ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΚΑΘΗΜΕΡΙΝΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΠΡΑΚΤΙΚΗΣ ΤΙ ΜΑΣ ΔΕΙΧΝΟΥΝ ΤΑ ΝΕΩΤΕΡΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΑΠΌ ΤΗΝ ΚΑΘΗΜΕΡΙΝΉ ΚΛΙΝΙΚΉ ΠΡΑΚΤΙΚΉ.

Transcript

1 ΤΙ ΜΑΣ ΔΕΙΧΝΟΥΝ ΤΑ ΝΕΩΤΕΡΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΑΠΌ ΤΗΝ ΚΑΘΗΜΕΡΙΝΉ ΚΛΙΝΙΚΉ ΠΡΑΚΤΙΚΉ. Δρ Ιωαννίδης Ιωάννης Παθολόγος με εξειδίκευση στον ΣΔ Διευθυντής Α ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ και υπεύθυνος ιατρείου διαβήτη και παχυσαρκίας Γενικό Νοσοκομείο Νέας Ιωνίας Κωνσταντοπούλειο Πατησίων

2 Δήλωση πιθανής σύγκρουσης συμφερόντων Ο ομιλητής 1. Την τελευταία 5ετία συμμετείχε σε συμβουλευτικές ομάδες των φαρμακευτικών εταιρειών Sanofi, ΒΙΑΝΕΞ/MSD, Astra-Zeneca, ΕΛΠΕΝ, καθώς και σε European Advisory Board της MSD. (Mid European Region) 2. Την τελευταία 5ετία έχει λάβει τιμητική αμοιβή για ομιλίες από τις εταιρείες Sanofi, ΒΙΑΝΕΞ/MSD, Astra-Zeneca, Novo Nordisk, Eli Lilly, ΕΛΠΕΝ, Boehringer-Ingelheim, Angelini, Novartis,, Galenica, Winmedica.

3 Σκελετός παρουσίασης

4 Χωρίς συμπτώματα Με συμπτώματα HbA1c <8.5% HbA1c >8.5% HbA1c >9% Δίαιτα, άσκηση + μετφορμίνη Μη επίτευξη των στόχων με μετρήσεις γλυκόζης σε λίγες μέρες ή με HbA1c >7% σε τρεις μήνες Δίαιτα, άσκηση + μετφορμίνη + 2 ο φάρμακο Δίαιτα, άσκηση + μετφορμίνη + 2 ο φάρμακο + 3 ο φάρμακο ΜΕΤ + SU + PIO MET + SU + DPP-4i MET + PIO + DPP-4i MET + PIO + GLP-1 RA MET + SU + GLP-1 RA Μη επίτευξη των στόχων με μετρήσεις γλυκόζης σε λίγες μέρες ή με HbA1c >7% και < 8.5% σε τρεις μήνες Μη επίτευξη των στόχων με μετρήσεις γλυκόζης σε λίγες μέρες ή με HbA1c > 8.5% σε τρεις μήνες Δίαιτα, άσκηση + μετφορμίνη + βασική ινσουλίνη ± άλλα δισκία (με βάση τις επίσημες εγκρίσεις) Ενέσιμη θεραπεία αν δεν έχει δοθεί στο 2 ο βήμα. Αν έχει δοθεί GLP-1 θα προστεθεί βασική ινσουλίνη και αντίστροφα.

5 ΑΛΛΑΓΗ ΣΤΟΝ ΤΡΟΠΟ ΖΩΗΣ : ΔΙΑΙΤΑ, ΑΣΚΗΣΗ, ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ Μετφορμίνη Σουλφονυλουρία DPP-4 Πιογλιταζόνη SGLT2i Βασική ινσουλίνη GLP-1 RA SU DPP-4 PIO SGLT2i Insulin GLP-1 RA ΚΟΣΤΟΣ Χαμηλό Υψηλό Μέσο Υψηλό Εξαρτάται Πολύ υψηλό ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟ ΤΗΤΑ /+++ σε υψηλότερες τιμές ΣΒ Αύξηση Ουδέτερη Αύξηση Μείωση Αύξηση Μείωση ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΕΣ Ναι Όχι Όχι Όχι ΝΑΙ Όχι ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Υπο, ΣΒ Οίδημα, κατάγματα. ΚΑ Λοιμώξεις ουροποιογεννητικό, αφυδάτωση ΚΑ ΕΠΕΙΣΟΔΙΑ? Ασφάλεια (αυξημένη νοσηλεία για ΚΑ με σαξαγλιπτίνη) Ευνοϊκή δράση (PROACTIVE, IRIS) Ευνοϊκή δράση (Εμπαγλιφλοζίνη, EMPAREG) Ποικίλλει (ασφαλής σε πρώιμη χορήγηση, ORIGIN) Ευνοϊκή δράση (LEADER, SUSTAIN) ή ασφάλεια ( ΕΛΙΧΑ) DPP-4 Ins SU Ins SU Ins GLP- DPP-4 Ins DPP-4 1 RA Pio Ins PIO GLP- 1 RA PIO DPP-4 GLP- 1 RA Pio GLP- 1 RA Pio SU SGLT2i SGLT2i SGLT2i SU SGLT2i SGLT2i

6 Κριτήρια ορθής επιλογής

7 Σύνθετα καταληκτικά σημεία επιτυχίας : Ανάλυση αλλαγών στην HbA1c και στο ΣΒ

8 Μετα-ανάλυση : Μειώσεις της HbA1c με φάρμακα που προστίθενται στην μετφορμίνη (διαφορά από placebo).

9 Μετα-ανάλυση : Αλλαγή στο ΣΒ με διάφορους παράγοντες όταν προστίθενται στην μετφορμίνη (διαφορά από placebo)

10 Μετα-ανάλυση : Υπογλυκαιμίες με διάφορους παράγοντες όταν προστίθενται στην μετφορμίνη (διαφορά από placebo)

11 Σκελετός παρουσίασης

12 Ερωτήματα για τον γλυκαιμικό έλεγχο. Ερωτήματα σχετικά με τον γλυκαιμικό έλεγχο που ακόμα μας απασχολούν: 1. Μειώνονται οι επιπλοκές με τον καλό έλεγχο; 2. Μειώνονται όλες οι επιπλοκές; (Μικροαγγειακές και μακροαγγειακές;) 3. Παίζει ρόλο ο στόχος ή και το μέσο επίτευξης του; (με ποια φάρμακα;) 4. Παίζει ρόλο ο χρόνος παρέμβασης (νωρίς ή καθυστερημένα) καθώς και η διάρκεια της καλής ρύθμισης;

13 Προβληματισμοί

14 Οι CVOTs σχεδιάζονται για να ερευνήσουν τις δράσεις ενός φαρμάκου ή μιας θεραπευτικής στρατηγικής (πχ μείωσης της γλυκόζης) Μελέτες θεραπευτικής στρατηγικής Μελέτες ειδικές φαρμάκων UKPDS FPG < 110 vs < 270 mg% Μελέτησε μετφορμίνη vs SU + ινσουλίνη 2 VADT HbA 1c 6% vs 8 9% ACCORD HbA 1c < 6% vs 7 7.9% ADVANCE HbA 1c < 6.5% vs SOC Εκτίμησε γλικλαζίδη + άλλα φάρμακα vs standard θεραπεία PROactive SAVOR-TIMI 53 EXAMINE ELIXA TECOS EMPA-REG OUTCOME Πιογλιταζόνη vs placebo Σαξαγλιπτίνη vs placebo Αλογλιπτίνη vs placebo Λιξισενατίδη vs placebo Σιταγλιπτίνη vs placebo Εμπαγλιφλοζίνη vs placebo CANVAS LEADER SUSTAIN6 EXCSEL Καναγλιφλοζίνη vs placebo Λιραγλουτίδη vs placebo Σεμαγλουτίδη vs placebo Εξενατίδη vs placebo

15 Σχεδιασμός CVOT για τον ΣΔ Σκοπός Καθορισμός επίδρασης φαρμάκου X σε σύγκριση με με placebo/ενεργό φάρμακο σε ΚΑ επεισόδια, αν προστεθεί στην υπάρχουσα θεραπεία σύμφωνα με τις οδηγίες, σε ασθενείς με ΣΔ τ2. Συνήθης φροντίδα Μείωση σακχάρου, ΑΠ, λιπιδίων κλπ Ασθενείς υψηλού κινδύνου Run-in R Placebo Drug X Σύνθετο τελικό σημείο Στατιστική Επεισόδια Το Όλοι Καθώς FDA οι απαιτεί ασθενείς να είναι δειχθεί στην η ασφάλεια συνήθη αγωγή σε πληθυσμό (για τον ΣΔ υψηλού και άλλους κινδύνου παράγοντες FDA απαιτεί η προσκόλληση ως πρωτογενές στην θεραπεία τελικό σημείο βάσης το ενθαρρύνεται, 3P-MACE ή το οι 4P-MACE CVOTs 1 δεν (e.g., κινδύνου); σχεδιάστηκαν Οι ερευνητές για να αναδείξουν ενθαρρύνουν διαφορά τις τοπικές στις δυο οδηγίες νοσηλεία Οι μελέτες για οδηγούνται ασταθή στηθάγχη) από τα επεισόδια 1 και δεν είναι ομάδες προκαθορισμένου της μελέτης χρόνου

16

17 Η απογοήτευση των μελετών μέχρι τώρα...

18 Σκελετός παρουσίασης

19

20 Τα RWE δεδομένα της καθ ημέρα κλινικής πράξης συμπληρώνουν τα στοιχεία των τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών. Τυχαιοποιημένες Κλινικές Μελέτες (RCTs) Δεδομένα καθ ημέρα κλινικής πράξης (RWE) Υπόθεση Σκοπός Σύνθεση/ Σχεδιασμός Παρέμβαση Συμμόρφωση Εξωτερική Ισχύς Μπορεί να λειτουργήσει? Απόκτηση Ρυθμιστικής έγκρισης Ιδανικές συνθήκες Σταθερό σχήμα θεραπείας Υψηλή Χαμηλή προς μεσαία: ομογενείς πληθυσμοί Λειτουργεί? Επίδραση στην πραγματική κλινική πρακτική Συνθήκες Πραγματικού Κόσμου Ευέλικτο σχήμα θεραπείας Χαμηλή προς υψηλή Υψηλή: ετερογενείς πληθυσμοί (συμπεριλαμβανομένων των "σοβαρών" περιπτώσεων) Στο πλαίσιο των ευρημάτων των RCTs, τα RWE βοηθούν στο να παρέχουν μία πιο ολοκληρωμένη εικόνα αποδεικνύοντας τη συνεπή αποτελεσματικότητα της δαπαγλιφλοζίνης σε έναν ευρύτερο πληθυσμό ασθενών και σε διάφορες καθημερινές συνθήκες Εσωτερική εγκυρότητα Υψηλή: η παρέμβαση είναι η κύρια διαφορά μεταξύ των ομάδων Χαμηλή: η παρέμβαση ενδέχεται να μην είναι η σημαντικότερη διαφορά μεταξύ των ομάδων

21 Τυχαιοποιημένες μελέτες παρέμβασης σε σχέση με τις μελέτες πραγματικής ζωής

22 Τα 4 εμπόδια μεταξύ ανακάλυψης και κυκλοφορίας ενός νέου φαρμάκου RCTs RWE

23 Η επιτυχία ενός φαρμάκου

24 Δεδομένα πραγματικής ζωής

25 Η μετα-ανάλυση καρδιοαγγειακών (ΚΔ) εκβάσεων της Δαπαγλιφλοζίνης σε αναμονή της DECLARE. Sonesson C et al. Cardiovasc Diabetol. 2016;15:37.

26 Χαρακτηριστικά ασθενών στην μετα-ανάλυση Σύνολο ασθενών Ασθενείς με ιστορικό ΚΔ νόσου Δαπαγλιφλοζίνη N=5936 Παράγοντας ελέγχου N=3403 Δαπαγλιφλοζίνη N=1856 Παράγοντας ελέγχου N=1358 Ηλικία, έτη 65 ετών, % 56,9 24,0 58,1 28,8 62,4 40,9 62,9 43,1 BMI, kg/m 2 31,3 31,6 32,4 32,5 Διάρκεια ΣΔτ2, έτη 7,0 7,6 11,1 11,2 Ιστορικό ΚΔ νόσου, % 31,3 39, Ιστορικό υπέρτασης, % 65,7 71,9 89,8 92,8 Ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας, % 3,9 4,8 12,6 12,0 Ιστορικό καπνίσματος, % 43,3 46,3 53,3 56,4 egfr, ml/min/1,73m 2 83,9 83,6 75,7 77,0 ΣΑΠ/ΔΑΠ, mm Hg 130/78 131/79 134/78 133/77 Συγχορηγούμενα φάρμακα (%) Διουρητικά β- αποκλειστές α-μεα/arb Αποκλειστές διαύλων ασβεστίου Στατίνες Ασπιρίνη 25,4 27,0 49,5 19,0 38,3 32,1 28,2 33,1 56,1 21,1 46,5 38,8 47,3 62,7 79,7 32,7 68,7 64,1 47,9 65,0 81,1 34,2 73,7 68,1

27 Αναλογία ασθενών (%) Πρωτεύον καταληκτικό σημείο (MACE + UA) 6 Εικονικό φάρμακο Δαπαγλιφλοζίνη 2 HR 0.79 ( ) Ημέρες Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο DAPA CRTL Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: Χρόνος μέχρι την εκδήλωση ενός εκ των θάνατος από καρδιαγγειακή νόσο, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη. Αθροιστική συχνότητα του πρωτεύοντος σύνθετου ΚΔ καταληκτικού σημείου, εκτιμώμενη με την μέθοδο Kaplan-Meier στο συνολικό πληθυσμό της μελέτης. CRTL: Παράγοντας ελέγχου, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, MACE: Mείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα, UA: Ασταθής στηθάγχη, ΚΔ: Καρδιαγγειακό. Sonesson C et al. Cardiovasc Diabetol. 2016;15:37.

28 Αποτελέσματα μετα-ανάλυσης ΚΔ εκβάσεων 21 κλινικές μελέτες φάσης IIβ/III, n=9339 (Δαπαγλιφλοζίνη n=5936, Παράγοντας ελέγχου n=3403), ασθενείς με ή χωρίς ιστορικό ΚΔ νόσου n: Αριθμός ασθενών που εκδήλωσαν το συμβάν N: Αριθμός ασθενών στην ομάδα θεραπείας, CRTL: Παράγοντας ελέγχου, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, HR: Αναλογία κινδύνου, CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, MACE: Μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα, p-y: Άνθρωποέτη ασθενών, UA: Ασταθής στηθάγχη, ΚΔ: Καρδιαγγειακό. Sonesson C et al. Cardiovasc Diabetol. 2016;15:37.

29 HR (95% Cl) HR (95% Cl) Μετα-ανάλυση Δαπαγλιφλοζίνης σε ασθενείς με εγκατεστημένη ΚΔ νόσο Δαπαγλιφλοζίνη 1 Συμβάν DAPA n/ν Ασθενείς με ΚΔ συμβάντα Συμβάντα/ 100 p-y CTRL n/n Συμβάντα/ 100 p-y Προς όφελος DAPA ß ß CRTL HR DAPA vs CRTL (95% CI) MACE σε ασθενείς με ιστορικό ΚΑ νόσου 50/1799 2,21 45/1325 2,76 0,80 (0,53, 1,22) ΚΔ θάνατος 16/1632 0,74 13/1213 0,85 0,79 (0,37, 1,69) ΕΜ 18/1677 0,82 22/1246 1,39 0,58 (0,30, 1,11) ΑΕΕ 18/1388 0,95 14/1130 0,96 1,01 (0,49, 2,07) Νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια 10/1486 0,51 14/1172 0,94 0,37 (0,16, 0,89) Αποτελέσματα EMPA-REG outcome 0,1 1,0 2,0 Εμπαγλιφλοζίνη 2 Συμβάν Ασθενείς με ΚΔ συμβάντα EMPA=4687 Πλασέμπο=2333 Προς όφελος EMPAß ß CRTL HR EMPA vs CRTL (95% CI) MACE ,86 (0,74, 0,99) ΚΔ θάνατος ,62 (0,49, 0,77) ΕΜ ,87 (0,70, 1,09) ΑΕΕ ,24 (0,92, 1,67) Νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια ,65 (0,50, 0,85) 0,5 1,0 2,0 n: Αριθμός ασθενών που εκδήλωσαν το συμβάν N: Αριθμός ασθενών στην ομάδα θεραπείας, CRTL: Παράγοντας ελέγχου, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, EMPA: Εμπαγλιφλοζίνη HR: Αναλογία κινδύνου, CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, MACE: Mείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα, p-y: Ανθρωποέτη ασθενών, UA: Ασταθής στηθάγχη, ΑΕΕ: Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, ΕΜ: Έμφραγμα μυοκαρδίου, ΚΔ: Καρδιαγγειακό. 1. Sonesson C et al. Cardiovasc Diabetol. 2016;15: Zinman B et al. N Engl J Med. 2015;373:

30 DECLARE-TIMI 58: Σχεδιασμός N = Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου 2 Τυχαιοποίηση 1:1 Διπλά τυφλή Εγκατεστημένη ΚΔ νόσος ή πολλαπλοί παράγοντες κινδύνου Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg/ημέρα Ως προσθήκη στην προϋπάρχουσα ΚΔ και αντιδιαβητική αγωγή Εικονικό φάρμακο Εκτιμώμενος χρόνος ολοκλήρωσης 2019 Επισκέψεις παρακολούθησης ανά 6 μήνες και τηλεφωνική επικοινωνία/επίσκεψη ανά 3 μήνες Διάρκεια: Οριζόμενη επί αριθμού συμβάντων (1390 συμβάντα) Εκτιμώμενη διάμεση διάρκεια ~4,5 έτη Πρωτεύον καταληκτικό σημείο Χρόνος μέχρι την πρώτη εκδήλωση ενός εκ των 3 μείζονων ανεπιθύμητων ΚΔ συμβάντων: Θάνατος ΚΔ αιτιολογίας, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου και μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. Συν-πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας: Χρόνος μέχρι την πρώτη εκδήλωση ενός εκ των θάνατος ΚΔ αιτιολογίας ή νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια ΚΔ: Καρδιαγγειακό. Raz I, et al. American Diabetes Association s 77th Scientific Sessions, June 9-13, 2017, San Diego, CA:Poster 1245-P.

31 DECLARE-TIMI 58: Κριτήρια ένταξης Ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 Εγκατεστημένη ΚΔ νόσος: Ηλικία 40 ετών ΚΑΙ 1 επιπλέον διάγνωση: Ισχαιμική καρδιακή νόσος Αγγειακή εγκεφαλική νόσος Περιφερική αρτηριακή νόσος Πολλαπλοί παράγοντες κινδύνου : Ηλικία 55 ετών (άνδρες), 60 ετών (γυναίκες) ΚΑΙ 1 επιπλέον παράγοντας κινδύνου: Δυσλιπιδαιμία Υπέρταση Καπνιστής ΚΔ: Καρδιαγγειακό. Raz I, et al. American Diabetes Association s 77th Scientific Sessions, June 9-13, 2017, San Diego, CA:Poster 1245-P.

32 DECLARE-TIMI 58: Χαρακτηριστικά ασθενών Σύνολο (N=17160) Εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσος (N=6971) Πολλαπλοί παράγοντες κινδύνου (N=10189) Φύλο, άρρεν, n (%) (62,6) 5023 (72,1) 5715 (56,1) Ηλικία, έτη, μέσος όρος (SD) 63,8 (6,8) 62,5 (8,1) 64,7 (5,6) BMI, kg/m 2, μέσος όρος (SD) 32,1 (6,0) 32,1 (6,0) 32,0 (6,0) HbA1c, %, μέσος όρος (SD) 8,29 (1,2) 8,33 (1,2) 8,26 (1,2) Παράγοντες ΚΔ κινδύνου, n (%) LDL-C >130 mg/dl εντός των τελευταίων 12 μηνών Λήψη αντιϋπερτασικής αγωγής Κάπνισμα Καρδιακό ιστορικό, n (%) Στηθάγχη Καρδιακή ανεπάρκεια Κολπική μαρμαρυγή / πτερυγισμός Αναφερόμενο από τον ερευνητή ιστορικό μικροαγγειακών επιπλοκών, n (%) Αμφιβληστροειδοπάθεια Θεραπεία με Λέιζερ Νεφροπάθεια 3174 (18,5) 15,343 (89,4) 2488 (14,5) 2802 (16,3) 1698 (9,9) 1110 (6,5) 2131 (12,4) 587 (3,4) 1393 (8,1) 1110 (15,9) 6116 (87,7) 1031 (14,8) 2121 (30,4) 1133 (16,3) 599 (8,6) 922 (13,2) 279 (4,0) 620 (8,9) 2064 (20,3) 9227 (90,6) 1457 (14,3) 681 (6,7) 565 (5,5) 511 (5,0) 1209 (11,9) 308 (3,0) 773 (7,6) Raz I, et al. American Diabetes Association s 77th Scientific Sessions, June 9-13, 2017, San Diego, CA:Poster 1245-P.

33 Σκελετός παρουσίασης

34 Πραγματική ζωή : ΣΟΥΗΔΙΑ Novel oral glucose-lowering drugs compared to insulin are associated with lower risk of all-cause mortality, cardiovascular events and severe hypoglycemia in type 2 diabetes patients. Novel glucose lowering drugs and adverse outcomes in T2D Thomas Nyström et al. DOM, 2017 in press

35 Τα νεότερα φάρμακα σε σύγκριση με την ινσουλίνη σχετίζονται με μικρότερο κίνδυνο ολικής θνητότητας, καρδιοαγγειακών επεισοδίων και σοβαρών υπογλυκαιμιών στα άτομα με ΣΔ τύπου 2. META THN METΦΟΡΜΙΝH

36 Σκελετός παρουσίασης

37 Τα δεδομένα της πραγματικής ζωής

38 Μικρότερος κίνδυνος καρδιακής ανεπάρκειας και συνολικής θνησιμότητας σε ασθενείς που ξεκίνησαν αγωγή με αναστολείς SGLT-2 έναντι άλλων αντιδιαβητικών φαρμάκων: Η μελέτη CVD-REAL

39 Background Δυο μεγάλες RCTs έδειξαν πως δυο γλιφλοζίνες (SGLT-2i) η εμπαγλιφλοζίνη και η δαπαγλιφλοζίνη μειώνουν τον κίνδυνο μείζονων ΚΑ επεισοδίων σε άτομα με ΣΔ τύπου 2 και εγκατεστημένη ΚΑ νόσο υποδηλώνοντας μάλλον δράση κατηγορίας φαρμάκων. 1Zinman B et al. N Engl J Med. 2015;373: ; 2 Neal B et al. N Engl J Med. 2017; DOI: /NEJMoa Presented at ADA2017 by David R. Matthew

40 Δεδομένα από 2 RCTs υποδηλώνουν πιθανώς δράση κατηγορίας

41 Πηγή δεδομένων: Εγγραφές υγείας από 5 κράτη Truven MarketScan Claims database - United States National full-population registries - Denmark National full-population registries - Norway National full-population registries - Sweden Clinical Practice Research Datalink (CPRD) and The Health Improvement Network (THIN) - United Kingdom

42 Κριτήρια Ένταξης / Αποκλεισμού Κριτήρια εισαγωγής Νέοι χρήστες SGLT-2i ή νέοι χρήστες άλλων νέων φαρμάκων (GLDs) Γνωστός ΣΔ τ2 18 ετών ηλικία. >1 έτος δεδομένα στο ιστορικό πριν την έναρξη της αγωγής. * Κριτήρια αποκλεισμού ΣΔ τ1 ή ΣΔ κύησης Περίοδος Μελέτης με μέση περίοδο follow-up 225 ημέρες. Τελικά σημεία έκβασης/επεισόδια Επεισόδια καρδιακής ανεπάρκειας Ολική θνητότητα Σύνθετο σημείο Καρδιακής ανεπάρκειας ή θανάτου. *Στην Γερμανία, >6 μήνες, Kosiborod M et al. Circulation

43 Μελετήθηκαν υποομάδες: Δημογραφικά Ηλικία (<65 ετών ή 65 ετών), φύλο Συννοσηρότητες ΧΝΝ Θεραπείες που λαμβάνονται Καρδιοαγγειακά νοσήματα: ARBs/angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEi), b-αποκλειστές, ανταγωνιστές αλδοστερόνης, διουρητικά, στατίνες Αντιδιαβητικά: Μέθοδοι Ινσουλίνη, σουλφονυλουρίες

44 Στατιστικές μέθοδοι

45 Πληθυσμός ασθενών 1,366,731 new users of SGLT-2 inhibitor or other GLD fulfilling the eligibility criteria 164,501 SGLT-2 inhibitor 1,202,230 Other GLD 7% (11,423) excluded during 1:1 match process 1:1 propensity match 87% (1,049,152) excluded during 1:1 match process 153,078 SGLT-2 inhibitor 153,078 Other GLD Τελικός πληθυσμός μελέτης Kosiborod M et al. Circulation

46 Έκθεση στους επιμέρους αναστολείς SGLT2

47 Χαρακτηριστικά Ασθενών Ηλικία (έτη), Μέσος Όρος (Τυπική Απόκλιση) SGLT2 αναστολείς* N=154,528 Άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα* N=154, (10.0) 57.0 (10.6) Γυναίκες 68,420 (44.3) 68,772 (44.5) Εγκατεστημένη Καρδιαγγειακή Νόσος 20,044 (13.0) 20,302 (13.1) Οξύ Έμφραγμα του Μυοκαρδίου 3793 (2.5) 3882 (2.5) Ασταθής Στηθάγχη 2529 (1.6) 2568 (1.7) Καρδιακή Ανεπάρκεια 4714 (3.1) 4759 (3.1) Κολπική Μαρμαρυγή 5632 (3.6) 5698 (3.7) Αγγειακό Εγκεφαλικό 6337 (4.1) 6394 (4.1) Περιφερική Αρτηριακή Νόσος 5239 (3.4) 5229 (3.4) Νοσηλεία (ναι) 11,982 (7.8) 12,731 (8.2) Μικροαγγειακή Νόσος 42,217 (27.3) 42,215 (27.3) Χρόνια Νεφρική Νόσος 3920 (2.5) 4171 (2.7) *Τα δεδομένα είναι Ν (%) διαφορετικά ότι αναφέρεται ; Έμφραγμα του μυοκαρδίου, ασταθής στηθάγχη, εγκεφαλικό, συγκοπή, παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο, στεφανιαία επαναγγείωση ή αποφρακτική περιφερική αρτηριακή νόσος ; Στη βάση δεδομένων CPRD/THIN από το Ηνωμένο Βασίλειο, νοσηλεία ορίζεται ως 1 νοσηλεία εντός ενός έτους πριν ή από την ημερομηνία έναρξης της μελέτης, στις υπόλοιπες βάσεις δεδομένων ορίζεται ως 1 παραμονή σε νοσοκομείο 3 ημέρες εντός ενός έτους πριν από την ημερομηνία έναρξης. Kosiborod M et al. Circulation

48 Χαρακτηριστικά Ασθενών- Φαρμακευτική αγωγή Αγωγή για Καρδιαγγειακές Παθήσεις SGLT2 αναστολείς* N=154,528 Άλλα φάρμακα που μειώνουν τη γλυκόζη* N=154,528 Αντιυπερτασική θεραπεία 123,696 (80.0) 123,563 (80.0) Διουρητικά Αγκύλης 14,280 (9.2) 14,314 (9.3) Θειαζιδικά διουρητικά 42,446 (27.5) 42,510 (27.5) Aναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (αμεα) Ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ (ARBs) 66,812 (43.2) 67,067 (43.4) 48,718 (31.5) 48,443 (31.4) Στατίνες 103,968 (67.3) 104,128 (67.4) Αντιδιαβητική αγωγή Μετφορμίνη 121,500 (78.6) 123,432 (79.9) Σουλφονυλουρία 59,406 (38.4) 59,788 (38.7) Αναστολέας DPP4 51,400 (33.3) 50,088 (32.4) Θειαζολιδινεδιόνη 13,650 (8.8) 12,970 (8.4) Αγωνιστής GLP-1 31,355 (20.3) 27,088 (17.5) Ινσουλίνη 45,573 (29.5) 45,097 (29.2) *Τα δεδομένα είναι Ν (%); Περιλαμβάνει αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης, αναστολείς διαύλων Ca 2+, β-αποκλειστές, θειαζίδες. Kosiborod M et al. Circulation

49 «Επιλεγμένα» Χαρακτηριστικά ασθενών στην έναρξη της μελέτης

50 Φαρμακευτική Αγωγή Ανάλυση Νοσηλείας για Καρδιακή Ανεπάρκεια Άλλα φάρμακα που μειώνουν τη γλυκόζη (n=154,528) Θάνατος κάθε αιτιολογίας και νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια ή θάνατος κάθε αιτιολογίας Άλλα φάρμακα που μειώνουν τη γλυκόζη (n=107,811) Φαρμακευτική αγωγή*, N (%) Φαρμακευτική αγωγή*, N (%) Μετφορμίνη 17,899 (11.6) Σουλφονυλουρία 26,203 (17.0) Αναστολείς DPP-4 26,957 (17.4) Θειαζολιδινεδιόνες 7496 (4.9) Αγωνιστές GLP-1 21,199 (13.7) Ινσουλίνη 51,838 (33.5) Μετφορμίνη 12,134 (11.3) Σουλφονυλουρία 18,203 (16.9) Αναστολείς DPP-4 19,665 (18.2) Θειαζολιδινεδιόνες 4731 (4.4) Αγωνιστές GLP-1 14,743 (13.7) Ινσουλίνη 36,432 (33.8) *Στην περίπτωση χορήγησης >2 φαρμάκων, επιλέχθηκε το ένα εκ των δύο τυχαία. Kosiborod M et al. Circulation

51 Καταληκτικά σημεία Kosiborod M et al. Circulation

52 Πηγές Δεδομένων Ομάδα 1 Νοσηλεία για Καρδιακή Ανεπάρκεια Αμερική Truven Health MarketScan Claims and Encounters and linked Medicare Supplemental and Coordination of Benefits (Medicare Supplemental) databases Νορβηγία Linked Prescribed Drug, National Patient and Cause of Death Registries Σουηδία Linked Prescribed Drug, National Patient and Cause of Death Registries Δανία Linked Prescribed Drug, National Patient and Cause of Death Registries Ομάδα 2 Θάνατος κάθε αιτιολογίας και το σύνθετο της νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια/θάνατ ος κάθε αιτιολογίας Ηνωμένο Βασίλειο Clinical Practice Research Datalink (CPRD) dataset The Health Improvement Network (THIN) dataset Γερμανία Diabetes-Patienten-Verlaufsdokumentation (Diabetes Prospective Follow-Up; DPV) Kosiborod M et al. Circulation

53 CVD-REAL : Ανάλυση νοσηλείας για ΚΑ (HHF) 39% Τιμή-p για τους αναστολείς SGLT2 έναντι άλλων φαρμάκων που μειώνουν την γλυκόζη: <0.001

54 Επεισόδια HHF σε ασθενείς με ή χωρίς ιστορικό ΚΑ

55 Συνολικές νοσηλείες για ΚΑ

56 Ολική θνητότητα 51%

57 Κύρια ανάλυση Νοσηλείας για Καρδιακή Ανεπάρκεια και θανάτου κάθε αιτιολογίας 46% Τιμή-P για τους αναστολείς SGLT2 έναντι άλλων φαρμάκων που μειώνουν την γλυκόζη: <0.001 Kosiborod M et al. Circulation Τιμή-p ετερογένειας: Ανάλυση Ευαισθησίας

58 Ανάλυση ευαισθησίας: Αποτελέσματα ανά γεωγραφική περιοχή Συνδυασμός Ευρωπαϊκών Χωρών 37% 49% 43% Kosiborod M et al. Circulation

59 Συμπέρασμα από την CVD-REAL (πρώτο) Kosiborod M et al. Circulation

60 CVD-REAL : Περιορισμοί

61 Τι περιμένουμε

62 Σκελετός παρουσίασης

63 Οι αναστολείς SGLT-2 σχετίζονται με χαμηλότερο κίνδυνο θνησιμότητας και καρδιακής ανεπάρκειας σε σύγκριση με άλλα φάρμακα που μειώνουν την γλυκόζη: Ανάλυση τριών χωρών (CVD-REAL Nordic) Birkeland KI, Jørgensen ME, Carstensen B, Persson F, Gulseth HL,Thuresson M, Fenici P, Nathanson D, Nyström T, Eriksson JW, Bodegård J, Norhammar A. Cardiovascular mortality and morbidity in patients with type 2 diabetes following initiation of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors versus initiation of other glucose-lowering drugs (CVD- REAL Nordic): a multinational observational analysis. Birkeland I et al. Lancet Diabetes Endocrinol S (17)

64 Σχεδιασμός Μελέτης Κριτήρια ένταξης Δανία Νορβηγία Σουηδία 923,814 ασθενείς με ΣΔτ2 μεταξύ των ετών ,629 Νέοι ασθενείς υπό SGLT2 αναστολείς ή άλλων φαρμάκων για την μείωση της γλυκόζης 24% αποκλείστηκαν κατά την διάρκεια της διαδικασίας αντιστοίχισης 30,022 SGLT2 αναστολείς 405,607 Άλλα φάρμακα που μειώνουν την γλυκόζη 1:3 διαδικασία αντιστοίχισης 83% αποκλείστηκαν κατά την διάρκεια της διαδικασίας αντιστοίχισης 22,830 SGLT2 αναστολείς 68,490 Άλλα φάρμακα που μειώνουν την γλυκόζη Κριτήρια Ένταξης Όλοι οι ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2 που έλαβαν φάρμακα που μειώνουν την γλυκόζη μεταξύ των ετών Κριτήρια Αποκλεισμού Σακχαρώδης Διαβήτης Τύπου 1 ή Διαβήτης Κύησης Birkeland I et al. Lancet Diabetes Endocrinol S (17)

65 Χαρακτηριστικά Ασθενών * Τα δεδομένα αντιστοιχούν σε n (%) με την εξαίρεση διαφορετικής αναφοράς. Τυποποιημένη διαφορά>10% (>0.1) θεωρείται στατιστικά σημαντική διαφορά Birkeland I et al. Lancet Diabetes Endocrinol S (17)

66 Χαρακτηριστικά Ασθενών (2) SGLT2 αναστολείς N= Άλλα αντιδιαβητικά Φάρμακα N= Τυποποιημένη Διαφορά* Μετφορμίνη (74,2) (77,4) 0,061 Σουλφονυλουρία 6044 (26,5) (27,2) 0,013 DPP-4 αναστολείς 4398 (19,3) (18,3) 0,019 GLP-1 αγωνιστές 3888 (17,0) (14,8) 0,050 Θειαζολιδινεδιόνες 343 (1,5) 948 (1,4) 0,008 Ινσουλίνη 6822 (29,9) (30,1) 0,004 Βραχείας Δράσης 2452 (10,7) 7257 (10,6) 0,004 Ενδιάμεσης Δράσης 3143 (13,8) 9345 (13,6) 0,003 Μείγμα 1630 (7,1) 4809 (7,0) 0,004 Μακράς Δράσης 2585 (11,3) 7650 (11,2) 0,004 Μικρή δόση ΑΣΟ 8244 (36,1) (36,3) 0,003 Στατίνες (67,4) (68,3) 0,017 Αντιυπερτασικά (76,0) (75,7) 0,005 Διουρητικά Αγκύλης 3187 (14,0) 9302 (13,6) 0,009 Ανταγωνιστές Αλδοστερόνης 1087 (4,8) 3203 (4,7) 0,003 Βαρφαρίνη 1172 (5,1) 3474 (5,1) 0,002 Ανταγωνιστές Υποδοχέα P2Y (5,0) 3402 (5,0) 0,001 *Τα δεδομένα είναι Ν (%). Birkeland I et al. Lancet Diabetes Endocrinol S (17)

67 Συμβολή των SGLT2 αναστολέων ανά περίοδο έκθεσης Δαπαγλιφλοζίνη Εμπαγλιφλοζίνη Καναγλιφλοζίνη 100% 90% 0,2 3,4 1,3 5,0 1,9 4,7 7,2 80% 70% 60% 50% 40% 94,8 98,1 89,5 94,0 30% 20% 10% 0% Sweden (5937 years) Σουηδία (5937 έτη) Norway (6456 years) Νορβηγία (6456 έτη) Denmark (6916 Δανία years) (6916 έτη) All countries (19,309 years) Όλες οι χώρες ( έτη) Birkeland I et al. Lancet Diabetes Endocrinol S (17)

68 Μείωση αναλογίας κινδύνου με την χορήγηση αναστολέων SGLT2 έναντι άλλων αντιδιαβητικών φαρμάκων της καρδιαγγειακής θνησιμότητας, της νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια, του θανάτου από κάθε αιτία, του MACE και της σοβαρής υπογλυκαιμίας SGLT2 αναστολείς Άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα Αναλογίες κινδύνου Αριθμός Συμβάντων Ρυθμός/100 Ανθρωπό - έτη Αριθμός Συμβάντων Ρυθμός/100 Ανθρωπό - έτη Αναλογία Κινδύνου 95% Διάστημα Εμπιστοσύνης Τιμή - P Καρδιαγγειακή Θνησιμότητα <0.001 Θάνατος από κάθε αιτία <0.001 Νοσηλεία για Καρδιακή Ανεπάρκεια <0.001 MACE <0.001 Εγκεφαλικό Έμφραγμα μυοκαρδίου Κολπική Μαρμαρυγή Σοβαρή Υπογλυκαιμία

69 Καμπύλες Kaplan Meier για Καρδιοαγγγειακή Θνησιμότητα και Νοσηλεία για Καρδιακή Ανεπάρκεια Καρδιαγγειακή Θνησιμότητα Νοσηλεία για Καρδιακή Ανεπάρκεια Χρόνος από την έναρξη, έτη Χρόνος από την έναρξη, έτη Birkeland I et al. Lancet Diabetes Endocrinol S (17)

70 Συμπέρασμα (δεύτερο ) Στους ασθενείς με ΣΔτ2 με ένα ευρύ προφίλ κινδύνου,η χορήγηση SGLT2 αναστολέων, που στην συγκεκριμένη μελέτη αποτελείται κυρίως από δαπαγλιφλοζίνη, σχετίστηκε με χαμηλότερο κίνδυνο θνησιμότητας, καρδιακής ανεπάρκειας και καρδιαγγειακής νόσου σε σύγκριση με την χορήγηση άλλων αντιδιαβητικών θεραπειών. Αυτά τα αποτελέσματα ήταν συνεπή σε πολλές υποομάδες ανάλυσης. Birkeland I et al. Lancet Diabetes Endocrinol S (17)

71 Η δαπαγλιφλοζίνη σχετίζεται με μικρότερο κίνδυνο νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια, μείζονα δυσμενή καρδιαγγειακά επεισόδια και θανάτου κάθε αιτιολογίας σε σύγκριση με τους αναστολείς DPP-4 σε ασθενείς με ΣΔτ2: CVD-REAL Nordic Persson F, MD, DMSc, Nyström T, MD PhD, Jørgensen M E, MD PhD, Carstensen B, MSc, Gulseth H L, MD PhD, Thuresson M, PhD, Fenici P, MD PhD, Nathanson D, MD PhD, Eriksson J W, MD PhD, Norhammar A, MD PhD, Bodegard J, MD PhD, Birkeland K I, MD PhD Diabetes Obesity and Metabolism 2017; DOI: /dom.13077

72 Στόχος μελέτης Persson F et al. Diabetes Obes Metab Aug 3. doi: /dom [Epub ahead of print].

73 Σχεδιασμός Μελέτης Κριτήρια ένταξης Δανία Νορβηγία Σουηδία ασθενείς με ΣΔτ2 μεταξύ Με έναρξη θεραπείας Δαπαγλιφλοζίνης ή DPP-4 αναστολέα Δαπαγλιφλοζίνη DPP-4 αναστολέα Κριτήρια Ένταξης Όλοι οι ασθενείς με ΣΔτ2 που έλαβαν φάρμακα που μειώνουν την γλυκόζη μεταξύ των ετών Νέοι ασθενείς ορίστηκαν ως εκείνοι χωρίς συνταγή του φαρμάκου ενδιαφέροντος εντός ενός έτους από την ημερομηνία έναρξης Αποκλεισμός 31% 1:3 διαδικασία αντιστοίχισης Αποκλεισμός 61% Δαπαγλιφλοζίνη DPP-4 αναστολέα Persson F et al. Diabetes Obes Metab Aug 3. doi: /dom [Epub ahead of print].

74 Χαρακτηριστικά Ασθενών (1) Δαπαγλιφλοζίνη N= DPP-4 αναστολέας N= Τυποποιημένη διαφορά* Ηλικιά, έτη (τυπική απόκλιση) 61,0 (11,1) 60,8 (12,4) 0,017 Φύλο, γυναίκες 4196 (41,0) (40,4) 0,011 Χρόνος ως τη χορήγηση αντιδιαβητικής αγωγής, έτη (τυπική απόκλιση) 6,5 (4,1) 6,5 (4,1) 0,009 Καρδιαγγειακή νόσος 2356 (23,0) 6970 (22,7) 0,006 Έμφραγμα μυοκαρδίου 730 (7,1) 2183 (7,1) 0,001 Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο 566 (5,5) 1699 (5,5) 0,000 Ασταθής στηθάγχη 286 (2,8) 900 (2,9) 0,007 Καρδιακή ανεπάρκεια 485 (4,7) 1440 (4,7) 0,002 Κολπική μαρμαρυγή 879 (8,6) 2549 (8,3) 0,008 Χρόνια νεφρική νόσος 219 (2,1) 626 (2,0) 0,006 Μικροαγγειακές επιπλοκές 1479 (14,6) 4449 (14,5) 0,003 Καρκίνος 850 (8,3) 2624 (8,6) 0,007 Τα δεδομένα αντιστοιχούν σε n (%) με την εξαίρεση διαφορετικής αναφοράς. *τυποποιημένη διαφορά>10% (>0.1) θεωρείται στατιστικά σημαντική διαφορά Persson F et al. Diabetes Obes Metab Aug 3. doi: /dom [Epub ahead of print].

75 Χαρακτηριστικά Ασθενών (2) Δαπαγλιφλοζίνη* N=8582 DPP-4 αναστολείς* N=25,746 Μετφορμίνη 7048 (82.1) 21,287 (82.7) Σουλφονυλουρία 2247 (26.2) 6677 (25.9) GLP-1 αγωνιστές 472 (5.5) 1299 (5.0) Θειαζολιδινεδιόνες 145 (1.7) 402 (1.6) Ινσουλίνη 2566 (29.9) 7473 (29.0) Βραχείας δράσης 1039 (12.1) 3010 (11.7) Ενδιάμεσης δράσης 1423 (16.6) 4099 (15.9) Μείγμα 626 (7.3) 1835 (7.1) Μακράς δράσης 724 (8.4) 2134 (8.3) Μικρή δόση ΑΣΟ 2910 (33.9) 8598 (33.4) Στατίνες 5235 (61.0) 15,616 (60.7) Αντιυπερτασικά 6206 (72.3) 18,410 (71.5) Διουρητικά Αγκύλης 1097 (12.8) 3191 (12.4) Ανταγωνιστές Αλδοστερόνης 344 (4.0) 979 (3.8) Βαρφαρίνη 440 (5.1) 1289 (5.0) Ανταγωνιστές υποδοχέα P2Y (4.1) 1017 (4.0) Τα δεδομένα είναι Ν (%). Persson F et al. Diabetes Obes Metab Aug 3. doi: /dom [Epub ahead of print].

76 Μείωση αναλογίας κινδύνου με τη χορήγηση δαπαγλιφλοζίνης έναντι αναστολέα DPP4 στη νοσηλεία για Καρδιακή Ανεπάρκεια, του MACE και του θανάτου κάθε αιτιολογίας Δαπαγλιφλοζίνη N= DPP-4 αναστολέας N= Συγκριτική ανάλυση N=40,908 Αριθμός συμβάντων Ρυθμός/100 P-Y Αριθμός συμβάντων Ρυθμός/100 P-Y ΗR 95% CI Τιμή P MACE 177 1, ,34 0,79 0,67 0,94 0,006 Έμφραγμα μυοκαρδίου 87 0, ,02 0,91 0,72 1,16 0,445 Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο 69 0, ,90 0,79 0,61 1,03 0,086 Θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας 38 0, ,53 0,76 0,53 1,08 0,122 HHF (νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια) 95 0, ,57 0,62 0,50 0,77 <0,001 MACE , ,63 0,81 0,69 0,94 0,007 Ασταθής στηθάγχη 37 0, ,36 1,09 0,75 1,59 0,655 Συνολική θνησιμότητα 120 1, ,75 0,59 0,49 0,72 <0,001 Κολπική μαρμαρυγή 140 1, ,58 0,92 0,76 1,12 0,414 Σοβαρή υπογλυκαιμία 91 0, ,01 0,94 0,74 1,19 0,618 Persson F et al. Diabetes Obes Metab Aug 3. doi: /dom [Epub ahead of print].

77 Καμπύλες Kaplan Meier για: Ολική θνητότητα

78 Καμπύλες Kaplan Meier για: MACE Persson F et al. Diabetes Obes Metab Aug 3. doi: /dom [Epub ahead of print].

79 Καμπύλες Kaplan Meier για: νοσηλεία για Καρδιακή Ανεπάρκεια

80 Συμπέρασμα (τελευταίο.) Persson F et al. Diabetes Obes Metab Aug 3. doi: /dom [Epub ahead of print].

81 Σύνοψη