NRTIs-NNRTIs ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΑΡΜΕΝΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΟΣ-ΛΟΙΜΩΞΙΟΛΟΓΟΣ Α ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ-ΜΟΝΑΔΑ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ ΓΝΑ «Γ. ΓΕΝΝΗΜΑΤΑΣ»

NRTIs-NNRTIs ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΑΡΜΕΝΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΟΣ-ΛΟΙΜΩΞΙΟΛΟΓΟΣ Α ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ-ΜΟΝΑΔΑ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ ΓΝΑ «Γ. ΓΕΝΝΗΜΑΤΑΣ»

ΕΙΣΑΓΩΓΗ Το 1987 εγκρίθηκε από τον FDA το πρώτο αντιρετροικό φάρμακο για τον ιό HIV με το όνομα AZT (zidovudine) Αυτή ήταν η αρχή για την ερευνητική «έκρηξη» για την θεραπεία του HIV που ακολούθησε και κατέληξε το 1997 στην HAART που άλλαξε την πρόγνωση και την φυσική πορεία της νόσου δραματικά Οι NRTIs (νουκλεοσιδικοί και νουκλεοτιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης «nukes ) αποτελούν την «ραχοκοκκαλιά» (backbone) της ART στα περισσότερα θεραπευτικά σχήματα Οι NNRTIs (μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς της RT) με πρώτο χρονολογικά εκπρόσωπο την νεβιραπίνη αποτελούν σε πολλές κατευθυντήριες οδηγίες πρώτη επιλογή σαν 3 ο φάρμακο προσθήκη στο backbone

NRTIs-NNRTIs στο χρόνο

NRTIs Προφάρμακα που με ενδοκυττάρια φωσφωρυλίωση μετατρέπονται σε ενεργές δραστικές μορφές Αναστέλλουν την RT (Reverse Transcriptase) διακόπτοντας την παραγωγή DNA του ιού Ελάχιστη σύνδεση της ουσίας με τις πρωτείνες πλάσματος Κυρίως νεφρική απέκκριση 3TC, FTC και TDF έιναι δραστικά και κατά της Ηπατίτιδας Β Παρουσιάζουν λίγες αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα επειδή δεν είναι υποστρώματα, επαγωγείς ή αναστολείς του CYP450 Η τοξικότητα είναι κυρίως μιτοχονδριακή και εκφράζεται με περιφερική νευροπάθεια, παγκρεατίτιδα, λιποατροφία, λιπώδες ήπαρ, μυοπάθεια και γαλακτική οξέωση 1 η πιθανότητα εξαρτάται από την συνδετική ικανότητα του NRTI στην DNA πολυμεράση γ των θηλαστικων 1. Robbins GK, De Gruttola V, Shafer RW, et al. Comparison of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. N Engl J Med 2003; 349:2293

NRTIs- NNRTIs: ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ

NRTIs Zidovudine (AZT) Didanosine (D4t) Stavudine (ddi) Lamivudine (3TC) Emtricitavine (FTC) Abacavir (ABC) Tenofovir (TDF) Σταθεροί συνδυασμοί Combivir (AZT/3TC) Trizivir (ABC/AZT/3TC) Truvada (TDF/FTC) Kivexa (ABC/3TC) Single tablet regimen (με NNRTI ή INSTI ως 3 ο φάρμακο) Atripla (EFV/TDF/FTC) Eviplera (RPV/TDF/FTC) Stribild (EVG/COBI/TDF/FTC) Triumeq (ABC/3TC/DTG) Genvoya (TAF/FTC/EVG/COBI)

Τι από τα παρακάτω ισχύει για το Abacavir; 10 1. Συνδύαζεται συχνά με FTC 2. Η εξέταση για HLA B* 5701 δεν είναι απαραίτητη πριν την έναρξη του 3. Είναι νεφροτοξικό φάρμακο 22.6% (7) 25.8% (8) 25.8% (8) 4. Υπαρχουν συγκρουόμενα δεδομένα για τον καρδιαγγειακό κίνδυνο (κίνδυνος ΟΕΜ) με την χορήγηση του Total: 31 25.8% (8)

NRTIs Abacavir (ABC): Διδεόξυ ανάλογο γουανοσίνης Συγκρουόμενα δεδομένα όσον αφορά τον καρδιαγγειακό κίνδυνο (κίνδυνος εμφράγματος) o D:A:D αναδρομική μελέτη σχετικός κίνδυνος 1,7% σε σχέση με tenofovir 1 o Pool ανάλυση δεδομένων από 52 κλινικές δοκιμές και μέτα-ανάλυση από τον FDA δεν έδειξαν σημαντική διαφορά στον κίνδυνο 2,3 Συγκρουόμενα δεδομένα όσον αφορά την χορήγηση σε ασθενείς με VL >100.000 cp/ml 4, 5 κυρίως μαζί με EFV ή ATV/RTV Κίνδυνος σοβαρού βαθμού αντίδρασης υπερευαισθησίας (πυρετός, συστηματικά συμπτώματα, GI, αναπνευστικό, εξάνθημα) εντός 6 εβδομάδων από έναρξη (συνήθως μέσος χρόνος έναρξης 7-8 ημέρες). Η επαναχορήγηση απαγορεύεται εκτίμηση του κινδύνου με HLA-B5701 Λίγες αλληλεπιδράσεις κυρίως με κάποιους Pis μη κλινικά σημαντικές 1. D:A:D Study Group, Sabin CA, Worm SW, et al. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial nfarction in HIV-infected patients enrolled in the D:A:D study: a multi-cohort collaboration. Lancet 2008; 371:1417 2. Brothers CH, Hernandez JE, Cutrell AG, et al. Risk of myocardial infarction and abacavir therapy: no increased risk across 52 GlaxoSmithKline-sponsored clinical trials in adult subjects. J Acquir Immune Defic Syndr 2009; 51:20. 3. Ding X, Andraca-Carrera, Cooper C, et al. No association of myocardial infactions with ABC use: an FDA meta-analysis. 18th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Boston 2011 4 Sax PE, Tierney C, Collier AC, et al. Abacavir-lamivudine versus tenofovir-emtricitabine for initial HIV-1 therapy. N Engl J Med 2009; 361:2230 5 Smith KY, Patel P, Fine D, et al. Randomized, double-blind, placebo-matched, multicenter trial of abacavir/lamivudine or tenofovir/emtricitabine with lopinavir/ritonavir for initial HIV treatment. AIDS 2009; 23:1547

Τι από τα παρακάτω δεν ισχύει για το Tenofovir; 10 1. Είναι νουκλεοτιδικό ανάλογο 19.4% (6) 2. Θέλει αναπροσαρμογή η δόση του σε κάθαρση κρεατινίνης <50 ml/min 25.8% (8) 3. Δεν είναι δραστικό κατά του ιού της ηπατίτιδας Β 35.5% (11) 4. Προκαλεί απώλεια οστικής μάζας και αυξάνει τον κίνδυνο κατάγματος 19.4% (6) Total: 31

Tenofovir (TDF): NRTIs Νουκλεοτιδικό ανάλογο της μονοφωσφωρικής αδενοσίνης Αποβάλλεται από τον νεφρό και προκαλεί νεφροτοξικότητα (αύξηση Cr, γλυκοζουρία, υποφωσφαταιμία μέχρι ΟΣΝ και Fanconi), συνήθως ήπια και αναστρεψιμη. Συνιστάται αναπροσαρμογή της δόσης σε CrCl <50% D:A:D αναδρομική μελέτη Από 22.603 ασθενείς 2% CrCl <70% και 0.6% <60% 1 Αναδρομική μελέτη σε 163 ασθενείς έδειξε σημαντική μείωση της CrCl μετά από 12 μήνες θεραπείας σ αυτούς που είχαν trough concetration > 90 ng/ml. Προς το παρόν δεν συνιστάται TDM ρουτίνας 2 Πρoκαλει απώλεια οστικής μάζας και οστεομαλακία με αύξηση κινδύνου κατάγματος 3 Συνολικά καλά ανεκτό φάρμακο Φάρμακο εκλογής σε συνλοίμωξη με ηπατίτιδα Β Αλληλεπιδράσεις με Pis κυρίως αντένδειξη συγχορήγησης με unboosted ATV 1. Ryom L, Mocroft A, Kirk O, et al. Association between antiretroviral exposure and renal impairment among HIV-positive persons with normal baseline renal function: the D:A:D study. J Infect Dis 2013; 207:1359. 2. Poizot-Martin I, Solas C, Allemand J, et al. Renal impairment in patients receiving a tenofovir-cart regimen: impact of tenofovir trough concentration. J Acquir Immune Defic Syndr 2013; 62:375 3. McComsey GA, Kitch D, Daar ES, et al. Bone mineral density and fractures in antiretroviral-naive persons randomized to receive abacavir-lamivudine or tenofovir disoproxil fumarateemtricitabine along with efavirenz or atazanavir-ritonavir: Aids Clinical Trials Group A5224s, a substudy of ACTG A5202. J Infect Dis 2011; 203:1791.

NRTIs Lamivudine (3TC) και Emtricitavine (FTC) Διεδοξυτιδινικά ανάλογα Συγχορήγηση πάντα με άλλους NRTIs (ABC, TDF) Μαζί δεν συγχορηγούνται λόγω ανταγωνισμού στην δράση τους Χαμηλός γενετικός φραγμός M184V Δραστικά για την ηπατίτιδα Β Zidovudine (AZT), Didanosine (ddi), Stavudine (D4t) Οι πρώτοι NRTIs που πλέον δεν χρησιμοποιούνται σε ανεπτυγμένες χώρες λόγω τοξικότητας και επειδή υπάρχουν νεότεροι NRTIs με καλύτερο προφίλ ασφάλειας και πιο αποτελεσματικοί Μιτοχονδριακή κυρίως τοξικότητα για ddi και d4t, μυελοκαταστολή για AZT Χρησιμοποιούνται ακόμη σε χώρες με περιορισμένους οικονομικούς πόρους λόγω χαμηλού κόστους

ΑΝΤΟΧΗ ΚΑΙ NRTIs Η RT είναι ένζυμο που είναι ευπαθής σε «λάθη» Οι κυριότερες μεταλλάξεις είναι: TAMs (Thymidine Analog Mutations) για AZT και D4t. Μονοπάτι 1: M41L, L210W, T215Y διασταυρούμενη αντοχή σ όλους τους NRTIs (και TDF) Μονοπατι 2: D67N, K70R, K219Q/E/N αντοχή κυρίως σε AZT και D4t, λιγότερο σε ddi, ABC, TDF 1, 2 M184V για τα FTC και 3TC αρκεί μόνη της για υψηλή αντοχή στα παραπάνω αλλά κάνει τον ιό λιγότερο «ισχυρό» και προκαλει υπερευαισθησία σε άλλους NRTIs όπως AZT, D4t και TDF K65R και Κ70Ε για TDF 3 L74V για ABC και ddi 4 Q151M complex αντοχή σ όλους τους NRTIs εκτός από TDF 1. Yahi N, Tamalet C, Tourrès C, et al. Mutation patterns of the reverse transcriptase and protease genes in human immunodeficiency virus type 1-infected patients undergoing combination therapy: survey of 787 sequences. J Clin Microbiol 1999; 37:4099 2. D'Aquila RT, International AIDS Society-USA, Schapiro JM, et al. Drug Resistance Mutations in HIV-1. Top HIV Med 2002; 10:21 3. Miller MD. K65R, TAMs and tenofovir. AIDS Rev 2004; 6:22 4. Wainberg MA, Turner D. Resistance issues with new nucleoside/nucleotide backbone options. J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 37 Suppl 1:S36.

TAF (Tenofovir Alafenamide) Νέο προφάρμακο του TFV (tenofovir) Καλύτερη συγκέντρωση στα λεμφοκύτταρα και στα ηπατοκύτταρα και πολύ μειωμένη συγκέντρωση στο πλάσμα σε σχέση με TDF (σε δόση 25 mg unboosted και 10 mg σε σταθερό συνδυασμό με COBI) Κυκλοφορεί σε σταθερους συνδυασμούς o FTC/TAF/EVG/COBI (Genvoya) o FTC/TAF/RPV (Odefsey) o FTC/TAF (Descovy) Όλα τα παραπάνω είναι FDA και EMA approved και το Genvoya περιλαμβάνονται ήδη στα recommended σχήματα για naive ασθενείς στα guidelines της DHHS Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents 2016

TAF (Tenofovir Alafenamide) Πιο «φιλικό» φάρμακο για τα νεφρά και τα οστά σε σχέση με TDF (όχι όμως σε CrCl <30 ml/min) Λίγο μεγαλύτερη αύξηση λιπιδίων σε σχέση με TDF αλλά χωρίς αλλαγή πηλίκου TC/HDL 1, 2 Από όλες τις non-inferiority μελέτες σε naive ασθενείς κυρίως σε σύγκριση με EVG/COBI/TDF/FTC (Stribild) 3, 4 και σε experienced ασθενείς σε σύγκριση με ATV/RTV + FTC/TDF 5 δεν είναι κατώτερο ιολογικά από το TDF ενώ παρατηρείται σημαντική αύξηση της μέσης egfr και BMD Ακόμη δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για την κύηση Μελέτη που συγκρίνει το φάρμακο με TDF στις 48 wks [HbsAg (-) trial 108 phase III] έδειξε non-inferiority όσον αφορά το HBVDNA. Αναμένονται αποτελέσματα στις 96 wks 1. Wohl D, et al. EACS 2015. Barcelona, Spain. #LBBPD1/1 2. Sax P, et al. CROI 2015. Seattle, WA. Oral #143LB 3. Sax PE, Wohl D, Yin MT, et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate, coformulated with elvitegravir, cobicistat, and emtricitabine, for initial treatment of HIV-1 infection: two randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trials. Lancet 2015; 385:2606 4. Gallant J et al. CROI 2016 Αbstract 29 5. Rijnders B, EACS 2014, Abs PS10/3

NNRTIs Τα φάρμακα μπλοκάρουν μια δεύτερη αλλοστερική θέση της RT κοντά στην ενεργή θέση με αποτέλεσμα διακοπή του πολυμερισμού και αναστολή της επιμήκυνση του DNA του ιού Μεγάλη πρωτεινική σύνδεση Μεγάλος χρόνος ημίσειας ζωής Αποβολή από νεφρούς και στα κόπρανα. Δεν χρειάζεται τροποίηση δόσης σε νεφρική ανεπάρκεια Μεταβολισμός μέσω CYP4503A4 και CYP2B6 αλληλεπιδράσεις Σε ανεπαρκή καταστολή του VL και σε διακοπή του φαρμάκου γρήγορη διασταυρούμενη αντοχή Πολύ καλή ανταπόκριση ανοσολογική και ιολογική ακόμη και σε VL >100.000 και σε CD4<200 ( όχι RPV) Γενικά ασφαλή φάρμακα αλλά επιμέρους παρουσιάζουν τοξικότητα ( π.χ από ΚΝΣ το EFV, αντίδραση υπερευαισθησίας και ηπατοτοξικότητα η NVR)

NRTIs- NNRTIs: ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ

NNRTIs Βασικά φάρμακα Nevirapine (NVP) Efavirenz (EFV) Etravirine (ETV) Rilpivirine (RPV) Singe-tablet regimen (με backbone 2 NNRTI) Atripla (TDF/FTC/EFV) Eviplera (TDF/FTC/RPV)

NNRTIs Nevirapine : Ο πρώτος NNRTI που εγκρίθηκε από FDA το 1996 Στην δοκιμή 2NN το NVP είχε συγκρίσιμα αποτελέσματα με το EFV όσον αφορά την ιολογική και ανοσολογική επιτυχία αλλά χειρότερο προφίλ ασφαλείας συνολικά 1 60% πρωτεινική σύνδεση, λαμβάνεται με ή χωρίς φαγητό Ηπατοτοξικότητα ασυμπτωματική ή συμπτωματική τις πρώτες 18 εβδομάδες που είναι πιο πιθανή όταν CD4 >250 στις γυναίκες και >400 στους άνδρες 2, 3 Αντίδραση υπεραυαισθησίας με εξάνθημα (50%) τις πρώτες 6 εβδομάδες. Δεν υπάρχει τεστ που να προβλέπει την αντίδραση Ασθενείς experienced που κάνουν switch σε NVP παρουσιάζουν πολύ λιγότερο συχνά τις παρενέργειες ανεξαρτήτως αριθμού CD4 4 Από τα πιο φιλικά αντιρετροικά φάρμακα για τα λιπίδια Αλλλεπιδράσεις με φάρμακα που μεταβολίζονται από CYP3A4 και 2B6 (π.χ κετοκοναζόλη, βορικαναζόλη, καρβαμαζεπίνη κ.α.) 1. van Leth F, Phanuphak P, Ruxrungtham K, et al. Comparison of first-line antiretroviral therapy with regimens including nevirapine, efavirenz, or both drugs, plus stavudine and lamivudine: a randomised open-label trial, the 2NN Study. Lancet 2004; 363:1253 2. Stern JO, Robinson PA, Love J, et al. A comprehensive hepatic safety analysis of nevirapine in different populations of HIV infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2003; 34 Suppl 1:S21. 3. Leith J, Piliero P, Storfer S, et al. Appropriate use of nevirapine for long-term therapy. J Infect Dis 2005; 192:545 4. Mocroft A, Staszewski S, Weber R, et al. Risk of discontinuation of nevirapine due to toxicities in antiretroviral-naive and -experienced HIV-infected patients with high and low CD4+ T-cell counts. Antivir Ther 2007; 12:325

Efavirenz (EFV) : NNRTIs Ο πιο ευρέως χρησιμοποιούμενος και μελετημένος NNRTI παγκοσμίως Η συγχορήγηση του μαζί με TDF/FTC ως ATRIPLA μία ταμπλέτα/ ημέρα το 2006 άλλαξε τον τρόπο ζωής πολλών οροθετικών όσον αφορά την συμμόρφωση Μακρός χρόνος ημίσειας ζωής (εως 55 ώρες) και μεγάλη πρωτεινική σύνδεση. Λήψη χωρίς φαγητό Πολύ καλή ιολογική και ανοσολογική απόκριση ακόμη και σε VL >100.000 συγκρίσιμη με Pis 1, 2 Ασφαλές φάρμακο αλλά συχνά νευροψυχιατρικές διαταραχές και διαταραχές στον ύπνο ( vivid dreams ) κυρίως με την έναρξη της θεραπείας. Φαίνεται ότι γενετικός πολυμορφισμός του CYP2B6 αυξάνει τα επίπεδα του EFV και την ΚΝΣ τοξικότητα 3,4 Δυσλιπιδαιμία αλλά λιγότερη από Pis, μείωση VitD Πιθανη τερατογένεση αντένδειξη στην κύηση τις πρώτες 12 εβδομάδες (κατηγορια D) 1. Potard V, Rey D, Mokhtari S, et al. First-line highly active antiretroviral regimens in 2001-2002 in the French Hospital Database on HIV: combination prescribed and biological outcomes. Antivir Ther 2007; 12:317. 2.Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration. Rates of disease progression according to initial highly active antiretroviral therapy regimen: a collaborative analysis of 12 prospective cohort studies. J Infect Dis 2006; 194:612 3. Haas DW, Ribaudo HJ, Kim RB, et al. Pharmacogenetics of efavirenz and central nervous system side effects: an Adult AIDS Clinical Trials Group study. AIDS 2004; 18:2391. 4. Torno MS, Witt MD, Saitoh A, Fletcher CV. Successful use of reduced-dose efavirenz in a patient with human immunodeficiency virus infection: case report and review of the literature. Pharmacotherapy 2008; 28:782

Το φάρμακο rilpivirine (RPV): 10 1. Είναι κατάλληλο για χορήγηση σε naïve ασθενείς με προ θεραπείας VL >100.000 copies/ml 2. Είναι πολύ «φιλικό» για τα λιπίδια 3. Χορηγείται με άδειο στομάχι 6.3% (2) 4. Δεν παρουσιάζει αλληλεπιδράσεις με αναστολείς αντλίας πρωτονίων Total: 32 28.1% (9) 31.3% (10) 34.4% (11)

2 ης γενιάς NNRTIs ETRAVIRINE (ETV) : Μεγάλος χρόνος ημίσειας ζωής, μεγάλη πρωτεινική σύνδεση, λήψη με γεύμα Πολυ καλή αποτελεσματικότητα κυρίως σε experienced ασθενείς λόγω υψηλότερου γενετικού φραγμού (FDA approval Jan 2008). Η πολυεθνική double-blind μελέτη DUET-1 έδειξε ότι ETV vs placebo 56% vs 39% VL<50 1 Σε ασθενείς με αποτυχία σε NNRTIs δεν δίνεται ETV με nukes αλλά μόνο με PI Λιγότερη τοξικότητα ΚΝΣ Αλληλεπιδράσεις με πολλά φάρμακα και Pis (επιτρέπεται συγχορήγηση μόνο με DRV/RTV και LPV/RTV RILPIVIRINE (RPV) : Χορήγηση με γεύμα αλλά όχι με πρωτεινικά ποτά Οχι κατώτερο σε μελέτες ECHO και THRIVE σε σύγκριση με EFV στις 48 wk σε naïve ασθενείς με VL<100.000 2,3. Σε VL 100.000-500.000 cp/ml και CD4 <200 αυξημένη ιολογική αποτυχία σε σχέση με EFV 4 Κυρίως συγχορήγηση με TDF και FTC ως single tablet regimen (Eviplera ή Complera) Πολυ φιλικό στα λιπίδια, λιγότερη τοξικότητα ΚΝΣ από EFV Παράταση QT Πολλές αλληλεπιδρασεις κυρίως με PPI, RIF/RIB, φαινυντοίνη 1.Madruga JV, Cahn P, Grinsztejn B, et al. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatment-experienced HIV-1-infected patients in DUET-1: 24-week results from a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet 2007; 370:29 2. Pozniak AL, Morales-Ramirez J, Katabira E, et al. Efficacy and safety of TMC278 in antiretroviral-naive HIV-1 patients: week 96 results of a phase IIb randomized trial. AIDS 2010; 24:55 3.Cohen CJ, Molina JM, Cahn P, et al. Efficacy and safety of rilpivirine (TMC278) versus efavirenz at 48 weeks in treatment-naive HIV-1-infected patients: pooled results from the phase 3 double-blind randomized ECHO and THRIVE Trials. J Acqured Immune Defic Syndr 2012; 60:33. 4. Product labeling, Edurant (rilpivirine), Tibotec, May 2011

ΑΝΤΟΧΗ ΚΑΙ NNRTIs EFV και NVP χαμηλός γενετικός φραγμός ώστε και 1 μετάλλαξη όπως η K103N ή Y181C μειώνουν την δραστικότητα τους 1. Επίσης η Y188L Σε εμφάνιση των παραπάνω μεταλλάξεων πρέπει να διακόπτονται EFV και NVP ETV χρειάζεται τουλάχιστον 3 μεταλλάξεις για αντοχή. Η Κ103Ν δεν προκαλεί αντοχή στο συγκεκριμένο φάρμακο RPV επιλέγει την μετάλλαξη E138K ή οποία υπάρχει συχνά σε συνδυασμό με την M184I ή M184V όταν συγχορηγείται με 3TC ή FTC και προκαλεί διασταυρούμενη αντοχή σε NNRTIs 2 αντοχή και σε ETV? Όταν διακόπτεται σχήμα με NNRTI λόγω μεγάλου χρόνου ημίσειας ζωής του φαρμάκου αναπτύσεται συχνά αντοχη στο φάρμακο αλλά και διασταυρούμενη αντοχή επειδή για κάποιες ημέρες υπάρχει «λειτουργική μονοθεραπεία» 3 συνέχιση με backbone μόνο για αυτές τις ημέρες? 1. D'Aquila RT, International AIDS Society-USA, Schapiro JM, et al. Drug Resistance Mutations in HIV-1. Top HIV Med 2002; 10:21 2.Wainberg MA, Zaharatos GJ, Brenner BG. Development of antiretroviral drug resistance. N Engl J Med 2011; 365:637. Xu HT, Asahchop EL, Oliveira M, et al. Compensation by the E138K mutation in HIV-1 reverse transcriptase for deficits in viral replication capacity and enzyme processivity associated with the M184I/V mutations. J Virol 2011; 85:11300 3. Hare CB, Mellors J, Krambrink A, et al. Detection of nonnucleoside reverse-transcriptase inhibitor-resistant HIV-1 after discontinuation of virologically suppressive antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2008; 47:42

Doravirine: NNRTI σε ερευνητική φάση με ισχυρη δραστικότητα εναντίον των συνήθων μεταλλάξεων αντοχής των NNRTI, δοσολογία 1 φορά/ημέρα, χωρίς αλληλεπιδράσεις με PPI, καλύτερο προφίλ νευροτοξικότητας σε σχέση με EFV στις πρώτες μελέτες ΝΕΟΣ NNRTI

Θεραπεία στους naive ασθενείς Η αντιρετροική θεραπεία προσφέρεται πλέον σ όλους τους HIV (+) ασθενείς ανεξαρτήτως αριθμού CD4 με βάση τις μελέτες START, TEMPRANO και τα guidelines γιατί βελτιώνει την πρόγνωση και μειώνει την μετάδοση της νόσου Σε όλα τα guidelines τα θεραπευτικά σχήματα περιλαμβάνουν 2 NNRTIs (TDF/FTC ή ABC/3TC) σαν backbone και σαν 3 Ο φάρμακο NNRTI ή INSTI ή boosted PI. 1. INSIGHT START Study Group, Lundgren JD, Babiker AG, et al. Initiation of Antiretroviral Therapy in Early Asymptomatic HIV Infection. N Engl J Med 2015; 373:795. 2.TEMPRANO ANRS 12136 Study Group, Danel C, Moh R, et al. A Trial of Early Antiretrovirals and Isoniazid Preventive Therapy in Africa. N Engl J Med 2015; 373:808

Θεραπεία στους naïve ασθενείς Τα φάρμακα έναρξης της αντιρετροικής αγωγής καθορίζονται από: Ισχύς του φαρμάκου Παρενέργειες φαρμάκου CD4, VL, HLA B* 57-01 Συννοσηρότητες (καρδιαγγειακός κίνδυνος, νεφρική νόσος, οστική νόσος, νευροψυχιατρικά νοσήματα, συλλοίμωξη με ηπατίτιδες κ.α.) Ευκολία σχήματος, λήψη με ή χωρίς τροφή Πιθανή μεταδιδόμενη αντοχή (TDR) Πιθανές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις ή αλλεργίες Ύπαρξη κύησης EACS GUIDELINES 2015

10 HIV(+) ασθενής 52 ετών, άνδρας, επιθυμεί να ξεκινήσει ARV. CD4: 380, VL : 48.000 cp/ml. Έχει ιστορικό κατάθλιψης υπό αγωγή και πάσχει από ΣΝ (ΟΕΜ προ έτους) και υπερλιπιδαιμία. HLA B* 5701 : (-). Τι σχήμα από τα παρακάτω που θα συμπεριλαμβάνει NNRTI θα επιλέγατε? 1. EFV/TDF/FTC 37.1% (26) 2. RPV/TDF/FTC 3. RPV+ ABC/3TC 4. ETV+ TDF/FTC 20.0% (14) 21.4% (15) 21.4% (15) Total: 70

EACS GUIDELINES 2015

DHHS GUIDELINES DHHS Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents 28 january, 2016. Available at: http://www.aidsinfo.nih.gov/guidelines

Comparison of Current International Guidelines for Treatment-Naive Pts Regimen DHHS [1] EACS [2] BHIVA [3] IAS-USA [4] GeSIDA [5] DTG/3TC/ABC* DTG + FTC/TDF EVG/COBI/FTC/TDF EVG/COBI/FTC/TAF RAL + FTC/TDF ATV/RTV + FTC/TDF DRV/RTV + FTC/TDF EFV/FTC/TDF RPV/FTC/TDF *Only if HLA-B*5701 negative. Only if CrCl 70 ml/min. Only if CrCl 30 ml/min. Only if baseline HIV-1 RNA < 100,000 copies/ml and CD4+ cell count > 200 cells/mm 3. Recommended Alternative Not included 1. DHHS Guidelines. January 2016. 2. EACS HIV Guidelines. V 8.0. October 2015. 3. BHIVA Guidelines. 2015. 4. Günthard H, et al. JAMA. 2014;312:410-425. 5. GeSIDA. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2013;31:602.e1-602.e98. Slide credit: clinicaloptions.com

Κατευθυντήριες οδηγίες για ARV σε naive (2014)

Σε HIV(+) ασθενή 58 ετών, γυναίκα, θα γίνει έναρξη ARV. CD4: 420, VL : 72000 cp/ml. Πάσχει από σοβαρή οστεοπόρωση υπό αγωγή με διφωσφωνικά με παλαιό κάταγμα ΘΜΣΣ. HLA B* 5701 : (-). Με βάση τα guidelines της EACS και DHHS τι σχήμα από τα παρακάτω που θα επιλέγατε? 10 1. RPV/TDF/FTC 22.9% (16) 2. DTG/ABC/3TC 30.0% (21) 3. EFV/TDF/FTC 4. RAL +TDF/FTC Total: 70 22.9% (16) 24.3% (17)

ΧΡΗΣΗ NRTIs και NNRTIs σε ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΕΝΑΡΙΑ (1) Κλινικο σενάριο Υποδείξεις Σκεπτικό-σχόλια CD4<200 VL >100.000 Αποφυγή σχήματων βασισμένα σε RPV Αποφυγή σχήματων βασισμένα σε RPV Αποφυγή ABC/3TC+ EFV Υψηλό ποσοστο ιολογικής αποτυχίας με χαμηλα CD4 προ θεραπείας Υψηλό ποσοστο ιολογικής αποτυχίας με υψηλο VL προ θεραπείας Θετικό HLA-B*5701 Ανάγκη για θεραπεία πριν τα αποτελέσματα του τεστ αντοχής Χρόνια νεφρική νόσος (egfr <60 ml/min) Αποφυγή σχημάτων βασισμένα σε ABC Αποφυγή σχήματα βασισμένα σε NNRTI Αποφυγή σχημάτων βασισμένα σε TDF. Σκέψου Genvoya αν egfr >30 Ml/min Η αντίδραση υπερευαισθησίας από ABC έχει υψηλή συσχέτιση με το θετικό HLA-B*5701 Μεγαλύτερο ποσοστο TDR στους NNRTIs από τους τους Pis και τους INSTIs TDF προκαλεί σωληναριακή βλάβη DHHS Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents 28 january, 2016. Available at: http://www.aidsinfo.nih.gov/guidelines

ΧΡΗΣΗ NRTIs και NNRTIs σε ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΕΝΑΡΙΑ (2) Κλινικο σενάριο Υποδείξεις Σκεπτικό-σχόλια Οστεοπόρωση Αποφυγή TDF. Χρησιμοποίησε ABC/3TC αν το επιτρέπει HLA και VL Μείωση οστικής πυκνότητας Νευροψυχιατρικό νοσημα ή άνοια HIV Υψηλός καρδιαγγειακός κίνδυνος Υπερλιπιδαιμία HBV συλλοίμωξη Αποφυγη σχημάτων βασισμένων σε EFV Αποφυγή σχημάτων βασισμένα σε ABC Αποφυγή σχημάτων βασισμένα σε EFV και ABC Χρησιμοποίηση TDF/FTC αν είναι δυνατον Επιδείνωση συμπτωματων και αυτοκτονικός ιδεασμός με EFV Αυξημένος καρδιαγγειακός κίνδυνος με ABC σε κάποιες μελέτες TDF καλύτερο για λιπίδια TDF, FTC, 3TC φάρμακα και για HBV DHHS Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents 28 January, 2016. Available at: http://www.aidsinfo.nih.gov/guidelines

DHHS Recommendations: ART στην εγκυμοσύνη DHHS GUIDELINES[1] PIs NNRTnIs NRTIs Entry Inhibitors Integrase Inhibitors Recommended Atazanavir/RTV* Darunavir/RTV* Efavirenz* Alternative Lopinavir/RTV* Rilpivirine* Insufficient data to recommend Not recommended Fosamprenavir Indinavir/RTV Nelfinavir Ritonavir Saquinavir/RTV Tipranavir/RTV ABC/3TC TDF/FTC TDF + 3TC ZDV/3TC RPV/TAF/ FTC [2] TAF/FTC [3] Maraviroc Etravirine Nevirapine ABC/3TC/ZDV d4t ddi Enfuvirtide *In addition to 2-NRTI backbone. May be initiated after first 8 wks of pregnancy. Raltegravir* Dolutegravir EVG/COBI/TDF/ FTC EVG/COBI/TAF/ FTC [2] 1. DHHS Perinatal Guidelines. April 2015. 2. EVG/COBI/TAF/FTC [package insert]. 2015. 3. RPV/TAF/FTC [package insert]. 2016. 4. TAF/FTC [package insert]. 2016. Slide credit: clinicaloptions.com

Ευχαριστώ πολύ