Επίδραση της αντιρετροϊκής αγωγής στο μεταβολικό προφίλ Σαμπατάκου Ελένη

Transcript

1 Επίδραση της αντιρετροϊκής αγωγής στο μεταβολικό προφίλ Σαμπατάκου Ελένη Σαμπατάκου Ελένη

2 Disclosures/ conflict of interest Grants/ research support from: Astellas Gilead sciences Consultant/ speaker for: Gilead Astellas Janssen Pfizer BMS

3 Η αιτιολογία της λιποδυστροφίας είναι πολυπαραγοντιακή ξενιστής ηλικία εθνικότητα φύλο κατατομή ιός Ιϊκό φορτίο Nadir CD4 Ταξινόμηση CDC Διάρκεια HIV λοίμωξης θεραπεία Διάρκεια θεραπείας Συγκεκριμένα ARVs Adapted from Lichtenstein KA. JAIDS. 2005;39:

4 Η φλεγμονή προδιαθέτει σε νοσηρότητα σε HIV ασθενείς, όπως στο γενικό πληθυσμό Θνητότητα (Kuller, PLoS Med, 2008, Sandler JID 2011, Tien JAIDS 2011) Καρδιαγγειακή νόσος (Baker, CROI 2013) Λέμφωμα (Breen, Cancer Epi Bio Prev, 2010) Θρομβοεμβολική νόσος (Musselwhite, AIDS, 2011) Tύπου II ΣΔ (Brown, Diabetes Care, 2010) Νευρογνωσιακές διαταραχές (Burdo AIDS 2012) Πρόωρο γήρας (Erlandson, JID 2013)

5 Μέτρηση IL-6 ή D-dimers σχετίζεται με αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα στο χρόνο

6 H HIV λοίμωξη αποτελεί πλέον χρόνια νόσο που απαιτεί θεραπεία για πολλές δεκαετίες Εμμένουσα φλεγμονή/ανοσολογική δυσλειτουργία Λανθάνουσα, αλλά αθροιστική τοξικότητα ΗΑΑRT Αυξημένη συννοσηρότητα ( μη συσχετιζόμενη με AIDS ) Γήρας Υπερφόρτωση του συστήματος Υγείας, χωρίς σχέδιο για παροχή μακροχρόνιας φροντίδας

7 Θεραπευτικές παρεμβάσεις σε λιποδυστροφία Αλλαγή τρόπου ζωής Μείωση πρόσληψη κορεσμένων λιπαρών Αυξημένη φυσική δραστηριότητα Διακοπή καπνίσματος Eκτίμηση ARVs Αντιμετώπιση συννοσηροτήτων ( υπέρταση, υπερλιπιδαιμία, ΣΔ ) Falutz J., Nat Clin Pract Endocrinol Metab Sep;3(9):

8 Περιστατικό Ασθενής MSM, ετών 60, Iστορικό HIV λοίμωξης από 25ετίας. Ακολουθεί τις οδηγίες, είναι συνεπής στα ραντεβού ( προσέρχεται νωρίτερα ) και δεν κάνει χρήση ουσιών Κάπνισμα, αλκοόλ : όχι. Σ.Δ τύπου ΙΙ από 30ετίας υπό δισκία αρχικά ( από τον 09/00 σε ινσουλίνη ) ΗΒV σε ηλικία 16 ετών Κληρονομικό ιστορικό: Πατέρας απεβίωσε από ΟΕΜ ( 48 ετών ) Μητέρα από επιπλοκές ΣΔ ΙΙ Στάδιο Β2 κατά CDC ( ITP, στοματική μυκητίαση ) Προφύλαξη με ΙΝΗ λόγω Mantoux (+) 7mm, κατά την αρχική διάγνωση

9 Περιστατικό 08/96 AZT 400mg+ddi 400mg 01/97 AZT+3TC 05/97 d4t/ddi/viramune 07/97 CD4 549 VL μη ανιχνεύσιμο Intron 5 εκατ/24h λόγω ITP και ΧΠΦ για PCP λόγω thrush Συγχορηγούμενα: pravachol 20mgx2 Zarator, bezalip 400mg/24h ινσουλίνη: Penfil ( 45-35). Actrapid (15) l11/01 έκδηλη λιποδυστροφία ( κυρίως λιποϋπερτροφία ) λεύκωμα ούρων: 500mg/lt 01/04 Eντάχθηκε σε πρόγραμμα πρώιμης πρόσβασης σε Atazanavir: τιμών σακχάρου αίματος διακοπή ΑΤΖ και έναρξη 3ΤC/ddI/viramune 05/09 πρωινή δυσκαμψία 06/09 truvada/viramune πρόσφατα

10 Περιστατικό 2011: λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή και στεφανιογραφία ( χωρίς ευρήματα!!) CD4: 630, VL: μη ανιχνεύσιμο Τακτική παρακολούθηση στο τακτικό διαβητολογικό, αντιυπερτασικό ιατρείο Eλαστογραφία ήπατος ( fibroscan ): 13.9 U/S ήπατος: σοβαρού βαθμού λιπώδης διήθηση Γλυκοζυλιωμένη Hb: 7.5% Framingham Risk Score: 13%

11 08/06/15 Επανέρχεται για τον τακτικό έλεγχο BMI 30.7 kg/m2 (100.4 kg, 181 cm) Κρεατινίνη 1,25 mg/dl ( Creat Clear: ml/min ) Xοληστερόλη 148mg/dL, HDL 31 mg/dl, LDL 71 mg/dl, Τριγλυκερίδια 232 mg/dl ALT 52 ΙU/mL HLA B5701 (-) ΑΠ 130/70mmHg Γενική ούρων (dipstick): λεύκωμα 1+ VL<34 cop/ml, CD4: 643 cells/ml Eπικαιροποίηση του σχήματος?

12 Περιστατικό Η ηλικία του ασθενή πως αν επηρεάζει- την επιλογή? H κλινική εικόνα και τα εργαστηριακά ευρήματα πως επηρεάζει την θεραπευτική επιλογή? Ομοιότητες και διαφορές στην θεραπεία συγκριτικά με νεώτερο ασθενή?

13 Chronic kidney disease: Definitions Stage Description GFR (mlmin/1.73m 2 ) Proteinuria 1 Kidney damage with normal or increased GFR 90 2 Kidney damage with mild reduction in GFR A 3B Moderate reduction in GFR Severe reduction in GFR Use (p) to denote when significant proteinurina is present (ACR 30 mg/mmol) 5 Kidney failure <15 (or dialysis) Kidney damage is defined as having either proteinuria, haematuria or anatomical abnormality ACR, albumin:creatinine ratio Chronic kidney disease: National clinical guideline for early identification and management in adults in primary and secondary care Royal College of Physicians, September 2008

14

15

16 Darunavir/Cobisistat ( Rezolsta, Prezcobix ) Το Cobisistat είναι ισχυρός αναστολέας του CYP3A4, πιο εκλεκτική δράση από RTV ( διαφορές στις αλληλ/σεις?) Σε συγχορήγηση με άλλους αναστολείς, αύξηση συγκεντρώσεων Cobi- και boosted PI (αζόλες) Επίσης αναστέλλει P-glycoprotein, BCRP, CYP2D6 Σε συγχορήγηση με επαγωγείς, αντίστοιχη μείωση επιπέδωνcobiκαι PI (αντένδειξη συγχορήγησης του Rezolsta με etravirine, efavirenz, nevirapine, rifabutin)

17 RTV/Darunavir+clopidogrel: Clopidogrel: προφάρμακο που μετατρέπεται σε ενεργό μεταβολίτη μέσω των ισοενζύμων CYP3A4, 2B6, 2C19, και 1Α2. Επαγωγή του CYP2C19 και αναστολή του CYP3A4 από το Ritonavir. Kίνδυνος υποθεραπευτικών επιπέδων clopidogrel, Εναλλακτική αγωγή? RTV/Darunavir+tildiazem:Μεταβολίζεται με CYP3A4 και CYP2D6 DRV+RTV δυνητικά μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα. Τιτλοποίηση RTV/Darunavir+rosuvastatin: DRV/RTV την AUC και Cmax, 48% και 144% (Cobi 38% και 89%) RTV/Darunavir+tradozone: Mπορεί να τα επίπεδα της tradozone ( ναυτία,ζάλη, υπόταση, συγκοπτικό). Μείωση δόσης?? Μεταβολισμός μέσω CYP3A4 RTV/Darunavir+perindopril: χωρίς κλινικά σημαντική αλ/ση www. hiv-druginteractions.org

18 PK/PD profile OF DTG versus elvitegravir and raltegravir DTG 1 3 RAL 4 EVG 5,6 Clinical dose 50 mg QD (INI-naïve), 50 mg BID (INI-resistant) 400 mg BID 150 mg QD boosted (quad pill) t1/2 ~14 hours ~9 hours ~12.9 hours (boosted) PK variability Low to moderate High Low (with boosting) Food effect Can be taken with or without food No food restriction, but fat content affects absorption and increases PK variability Taken with food Protein binding High: % Moderate: 83% High: 98 99% Metabolism and excretion UGT1A1 (major), CYP3A (minor), renal elimination <1% UGT1A1, renal elimination ~9% CYP3A (major), UGT1A1/3 (minor), renal elimination 6.7% PK/PD relationship Yes, Ctrough-driven efficacy No Yes, Ctrough-driven efficacy DTG has a favourable PK/PD profile compared with other INIs, including EVG and RAL 1. TIVICAY (dolutegravir) Summary of Product Characteristics, 11/ Min S, et al. Antimicrob Agents Chemother 2010;54: Min S, et al. AIDS 2011;25: ; 4. Isentress prescribing information (April 2013) 5. Stribild prescribing information (August 2012); 6. Ramanathan S, et al. Clin Pharmacokinet 2011;50:229 44

19 Drug Drug Interactions With ART and Lipid-Lowering Therapy Antiretroviral Contraindicated Titrate Dose No Dose Adjustment EFV RPV ATV/RTV ATV/COBI DRV/RTV DRV/COBI EVG/COBI/TAF/FTC EVG/COBI/TDF/FTC DTG RAL Lovastatin Simvastatin Lovastatin Simvastatin Lovastatin Simvastatin Lovastatin Simvastatin Atorvastatin Simvastatin Pravastatin Rosuvastatin Atorvastatin Rosuvastatin Atorvastatin Pravastatin Rosuvastatin Atorvastatin Atorvastatin Rosuvastatin Pitavastatin Atorvastatin Pitavastatin Pitavastatin Pitavastatin All All DHHS Adult Guidelines. April US Food and Drug Administration.

20 HAART και αντιϋπερτασικά

21 HAART και αντικαταθλιπτικά

22 Additional Drug Drug Interactions With ART Antacids PPIs Alfuzosin Budesonide Fluticasone Slidenafil St John s wort Escitalopram Aspirin Ibuprofen Codeine Methadone Morphine Oxycodone Tramadol Diazepam Midazolam Pimozide Phenytoin Rifampicin ATV/ RTV DRV/ RTV EFV RPV DTG EVG/ COBI RAL ABC FTC 3TC TDF No clinically significant interaction expected These drugs should not be coadministered Potential interaction that may require a dosage adjustment Potential interaction predicted to be of weak intensity EACS Guidelines. V7.1. November 2014.

23 Τι θα επιλέγατε? Α. TDF/FTC + αλλαγή NP ( boosted DRV, DTG, RAL, or RPV) Β. DTG/ABC/3TC Γ. EVG/COBI/TAF/FTC Δ. RPV/TAF/FTC Ε. TAF/FTC + 3 ος παράγοντας ΣΤ. Άλλο

24 Recent Switch Studies: Suppressed Trial From To Outcome GS-123 [1] RAL + TDF/FTC EVG/TDF/FTC/COBI GS-264 [2] EFV/TDF/FTC TDF/FTC/RPV Strategy-NNRTI [3] NNRTI + TDF/FTC EVG/TDF/FTC/COBI Strategy-PI [4] PI/r + TDF/FTC EVG/TDF/FTC/COBI SPIRIT [5] PI/r + 2 NRTI RPV/TDF/FTC SPIRAL [6] PI/r + 2 NRTI RAL + 2 NRTI SALT [7] ATV/r + 2 NRTI ATV/r + 3TC OLE [8] LPV/r + 2 NRTIs LPV/r + 3TC SWITCHMRK [9] LPV/r + 2 NRTI RAL + 2 NRTI HARNESS [10] 3rd agent + 2 NRTI RAL+ ATV/r 1. Mills A, et al. HIV Clin Trials. 2014;15: Mills A, et al. HIV Clin Trials. 2013;14: Pozniak A, et al. Lancet Infect Dis. 2014;14: Arribas JR, et al. Lancet Infect Dis. 2014;14: Brunetta J, et al. Patient. 2015;[Epub ahead of print]. 6. Martínez E, et al. AIDS. 2010;24: Perez-Molina JA, et al. AIDS Abstract LBPE Gatell J, et al. AIDS Abstract LBPE Eron JJ, et al. Lancet. 2010;375: van Lunzen J, et al. AIDS Abstract LBPE19.

25 Median Values (mg/dl) Studies 104 and 111: Wk 48 Combined Analysis of Fasting Lipids Suppressed Adults Switched from a TDF-containing regimen to E/C/F/TAF P < P < E/C/F/TAF Baseline Wk 48 P <.001 E/C/F/TDF Baseline Wk 48 P = P = Total Cholesterol 0 LDL HDL Triglycerides TC:HDL Ratio Sax PE, et al. Lancet. 2015;385:

26 Median Change From Baseline (mg/dl) Median Change From Baseline Study 112: Renal Impairment in Adults: Sub-Group Analysis by Pre-Switch ARV Regimen (TDF vs. Non-TDF) Changes in Fasting Lipids at Week 48 TDF Non-TDF Total Cholesterol LDL HDL Triglycerides TC:HDL Ratio , ,3 0, Baseline: p-value* < < < Small changes in fasting lipids after switching to E/C/F/TAF are dependent on the pre-arv switch regimen *Wilcoxon signed-rank test (Wk 48 vs. Baseline) Gupta S, et al. IAS 2015, Vancouver, Canada. Oral # TUAB0103 2

27 Mean change from baseline, mg/dl Mean change from baseline DTG VS DRV LABORATORY RESULTS AT WEEK DTG 50 mg QD DRV/r 800/100 mg QD 0, ,3 0,2 0 0,1-10 Total cholesterol LDL cholesterol Triglycerides 0 TC/HDL ratio Grade 2 fasting LDL lab abnormalities were more frequent in the DRV/r arm (22%) vs the DTG arm (7%) (p<0.001; pre-specified LOCF analysis) Mean change from baseline in serum creatinine was higher in the DTG arm (0.17 mg/dl) compared to the DRV/r arm (0.04 mg/dl) Values are mg/dl (TC, LDL: 1 mg/dl = mmol/l; Triglycerides, creatinine: 1 mg/dl = mmol/l) Adapted from Molina JM, et al. Lancet 2015 e-pub

28 ART και επίπτωση στην υπερλιπιδαιμία TDF RAL DTG RPV ETV ABC EFV ATV/RTV or ATV/COBI DRV/RTV or DRV/COBI EVG/COBI

29 Darunavir/Cobisistat ( Rezolsta, Prezcobix ) Cobisistat: καμία αντιϊκή δράση Σε in vitro μελέτες, το Cobi- δεν επηρεάζει την συσσώρευση λίπους στα λιποκύτταρα και προκαλεί λιγότερο αντοχή στην ινσουλίνη από το RTV Ανάλογη αποτελεσματικότητα και καλή ανοχή ( φάσης ΙΙΙ μελέτη - GS-US , ιολογική ανταπόκριση ανάλογη αυτής των μελετών ARTEMIS και ODIN ) Το Cobisistat αναστέλλει τους μεταφορείς ( transporters ) της κρεατινίνης στα νεφρικά σωληνάρια

30 Pts (%) Phase II Study of DRV/COBI/TAF/FTC vs DRV + COBI + TDF/FTC in Tx-Naive Pts Primary Endpoint: HIV-1 RNA < 50 c/ml at Wk 48 by FDA Snapshot Analysis (ITT) W24 W48 Virologic Success Weighted difference (95% Cl): Wk 24: 3.3 (-11.4 to 18.1) Wk 48: -6.2 (-19.9 to 7.4) DRV/COBI/TAF/FTC (n = 103) DRV + COBI + TDF/FTC (n = 50) W W48 Virologic Failure 5 2 W W48 No Data Mills A, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2015;69: Randomized, double-blinded, placebo-controlled trial Similar VL suppression at Wk 48 D/c for AEs: 2% (DRV/COBI/ TAF/FTC) vs 4% (DRV + COBI + TDF/FTC) No emergent resistance DRV/COBI/TAF/FTC associated with significantly greater increase in TC, LDL, HDL, and TG and with significantly less change in BMD at hip and spine

31 Pathway of renal creatinine transport via efflux transporters SLC22A2, SLC47A1 over the proximal tubular cell membranes from blood to urine

32 CrCl Cutoffs for Single-Tablet Regimens Single-Tablet Regimen FDA Approved for Pts With CrCl, ml/min EVG/COBI/TDF/FTC [1] 70 EFV/TDF/FTC [2] 50 RPV/TDF/FTC [3] 50 DTG/ABC/3TC [4] 50 EVG/COBI/TAF/FTC [5] EVG/COBI/TDF/FTC [package insert]. 2. EFV/TDF/FTC [package insert]. 3. RPV/TDF/FTC [package insert]. 4. DTG/ABC/3TC [package insert. 5. EVG/COBI/TAF/FTC [package insert]. Slide credit: clinicaloptions.com

33 Θα επιλέγατε ένα NRTI-sparing ή lite σχήμα? Αν ναι, ποιο από τα κάτωθι? A. Boosted PI + 3TC Γ. DTG + 3TC Δ. DTG or RAL + boosted DRV Ε. DTG + RPV ΣΤ. Άλλο

34 Simplification to NRTI-Sparing or NRTI-Limiting Regimens Study N Switch Regimen Results ASSURE [1] 296 ATV + ABC/3TC Similar efficacy as continued standard ART; decline in urine β 2 -microglobulin creatinine ratio MONET [2] 256 DRV/RTV Similar efficacy as continued standard ART SALT [3] 286 ATV/RTV + 3TC Similar efficacy as continued standard ART OLE [4] 250 LPV/RTV + 3TC or FTC Similar efficacy as continued standard ART NA [5] 48 DRV/RTV + 3TC Small study; encouraging efficacy HARNESS [6] 109 ATV/RTV + RAL Less effective than standard ART LATTE [7] 243 CAB + RPV Similar efficacy as continued standard ART 1. Wohl DA, et al. HIV Med. 2015;[Epub ahead of print]. 2. Arribas JR, et al. AIDS. 2010;24: Perez-Molina JA, et al. Lancet Infect Dis. 2015;15: Arribas JR, et al. Lancet Infect Dis. 2015;15: Casado JL, et al. J Antimicrob Chemother. 2015;70: Van Lunzen J, et al. AIDS Abstract LBPE Margolis DA, et al. Lancet Infect Dis. 2015;[Epub ahead of print].

35 Μετά από συζήτηση, ο ασθενής προτιμά ένα STR. Τι θα προτείνατε? A. DTG/ABC/3TC (Triumeq) Β. EVG/COBI/TDF/FTC (Stribild) Γ. EVG/COBI/TAF/FTC (αναμονή) Δ. RPV/TDF/FTC (Eviplera) ή RPV/TAF/FTC Ε. Δεν θα συνιστούσα STR σε αυτόν τον ασθενή

36 Healthy aging requires aggressive risk factor management, exercise and diet

37 1 in 8 HIV-infected in Africa are over age of 50 Rates of co-morbidities higher in Botswana than US Community-based chronic care delivery models will be needed to address changing needs

38 More than 50% of HIV-infected adults age had two or more comorbidities, higher than uninfected adults more than a decade older