόλια Μείωση γλυκόζης: απίθανο Μείωση αρτ. πίεσης: απίθανο Πολλαπλές μικρές βελτιώσεις σε παράγοντες κινδύνου Διουρητική νατριουρητική δράση Δεν μπορεί να γίνει γενίκευση σε ολόκληρο τον πληθυσμό με ΣΔ Αναμονή άλλων μελετών με SGLT-2i Εξαιρετικά ευχάριστο αποτέλεσμα
Και τα παλαιότερα φάρμακα; Σουλφονυλουρίες - Μετφορμίνη Δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες σε άτομα με στεφανιαία νόσο Δεδομένα από μελέτες παρατήρησης Αναμονή μελέτης CAROLINA
Παλαιότερες μελέτες Επιδημιολογικές μελέτες παρατήρησης Δανία Όλοι οι ασθενείς με διαβήτη που υπέστησαν έμφραγμα μυοκαρδίου 1997-2006 και έλαβαν αντιδιαβητικά φάρμακα Παρακολούθηση έως το επόμενο καρδιαγγειακό επεισόδιο Σύνολο: 9876 ασθενείς Μέση παρακολούθηση: 2.5 έτη Προβλεπόμενες στατιστικές σταθμίσεις Cardiovascular Diabetology 2010, 9:54
Η χρήση σουλφονυλουρίας ή ινσουλίνης συσχετίστηκε με υψηλότερη ΚΔ νοσηρότητα/θνησιμότητα Cardiovascular Diabetology 2010, 9:54
Τι συμπεραίνουμε από τις μελέτες παρατήρησης Επανειλημμένως οι σουλφονυλουρίες και η ινσουλίνη συσχετίζονται με αυξημένο ΚΔ κίνδυνο Δεν υπάρχει τυχαιοποίηση Υπολειμματική σύγχυση (residual confounding) Προδιάθεση ενδείξεως (indication bias) Σύγκριση με μετφορμίνη (πιθανή ευνοϊκή δράση αυτής) Αρκετά ελλιπή δεδομένα Τα δεδομένα των μελετών παρατήρησης ΔΕΝ προσφέρονται για ασφαλή συμπεράσματα αλλά είναι χρήσιμα για την ανάδειξη ερωτημάτων-υποθέσεων
Σουλφονυλουρίες και ισχαιμική προπόνηση του μυοκαρδίου Η σταδιακή επέλευση μυοκαρδιακής ισχαιμίας προκαλεί μικρότερη βλάβη από την απότομη επέλευση. Σημαντικός ο ρόλος της διάνοιξης των διαύλων Κ-ΑΤΡ στην ικανότητα ισχαιμικής προπόνησης Οι δίαυλοι Κ-ΑΤΡ στο μυοκάρδιο [SUR-2] είναι παρόμοιοι με τους αντίστοιχους διαύλους στο β-κύτταρο [SUR-1] Η σύγκλειση των διαύλων Κ-ΑΤΡ από τις SU μπορεί να μειώνει ή να καταργήσει την ισχαιμική προπόνηση Η γλικλαζίδη είναι εκλεκτική για τους διαύλους SUR-1
Φάρμακα έναντι της υπεργλυκαιμίας σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο Τεκμηριωμένη ΚΔ ασφάλεια Λιγότερο ισχυρή τεκμηρίωση Ερωτηματικά Φάρμακο Ινκρετίνες Αναστολείς SGLT-2 Βασική Ινσουλίνη Μετφορμίνη Πιογλιταζόνη Σουλφονυλουρίες - Γλινίδες Βασική + Γευματική ινσουλίνη Χαρακτηριστικά με σημασία στη ΣΝ Ασφάλεια για 3 DPP-4i και λιξισενατίδη Μία μελέτη οφέλους στη θνησιμότητα και νοσηρότητα (εμπα-) Αναμονή άλλων μελ,ετών Μελέτη ORIGIN Ενδείξεις καρδιαγγειακού οφέλους στα άτομα με διαβήτη Μείωση καρδιαγγειακών επεισοδίων σε άτομα με ΣΔ+ΣΝ. Αύξηση καρδιακής ανεπάρκειας Υπογλυκαιμίες Μείωση της ισχαιμικής προπόνησης του μυοκαρδίου (πλην γλικλαζίδης) Απροσδιόριστη η κλινική σημασία. Υπογλυκαιμίες. Συχνά αναπόφευκτη η χρήση της.
Σύνοψη - Συμπεράσματα Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες για τη φαρμακευτική αγωγή έναντι της υπεργλυκαιμίας σε ασθενείς με διαβήτη και στεφανιαία νόσο Ισχύει το γενικό πλάνο που ακολουθείται για τον γενικό πληθυσμό με διαβήτη Στα πλαίσια της εξατομίκευσης, η παρουσία στεφανιαίας νόσου ΔΕΝ σηματοδοτεί την ανάγκη αυστηρότερης αλλά μάλλον ελαστικότερης γλυκαιμικής ρύθμισης Ο τελικός στόχος γλυκαιμίας οριοθετείται εξατομικεύοντας με βάση το συνολικό προφίλ του ασθενούς Η αποφυγή υπογλυκαιμίας αποτελεί πρωταρχικό στόχο σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο και διαβήτη