Αντιδιαβητικη αγωγη και καρδιαγγειακη νο σος: Νε οι σταθμοι στο ενδιαφε ρον ταξι δι

Transcript

1 Αντιδιαβητικη αγωγη και καρδιαγγειακη νο σος: Νε οι σταθμοι στο ενδιαφε ρον ταξι δι Δρ Ιωαννίδης Ιωάννης Παθολόγος με εξειδίκευση στον ΣΔ Διευθυντής Α ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ και υπεύθυνος ιατρείου διαβήτη και παχυσαρκίας Γενικό Νοσοκομείο Νέας Ιωνίας Κωνσταντοπούλειο Πατησίων

2 Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων Ο ομιλητής 1. Την τελευταία 5ετία συμμετείχε σε συμβουλευτικές ομάδες των φαρμακευτικών εταιρειών Sanofi, ΒΙΑΝΕΞ/MSD, Astra-Zeneca, ΕΛΠΕΝ, Novartis καθώς και σε European Advisory Board της MSD. (Mid European Region) 2. Την τελευταία 5ετία έχει λάβει τιμητική αμοιβή για ομιλίες από τις εταιρείες Sanofi, ΒΙΑΝΕΞ/MSD, Astra- Zeneca, Novo Nordisk, Eli Lilly, ΕΛΠΕΝ, Boehringer- Ingelheim, Angelini, Novartis, Mylan, Galenica, Novartis Cyprus, Αλέκτωρ Κύπρου.

3

4 Το ταξίδι της αντιδιαβητικής αγωγής προς την καρδιοαγγειακή προστασία

5 Διάρθρωση ομιλίας Με ρος A ΣΔ και Καρδιοαγγειακη νο σος Με ρος Β Επίδραση εντατικής θεραπείας του ΣΔ στην καρδιοαγγειακή νόσο Με ρος Γ Επίδραση παλαιότερων φαρμάκων στην καρδιοαγγειακή νόσο Με ρος Δ Επίδραση νεώτερων παραγόντων στην καρδιοαγγειακή νόσο

6 Το μέγεθος του προβλήματος ΚΑ Νόσος ΣΔ ως μείζων παράγων ΚΑ κινδύνου Παθοφυσιολογία

7 7 Η καρδιοαγγειακή νόσος αποτελεί παγκόσμιο πρόβλημα. 7.4 εκ. Λόγω ΣΝ 31% λο γω ΚΑΝ 6.7 εκ. Λόγω ΑΕΕ Θάνατοι από κάθε αιτία παγκοσμίως το 2012 ~56 εκατομμύρια

8 Hazard ratio (95% CI) (diabetes vs no diabetes) ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ Η επίπτωση του ΣΔ αυξάνει, και η ΚΑ νόσος αποτελεί την κύρια αιτία θανάτου σε αυτά τα άτομα. Θνητο τητα που σχετι ζεται με τον ΣΔ (n=820,900) Θα αυξηθούν σε 642 εκατομ ΚΑ θάνατοι Ολικοί θάνατοι CI, confidence interval; CV, cardiovascular 1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 7th edn. 2015; (accessed 15 December 2015); 2. Centers for Disease Control and Prevention 2011; 3. Seshasai SR et al. N Engl J Med 2011;364:829

9 Καρδιοαγγειακή νόσος και σακχαρώδης διαβήτης ~65% θανάτων οφει λονται στην ΚΑΝ Θάνατοι απο ΣΝ 2- ε ως 4-φορε ς ΚΑ επιπλοκε ς απο τον ΣΔ τύπου 2 Αύξηση κινδύνου ΑΕΕ 2- ε ως 4-φορε ς Καρδιακη ανεπάρκεια 2- ε ως 5-φορε ς Bell DSH. Diabetes Care. 2003;26: Centers for Disease Control (CDC).

10 Το μέγεθος του προβλήματος ΚΑ Νόσος ΣΔ ως μείζων παράγων ΚΑ κινδύνου Παθοφυσιολογία

11 Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία αποτελεί κοινή και αρχική βλάβη των επιπλοκών Αναδιαμόρφωση Υπερτροφία Μυοκαρδιακό έμφραγμα Καρδιακή ανεπάρκεια Αναδιαμόρφωση πλάκα ΠΑΝ TIA, ΑΕΕ Μικρολευκωματινουρία / Ήπια ΝΝ Λευκωματουρία ΤΣΝΑ Φυσιολογικά Παράγοντες κινδύνου Υποκλινική βλάβη οργάνων Κλινικά επεισόδια Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία

12 Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία «οδηγεί» την αθηρωσκλήρυνση Η αθηρωσκλήρυνση στον ΣΔ τύπου 2 επιταχύνεται από την υπεργλυκαιμία, την αντίσταση στην ινσουλίνη, την φλεγμονή και την διαβητική δυσλιπιδαιμία.

13 Σχέση ΣΔ και καρδιαγγειακού κινδύνου Γλυκόζη Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Αθηρωματική πλάκα Ευάλωτη Αθηρωματική πλάκα Ρήξη πλάκας (ευάλωτη) Δυσλειτουργία οργάνων (πχ διαβητική μυοκαρδιοπάθεια) Αρτηριακή πίεση Κάπνισμα Υπογλυκαιμία Αύξηση Σωματικού Βάρους Κατακράτηση υγρών Άλλες δράσεις; Υπερχοληστερολαιμία ΣΔ Γλυκόζη Αντίσταση στην ινσουλίνη Θρομβοφιλία Δυσλιπιδαιμία Φλεγμονή

14 Τα άτομα με ΣΔ έχουν αυξημένο κίνδυνο Καρδιακής Ανεπάρκειας 2 5 Τα άτομα με ΣΔ έχουν αυξημένο κίνδυνο (2- έως 5-φορές) εμφάνισης ΚΑ 1 Ο ΣΔ αυξάνει 60 80% την θνητότητα σε άτομα με ΚΑ 2,3 * *Synthesised based on data from two clinical studies see Notes for details CV, cardiovascular; HF, heart failure 1. Kannel WB et al. Am J Cardiol 1974;34:29; 2. Cubbon RM et al. Diab Vasc Dis Res 2013;10:330; 3. MacDonald MR et al. Eur Heart J 2008;29:1377

15 Επιβι ωση ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ Ο ΣΔ επιδεινώνει την πρόγνωση της ΚΑ 1.0 LVEF 50% 1.0 LVEF <50% 0.8 ΣΔ Όχι ΣΔ 0.8 ΣΔ Όχι ΣΔ p= RR= p< RR= Χρο νος (ε τη) Χρο νος (ε τη) HF, heart failure; LVEF, left ventricular ejection fraction Varela-Roman A et al. Eur J Heart Failure 2005;7:859

16 Adjusted HR ± 95% CI Adjusted HR ± 95% CI Adjusted HR ± 95% CI ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ Μειωμένη egfr στα άτομα με ΣΔ σχετίζεται με θνητότητα και ESRD Mortality and egfr All-cause mortality No diabetes, 95% CI Diabetes, 95% CI egfr (ml/min per 1.73 m 2 ) ESRD and egfr egfr (ml/min per 1.73 m 2 ) 8 Cardiovascular mortality egfr (ml/min per 1.73 m 2 ) HRs adjusted for age, sex, race, smoking, history of cardiovascular disease, serum total cholesterol concentration, body-mass index and albuminuria egfr, estimated glomerular filtration rate; ESRD, end-stage renal disease; HR, hazard ratio. Fox CS et al. Lancet 2012;380:1662

17 Adjusted HR ± 95% CI Adjusted HR ± 95% CI ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ Adjusted HR ± 95% CI Αυξημένη UACR στα άτομα με ΣΔ σχετίζεται με θνητότητα και ESRD Mortality and UACR ESRD and UACR 8 All-cause mortality No diabetes, 95% CI Diabetes, 95% CI No diabetes, 95% CI Diabetes, 95% CI UACR (mg/g) UACR (mg/g) 8 Cardiovascular mortality UACR (mg/g) HRs adjusted for age, sex, race, smoking, history of cardiovascular disease, serum total cholesterol concentration, body-mass index and albuminuria ESRD, end-stage renal disease; HR, hazard ratio; UACR, urine albumin-to-creatine ratio. Fox CS et al. Lancet 2012;380:1662

18 Το μέγεθος του προβλήματος ΚΑ Νόσος ΣΔ ως μείζων παράγων ΚΑ κινδύνου Παθοφυσιολογία

19 Προσδόκιμο επιβίωσης μειώνεται 12 έτη σε ασθενείς με ΣΔ και προηγούμενο ΚΑΝ * 60 yrs Τε λος ζωη ς Όχι ΣΔ ΣΔ 6 yrs ΣΔ+ ΟΕΜ 12 yrs In this case, CVD is represented by MI or stroke *Male, 60 years of age with history of MI or stroke CVD, cardiovascular disease; MI, myocardial infarction The Emerging Risk Factors Collaboration. JAMA 2015;314:52

20 Έτη ζωής απωλεσθέντα ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ Ο ΣΔ σχετίζεται με απώλεια ετών ζωής 7 Άνδρες Μη-αγγειακοί θάνατοι 7 Γυναι κες 6 Αγγειακοί θάνατοι Ηλικία (έτη) Ηλικία (έτη) Κατά μέσο όρο, ένας άνδρας με ΣΔ ηλικίας 50 ετών χωρίς ιστορικό ΚΑ νόσου είναι 6 έτη νεώτερος όταν πεθαίνει από έναν συνομίληκο του χωρίς ΣΔ.

21 Διάρθρωση ομιλίας Με ρος A ΣΔ και Καρδιοαγγειακή νόσος Με ρος Β Επι δραση εντατικη ς θεραπει ας του ΣΔ στην καρδιοαγγειακη νο σο Με ρος Γ Επίδραση παλαιότερων φαρμάκων στην καρδιοαγγειακή νόσο Με ρος Δ Επίδραση νεώτερων παραγόντων στην καρδιοαγγειακή νόσο

22 Πολλές ιστορικές μελέτες ΚΑ επεισοδίων στον ΣΔ εστίασαν στην σύγκριση εντατικού vs συμβατικού ελέγχου ADVANCE 5 ACCORD 4 Ημερομηνι α εισο δου 1 ου ασθενούς UGDP 1 UKPDS 2 VADT 3

23 Οι μεγάλες μελέτες του ΣΔ είχαν διαφορετική διάρκεια και χαρακτηριστικά ΚΑ κινδύνου Μελε τη N Duration of follow-up (years) Γλυκαιμικο ς στο χος Εντατική θεραπεία UKPDS 1 3, * FPG < 110 mg% ADVANCE 2 11, * HbA 1c 6.5% ACCORD 3 10, HbA 1c < 6.0% VADT 4 1, * HbA 1c 6% Συνήθης θεραπεία FPG < 270 mg% Σύμφωνα με τοπικές οδηγίες HbA 1c % HbA 1c 8 9% Κριτη ρια εισαγωγη ς Νεοδιαγνωσμένοι με ΣΔ τ2. ΣΔτ2 και μακροαγγειακή ή μικροαγγειακή νόσο ή 1 παράγοντα κινδύνου ΚΑΝ ΣΔτ2 και ΚΑΝ ή 2 παράγοντες κινδύνου ΚΑΝ Μακράς διάρκειας αρρύθμιστος ΣΔ

24 Διαφορετικοί πληθυσμοί στις επόμενες μελέτες

25 HR (95% CI) ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ UKPDS: Στην μακροχόνια παρακολούθηση, σημαντική μείωση των ΕΜ με αρχικά εντατικοοιημένο έλεγχο EM θανατηφο ρο η ο χι : Εντατικοποιημε νη θεραπει α RR 0.84 p = RR 0.85 p = No. of events Conventional therapy Sulphonylurea insulin Overall values at the end of the study in 1997 Annual values during the 10-year post-trial monitoring period

26 Προοπτικές μελέτες εντατικής ρύθμισης : ΜΙΚΡΗ ΜΕΙΩΣΗ ΚΑΝ Μετα-ανάλυση περιλαμβάνει 27,049 άτομα και 2370 μει ζονα αγγειακά επεισο δια Trials Number of events (annual event rate, %) More intensive Less intensive ΔHbA 1c (%) Major cardiovascular events * ACCORD 352 (2.11) 371 (2.29) ADVANCE 557 (2.15) 590 (2.28) UKPDS 169 (1.30) 87 (1.60) VADT 116 (2.68) 128 (2.98) Overall Stroke Overall Myocardial infarction Overall Hospitalised/fatal heart failure Overall Favours more intensive Favours less intensive Overall HR (95% CI) 0.91 ( ) 0.96 ( ) 0.85 ( ) 1.00 ( ) Hazard ratio (95% CI)

27 Προοπτικές μελέτες εντατικής ρύθμισης : ΟΧΙ ΜΕΙΩΣΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑΣ Μετα-ανάλυση περιλαμβάνει 27,049 άτομα και 2370 μει ζονα αγγειακά επεισο δια Trials Number of events (annual event rate, %) More intensive Less intensive HbA 1c (%) All-cause mortality ACCORD 257 (1.41) 203 (1.14) ADVANCE 498 (1.86) 533 (1.99) UKPDS 123 (0.13) 53 (0.25) VADT 102 (2.22) 95 (2.06) Overall Cardiovascular death ACCORD 137 (0.79) 94 (0.56) ADVANCE 253 (0.95) 289 (1.08) UKPDS 71 (0.53) 29 (0.52) VADT 38 (0.83) 29 (0.63) Overall Favours more intensive Favours less intensive Overall HR (95% CI) 1.04 ( ) 1.10 ( ) Hazard ratio (95% CI)

28 ΕΝΤΑΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΗΝ UKPDS : ΤΙ ΣΧΕΣΗ ΕΧΕΙ ΜΕ ΤΗΝ ΣΗΜΕΡΙΝΗ ΠΡΑΓΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ-ΠΡΑΚΤΙΚΗ; 4209 άτομα. Ταξινόμηση ανάλογα με το ΣΒ 942 υπέρβαροι/ παχύσαρκοι έλαβαν μετφορμίνη 1138 συμβατικη θεραπει α με στο χο <270 mg% ΑΡΧΙΚΑ ΔΙΑΙΤΑ 702 Τυχαιοποι ηθηκαν μετά την αρχικη φάση με σκοπο <270 mg% 370 SU 259 Ins 79 Met 2729 συμβατική θεραπεία με στόχο <270 mg& 1234 σε 15 κέντρα 619 χλωροπροπαμίδη 1579 SU 1156 ινσουλίνη 615 γλιβενκλαμίδη 339 σε 6 κέντρα 169 χλωροπροπαμίδη 339 Πρώιμη έναρξη ινσουλίνης 170 γλιπιζίδη

29 ACCORD-Εντατική θεραπεία Όριο εντατικοποίησης Ομάδα Εντατική θεραπεία A1C Στόχος A1C < 6% > 5.9% > 50% των αποτελεσμάτων SMBG/4 ημέρες Νηστείας > 100 Ή 2 ώρες PP > 140 Rx μειώνεται ο ταν υπάρχει σημαντικη υπογλυκαιμι α. Ακόμα και αν A1C είναι <6.0 ACCORD-Συμβατικη θεραπει α Όριο δράσης Ομάδα A1C στόχος A1C Συνήθης θεραπεία 7-7.9% >8.0% 6.5%-6.9% X 2 Ή < 6.5% Αύξηση RX Μείωση Rx αν: Σάκχαρο νηστείας < 90 ή Συμπτωματική υπογλυκαιμία Μόνο αν λαμβάνει ινσουλίνη ή εκκριταγωγό.

30 ACCORD: ποια φάρμακα χρησιμοποιήθηκαν Ασθενει ς (%) Εντατικοποιημένη θεραπεία (n = 5128) Μετφορμι νη Εκκριταγωγο Γλιταζο νη (Ροσιγλιταζο νη) α-glucosidase inhibitor Ινκρετι νη (Εξενατι δη) Σταθερή θεραπεία (n = 5123) Μετφορμίνη Ροσιγλιταζόνη Γλιμεπιρίδη Ρεπαγλινίδη Ακαρβόζη Ινσουλίνη Glargine Ινσουλίνη Aspart Ινσουλίνη 70/30, N, R Εξενατίδη Ινσουλι νη ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358:

31

32 ACCORD : Το νησί του Ήλιου ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ

33 VADT σχεδιασμός ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ

34 Τι κοινό είχαν αυτές οι «αποτυχημένες» μελέτες εναττικής ρύθμισης;

35

36 Συμπεράσματα που προκύπτουν από τις μελέτες

37 Διάρθρωση ομιλίας Με ρος A ΣΔ και Καρδιοαγγειακή νόσος Με ρος Β Επίδραση εντατικής θεραπείας του ΣΔ στην καρδιοαγγειακή νόσο Με ρος Γ Επι δραση παλαιο τερων φαρμάκων στην καρδιοαγγειακη νο σο Με ρος Δ Επίδραση νεώτερων παραγόντων στην καρδιοαγγειακή νόσο

38 Μετφορμι νη CVOT ΚΑ ασφάλεια SU FDA TZD 38

39 Η UKPDS 34 παρουσιάζει στοιχεία ευνοϊκών ΚΑ δράσεων της μετφορμίνης σε υπέρβαρους ασθενείς. Proportion of patients with events (%) HR (95% CI) Ο κι νδυνος του ΕΜ μειώνεται κατά 39% με την μετφορμι νη vs συμβατικη θεραπει α σε παχύσαρκα άτομα 1,2 Η σημαντικη μει ωση των ΕΜ παραμε νει για 10 ε τη μετά follow-up Έμφραγμα μυοκαρδι ου Conventional (n = 411; events = 73) Intensive (n = 951; events = 139) Metformin (n = 342; events = 39) Metformin vs conventional p = 0.01 Overall values at study end in 1997 Annual values during 10-year post-trial monitoring period RR p = 0.01 RR 0.67 p = Time from randomisation (years) 0.4 No. of events: Conventional therapy Metformin

40 Μετφορμι νη CVOT ΚΑ ασφάλεια SU FDA TZD 40

41 Σουλφονυλουρίες και ΚΑ ασφάλεια

42 Μετα-ανάλυση μελετών SU ( 6 μήνες ) δεν αναδεικνύουν αύξηση κινδύνου MACE 1 First author (year) Birkeland 1996 Chou 2008 Perriello 2006 Gerstein 2010 UKPDS Hanefeld 2007 Seino 2010 Charbonnel 2005 Matthews 2005 Rubin 2008 Home 2009 Arechavaleta 2011 va der Laar 2004 Mazzone 2006 Riddle 1998 Giles 2010 Tolman 2009 Kahn 2006 Goke 2010 Garber 2009 Nissen 2008 Ristic 2007 Ferrannini 2009 Bakris 2006 Gallwitz 2012 Jain 2006 Johnston 1998 Nauck 2011 Seck 2010 Overall Favours SUs MH-OR (95% CI) Favours comparators Total # patients* Total # events* , Εκτίμηση κινδύνου MACE : MH-OR 1.08 (95% CI: ); p = Αυξημένος κίνδυνος θνητότητας με SUs (MH-OR: 1.22 [ ], p=0.047) Ελλείπουν στοιχεία μεγάλων προοπτικών μελετών καρδιοαγγειακών επεισοδίων *SU + comparator groups combined.

43 Μετα-ανάλυση υποδεικνύει διαφορές μεταξύ των SUs Ολική θνητότητα Relative risk (95% credible interval) Chlorpropamide 1.34 ( ) Tolbutamide 1.13 ( ) Glibenclamide (reference group) Reference Glipizide 0.98 ( ) Glimepiride 0.83 ( ) Gliclazide 0.65 ( ) ΚΑ θνητότητα Chlorpropamide 1.45 ( ) Tolbutamide 1.11 ( ) Glibenclamide (reference group) Reference Glipizide 1.01 ( ) Glimepiride 0.79 ( ) Gliclazide 0.60 ( ) Lower risk than for reference group 10.0 Higher risk than for reference group

44 Μετφορμι νη CVOT ΚΑ ασφάλεια SU FDA TZD 44

45 To 2007, ξεχωριστές μετα-αναλύσεις έδειξαν διαφορετική ΚΑ επίδραση των δυο εκπροσώπων της κατηγορίας Ροσιγλιταζόνη μετα-ανάλυση 1 Πιογλιταζόνη μετα-ανάλυση 2 MI OR 1.43 (95% CI: ) p = 0.03 CV death OR 1.64 (95% CI: ) p = , MI HR 0.81 (95% CI: ) p = 0.08 Death HR 0.92 (95% CI: ) p = , Favours rosiglitazone Favours control Favours pioglitazone Favours control Καμιά κλινική μελέτη δεν συνέκρινε άμεσα τις ΚΑ επιδράσεις της ροσιγλιταζόνης και της πιογλιταζόνης

46 Ροσιγλιταζόνη : Τα αποτελέσματα της RECORD δεν ανέδειξαν αύξηση των ΚΑ επεισοδίων και θανάτων CV outcomes for RECORD trial (original data) 1,2 Rosiglitazone N = 2220 Active control N = 2227 HR 95% CI Primary endpoint CV death or CV hospitalisation Secondary endpoint All-cause death CV death MI Stroke CV death, MI or stroke Heart failure Το 2013, το FDA αποφάσισε να μειώσει τους περιορισμούς συνταγογράφησης για την ροσιγλιταζόνη 3 Η ασάφεια παραμένει 4

47 Proportion of events (%) Proportion of events (%) ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ PROactive: Η Πιογλιταζόνη μείωσε τον κίνδυνο θανάτου/εμ/αεε Χρο νος ε ως το πρωτογενε ς τελικο σημει ο * Pioglitazone (514 events) Placebo (572 events) Χρο νος ε ως θάνατο, ΑΕΕ, ΕΜ. (Το 3 MACE των σύγχρονων CVOT) Pioglitazone (301 events) Placebo (358 events) Time from randomisation (months) HR 0.90 (95% CI: ) p = Time from randomisation (months) HR 0.84 (95% CI: ) p = Νοσηλει α για ΚΑ : 6% (149 of 2605) in pioglitazone vs 4% (108 of 2633) in placebo; p = 0.007

48 PROACTIVE : Η 1η θετική CVOT

49 Μελέτη IRIS : Pioglitazone after Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack By 5 years, the primary outcome (fatal or nonfatal stroke or fatal or nonfatal myocardial infarction) had occurred in 175 of 1939 patients (9.0%) in the pioglitazone group and in 228 of 1937 (11.8%) in the placebo group. Ασθενείς με ΗΟΜΑ>3, όχι ΣΔ. ΑΕΕ ή ΤΙΑ. όχι ΝΥΗΑ ΙΙΙ ή IV ή ΙΙ αν <EF. Περισσότερα εμφράγματα. Περισσότερα οιδήματα. Μεγαλύτερη αύξηση του ΣΒ. Kernan et al. February 17,2016 NEJM

50 Μελέτη IRIS Jerry Garcia και το συγκρότημα του Grateful dead ( ).

51 Μετφορμι νη CVOT ΚΑ ασφάλεια SU FDA TZD 51

52 ΚΑ επιπτώσεις αντιδιαβητικών αγωγών οδήγησε το FDA να απαιτεί μελέτες ΚΑ ασφάλειας για τα νεώτερα φάρμακα Η Μουραγλιταζάρη είχε αυξημένο ΚΑ κίνδυνο από την εκτίμηση του FDA 2 Η ροσιγλιταζόνη σχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο ΕΜ και ΚΑ θανάτου 3 Μελέτη ACCORD : Εντατική θεραπεία μείωσης σακχάρου σχετίστηκε με αύξηση θνητότητας από κάθε αίτιο 4 HR 1.22 (95% CI ); p = 0.04 Ο Sponsor το απέσυρε 1 Απόσυρση στην EU 1 Περιορισμοί χρήσης στις ΗΠΑ 1 * *In 2013, FDA panel voted to reduce safety restrictions on rosiglitazone Νε ες απαιτη σεις απο τον FDA 5 Νε ες απαιτη σεις απο τον EMA 6 Τα νέα φάρμακα για τον διαβήτη πρέπει να δείχνουν ΚΑ ασφάλεια στις μετααναλύσεις και σε μελέτη ΚΑ ασφάλειας (CV outcome trial,cvot)

53 Απαιτήσεις ρυθμιστικών οργανισμών για τα νέα αντιδιαβητικά φάρμακα FDA 2008 οδηγι ες στην βιομηχανι α 1 EMA 2012 οδηγι ες 2 Για να εξασφαλιστεί η ασφάλεια των νεώτερων αντιδιαβητικών φαρμάκων οι χορηγοί πρέπει να αποδεικνύουν ότι η θεραπει α δεν αυξάνει τον καρδιοαγγειακο κι νδυνο Πρέπει να αναλύονται τα σημαντικά ΚΑ επεισόδια Πρε πει να περιλαμβάνονται ασθενει ς υψηλού κινδύνου Απαιτούνται δεδομένα μακράς παρακολούθησης ( 2 ε τη) Ανεξάρτητη επιτροπή επιβεβαίωσης των επεισοδίων Οι μελε τες φάσης II και III να σχεδιάζονται και να πραγματοποιούνται ώστε να επιτρε πεται η μετα-ανάλυση Αν ένα καινούργιο μόριο αντιδιαβητικό αναδείξει ερωτήματα ασφάλειας από τις προ-κλινικές μελέτες ή τις κλινικές μελέτες πριν την κατάθεση του φακέλου έγκρισης απαιτείται πλήρους ισχύος εκτίμηση της ΚΑ ασφάλειας Δυο προσεγγίσεις προτείνονται : Μετα-ανάλυση επεισοδι ων ασφάλειας Ειδικές μελέτες έκβασης διάρκειας τουλάχιστον μήνες

54 Μετφορμι νη CVOT ΚΑ ασφάλεια SU FDA TZD 54

55 Σχεδιασμός CVOT για τον ΣΔ Σκοπο ς Καθορισμός επίδρασης φαρμάκου X σε σύγκριση με με placebo/ενεργό φάρμακο σε ΚΑ επεισόδια, αν προστεθεί στην υπάρχουσα θεραπεία σύμφωνα με τις οδηγίες, σε ασθενείς με ΣΔ τ2. Συνη θης φροντι δα Μείωση σακχάρου, ΑΠ, λιπιδίων κλπ Ασθενείς υψηλού κινδύνου Run-in R Placebo Drug X Σύνθετο τελικό σημείο Στατιστική Επεισόδια Το Όλοι Καθώς FDA οι απαιτεί ασθενείς να είναι δειχθεί στην η ασφάλεια συνήθη αγωγή σε πληθυσμό (για τον ΣΔ υψηλού και άλλους κινδύνου παράγοντες FDA απαιτεί η προσκόλληση ως πρωτογενές στην θεραπεία τελικό σημείο βάσης το ενθαρρύνεται, 3P-MACE ή το οι 4P-MACE CVOTs 1 δεν (e.g., κινδύνου); σχεδιάστηκαν Οι ερευνητές για να αναδείξουν ενθαρρύνουν διαφορά τις τοπικές στις δυο οδηγίες νοσηλεία Οι μελέτες για οδηγούνται ασταθή στηθάγχη) από τα επεισόδια 1 και δεν είναι ομάδες προκαθορισμένου της μελέτης χρόνου

56 Οι CVOTs σχεδιάζονται για να ερευνήσουν τις δράσεις ενός φαρμάκου ή μιας θεραπευτικής στρατηγικής (πχ μείωσης της γλυκόζης) Μελε τες θεραπευτικη ς στρατηγικη ς Μελε τες ειδικε ς φαρμάκων UKPDS 1,2 FPG < 110 vs < 270 mg% Μελέτησε μετφορμίνη vs SU + ινσουλίνη 2 VADT 3 HbA 1c 6% vs 8 9% ACCORD 4 HbA 1c < 6% vs 7 7.9% ADVANCE 5 HbA 1c < 6.5% vs SOC Εκτίμησε γλικλαζίδη + άλλα φάρμακα vs standard θεραπεία PROactive 6 RECORD 7 SAVOR-TIMI 53 8 EXAMINE 9 ELIXA 10 TECOS 11 EMPA-REG OUTCOME 12 LEADER SUSTAIN Πιογλιταζόνη vs placebo Ροσιγλιταζόνη + μετφορμίνη ή SU vs μετφορμίνη + SU Σαξαγλιπτίνη vs placebo Αλογλιπτίνη vs placebo Λιξισενατίδη vs placebo Σιταγλιπτίνη vs placebo Εμπαγλιφλοζίνη vs placebo Λιραγλουτίδη vs placebo Σεμαγλουτίδη vs placebo

57 Μελέτες CVOTs με αντιδιαβητικά φάρμακα SAVOR-TIMI 53 1 (n = 16,492) 1,222 3P-MACE OMNEON 13 (n = 4000) 4P-MACE CAROLINA 11 (n = 6000) 631 4P-MACE EXAMINE 2 (n = 5380) 621 3P-MACE TECOS 4 (n = 14,724) P-MACE CARMELINA 12 (n = 8300) 4P-MACE + renal ELIXA 3 (n = 6068) 844 4P-MACE SUSTAIN-6 7 (n = 3297) 3P-MACE EXSCEL 14 (n = 14,000) P-MACE REWIND 16 (n = 9622) P-MACE DPP4 inhibitor CVOTs SGLT2 inhibitor CVOTs GLP1 CVOTs EMPA-REG OUTCOME 5 (n = 7034) 691 3P-MACE LEADER 6 (n = 9340) 611 3P-MACE CANVAS-R 8 (n = 5700) Albuminuria CANVAS 10 (n = 4365) 420 3P-MACE ITCA CVOT 9 (n = 4000) 4P-MACE CREDENCE 17 (n = 3700) Renal + 5P-MACE HARMONY Outcomes 19 (n = 9400) 3P-MACE DECLARE-TIMI (n = 17,150) P-MACE Ertugliflozin CVOT 18 (n = 3900) 3P-MACE

58 Διάρθρωση ομιλίας Με ρος A ΣΔ και Καρδιοαγγειακή νόσος Με ρος Β Επίδραση εντατικής θεραπείας του ΣΔ στην καρδιοαγγειακή νόσο Με ρος Γ Επίδραση παλαιότερων φαρμάκων στην καρδιοαγγειακή νόσο Με ρος Δ Επι δραση νεώτερων παραγο ντων στην καρδιοαγγειακη νο σο

59 DPP4 αναστολει ς Ongoing CVOTs CVOTs SGLT2 αναστολει ς Αγωνιστε ς υποδοχε ων GLP1

60 EXAMINE, SAVOR-TIMI, και TECOS HbA 1c Εύρος, % Διάρκεια Θεραπείας (στα πλαίσια της συνήθους θεραπείας) Πρωτεύον Τελικό σημείο EXAMINE 6,5 11,0 Τ Αλογλιπτίνη Εικονικό Φάρμακο ΚΑ θάνατος, Μη θανατηφόρο ΕΜ, ή Μη θανατηφόρο ΑΕΕ SAVOR- TIMI 6,5 12,0 Τ Σαξαγλιπτίνη Εικονικό Φάρμακο ΚΑ θάνατος, Μη θανατηφόρο ΕΜ, ή Μη θανατηφόρο ΑΕΕ TECOS 6,5 8,0 Τ Σιταγλιπτίνη Εικονικό Φάρμακο ΚΑ θάνατος, Μη θανατηφόρο ΕΜ, Μη θανατηφόρο ΑΕΕ, ή ΑΣ που χρήζει νοσηλείας Τυχαιοποίηση Έτος 1 Έτος 2 Έτος 3 Έως το Έτος 4 Διάμεση Διάρκεια Παρακολούθησης α Α Προσεγγιστική διάμεση διάρκεια παρακολούθησης για τη μελέτη TECOS, με βάση την αναμενόμενη συχνότητα συμβάντων κατά την έναρξη της μελέτης. EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes: Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome; SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction; TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin. ΚΑ = καρδιαγγειακός, ΕΜ = έμφραγμα του μυοκαρδίου, ΑΣ = ασταθής στηθάγχη. 1. White WB et al. N Engl J Med. 2013;369: Scirica BM et al. N Engl J Med 2013;369: Green JB et al. Am Heart J. 2013;166: e7.

61 Κίνδυνος, κατά την Έναρξη, των Πληθυσμών Ασθενών που Εντάχθηκαν σε Μελέτες ΚΑ Εκβάσεων των DPP-4 Αναστολέων

62 Μελέτες CVOTS με DPP4 αναστολείς που έχουν ολοκληρωθεί. SAVOR-TIMI 53 1 Primary endpoint Hazard ratio CVD or CRFs HbA 1c % n = 16,492 Saxagliptin Placebo 2.1 year median follow-up 3P-MACE 1.00 (95% CI ) p = 0.99 (superiority) EXAMINE 2 ACS HbA 1c % n = 5380 Alogliptin Placebo 1.5 year median follow-up 3P-MACE 0.96 (upper CI* 1.16) p = 0.32 (superiority) TECOS year median follow-up CVD HbA 1c % n = 14,735 Sitagliptin Placebo 3P-MACE 0.99 (95% CI 0.89, 1.10) p=0.84 (superiority) Randomisation years of median follow-up

63 Καρδιακή ανεπάρκεια; TIMI STUDY GROUP / HADASSAH MEDICAL ORG Σημαντική στο άνω τεταρτημόριο της ΒΝΡ (333 με 444 pg/ml). Τα δεδομένα της EXAMINE post hoc

64 Νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια Green JB et al. NEJM 2015; DOI: /NEJMoa

65 DPP4 αναστολει ς Ongoing CVOTs CVOTs SGLT2 αναστολει ς Αγωνιστε ς υποδοχε ων GLP1

66 Συνοπτικά οι μελέτες CVOT με τους αγωνιστές των υποδοχέων GLP1 ELIXA 1,2 LEADER 3 SUSTAIN-6 4 EXSCEL 5 REWIND 6 HARMONY OUTCOMES 7 Intervention Lixisenatide/ placebo Liraglutide/ placebo Semaglutide/ placebo Main inclusion criteria History of ACS Vascular disease, or risk factors, or CRF, or CHF Evidence of CV disease Exenatide No CV criteria ER*/ placebo specified Dulaglutide/ placebo Albiglutide/ placebo Pre-existing vascular disease or 2 CV risk factors Established CVD No. of patients Primary outcome P-MACE P-MACE P-MACE 14,000 3P-MACE Key 2 outcome Expanded MACE Expanded MACE Expanded MACE All-cause mortality; HHF P-MACE Microvascular composite P-MACE Expanded MACE Target no. of events 844 > 611 Not specified Not specified Not specified Estimated follow-up 2.1 years median Up to ~5 years Up to ~3 years Up to ~7.5 years Up to ~6.5 years Estimated completion Completed Completed Completed Apr-18 Apr-19 Not specified 3 5 years May-19

67 Ευρήματα της μελέτης ELIXA ELIXA 1 ACS HbA 1c % n = 6068 Lixisenatide Placebo 2.1 year median follow-up 4P-MACE 1.02 (95% CI ) Randomisation years of median follow-up Όχι διαφορά στο 4P-MACE με την λιξισενατι δη vs placebo HR 1.02 (95% CI ) Όχι διαφορά στην HHF με την λιξισενατι δη vs placebo HR 0.96 (95% CI ) Όχι διαφορά στον ΚΑ θάνατο + HHF με την λιξισενατι δη vs placebo HR 0.97 (95% CI )

68 Πρωτογενές καταληκτικό σημείο (ΚΑ θάνατος, μη θανατηφόρο ΕΜ, ΑΕΕ) Marso SP et al. N Engl J Med 2016;375:

69 ΚΑ θάνατος Marso SP et al. N Engl J Med 2016;375:

70 Ολική θνητότητα Marso SP et al. N Engl J Med 2016;375:

71 Νοσηλεία για ΚΑ >12 ώρες παραμονη η ο λη την νύκτα Κλινικά συμπτώματα Προσθη κη θεραπει ας η αύξηση προϋπάρχουσας Marso SP et al. N Engl J Med 2016;375:

72 Σύγκριση EMPAREG -LEADER ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ

73 Σύγκριση EMPAREG -LEADER ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ

74 Η Σεμαγλουτίδη μειώνει το 3πλο MACE κατά 23% (Καρδιοαγγειακός Θάνατος, μη θανατηφόρα ΑΕΕ και ΕΜ)

75 Καρδιοαγγειακές εκβάσεις της μελέτης

76 Μελέτες GLP-1 RAs ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ

77 Μελέτες CVOTs για αγωνιστές GLP-1 υποδοχέων Primary endpoint for non-inferiority Hazard ratio ELIXA Lixisenatide T2D + ACS HbA1c % n=6068 Placebo 2.1-year median follow-up 4P-MACE 1.02 (95% CI 0.89, 1.17) p=0.81 (superiority) LEADER Liraglutide T2D high risk/ CVD HbA1c >7% n=9340 Placebo 3.8-year median follow-up 3P-MACE 0.87 (95% CI 0.78, 0.97) p=0.01 (superiority) SUSTAIN 6 Semaglutide T2D high risk/ CVD HbA1c >7% n=9340 Placebo 2.1-year median follow-up 3P-MACE 0.74 (95% CI 0.58, 0.95) p=0.001 (superiority) Randomisation Median follow-up (years)

78

79 DPP4 αναστολει ς Ongoing CVOTs CVOTs SGLT2 αναστολει ς Αγωνιστε ς υποδοχε ων GLP1

80 Interventions Main inclusion criteria EMPA-REG CANVAS OUTCOME 1 2 CANVAS-R 3 CREDENCE 4 DECLARE- TIMI 58 5 Empagliflozin/ placebo Est. vascular complications Canagliflozin/ placebo Est. vascular complications or 2 CV risk factors Canagliflozin/ placebo Est. vascular complications or 2 CV risk factors Canagliflozin/ placebo Stage 2 or 3 CKD + macroalbuminuria Dapagliflozin/ placebo High risk for CV events Ertugliflozin CVOT 6 Ertugliflozin/ placebo Est. vascular complications No. of patients , Primary outcome Key secondary outcome Target no. of events Μελέτες ΚΑ έκβασης με αναστολείς SGLT2 Estimated median FU Estimated completion 3P-MACE 3P-MACE Progression of albuminuria 4P-MACE Fasting insulin secretion, progression of albuminuria Regression of albuminuria, change in egfr ESKD, S-creatinine doubling, renal/cv death 4P-MACE + HHF 3P-MACE 4P-MACE + HHF + revascularisation 3P-MACE 4P-MACE TBD TBD 1390 TBD ~3 years 6 7 years 3 years ~4 years 4 5 years 5 7 years ΑΝΑΚΟΙΝΩΘΗΚ Ε EASD 15 Apr

81 Πρωτογενές καταληκτικό σημείο : 3-σημείων MACE ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ Μει ωση 14% HR 0.86 (95.02% CI 0.74, 0.99) p=0.0382* Cumulative incidence function. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard ratio. * Two-sided tests for superiority were conducted (statistical significance was indicated if p ) Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Γενικό Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας Κωνσταντοπούλειο Πατησίων

82 ΚΑ θάνατοι ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ HR 0.62 (95% CI 0.49, 0.77) p< Μει ωση 38 % Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Γενικό Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας Κωνσταντοπούλειο Πατησίων

83 Ολική θνητότητα HR 0.68 (95% CI 0.57, 0.82) p< ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ Μει ωση 32 % Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Γενικό Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας Κωνσταντοπούλειο Πατησίων

84 Νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια HR 0.65 (95% CI 0.50, 0.85) p= Μει ωση 35 % Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Γενικό Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας Κωνσταντοπούλειο Πατησίων

85 ΚΑ θάνατοι, ΕΜ, ΑΕΕ. Patients with event/analysed Empagliflozin Placebo HR (95% CI) p-value 3-point MACE 490/ / (0.74, 0.99)* ΚΑ θάνατοι 172/ / (0.49, 0.77) < Μη θανατηφόρο ΕΜ 213/ / (0.70, 1.09) Μη θανατηφόρο ΑΕΕ 150/ / (0.92, 1.67) ,25 0,50 1,00 2,00 Favours empagliflozin Favours placebo Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Γενικό Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας Κωνσταντοπούλειο Πατησίων

86 The analyses included data from six regulatory submissions ( participants) and 57 published trials ( participants), which provided data for seven different SGLT2 inhibitors. SGLT2 inhibitors protected against the risk of : major adverse cardiovascular events (relative risk 0.84 [95% CI ]; p=0.006), cardiovascular death (0.63 [ ]; p<0.0001), heart failure (0.65 [ ]; p=0.002), and death from any cause (0.71 [ ]; p<0.0001). No clear effect was apparent : for non-fatal myocardial infarction (0.88 [ ]; p=0.18) or angina (0.95 [ ]; p=0.70), but we noted an adverse effect for non-fatal stroke (1.30 [ ]; p=0.049). We noted no clear evidence that the individual drugs had different effects on cardiovascular outcomes or death (all I 2 <43%). Lancet Diabetes Endocrinol 2016, Published Online March 18, 2016, S (16)

87 Lancet Diabetes Endocrinol 2016, Published Online March 18, 2016, S (16) ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ

88

89 ΚΑΙΡΟΣ ΓΙΑ ΝΕΟΥΣ ΔΡΟΜΟΥΣ ΠΑΛΙΟΣ ΔΡΟΜΟΣ : (ΓΕΜΑΤΟΣ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΕΣ, ΑΙΧΜΕΣ) ΔΕΝ ΟΔΗΓΕΙ ΠΟΥΘΕΝΑ

90 ΝΕΟΙ ΔΡΟΜΟΙ ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ

91 Νέες θεραπευτικές προτάσεις Avogaro et al. Cardiovasc Diabetol (2016) 15:111

92 Νέος δρόμος : Τολμηρός αλλά γεφυρώνει τα κενά.

93 ΜΑΚΡΥ ΚΑΙ ΔΥΣΚΟΛΟ ΤΑΞΙΔΙ «Τις μέρες όμως τις περνούσε κρεμασμένος σε βράχια κι ακρωτήρια, τα σωθικά του τρώγοντας με δάκρυα, στεναγμούς και λύπες, με μάτια βουρκωμένα, στυλωμένα πάντα στο άκαρπο πέλαγος» Οδύσσεια,ε, Από τον Κύκλωπα (ροσιγλιταζόνη), στην Σκύλλα και στην Χάρυβδη (υπογλυκαιμίες, αύξηση ΣΒ των μεγάλων μελετών) στην Καλυψώ (ξεχάσαμε την γλυκαιμική ρύθμιση και αρκεστήκαμε στην ρύθμιση των άλλων παραγόντων κινδύνου) άρχισε να φαίνεται η Ιθάκη...

94

95 ΣΚΕΨΕΙΣ ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ

96 Η ζωή είναι πολύ μικρή για να περιμένεις το αύριο!

97 ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ; ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ