Π. Σταµατόπουλος. Καθηγητής Μαιευτικής-Γυναικολογίας Α Μαιευτική-Γυναικολογική Κλινική Α.Π.Θ.

Π. Σταµατόπουλος Καθηγητής Μαιευτικής-Γυναικολογίας Α Μαιευτική-Γυναικολογική Κλινική Α.Π.Θ.

Περιγραφή του ιού Επιδηµιολογία Οδός προσβολής Επιπτώσεις από την µόλυνση Εξελικτική πορεία µόλυνσης Πρόληψη : Pap test HPV DNA test Κολποσκόπηση Εµβόλια Αντιµετώπιση βλαβών

Ιός των ανθρωπίνων θηλωµάτων ( HPV - Human Papilloma Virus)

Δοµή του HPV Διάµετρο 54nm Γονιδίωµα: διπλή κυκλική έλικα DNA 5.2 10 6 dalton- 8000 βάσεις Στερείται ριβοσωµατίων Διαιρείται σε 3 περιοχές: Ε : Early region- Πρώιµη περιοχή L: Late region- Όψιµη περιοχή LRC: Long control region- Ρυθµιστική περιοχή Κάψα: 72 καψοµερίδια σε εικοσαεδρική διάταξη

Ο HPV εισβάλλει µέσα από τραυµατισµό του επιθηλίου 1. Frazer IH. Prevention of cervical cancer through papillomavirus vaccination. Nat Rev Immunol. 2004

ΣΗΜΑΝΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ Η HPV λοίµωξη µεταδίδεται εύκολα 1 Η χρήση προφυλακτικών µειώνει τον κίνδυνο αλλά δεν τον εξαλείφει 1 Ο κίνδυνος ξεκινά αµέσως µετά την έναρξη της σεξουαλικής ζωής 2 Προηγούµενη λοίµωξη δεν προστατεύει από επόµενες λοιµώξεις 1. McIntosh N. Human papillomavirus and cervical cancer. JHPIEGO 2000; 2. 2. Burk RD. Hosp Pract (Off Ed) 1999; 34: 103 11. 3. Viscidi RP et al. Cancer,Epidemiol,Biomarkers & Prev 2004,13:324-327

.

~70% των σεξουαλικά ενεργών ενηλίκων µολύνονται κατά την διάρκεια της ζωής τους από τον HPV Prevalence in women with normal cytology 2 Prevalence rates of HPV infection (%) Age 1. Koutsky. Am J Med 1997;102:3 8. 2. Jacobs et al, Int J Cancer 2000;87:221 7.

Συχνότεροι HPV τύποι Οι τύποι 6,11 προκαλούν το 90% των κονδυλωµάτων Οι τύποι 16,18 προκαλούν το 70% των καρκίνων του τραχήλου Τύπος 6 Τύπος 11 Τύπος 16 Τύπος 18

Επιδηµιολογική ταξινόµηση των HPV-τύπων ΔΙΑΠΙΣΤΩΜΕΝΑ ΟΓΚΟΓΟΝΟΙ 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82 ΠΙΘΑΝΟΝ ΟΓΚΟΓΟΝΟΙ 26, 53, 66 ΔΙΑΠΙΣΤΩΜΕΝΑ ΜΗ-ΟΓΚΟΓΟΝΟΙ 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, CP6108 Συσχετίζονται µε το 10% των χαµηλού βαθµού αλλοιώσεων του τραχηλικού επιθηλίου (Clifford GM, Rana RK, Franceschi S, Smith JS, Gough G, Pimenta JM. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005;14:1157 1164.) µε το πλακώδες καρκίνωµα του λάρυγγα, και τους σπάνιους όγκους Buschke-Löwenstein αιδοίου, πέους και πρωκτού. Muñoz et al., N Eng J Med. 2003

Ετήσια παγκόσµια επίπτωση σχετιζόµενη µε HPV λοίµωξη Σχετιζόµενες µε highrisk HPV τύπους Σχετιζόµενες µε lowrisk HPV τύπους Καρκίνος τραχήλου: 0.5 million 1 Υψηλόβαθµες προκαρκινικές αλλοιώσεις (HGSIL): 10 million 2 Χαµηλόβαθµες προκαρκινικές αλλοιώσεις (LGSIL): 30 million 2 Κονδυλώµατα γενετικών οργάνων : 30 million 3 1. World Health Organization. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2003:1 74. 2. World Health Organization. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1999:1 22. 3. World Health Organization. Feature. 1990;152:1 6. Από 300 million µε HPV λοίµωξη, χωρίς κυτταρολογικές αλλοιώσεις στο PAP

Κύκλος αναπαραγωγής HPV Προσήλωση Διείσδυση Απέκδυση Πρώιµη µεταγραφή Πρώιµη µετάφραση Αναδιπλασιασµός Όψιµη µεταγραφή Όψιµη µετάφραση Συναµολόγηση Απελευθέρωση

Μόλυνση από τον HPV τα πρώιµα γονίδια (Ε) εκφράζονται στα βασικά µολυσµένα κύτταρα, ενώ τα όψιµα (L) στα επιφανειακά κύτταρα, όπου συσσωρεύονται τα ιοσωµάτια Squamous EPITHELIUM Granular Spinous Basal membrane Adapted from Zur Hausen. Nat Rev Cancer. 2002;2:342 50.

Ανοσιακή απάντηση στην προσβολή από τονhpv Λοίµωξη L1 Συναρµολόγηση ιικών σωµατιδίων Χυµική ανοσία (µέσω αντισωµάτων) E4 Πολλαπλασιασµός DNA E1, E2, E5, E6, E7 Είσοδος ιού Κυτταρική ανοσία (µέσω CTL) 1. Stern et al. J Clin Virol 2000;19:57 66. 2. Bosch FX et al. J Clin Pathol 2001;54:163 175. 3. Roden R et al. Rev Vaccines 2003;2:495 516. 4. Handsfield HH. Am J Med 1997;102:16 20.

1. Frazer IH. Prevention of cervical cancer through papillomavirus vaccination. Nat Rev Immunol. 2004.

Πορεία της εµµένουσας λοίµωξης προς καρκινογέννεση

H E7-ΟΓΚΟΠΡΩΤΕΙΝΗ : Ι ΤΟ ΟΓΚΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΟ ΓΟΝΙΔΙΟ prb

H E6: ογκοπρωτείνη αδρανοποιεί το ογκοκατασταλτικό γονίδιο p53

Εξέλιξη των LGSIL 1/3 των βλαβών θα υποχωρήσει 1/3 θα παραµείνει σταθερό για χρόνια και 1/3 θα µετεξελιχθεί σε HGSIL ( Monaghan - Evans ) 26% γυναικών µε ατυπία, σε διάστηµα δύο ετών δυνατόν να µετεξελίχθη σε HGSIL ( Campion )

Πρέπει να θεραπεύονται οι CIN ; Οι HGSIL βλάβες ΑΝΑΜΦΙΒΟΛΑ Οι ηπιότερες ΝΑΙ ( Singer κ.ά.) ΌΧΙ ( Ferenzy κ.ά)

CIN & Ca ΑΠΑΙΤΕΙ Διάστηµα αρκετών µηνών, ετών ενίοτε και δεκαετιών (Reid R.1987, Crum CP. 1991)

Η πορεία της HPV λοίµωξης στον τράχηλο 1. HPV τύποι 2. Παράγοντες ξενιστή: Γενετική προδιάθεση Ανοσολογικοί παράγοντες 3. Ορµονικοί παράγοντες Χρήση αντισυλληπτικών Πολυτοκία 4. ός, κάπνισµα 5. HSV-2 and C. Trachomatis

Η εξελικτική πορεία της HPVλοίµωξης σε καρκίνο τραχήλου µήτρας Μήνες Years Έτη 32% 32% Φυσιολογικό επιθήλιο 57% Κοιλοκυττάρωση CIN Ι CΙΝ ΙΙ CIN III Διηθητικό Καρκίνωµα του Τραχήλου της Μήτρας Ελεγχο ς Θεραπεία Moscicki et al 2006 Vaccine 24s4: s3/42-51, Monsonego 2006 Burd EM. Clin Microbiol Rev 2003;16:1 17., Solomon D et al. JAMA 2002;287:2114 9.

Δεν υπάρχει καρκίνος τραχήλου χωρίς προηγούµενη HPV-λοίµωξη, αλλά η HPV-λοίµωξη δεν οδηγεί αναγκαστικά σε καρκίνο τραχήλου!

Ο δεύτερος συχνότερος καρκίνος ύ ή ς ς ί ς στον κόσµο! Νέες περιπτώσεις το 2000 Ευρώπη 64,895 Παγκοσµίως 470,600 Θάνατοι το 2000 Ευρώπη 28,548 Παγκοσµίως 230,000 < 9.4 < 17.2 < 23.6 < 33.7 < 82.6 Age standardiseed incidence per 100,000 person years Στην Ευρώπη, 80 γυναίκες πεθαίνουν κάθε µέρα από καρκίνο του τραχήλου! GLOBOCAN2000

Σχέση του καρκίνου του τραχήλου και του ιού HPV Ο καρκίνος του τραχήλου της µήτρας προκαλείται και οφείλεται σε συγκεκριµένους τύπους του ιού HPV (Human Papilloma Virus - Ιός των Ανθρωπίνων Θηλωµάτων). Πρακτικά, δεν υπάρχει περίπτωση καρκίνου τραχήλου της µήτρας, που να µην οφείλεται σε HPV! Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, Bosch FX et al. J. Pathol. 189: 12-19, 1999 ~200 υπότυποι του HPV 40 από αυτούς µπορούν να προσβάλλουν τη γεννητική περιοχή (οι άλλοι προσβάλλουν τη στοµατική κοιλότητα, το λάρυγγα, το δέρµα κλπ).

Ποσοστό ί τραχήλου σχετιζόµενο µε τύπους HPV 16 +18 +45 +31 +33 +52 +58 +35 +59 +56 +51 +39 +68 +73 +82 +Other +X 70.7% 6.7 2.9 2.6 2.3 2.2 1.4 1.3 1.2 1.0 0.7 0.6 0.5 0.3 1.2 4.4 0 20 40 60 80 100

Θνητότητα ανάλογα µε την ηλικία

Αύξηση συχνότητας CIN ΠΑΝΙΚΟΣ Σωστό SCREENING TEST ποσοστό των σοβαρών τουλάχιστον δυσπλασιών και του καρκίνου του τραχήλου [Καναδά - ΗΠΑ - Φινλανδία - Σκωτία - Ισλανδία - Αγγλία - Ουαλία] (Parkin DM & συν. 1985)

Πρωτογενής και δευτερογενής πρόληψη του καρκίνου του τραχήλου ής πρόληψη δράσεις σε άτοµα -χωρίς καµία ένδειξη νόσου - για να προληφθεί η εµφάνιση της νόσου Δευτερογενής πρόληψη δράσεις σε άτοµα µε ενδείξεις της νόσου για να σταµατήσει η εξέλιξη της νόσου σε πρώιµα στάδια Normal Human papillomavirus (HPV) infection Persistence Pre-cancerous lesions Invasive cancer Vaccines Vaccines Screening

Pap test HPV DNA test Κολποσκόπηση Εµβόλια

- τεστ Παπανικολάου & Καρκίνος τραχήλου µήτρας - κάλυψη πληθυσµού, επίπτωση, θνησιµότητα Country Recommendation Age Range (Years) Interval (Years) % Regularly Screened Finland 1 30 60 5 93 England 1 25 64 3 5 83 Sweden 1 23 60 3 83 Belgium 2 25 64 3 78 The Netherlands 1 30 60 5 77 Denmark 1 23 59 3 75 France 1 25 65 3 69 Italy 1 25 64 3 53 74 Germany 1 20 85 1 50 Spain 2 25 65 3 27 Cervical Cancer Mortality/100,000 3 Cervical Cancer Incidence/100,000 3 3.0 6.2 5.1 10.5 5.6 10.9 6.2 12.8 3.8 9.4 8.6 16.3 5.4 13.6 4.0 11.6 7.1 14.7 3.6 10.3 1. Anttila A, Ronco G, Clifford G, et al. Br J Cancer. 2004;91:935 941. 2. van Ballegooijen M, van den Akker-van Marle E, Patnick J, et al. Eur J Cancer. 2000;36:2177 2188. 3. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. Lyon, France: IARC Press; 2004.

Pap test HPV DNA test Κολποσκόπηση Εµβόλια

Γυναίκες µε hr HPV DNA test θετικό Γυναίκες µε Pap test παθολογικό (>=LGSIL) ΣΥΝΟΛΟ ΓΥΝΑΙΚΩΝ Γυναίκες µε υψηλόβαθµη αλλοίωση (>=CΙΝ 2)

Επιδηµιολογικά δεδοµένα και δεδοµένα ερευνών της µοριακής βιολογίας, αφίστανται από τα κλινικά στατιστικά στοιχεία. ΑΙΤΙΑ η µοριακή βιολογία ανιχνεύει την παρουσία του DNA του ιού, η οποία δεν συνεπάγεται υποχρεωτικά παρουσία αναπαραγώµενου ιού (replicating virus).

ACOG Practice Bulletin, No 61: Human Papillomavirus, April 2005 «Λόγω του ότι το HPV test είναι πιο ευαίσθητο!!! από το Pap test για την ανίχνευση CIN 2/3, οι γυναίκες µε ταυτόχρονα αρνητικά Pap test και HPV test µπορούν να είναι σίγουρες ότι ο κίνδυνος να πάσχουν από CIN 2/3 ή καρκίνο που διέφυγε της ανίχνευσης είναι περίπου 1:1000» (Τεκµηρίωση επιπέδου Α)

Screening Triage Follow-up Προσωπική µου άποψη: επιβάλλεται η χρήση του σε περιπτώσεις επικείµενου εµβολιασµού γυναικών που έχουν αρχίσει σεξουαλική ζωή

CERVICAL CANCER SCREENING Σύγκριση ευαισθησίας Pap test & HPV DNA test σε γυναίκες µεγαλύτερες των 30 ετών

CERVICAL CANCER SCREENING Συνδυασµός Pap test & HPV DNA test Γυναίκες >30, µε φυσιολογικό Pap test αλλά θετικό hr HPV test: Μέσα σε 10 χρόνια ποσοστό εµφάνισης CIN3/Ca!!!!!!!!!! ΗPV 16 (+) 17% ΗPV 18 (+) 14% Άλλοι hrhpv 3% hrhpv (-) 0,8%

Pap test HPV DNA test Κολποσκόπηση Εµβόλια

Οι βλάβες που προκαλεί ο HPV στο κατώτερο γεννητικό σύστηµα έγιναν γνωστές από πολύ παλαιά, αλλά ταυτόχρονη υπήρξε και η εκδήλωση ενδιαφέροντος για την µελέτη, µε σκοπό την διάγνωση και αντιµετώπιση τους. Ο προβληµατισµός για την τεκµηριωµένη µελέτη, αλλά και τη διάγνωση αυτών των βλαβών, άρχισε το 1924, όταν εζητήθη από τον Hans Hinselmann να πραγµατοποιήσει µία οµιλία σχετικά µε την αιτιολογία, την συµπτωµατολογία και την διάγνωση του καρκίνου της µήτρας.

Γεννήθηκε στο Neumunster το 1884 Σπούδασε σε Heidelburg & Kiel (MD,1908) Μεταπτυχιακές σπουδές Jena & Bonn Το 1921, Καθηγητής Μ-Γ στο Πανεπιστήµιο Bonn Μελέτησε την εκλαµψία & λειτουργία πλακούντα 1925 Altona ως δ/ντής Μαιευτ. Γυναικ. 1949 συνταξιοδοτείται, αλλά συνεχίζει την έρευνα και τη διδαχή 1959 επιστρέφοντας από Ζυρίχη, οξύ έµφραγµα, µυοκαρδίου, µετά από λίγες ώρες εµφάνισε και δεύτερο έµφραγµα, το οποίο σήµανε και το τέλος της δραστηριότητας µιας έντονα δηµιουργικής φυσιογνωµίας.

«Εάν γίνει επάλειψη µε Lugol (διάλυµα ιωδιούχου καλίου σε ιωδίου) στο φυσιολογικό επιθήλιο, αυτό θα χρωµατισθεί σκούρο καφέ µετά από µερικά δευτερόλεπτα. Αντίθετα το παθολογικό επιθήλιο, συνεπεία έλλειψης γλυκογόνου, δεν προσλαµβάνει αυτή τη χρώση. Το γλυκογόνο το οποίο είναι βασικό συστατικό του φυσιολογικού επιθηλίου, απουσιάζει παντελώς από το καρκινικό επιθήλιο» (Walter Schiller)

Who is who Γεννήθηκε στην Βιέννη της Αυστρίας Το 1912 MD από το πανεπιστήµιο της Βιέννης Εργάστηκε στα Εργαστήρια του Αυστριακού στρατού κατά τη διάρκεια του Β! παγκ. πολέµου Δ/ντής Εργαστηρίου Πανεπιστηµιακής Κλινικής της Βιέννης Το 1936 δ/ντής Εργαστηρίου του Jewish Memorial Hospital της Νέας Υόρκης Μετέπειτα δ/ντής Εργαστηρίου στο Cook County Hospital του Σικάγο

Κολποσκοπική ορολογία ( Ρώµη 1990) I. Φυσιολογικά κολποσκοπικά ευρήµατα α. αρχέγονο πλακώδες επιθήλιο, β. κυλινδρικό, γ. φυσιολογική ζώνη µετάπτωσης II. Ανώµαλα κολποσκοπικά ευρήµατα Α. µέσα στη ζώνη µετάπτωσης 1. οξύλευκο * 4. λευκοπλακία* 2. διάστιξη * 5. ιωδοαρνητικές περιοχές 3. µωσαϊκό * 6. άτυπα αγγεία Β. εκτός ζώνης µετάπτωσης (π.χ. εξωτράχηλος, κόλπος) 1. οξύλευκο * 4. λευκοπλακία* 2. διάστιξη* 5. ιωδοαρνητικές περιοχές 3. µωσαϊκό* 6. άτυπα αγγεία III. Ευρήµατα που δίνουν υποψία διηθητικού καρκίνου IV. Μη ικανοποιητική κολποσκόπηση 1. µη ορατό πλακωδοκυλινδρικό όριο 2. σοβαρή φλεγµονή ή ατροφία 3. µη ορατός τράχηλος V. Ανάµεικτα κολποσκοπικά ευρήµατα 1. µη οξύλευκη µικροθηλώδης επιφάνεια, 2.εξωφυτικό κονδύλωµα, 3.φλεγµονή, 4.έλκος, 5.ατροφία, 6.κ.α.) * ενδεικτικό µεγαλύτερων ή µικρότερων αλλαγών

Σηµασία κολποσκόπησης 1

Σηµασία κολποσκόπησης 2

Σηµασία κολποσκόπησης 3

Σηµασία κολποσκόπησης 4

Σηµασία κολποσκόπησης 5

Σηµασία κολποσκόπησης 6

Σηµασία κολποσκόπησης 7

Σηµασία κολποσκόπησης 8

Pap test HPV DNA test Κολποσκόπηση Εµβόλια

HPV - ΕΜΒΟΛΙΑ ΚΥΡΙΟΙ ΣΤΟΧΟΙ ΓΙΑ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΣΗ ΕΝΑΝΤΙΟΝ ΤΟΥ HPV: 1. L1 (για την πρόληψη της µόλυνσης) 2. Ε6 & Ε7 (για την πρόληψη της νόσου)

Ο HPV-εµβολιασµός δεν προστατεύει πλήρως την γυναίκα που εµβολιάζεται από τον κίνδυνο καρκίνου στον τράχηλο! Η γυναίκα που εµβολιάσθηκε πάλι µπορεί να πάθει καρκίνο στον τράχηλο (από άλλα ογκογόνα στελέχη του HPV)! Επίσης Δεν πρέπει να υποτιµάται η (LGSIL) v Ούτε «το ογκογόνο ή µη» του στελέχους Άρα, ο έλεγχος πρέπει να γίνεται συνεχώς!

Ποιος πρέπει να εµβολιαστεί και πότε; Το εµβόλιο δεν έχει θεραπευτική δράση, και εποµένως δε χορηγείται για τη θεραπεία των υψηλού βαθµού δυσπλαστικών αλλοιώσεων του τραχήλου της µήτρας, του καρκίνου του τραχήλου ή και των κονδυλωµάτων. Ιδανικά, το εµβόλιο πρέπει να γίνει πριν την έναρξη των σεξουαλικών επαφών επειδή τότε ο οργανισµός δεν έχει εκτεθεί ακόµη στον ιό. Συστήνεται να εµβολιάζονται τα κορίτσια από 12-15 ετών. Προς το παρόν δεν υπάρχει οδηγία για εµβολιασµό των αγοριών και ο εµβολιασµός τους είναι προαιρετικός.

Μια γυναίκα που έχει ήδη ξεκινήσει σεξουαλικές επαφές, µπορεί να κάνει το εµβόλιο; (το εµβόλιο έχει εγκριθεί µέχρι την ηλικία των 26 ετών) Ναι, µπορεί Έχει όµως πιθανότητες να έχει έρθει ήδη σε επαφή µε κάποιο στέλεχος του ιού HPV Δηλαδή, µπορεί να εµφανίσει στο µέλλον κάποια βλάβη (κονδύλωµα / ενδοεπιθηλιακή αλλοίωση ή και καρκίνο στον τράχηλο)

ΠΡΟΦΥΛΑΚΤΙΚΑ ΕΜΒΟΛΙΑ Ανοσοποίηση µε «ιόµορφα σωµατίδια» (virus-like particles - VLPs) µε την βοήθεια ανασυνδυασµένων «σωµατιδίων-οχηµάτων» που εκφράζουν την πρωτεϊνη L1. Πρόκληση χυµικής ανοσίας : δηµιουργία ειδικών αντι-l1 IgG αντισωµάτων, που δεν επιτρέπουν την µόλυνση από τον ιό, δηλ. την είσοδο του ιού στα κύτταρα του τραχηλικού επιθηλίου

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΕΜΒΟΛΙΑ Ανοσοποίηση έναντι των ιικών πρωτεινών Ε6 & Ε7 µε ανασυνδυασµένες πρωτεϊνες/πεπτίδια ή «γυµνό» DNA µε την βοήθεια συµπληρωµάτων (π.χ. δενδριτικών κυττάρων) ή πλασµιδίων αντίστοιχα. Πρόκληση κυτταρικής ανοσίας : ενεργοποίηση ειδικών κυτταροτοξικών Τ- λεµφοκυττάρων - CTL, τα οποία προσβάλλουν και καταστρέφουν κύτταρα που έχουν προσβληθεί και αλλοιωθεί από τον ιό

40% υποχώρηση 33% CIN Η σχέση µεταξύ HPV µόλυνσης και CIN έχει εδραιωθεί (Campion και συν.) Ο προσδιορισµός του τύπου του ιού βοηθά στην εκτίµηση της ταχύτητας µετεξέλιξης ενός κονδυλώµατος ή ελαφριάς ατυπίας σε CIN III (Zur Hausen)

CIN ΒΛΑΒΕΣ ΧΩΡΙΣ ΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ 18% διηθητικός Ca σε 10 χρόνια 36% διηθητικός Ca σε 20 χρόνια 1984) ( Mc Indoe και συν.

ΠΡΟΥΠΟΘΕΣΕΙΣ ΓΙΑ ΜΕΙΩΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΤΡΑΧΗΛΟΥ Ø Καλύτερα συστήµατα screening test του γυναικείου πληθυσµού Ø Ανίχνευση γυναικών µε χαµηλού βαθµού ενδεπιθηλιακές νεοπλασίες (LGSIL) * Ø Αποτελεσµατική θεραπεία γυναικών µε υψηλού βαθµού νεοπλασία (HGSIL) Ø Προληπτικός εµβολιασµός!!!!!!! v Δεν πρέπει να υποτιµάται η (LGSIL)