ΣΚΛΗΡΥΝΣΗ ΚΑΤΑ ΠΛΑΚΑΣ ΚΑΙ ΣΤΡΕΣΣΟΓΟΝΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΝΕΥΡΟΕΠΙΣΤΗΜΩΝ Β ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΗ ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Ν.ΤΑΣΚΟΣ Πανεπιστημιακό έτος: 2006-2007 Αριθμός: 2111 ΣΚΛΗΡΥΝΣΗ ΚΑΤΑ ΠΛΑΚΑΣ ΚΑΙ ΣΤΡΕΣΣΟΓΟΝΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΣΟΦΙΑ ΒΑΣ.ΜΠΙΡΚΑ ΙΑΤΡΟΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2007

Η Τριμελής Συμβουλευτική επιτροπή: Ν. Τάσκος, Καθηγητής (επιβλέπων) Α. Ζαφειρόπουλος, Αναπληρωτής Καθηγητής Σ. Μποσταντζοπούλου, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Η Επταμελής Εξεταστική Επιτροπή: Ν. Τάσκος, Καθηγητής Α. Ζαφειρόπουλος, Αναπληρωτής Καθηγητής Σ. Μποσταντζοπούλου, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Α. Αρναούτογλου, Καθηγητής Ν. Βλαϊκίδης, Καθηγητής Α. Ωρολογάς, Καθηγητής Α. Ιακωβίδης, Αναπληρωτής Καθηγητής ======================================================================= " Η έγκρισις της διδακτορικής διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης δεν υποδηλοί αποδοχήν των γνωμών του συγγραφέως". (Νόμος 5343/32, άρθρ. 202, παρ.2, και Ν. 1268/82, αρθρ.50, παρ. 8).

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΜΠΟΝΤΗΣ

στους αγαπημένους μου γονείς

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Πρόλογος 1 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Κεφάλαιο πρώτο: Σκλήρυνση κατά πλάκας...7 1.1 Αιτιοπαθογένεια...7 1.2 Παθοφυσιολογία...9 1.3 Ανοσοπαθογένεια Σ.Κ.Π...12 1.3.1 Πειραματικό Μοντέλο της Σκλήρυνσης κατά Πλάκας...12 1.3.2 Επίδραση της ΕΑΕ στη Σ.Κ.Π....13 1.3.3 Διευρύνοντας το μοντέλο της ΕΑΕ...14 1.4 Παθολογική ανατομική...16 1.5 Επιδημιολογία...16 1.6 Κλινική εικόνα...17 1.7 Εργαστηριακές εξετάσεις...18 1.8 Διάγνωση...19 1.9 Πορεία...22 1.10 Πρόγνωση...23 1.11 Θεραπεία...24 Κεφάλαιο δεύτερο: Άξονας Υποθάλαμος-Υπόφυση-Επινεφρίδια...27 2.1 Γενικά...27 2.1.1 Υποθάλαμος...27 2.1.2 Υπόφυση...28 2.1.3 Επινεφρίδια...29 2.2 Βιοχημεία Μεταβολισμός κορτιζόλης-acth...29 2.3 Φυσιολογία παραγωγής-έκκρισης κορτιζόλης...30 2.3.1 Ρύθμιση έκκρισης ACTH από τον υποθάλαμο...30 2.3.2 Ρύθμιση έκκρισης κορτιζόλης από τα επινεφρίδια...31 2.4 Ημερήσιος ρυθμός έκκρισης κορτιζόλης...31 2.5 Δράσεις κορτιζόλης...32 2.6 Συνήθεις εξετάσεις για ανεύρεση διαταραχών άξονα HPA...35 Κεφάλαιο τρίτο: Στρεσσογόνοι μηχανισμοί και Ανοσία...39 3.1 Εισαγωγικά: Στοιχεία ανοσολογίας...39 3.1.1 Φυσική ανοσία...39

3.1.2 Ειδική ανοσία...40 3.1.3 Κυτταροκίνες...43 3.2 Ορισμός stress...44 3.3 Παθοφυσιολογία stress:μηχανισμοί...47 3.4 Μηχανισμοί που συνδέουν το stress με την ανοσία...50 3.4.1 Μοντέλα stress, το ανοσολογικό σύστημα και η υγεία...50 3.4.2 Τύποι stress και ανοσολογικές μεταβολές...52 3.4.3 Ατομικές διαφορές και παράγοντες που επιδρούν στην αντίδραση στο stress...53 3.5. Σχέση stress με παραγωγή-έκκριση κορτιζόλης-acth...55 3.5.1 Σχέση stress και άξονας HPA...55 3.5.2 Τύποι stress και έκκριση κορτιζόλης...56 Κεφάλαιο τέταρτο: Σχέση stress με τη Σκλήρυνση κατά Πλάκας...61 4.1 Γενικά-Ιστορική αναδρομή...61 4.2 Σχέση stress, άξονα HPA και ΕΑΕ...62 4.2.1 Πειραματικό μοντέλο της Σκλήρυνσης κατά Πλάκας-stress...62 4.2.2 Μηχανισμοί συσχέτισης stress-άξονα HPA-ΕΑΕ...64 4.3 Σκλήρυνση κατά Πλάκας και stress στον άνθρωπο...66 4.3.1 Μοντέλο σχέσης stress-σ.κ.π...66 4.3.2 Χαρακτηριστικά των στρεσσογόνων παραγόντων...67 4.3.3 Ρυθμιστικοί παράγοντες στη σχέση stress και Σ.Κ.Π....68 4.4. Διαφορές στη σχέση του stress στην ΕΑΕ και στη Σ.Κ.Π. στον άνθρωπο...69 4.5 Άξονας HPA και Σ.Κ.Π...70 4.5.1 Αυξημένη ή ελαττωμένη λειτουργία;...70 4.5.2 Πιθανοί μηχανισμοί σχέσης Σ.Κ.Π-άξονα HPA-stress...72 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. Εισαγωγή-Σκοπός της μελέτης... 81 2. Υλικό-Μέθοδοι...85 2.1 Σχεδιασμός της μελέτης...85 2.2 Γενικά κριτήρια εισαγωγής στη μελέτη...86 2.3 Μέθοδοι...86 2.3.1 Πρωτόκολλο παρακολούθησης ασθενών με Σ.Κ.Π...86 2.3.2 Πρωτόκολλο καταγραφής στρεσσογόνων παραγόντων...87 2.3.3. Δοκιμασία μέτρησης κορτιζόλης ορού και ACTH πλάσματος...91 2.3.4 Στατιστική ανάλυση...93

2.4 Συμμετέχοντες...95 2.4.1 Δημογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών...95 2.4.2 Κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών...100 3. Αποτελέσματα...103 3.1 Πρωτόκολλο στρεσσογόνων παραγόντων... 103 3.2 Άξονας HPA και Σ.Κ.Π...124 4. Συζήτηση... 131 4.1 Στρεσσογόνοι παράγοντες και κίνδυνος για υποτροπή της νόσου...131 4.2 Διάρκεια και χρόνος δράσης των στρεσσογόνων παραγόντων...133 4.3 Αθροιστικός ρόλος των στρεσσογόνων παραγόντων...135 4.4 Στρεσσογόνοι παράγοντες και χαρακτηριστικά των ασθενών...136 4.5 Τύπος στρεσσογόνου παράγοντα και υποτροπές της νόσου...138 4.6 Τύπος στρεσσογόνου παράγοντα και χαρακτηριστικά των ασθενών...142 4.7-4.8 Ρυθμιστικοί παράγοντες...142 4.9-4.10 Λειτουργία άξονα HPA και Σ.Κ.Π...143 5. Συμπεράσματα...151 Περίληψη (ελληνική)...155 Περίληψη (αγγλική)...159 Βιβλιογραφία...163

ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η Σκλήρυνση κατά Πλάκας (Σ.Κ.Π.) είναι μια χρόνια, αυτοάνοση, φλεγμονώδης, απομυελινωτική νόσος του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) και με ολοένα αυξανόμενη συχνότητα τα τελευταία χρόνια. Η αιτιολογία της παραμένει ακόμη άγνωστη. Δεδομένου της μεγάλης κλινικής, γενετικής και απεικονιστικής της ετερογένειας, η παθογένεια της νόσου θεωρείται πολυπαραγοντική και περιλαμβάνει γενετική προδιάθεση, περιβαλλοντικές επιδράσεις, αυτοανοσία και νευροεκφυλιστικές διαδικασίες. Σημαντικό ρόλο τόσο στην έναρξη όσο και στις εξάρσεις της νόσου, φαίνεται να διαδραματίζουν φυσικοί και ψυχολογικοί στρεσσογόνοι παράγοντες. Η συμβολή τους στην έναρξη της νόσου, αναφέρθηκε από την πρώτη περιγραφή της από τον Charcot το 1877. Έκτοτε, έχουν γίνει πολλές μελέτες με στόχο τη διερεύνηση της σχέσης stress και υποτροπών της νόσου. Αυτές είναι, είτε κλινικές, είτε αφορούν στο πειραματικό μοντέλο της Σ.Κ.Π. την Πειραματική Αλλεργική Εγκεφαλομυελίτιδα (ΕΑΕ). Στις μελέτες αυτές, εξετάζεται η επίδραση ποικίλων στρεσσογόνων παραγόντων τόσο στην έναρξη όσο και στις υποτροπές της νόσου. Στο πειραματικό μοντέλο, το stress, ιδιαίτερα το οξύ και έντονο, συνδέεται συνήθως με ύφεση των συμπτωμάτων της νόσου. Από τη άλλη πλευρά, τα αποτελέσματα των κλινικών μελετών υποδεικνύουν τόσο θετικά όσο και αρνητικά ευρήματα. Η διαφοροποίηση αυτή, πιθανόν έχει σχέση με την ένταση και τον τύπο του στρεσσογόνων παραγόντων που δρουν στον άνθρωπο και στα πειραματόζωα, με αποτέλεσμα να ασκούν και διαφορετικές παθοφυσιολογικές επιδράσεις. Τα αντικρουόμενα αποτελέσματα των κλινικών μελετών, πιθανόν να οφείλονται στο γεγονός ότι πολλές από αυτές χαρακτηρίζονται από μεγάλη ανομοιογένεια ως προς το σχεδιασμό, την επιλογή των ασθενών και τον καθορισμό των στρεσσογόνων παραγόντων που εξετάζουν. Μεγαλύτερης αξίας είναι οι μακροχρόνιες προοπτικές μελέτες, στις οποίες περιλαμβάνονται τα χαρακτηρι- 1

στικά των στρεσσογόνων παραγόντων, όπως ο τύπος, η συχνότητα, η διάρκεια, η χρονική απόσταση από την ώση. Οι μελέτες αυτές θεωρούν ότι οι ήπιοι, χρόνιοι, καθημερινοί στρεσσογόνοι παράγοντες, συνοδεύονται από αυξημένο κίνδυνο για υποτροπή της νόσου. Οι ακριβείς μηχανισμοί, μέσω των οποίων το stress επιδρά στη Σ.Κ.Π. δεν έχουν ακόμη διαλευκανθεί. Ως κυριότεροι μηχανισμοί που συνοδεύουν το stress, αναφέρονται η ενεργοποίηση του άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-επινεφρίδια (HPA) και του συμπαθητικού συστήματος. Οι ορμόνες και οι νευροδιαβιβαστές των παραπάνω συστημάτων ενεργοποιούν ειδικούς υποδοχείς στα λεμφοκύτταρα, τροποποιούν την ανοσιακή λειτουργία και τελικά επιδρούν στη δημιουργία απομυελινωτικών πλακών Η κορτιζόλη αποτελεί την κύρια ορμόνη του stress, όσον αφορά τον άξονα υποθάλαμος- υπόφυση επινεφρίδια. Εκκρίνεται μ έναν κιρκάδιο ρυθμό, με την αιχμή της τις πρώτες πρωϊνές ώρες και ασκεί ποικίλες δράσεις. Αποτελεί κύριο φάρμακο θεραπείας σε οξείες καταστάσεις αυτοάνοσων διαταραχών, μεταξύ των οποίων και η Σ.Κ.Π. Η δραστηριότητα του άξονα HPA μπορεί να ασκήσει προστατευτικό ρόλο στις φλεγμονώδεις ανοσολογικές αντιδράσεις, δεδομένου της έντονης αντιφλεγμονώδους δράσης της κορτιζόλης. Μέχρι σήμερα, η βιβλιογραφία ως προς τα επίπεδα κορτιζόλης και ACTH, της ορμόνης που επάγει την έκκριση κορτιζόλης, στη Σ.Κ.Π. υποδηλώνει αντικρουόμενα αποτελέσματα που στηρίζονται κυρίως στη μέτρηση των πρωϊνών επιπέδων κορτιζόλης και ACTH και σε δοκιμασίες καταστολής ή διέγερσης, χωρίς να αναφέρεται ιδιαίτερα η παράμετρος του κιρκάδιου ρυθμού. Σύμφωνα μ αυτά, υποδεικνύεται κυρίως υπερδραστηριότητα του άξονα HPA, ιδιαίτερα σε προχωρημένη νόσο, αν και υπάρχουν και μελέτες, όπου δεν υπάρχoυν διαφορές σε σχέση με υγιείς. Πάντως, με τα μέχρι σήμερα στοιχεία, δεν έχει διασαφηνιστεί πλήρως ο ρόλος και η λειτουργία του άξονα HPA στη Σ.Κ.Π. Με γνώμονα τα παραπάνω, θεωρήθηκε ενδιαφέρουσα η διερεύνηση της σχέσης φυσικών και ψυχολογικών στρεσσογόνων παραγόντων με τις υποτροπές της Σ.Κ.Π., μέσα από μια προοπτική μελέτη καταγραφής. Στα πλαίσια των μηχανισμών που πιθανώς συνδέουν το stress με τη νόσο, η εκτίμηση της 2

εύρυθμης ή όχι λειτουργίας του άξονα HPA στην ώση και την ύφεση της, θα μπορούσε ν αποτελέσει έναν δείκτη επίδρασης του stress στη δραστηριότητα της νόσου. Επίσης, τυχόν οι διαφοροποιήσεις στη λειτουργία του μπορεί να σχετίζονται με τις διαφορές στους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς που υφίστανται στην υποτροπιάζουσα και την προοδευτική μορφή. Με τη μελέτη αυτών των παραγόντων, η εργασία αυτή αποσκοπεί στη διαλεύκανση της επίδρασης του stress στην παθογένεια της νόσου. Κατά την υλοποίηση της παρούσας εργασίας, θα ήθελα να εκφράσω τις ευχαριστίες μου: Στον κ. Ιωάννη Μυλωνά, Ομότιμο Καθηγητή Νευρολογίας του ΑΠΘ, ο οποίος αποτελεί για μένα πρότυπο ιατρού και επιστήμονα, που μου έδωσε τη δυνατότητα πραγματοποίησης αυτής της διατριβής και ο οποίος με το κύρος και την επιστημονική του κατάρτιση παρείχε τις προϋποθέσεις για την πραγμάτωση της. Στον κ. Νικόλαο Τάσκο, Καθηγητή Νευρολογίας, Διευθυντή της Β Πανεπιστημιακής Νευρολογικής Κλινικής του ΑΠΘ, ο οποίος με την επιστημονική και ηθική υποστήριξη της παρούσας διατριβής στο τελικό της στάδιο, συνέβαλε αποφασιστικά στην ολοκλήρωση της Στον κ. Αριστείδη Ζαφειρόπουλο, Αναπληρωτή Καθηγητή Νευρολογίας του ΑΠΘ, για τις εύστοχες και ουσιαστικές παρατηρήσεις του, που βοήθησαν την επίτευξη των στόχων της μελέτης. Στην κ. Σ. Μποσταντζοπούλου, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Νευρολογίας του ΑΠΘ, για τις σημαντικές επισημάνσεις της, που συνέβαλαν στη δημιουργία ολοκληρωμένης και επιστημονικά τεκμηριωμένης εργασίας. Στην κ. Μαρίνα Πασχαλίδου, Αναπληρώτρια Διευθύντρια ΕΣΥ της Β Νευρολογικής Κλινικής του ΑΧΕΠΑ, για την καθοριστική συμβολή της, τόσο επιστημονική όσο και ηθική, στην υλοποίηση αυτής της διατριβής. Στην κ. Όλγα Κερασίδου, βιοστατιστικολόγο MSc, για τη σημαντική συνεισφορά της στην κατάρτιση της μελέτης επιβίωσης και τη στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων. 3

Στην κ. Άσπα Κόκκουρα, γραμματέα της Β Πανεπιστημιακής Νευρολογικής Κλινικής του ΑΠΘ, για τη βοήθεια της στη διεκπεραίωση των διαδικασιών ολοκλήρωσης της διατριβής. Στους ιατρούς και το υπόλοιπο προσωπικό της Β Νευρολογικής Κλινικής του ΑΧΕΠΑ, για τη συνεργασία τους κατά το κλινικό μέρος της μελέτης. Στον άντρα μου, Δημήτρη, που με την αγάπη και την κατανόησή του, στήριξε ουσιαστικά την προσπάθεια μου. 4

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΠΡΩΤΟ ΣΚΛΗΡΥΝΣΗ ΚΑΤΑ ΠΛΑΚΑΣ Γενικά Η Σκλήρυνση Κατά Πλάκας (Σ.Κ.Π.) είναι μια χρόνια αυτοάνοση φλεγμονώδης απομυελινωτική νόσος του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος στην οποία οι βλάβες εμφανίζουν διασπορά στο χώρο και στο χρόνο (εντοπίζονται σε διαφορετικές θέσεις και εμφανίζονται σε διαφορετικές χρονικές στιγμές). Χαρακτηρίζεται από μεγάλη κλινική ανομοιογένεια, η οποία αφορά στην ηλικία έναρξης, τη μορφή των πρώτων κλινικών εκδηλώσεων, τη συχνότητα των ώσεων, τη βαρύτητα, την ποικιλία των συμπτωμάτων και την πορεία της νόσου. 1.1 Αιτιοπαθογένεια Η αιτιοπαθογένεια της Σ.Κ.Π παραμένει άγνωστη. Θεωρείται ως μια επίκτητη αυτοάνοση πάθηση με πολυπαραγοντική αιτιολογία. Η επικρατούσα άποψη είναι ότι ένας ή πολλαπλοί ιοί προκαλούν, σε γενετικά προδιατεθειμένα άτομα μια παθολογική ανοσολογική αντίδραση εναντίον των πρωτεϊνών της μυελίνης (Μυλωνάς,2004). Επιδημιολογικές μελέτες παρέχουν στοιχεία για μια επιπρόσθετη περιβαλλοντολογική επίδραση στη διεργασία της νόσου (Hemmer και συν., 2002). Για παράδειγμα, οι υποτροπές της νόσου συνδέονται συχνά με ιογενείς λοιμώξεις (Sibley και συν., 1985), ενώ η μετανάστευση από περιοχές υψηλού σε περιοχές χαμηλού κινδύνου πριν την εφηβεία, μειώνει τον κίνδυνο ανάπτυξης Σ.Κ.Π. (Gale & Martin, 1995). Σε περιοχές με ομοιογενείς εθνικούς πληθυσμούς, η επίπτωση της Σ.Κ.Π. ποικίλει με συχνότερη εντόπιση στα μέτρια κλίματα (Lauer, 1994). Επίσης, η θεωρία ότι ένας ή περισσότεροι ιοί εμπλέκονται στην ανοσοπαθογένεια της νόσου ενισχύεται από μελέτες σε μετανάστες, 7

Σκλήρυνση κατά πλάκας και στρεσσογόνοι μηχανισμοί χωρίς όμως να έχει ακόμη επιβεβαιωθεί. Σ αυτές παρατηρείται ότι άτομα που μετανάστευσαν από μικρή ηλικία από χώρες με υψηλό επιπολασμό της νόσου σε χώρες με χαμηλό, εμφάνισαν τη συχνότητα της χώρας προορισμού τους, ενώ αν μετανάστευαν μετά το 15 ο έτος εμφάνιζαν τη συχνότητα της χώρας από όπου προέρχονταν. Επιπλέον, η περιβαλλοντική επίδραση υποδεικνύεται και από την εμφάνιση της νόσου στα νησιά Φαρόε όπου, ενώ αρχικά εκεί ήταν άγνωστη, μετά την κατάληψη τους από τα βρετανικά στρατεύματα εμφανίστηκε σε πολύ μεγάλη συχνότητα. Η ανάπτυξη Σ.Κ.Π. εξαρτάται από το γενετικό υπόβαθρο του ασθενούς (Compston, 1997). Η ύπαρξη γενετικής προδιάθεσης στηρίζεται στη διαφορετική συχνότητα της Σ.Κ.Π. στις διάφορες φυλές (έχει μικρότερη συχνότητα στη μαύρη (0,43%) και ακόμη πιο μικρή στην κίτρινη φυλή (0,22%) σε σχέση με τη λευκή (1%)-(σύμφωνα με τη μελέτη GAMES)-, στην εμφάνιση οικογενών μορφών, στη μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης στους μονοωογενείς διδύμους (26%) σε σχέση με τους διωογενείς (3,5%) καθώς και στη συσχέτιση της με ορισμένα HLA αντιγόνα (κυρίως DR2 και DW2) (Μυλωνάς, 2004). Επιπλέον, ο κίνδυνος ανάπτυξης Σ.Κ.Π. είναι μεγαλύτερος σε όσους έχουν οικογενειακό ιστορικό (Sadovnick και συν., 1993). Αντίθετα, η επίπτωση σε συζύγους ή υιοθετημένα μέλη στην οικογένεια δε διαφέρει από το γενικό πληθυσμό. Το ποσοστό εμφάνισής της σε συγγενείς πρώτου βαθμού είναι μόλις 4%, αν και η συχνότητα της σ αυτούς είναι 20-30 φορές μεγαλύτερη απ ότι στο γενικό πληθυσμό. Τα παραπάνω ευρήματα υποδεικνύουν μια γενετική προδιάθεση στη Σ.Κ.Π., και έχουν στρέψει πολλές έρευνες στη μελέτη συσχέτισης και ταυτοποίησης γονιδιώματος. Τα αποτελέσματα των ερευνών αυτών υποδηλώνουν ότι ένας αξιοσημείωτος αριθμός γονιδίων, καθένα από τα οποία έχει μια σχετικά μικρή συνεισφορά, εμπλέκονται στην ευαισθησία για εκδήλωση Σ.Κ.Π. ( Oksenberg και συν., 2001). Ο ρόλος των γενετικών παραγόντων είναι ακόμη πιο πολύπλοκος, καθώς φαίνεται ότι σχετίζονται όχι μόνο με την εκδήλωση αλλά και με την κλινική πορεία της Σ.Κ.Π. Εξαιτίας της πολυγονιδιακής φύσης της γενετικής προδιάθεσης στη Σ.Κ.Π., η αναγνώριση των υποψήφιων γονιδίων είναι εξαιρετικά δύσκολη. Μέχρι σήμερα μελέτες σε πληθυσμούς έχουν 8

Σκλήρυνση κατά πλάκας υποδείξει σχέση ανάμεσα σε Καυκάσιους ασθενείς με Σ.Κ.Π. και την αλληλουχία γονιδίων DRB1*1501, DRB5*0101, DQB1*0602 που εκφράζουν την τάξη MHC II. Αυτές οι αλληλουχίες περιέχονται στον απλότυπο DR2, τον μόνο που σχετίζεται με τη νόσο (Pratt & Martin, 2002). Σύμφωνα με τα παραπάνω, η νόσος δε μπορεί να χαρακτηριστεί κληρονομική. Αυτό που φαίνεται ότι υπάρχει είναι μια γενετική προδιάθεση, που με την επίδραση κάποιου εξωγενούς-περιβαλλοντικού παράγοντα προκαλεί την έναρξη του παθογενετικού μηχανισμού της νόσου. 1.2 Παθοφυσιολογία Η Σ.Κ.Π θεωρείται μια απομυελινωτική νόσος του Κ.Ν.Σ. ανοσολογικής φύσης. (Kieseier και συν., 2005). Τα μορφολογικά της χαρακτηριστικά είναι η απομυελίνωση, η φλεγμονή, η γλοίωση και η απώλεια νευραξόνων (Hemmer και συν., 2002), παρ όλο που υπάρχει μεγάλη ετερογένεια στην κλινική εκδήλωση της νόσου. Οι παραπάνω διαδικασίες είναι αποτέλεσμα αυτοάνοσων αντιδράσεων έναντι της μυελίνης, που προκαλούνται κυρίως από μοριακή μίμηση και αποτυχία της αυτο-ανοχής (Mohr &Pelletier, 2006). Ο στρατηγικός ρόλος της φλεγμονής στην παθογένεια της νόσου υποστηρίζεται από πολλές πειραματικές μελέτες. Όταν τα γενετικά προδιατεθειμένα για Σ.Κ.Π. άτομα εκτεθούν σε κάποιο ειδικό περιβαλλοντικό παράγοντα, προκαλείται μια αυτοάνοση αντίδραση που οδηγεί σε απομυελίνωση και απώλεια των νευραξόνων. Η αντίδραση αυτή συνίσταται στην ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων, που βρίσκονται σε λανθάνουσα κατάσταση, και στην είσοδο τους μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού στο Κ.Ν.Σ. Εκεί κάτω από ορισμένες συνθήκες, υφίστανται κλωνικό πολλαπλασιασμό και απελευθερώνουν μια σειρά από τοξικές κυτοκίνες. Επιστρατεύουν τη βοήθεια υπαρχόντων ή διηθητικών μακροφάγων, τα οποία επιτίθενται στο αντιγόνο-στόχο, που είναι η μυελίνη. Έτσι αρχίζει η φλεγμονώδης διαδικασία της νόσου. Με την καταστροφή της μυελίνης, οι νευράξονες μένουν γυμνοί, με αποτέλεσμα την αδυναμία μεταφοράς των νευρικών ερεθισμάτων και την εμφάνιση των συμπτωμάτων της νόσου. Αυτό είναι το παθοφυσιολογικό υπόστρωμα της 9

Σκλήρυνση κατά πλάκας και στρεσσογόνοι μηχανισμοί απομυελινωτικής πλάκας που προκαλεί ανάλογα με τη θέση της συμπτώματα στο Κ.Ν.Σ. (Μυλωνάς, 2004). Οι φλεγμονώδεις αυτές μεταβολές μπορούν να αποδοθούν σε κάποιο ιδιαίτερο ανοσογενετικό υπόβαθρο, όπως ενδεχομένως, την έκθεση σε μικρή ηλικία σε κάποιον ιό ή άλλο λοιμογόνο παράγοντα, με επακόλουθο το σχηματισμό κυττάρων μνήμης. Πολλά χρόνια αργότερα, κάποιος εκλυτικός παράγοντας θα μπορούσε να ενεργοποιήσει αυτά τα αυτο-αντιδρώντα Τ λεμφοκύτταρα, υποκινώντας αυτή τη φλεγμονώδη διαδικασία. Επανειλημμένα επεισόδια φλεγμονώδους απομυελίνωσης θα εξαντλήσουν τελικά την επανορθωτική ικανότητα του Κ.Ν.Σ., οδηγώντας σε μόνιμη βλάβη της μυελίνης και επακόλουθη νευραξονική καταστροφή. Τα παραπάνω στοιχεία επιβεβαιώνονται και από τα ευρήματα της μαγνητικής τομογραφίας. Οι μεταβολές στις απεικονίσεις στην μαγνητική τομογραφία είναι ενδεικτικές διαταραχής του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και φλεγμονής του Κ.Ν.Σ., συνδέονται με κλινική ανικανότητα και έχουν προγνωστική αξία όσον αφορά στην πορεία της νόσου. Παράλληλα, μπορεί να υπάρξουν και «σιωπηλές» πλάκες που ανακαλύπτονται ακτινολογικά, νευροφυσιολογικά και σε αυτοψία. Επιπλέον, οι απεικονίσεις στη μαγνητική τομογραφία αποκαλύπτουν διαφορές ανάμεσα στις μορφές της νόσου, εξάρσεων-υφέσεων (RRMS) και δευτεροπαθώς επιδεινούμενης (SPMS). Σε ασθενείς με εξάρσεις-υφέσεις, ανιχνεύονται συχνά οξείες εστίες, ακόμη και σε απουσία κλινικών συμπτωμάτων (Miller και συν., 1998). Οι εστίες αυτές εντοπίζονται συχνά σε περιοχές της λευκής ουσίας, και χαρακτηρίζονται από διαταραχή του αιματοεγκεφαλικού φραγμού, τοπικό οίδημα και απομυελίνωση -στοιχεία που συνηγορούν υπέρ φλεγμονώδους διαδικασίας. Αντίθετα, κατά τη μετάπτωση στη δευτεροπαθή μορφή καθώς και στην πρωτοπαθώς προϊούσα, τέτοια φλεγμονώδης δραστηριότητα είναι λιγότερο εμφανής. Συνολική εγκεφαλική ατροφία, όμως, κυριαρχεί στην προοδευτική μορφή και φαίνεται να σχετίζεται με την αναπηρία (Losseff και συν., 1996; Fox και συν, 2000). Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι στα αρχικά στάδια της νόσου κυριαρχεί η φλεγμονώδης δραστηριότητα, η οποία είναι υπεύθυνη για τη μορφή με εξάρσεις υφέσεις, ενώ στην προοδευτική φάση της νόσου ίσως λαμβάνει χώρα μια άλλη 10

Σκλήρυνση κατά πλάκας διαδικασία, όπου η φλεγμονώδης διαδικασία μειώνεται εξαιτίας ταχύτερης εξέλιξης της αναπηρίας (Hemmer, 2002). Άρα, σύμφωνα με τις κλινικές μελέτες η Σ.Κ.Π. χαρακτηρίζεται από τουλάχιστον δύο ξεχωριστές φάσεις, όπου η μια κυριαρχείται από οξείες υποτροπές και η άλλη από σταθερή επιδείνωση. Τόσο γενετικοί όσο και περιβαλλοντικοί παράγοντες φαίνεται ότι συμβάλλουν συνεργικά στην εκδήλωση και πορεία της νόσου. Ένα άλλο σημείο πολύ μεγάλης σημασίας για την παθοφυσιολογία της νόσου αποτελεί η απώλεια των νευραξόνων. Σε αντίθεση με την κλασσική άποψη, οι νευράξονες δεν παραμένουν ανέπαφοι κατά την διαδικασία της φλεγμονής. Αντίθετα, η απώλεια των νευραξόνων καθορίζει σε μεγάλο ποσοστό και την κλινική εκδήλωση. Οι μελέτες του μηχανισμού βλάβης των νευραξόνων και της νευροεκφύλισης είναι ακόμη στα σπάργανα. Πάντως, σύμφωνα με πρόσφατες μελέτες, φαίνεται ότι εκτός από προσβολή της μυελίνης επέρχεται και καταστροφή των νευραξόνων ακόμη και στα αρχικά στάδια της νόσου ενώ παλαιότερα υπήρχε η άποψη ότι η καταστροφή των νευραξόνων επέρχεται σε προχωρημένα στάδια. Η καταστροφή αυτή έχει ως αποτέλεσμα τη δημιουργία μη αναστρέψιμων βλαβών και επομένως και μη αναστρέψιμης συμπτωματολογίας. Για την εξήγηση της απώλειας των νευραξόνων έχουν διατυπωθεί διάφορες υποθέσεις. Σύμφωνα με τη μια από αυτές, υποστηρίζεται ότι η απομυελίνωση προδιαθέτει τους νευράξονες για μια επακόλουθη δευτεροπαθή βλάβη. Αυτή, ίσως είναι αποτέλεσμα της κυτταροτοξικότητας των CD8+ κυττάρων, της παράπλευρης βλάβης της φλεγμονώδους αντίδρασης που ρυθμίζεται από τα μακροφάγα και τα προϊόντα τους, της ανεπάρκειας νευροτροφικών παραγόντων, ή της αποτυχίας απομυελίνωσης (Kieseier & Hartung, 2003). Ειδικότερα, οι φλεγμονώδεις διαδικασίες φαίνεται ότι αποτελούν την κύρια αιτία βλάβης στα αρχικά στάδια της νόσου, ενώ σε προχωρημένα στάδια υπερέχει η έλλειψη των νευροτροφικών παραγόντων από τη μυελίνη (Scherer, 1999). Τα παραπάνω υποδηλώνουν ότι μια από τις βασικές λειτουργίες της μυελίνης είναι η προστασία των νευραξόνων από τραυματισμό. Άλλες μελέτες θεωρούν ότι η δυσλειτουργία των ολιγοδενδροκυττάρων ίσως 11

Σκλήρυνση κατά πλάκας και στρεσσογόνοι μηχανισμοί προκαλεί δευτεροπαθή καταστροφή των νευραξόνων (Lappe-Siefke και συν., 2003). Οι νευράξονες με προσβολή της μυελίνης είναι ιδιαίτερα ευαίσθητοι σε εξωγενείς παράγοντες, όπως ζέστη και έντονη άσκηση. Οι παραπάνω παράγοντες μπορεί να οδηγήσουν σε διακοπή της αγωγιμότητας και άρα επιδείνωση ων συμπτωμάτων, ή σε εμφάνιση συμπτωμάτων από σιωπηλές κλινικά πλάκες. (φαινόμενο Uhthoff). 1.3 Ανοσοπαθογένεια της Σ.Κ.Π 1.3.1 Πειραματικό Μοντέλο Σκλήρυνσης Κατά Πλάκας Η διεργασία της νόσου στη Σ.Κ.Π. εστιάζεται στη μυελίνη του εγκεφάλου και του νωτιαίου μυελού. Σύμφωνα με ιστοπαθολογικές μελέτες, η φλεγμονή και η απομυελίνωση που περιλαμβάνει τα Β κύτταρα, τα Τ κύτταρα, τα μακροφάγα και την ενεργοποιημένη μικρογλοία είναι χαρακτηριστικά των οξέων εστιών της Σ.Κ.Π. Η καταστροφή των ιστών συμπεριλαμβανομένου της απώλειας νευρώνων και ολιγοδενδροκυττάρων, η αστρογλοίωση και η επαναμυελίνωση συνοδεύει τις φλεγμονώδεις μεταβολές. Ο ρόλος του ανοσολογικού συστήματος στην παθογένεση της Σ.Κ.Π. τονίστηκε σε πρώιμες αναφορές οξέων επεισοδίων απομυελίνωσης στον άνθρωπο μετά από ανοσοποίηση με συστατικά μυελίνης (π.χ μετά από εμβολιασμό κατά της λύσσας). Ακολουθώντας αυτήν την αρχή, προτάθηκε πριν από 70 περίπου χρόνια ένα πειραματικό μοντέλο γνωστό ως πειραματική αυτοάνοση εγκεφαλομυελίτιδα (ΕΑΕ) (Rivers και συν., 1933). Η ΕΑΕ είναι μια φλεγμονώδης νόσος του Κ.Ν.Σ., με ποικίλου βαθμού απομυελίνωση, που προκαλείται από ανοσοποίηση γονοτυπικά ευαίσθητων πειραματόζωων με αντιγόνα μυελίνης (βασική πρωτεΐνη της μυελίνης-(μβρ), γλυκοπρωτεΐνη των ολιγογενδροκυττάρων (MOG) και πρωτεολιπιδική πρωτεΐνη (PLP). Οι πρωτεΐνες του ελύτρου της μυελίνης αναγνωρίστηκαν ως βασικά αντιγόνα που προκαλούν τη νόσο στην ΕΑΕ, και τα CD4+ Τ λεμφοκύτταρα ως τα βασικά κύτταρα που εμπλέκονται στη νόσο. Με την εισαγωγή της τεχνολογίας της κλωνοποίησης των Τ κυττάρων, φάνηκε ότι 12

Σκλήρυνση κατά πλάκας τα Τ βοηθητικά κύτταρα που εκκρίνουν κυτταροκίνες -όπως η IFN-γ, TNF-β και IL-2, και την προ-φλεγμονώδη κυτταροκίνη TNF-α, είναι πιο πιθανό να μεταδώσουν τη νόσο απ ότι άλλα Τ κύτταρα ειδικά της μυελίνης (Zamvil & Steinman, 1990). Αντίθετα, τα Τ κύτταρα που εκκρίνουν IL-4, IL-5, IL-10, IL- 13 φαίνεται ότι καταστέλλουν τις ενδεχόμενες απομυελινωτικές διεργασίες (Rocken και συν., 1996). Τα παραπάνω ευρήματα υποστηρίζουν έντονα την άποψη ότι η ΕΑΕ είναι μια αυτοάνοση διαταραχή που προκαλείται από απάντηση των Th1 κυττάρων σε διάφορα αντιγόνα του ελύτρου της μυελίνης. Επειδή η ΕΑΕ έχει πολλά κοινά κλινικά και παθολογοανατομικά χαρακτηριστικά με τη Σ.Κ.Π., προτάθηκε ως το μοντέλο που προσομοιάζει στην ανθρώπινη νόσο. Η άποψη ότι η νόσος καθοδηγείται από τα Th1 κύτταρα ενισχύεται και από κλινικές μελέτες όπου η χορήγηση IFN-γ, κυτταροκίνης των Th1 κυττάρων, επιδεινώνει τη νόσο (Panitch και συν.,1987). 1.3.2 Επίδραση της ΕΑΕ στη Σ.Κ.Π. Πολλές μελέτες ανέφεραν ανοσολογικές αντιδράσεις στα αντιγόνα της μυελίνης στη Σ.Κ.Π. ενισχύοντας έτσι την άποψη ότι αυτή προκαλείται από απάντηση των Th1 κύτταρων στη μυελίνη. Αν και παρατηρήθηκαν στο Ε.Ν.Υ. και στον ορό των ασθενών με Σ.Κ.Π. υψηλοί τίτλοι αντισωμάτων σε κάποια αντιγόνα της μυελίνης, τέτοιου είδους αυτοαντισώματα βρέθηκαν και σε υγιείς μάρτυρες (Genain και συν., 1999; Reindl και συν, 1999). CD4+ Τ λεμφοκύτταρα ειδικά για μια σειρά αντισωμάτων έναντι της μυελίνης απομονώθηκαν από τον ορό τόσο ασθενών με Σ.Κ.Π. όσο και υγιών μαρτύρων, δείχνοντας ότι τα αυτοαντιδρώντα κύτταρα μπορούν να είναι μέρος του φυσιολογικού πληθυσμού των Τ κυττάρων, χωρίς να είναι απαραίτητα και επιβλαβή (O Connor και συν., 2001). Οι έρευνες της αντιγονικής αναγνώρισης των ειδικών της μυελίνης κυττάρων έδειξαν ότι αυτά τα κύτταρα μπορούν να έχουν διασταυρούμενες αντιδράσεις με ξένα αντιγόνα όπως πεπτίδια ιών (Hemmer και συν., 1997). Αυτή η διασταυρούμενη αναγνώριση γνωστή και ως κυτταρική (μοριακή) μίμηση-περιέχει ένα ελκυστικό μοντέλο για το πώς τα αυτοαντιδρώντα Τ 13

Σκλήρυνση κατά πλάκας και στρεσσογόνοι μηχανισμοί κύτταρα μπορούν να ενεργοποιηθούν από λοιμώδεις παράγοντες για να ρυθμίσουν μια αυτοάνοση διαδικασία (Benoist & Mathis, 2001). Μετά την αρχική βλάβη των ιστών του Κ.Ν.Σ. από τα αυτοαντιδρώντα Τ κύτταρα, η απελευθέρωση αντιγόνων μυελίνης μπορεί να ενισχύσει ανοσολογικές αντιδράσεις σε επιπρόσθετους αντιγονικώς δρώντες παράγοντες, ξεκινώντας έναν καταρράκτη γεγονότων που καταλήγει σε χρόνια νόσο (Vanderlugt & Miller, 2002). Μια αυτοάνοση αντίδραση στις αντιγονικά δρώσες πρωτεΐνες του ελύτρου της μυελίνης θα μπορούσε να εξηγήσει πολλά χαρακτηριστικά της Σ.Κ.Π., αλλά οι υπάρχουσες μελέτες συσχετίσεως δεν έχουν δείξει πειστικά ότι η συχνότητα ή η λειτουργία των ειδικών της μυελίνης CD4+ κυττάρων διαφέρουν στους ασθενείς με Σ.Κ.Π. και στους υγιείς. Παρομοίως, δεν έχει διασαφηνιστεί επαρκώς ο παθογενετικός ρόλος για τα αντισώματα έναντι της μυελίνης. Ωστόσο, το μοντέλο της ΕΑΕ παρείχε τη βάση για τις περισσότερες θεραπευτικές προσεγγίσεις στη Σ.Κ.Π. την τελευταία δεκαετία. Αυτές που εστιάζονται στην εξασθένιση της ανοσιακής απάντησης στα αντιγόνα της μυελίνης, είτε προκαλώντας στροφή στην ανοσιακή απάντηση από Th1 σε Th2, είτε ανταγωνιζόμενες τον TNF-α, φάνηκαν σε μεγάλο ποσοστό επαρκείς στα περισσότερα μοντέλα ΕΑΕ (Steinman, 1996). 1.3.3 Διευρύνοντας το μοντέλο της ΕΑΕ Κατά τα μέσα της δεκαετίας του 1990, πολλές μελέτες της ΕΑΕ αναφέρθηκαν στην ικανότητα των Th0 κυττάρων, που εκκρίνουν τόσο Th1 όσο και Th2 κυτταροκίνες. Επιπλέον, ήταν δυνατή ακόμη και η εισαγωγή ΕΑΕ με ειδικά στη μυελίνη Th2 κύτταρα σ ένα διαγονιδιακό μοντέλο επίμυων (Lafaille και συν., 1997). Ιστοπαθολογικές μελέτες υποστήριξαν αυτήν την παρατήρηση δείχνοντας την παρουσία Th1 και Th2 κυτταροκινών σε εστίες της ΕΑΕ και της Σ.Κ.Π. (Baranzini και συν., 2000). Πρόσφατα, CD8+ κύτταρα ειδικά για τη μυελίνη βρέθηκαν να προκαλούν προοδευτικά εξελισσόμενη ΕΑΕ (Sun και συν., 2001). Οι εστίες σ αυτά τα μοντέλα βρέθηκαν κυρίως στον εγκέφαλο-κι όχι στο νωτιαίο μυελό-, όπως στα περισσότερα μοντέλα ΕΑΕ που προκαλείται 14

Σκλήρυνση κατά πλάκας από CD4+ κύτταρα και χαρακτηρίζονται από μικρού βαθμού φλεγμονή αλλά και μαζικό περιαγγειακό κυτταρικό θάνατο και απομυελίνωση. Παρομοίως, ο ρόλος των αυτοαντισωμάτων στην ΕΑΕ είναι καλά οριοθετημένος. Οι επίμυες με έλλειψη Β κυττάρων αναπτύσσουν ΕΑΕ αλλά η ύφεση της νόσου δεν ολοκληρώνεται (Becher και συν.,2001). Τα αντισώματα δεν μπορούν να μεταφέρουν από μόνα τους την ΕΑΕ. Ωστόσο, η σοβαρότητα της ΕΑΕ σε μερικά μοντέλα ενισχύεται σημαντικά από τη συν-χορήγηση ειδικών για τη μυελίνη αντισωμάτων μετά την έναρξη της νόσου (Linington και συν.,1988). Τέλος, ο ρόλος του «έμφυτου» ανοσολογικού συστήματος έχει διευκρινιστεί στη Σ.Κ.Π. Αν και τα Τ κύτταρα είναι ένας πληθυσμός που μεταφέρει τη νόσο, εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από την «έμφυτη» ανοσία στο Κ.Ν.Σ. Συγκεκριμένα, τα μικρογλοιακά κύτταρα, που είναι τα αυτόχθονα αμυντικά κύτταρα του ΚΝΣ, παρέχουν το προφλεγμονώδες περιβάλλον που απαιτείται για την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων (Becher και συν.,2001). Το μοντέλο CD4+ επίσης τέθηκε σε αμφισβήτηση από τις θεραπευτικές μελέτες της ΕΑΕ. Η ικανότητα των θεραπειών που χαρακτηρίζονται από αντιγονική εξειδίκευση δε συσχετίστηκαν επαρκώς με την έκταση της ανοσολογικής στροφής από Th1 σε Th2. Έτσι οι θεραπευτικές προσεγγίσεις στην ΕΑΕ σε πιθήκους εισήγαγαν τη μετατροπή Th2 αλλά οδήγησαν σε σοβαρές υποτροπές (Genain και συν., 1996). Ωστόσο, οι πιο έντονες διαφωνίες για το μοντέλο CD4+ προέρχονται από μελέτες σε ανθρώπους. Mελέτες έδειξαν ότι η αναστολή του TNF-α μπλοκάροντας είτε αντισώματα, είτε διαλυτούς υποδοχείς των CD4+ κυττάρων, επιδεινώνει τη Σ.Κ.Π. (Van Oosten και συν., 1997). Η συνολική μείωση των CD4+ κυττάρων απέτυχε και οι περισσότερες αντιγονικές θεραπείες που στόχευαν στην αντίδραση μυελίνης ήταν ανεπαρκείς ή ακόμη επιδείνωσαν τη νόσο (Hohlfeld &Weindl, 2001). Αυτό παρατηρήθηκε σε θεραπείες που εισήγαγαν την Th2 μετατροπή σε ειδικά για τη μυελίνη Τ κύτταρα, όπως τροποποιημένα πεπτιδικά μόρια ή χορήγηση μυελίνης από το στόμα (Kappos και συν., 2000). 15

Σκλήρυνση κατά πλάκας και στρεσσογόνοι μηχανισμοί 1.4 Παθολογική ανατομική Οι απομυλινωτικές πλάκες είναι μικρές φαιόχρωμες εστίες στη λευκή ουσία. Συνήθως εντοπίζονται περικοιλιακά στα ημισφαίρια, γύρω από τον υδραγωγό, στην 4η κοιλία, στην παρεγκεφαλίδα, το νωτιαίο μυελό και τα οπτικά νεύρα. Μικροσκοπικά στις πλάκες υπάρχει έντονη απομυελίνωση καθώς και μείωση των νευραξόνων. Σε πρόσφατες πλάκες παρατηρείται οίδημα και περιαγγειακή διήθηση από λεμφοκύτταρα και μακροφάγα. Σε χρόνιες πλάκες παρατηρείται αύξηση της νευρογλοίας και δημιουργία ουλώδους ιστού (Μυλωνάς, 2004). 1.5 Επιδημιολογία Η συχνότητα της νόσου αυξάνεται όσο αυξάνεται και το γεωγραφικό πλάτος. Ο επιπολασμός της νόσου σε χώρες μακριά από τον Ισημερινό ανέρχεται σε 40-80/100000 πληθυσμό, ενώ κοντά στον Ισημερινό σε λιγότερο από 5/100000. Μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης της νόσου παρατηρείται στη Βόρεια Ευρώπη, τη Βόρεια Αμερική και τον Καναδά και την Αυστραλία. Η Σ.Κ.Π. συναντάται συχνά στην Καυκάσια φυλή, αλλά σπάνια στους Ασιάτες ή στους Αφρικανούς. Ακόμη και σε περιοχές με υψηλή επίπτωση Σ.Κ.Π., οι φυλές αυτές διατρέχουν μικρότερο κίνδυνο σε σχέση με τους Καυκάσιους. Σύμφωνα με τη μελέτη GAMES, η συχνότητα της διαφέρει στις διάφορες φυλές (έχει μικρότερη συχνότητα στη μαύρη (0,43%) και ακόμη πιο μικρή στην κίτρινη φυλή (0,22%) σε σχέση με τη λευκή (1%). Στη χώρα μας ο επιπολασμός ης νόσου αγγίζει το 29,5/100000 πληθυσμό. Η συχνότητα εμφάνισης της στις γυναίκες σε σχέση με τους άνδρες είναι 1,5-2/1. Η έναρξη της νόσου παρατηρείται κυρίως στην 2 η -3 η δεκαετία της ζωής, χωρίς όμως να σπανίζει ακόμη και στην 5 η δεκαετία. Αντίθετα είναι πολύ σπάνια τα περιστατικά εμφάνισης της νόσου πριν τα 15 έτη καθώς και μετά τα 60 (Μυλωνάς, 2004). 16

Σκλήρυνση κατά πλάκας 1.6 Κλινική εικόνα Η κλινική εικόνα της Σ.Κ.Π χαρακτηρίζεται από πολυεστιακή διάσπαρτη σημειολογία, με πορεία είτε εξάρσεων και υφέσεων είτε προϊούσας εξέλιξης. Οι εξάρσεις (ώσεις) μπορεί να διαρκέσουν από ένα 24/ωρο τουλάχιστον μέχρι αρκετές ημέρες ή ακόμη και εβδομάδες. Η αποδρομή τους μπορεί να συνοδεύεται ή όχι από κάποιο υπόλειμμα. Στην τελευταία περίπτωση ο ασθενής μπορεί να οδηγηθεί σε διαφορετικού βαθμού αναπηρία. Μεταξύ των υποτροπών παρεμβάλλονται περίοδοι ύφεσης που μπορεί να διαρκέσουν εβδομάδες, μήνες ή και χρόνια. Η νόσος παρουσιάζει μεγάλη ποικιλομορφία όσον αφορά στην κλινική της εικόνα. Συνήθως εκδηλώνεται με συμπτώματα από περιοχές όπως τα οπτικά νεύρα, το εγκεφαλικό στέλεχος, η παρεγκεφαλίδα και ο νωτιαίος μυελός, ενώ πιο σπάνια είναι τα συμπτώματα από τον εγκεφαλικό φλοιό και τα βασικά γάγγλια. Η έναρξη της εκδηλώνεται συνήθως με διπλωπία, παραισθησίες ή αδυναμία στα άκρα. Επίσης ιδιαίτερα συχνή είναι η απώλεια όρασης λόγω οπισθοβολβικής νευρίτιδας καθώς και το σημείο Lhermitte (αίσθημα ηλεκτρικού ρεύματος κατά μήκος της σπονδυλικής στήλης ή των άκρων σε κάμψη της κεφαλής). Παράλληλα με τα παραπάνω συμπτώματα, που παρουσιάζονται τόσο κατά την έναρξη όσο και στην πορεία της νόσου, υπάρχουν και άλλα όπως: αστάθεια, ορθοκυστικές διαταραχές, δυσαρθρία, ίλιγγος κ.α. Τα αντικειμενικά ευρήματα της νευρολογικής εξέτασης ποικίλουν ανάλογα με τις περιοχές της βλάβης. Συνήθη ευρήματα είναι: σπαστική πάρεση (ιδίως στα κάτω άκρα), απουσία κοιλιακών αντανακλάσεων (πρώιμο εύρημα), οπτική ατροφία (αποχρωματισμός της θηλής κυρίως κροταφικά), νυσταγμός, παρεγκεφαλιδική αταξία, τρόμος, δυσαρθρία, διαπυρηνική οφθαλμοπληγία, ελάττωση της εν τω βάθει αισθητικότητας, υπαισθησία με επίπεδο στον κορμό, σπαστικοαταξικό βάδισμα κ.α. Επιπλέον, συχνό είναι και το αίσθημα κόπωσης που εμφανίζουν οι ασθενείς, ενώ δε λείπουν και τα συμπτώματα από την ψυχική σφαίρα όπως η κατάθλιψη (συνηθέστερα) η ευφορία και η συναισθηματική ακράτεια (σπανιό- 17

Σκλήρυνση κατά πλάκας και στρεσσογόνοι μηχανισμοί τερα). Τέλος υπάρχει και μικρού βαθμού ψυχοδιανοητική έκπτωση, κυρίως στα προχωρημένα στάδια της νόσου (Μυλωνάς,2004). 1.7 Εργαστηριακές εξετάσεις Ο εργαστηριακός έλεγχος στη Σ.Κ.Π συνίσταται στις πατακάτω εξετάσεις (Μυλωνάς, 2004): Εγκεφαλονωτιαίο υγρό: Σε περιόδους υποτροπών μπορεί να παρατηρηθεί μικρή αύξηση στο λεύκωμα καθώς και αύξηση στα μονοπύρηνα που μπορεί να φτάσουν στα 30-50 m/m 3. Επιπλέον, η σχέση γ-σφαιρίνης-λευκωματίνης είναι αυξημένη στο 70% των περιπτώσεων. Χαρακτηριστική είναι η διάσπαση της IgG σε ολιγοκλωνικές ζώνες κατά την ηλεκτροφόρηση των λευκωμάτων, η οποία εμφανίζεται στο 90% των περιπτώσεων. Επίσης στο 90% των ασθενών με τη βέβαιη μορφή της νόσου ανευρίσκεται αυξημένος ο δείκτης IgG (συγκρίνει τη σχέση ΙgG/λευκωματίνης στο ΕΝΥ και στον ορό). Τέλος, κατά τις περιόδους έξαρσης παρατηρείται αύξηση στη βασική πρωτεΐνη της μυελίνης. Προκλητά δυναμικά: Τα προκλητά δυναμικά (οπτικά, ακουστικά, σωματοαισθητικά) παρουσιάζουν ανωμαλίες στο 70-80% των περιπτώσεων. Η διαγνωστική αξία τους έγκειται στην αποκάλυψη κλινικά ασυμπτωματικών βλαβών στα οπτικά νεύρα, το στέλεχος και το νωτιαίο μυελό. Μεγαλύτερη χρησιμότητα έχουν τα οπτικά προκλητά δυναμικά (ΟΠΔ) που εντοπίζουν βλάβες μπροστά από το οπτικό χίασμα. Αν υπάρχει κλινική ένδειξη οπτικής νευρίτιδας, τότε η συχνότητα των παθολογικών ΟΠΔ είναι κατά μέσο όρο 90%, ενώ αν δεν υπάρχει κλινική ένδειξη, τότε η συχνότητα των παθολογικών ΟΠΔ ανέρχεται περίπου στο 51%. Τα στελεχιαία προκλητά δυναμικά (ΣΑΠΔ) στη Σ.Κ.Π. εμφανίζονται παθολογικά και κυρίως η διαδρομή ΙΙΙ-V σε ποσοστό που κυμαίνεται από 21-55%. Τέλος, τα σωματοαισθητικά (ΣΠΔ) ανευρίσκονται παθολογικά στο 50% περίπου των ασθενών χωρίς συμπτώματα και στο 70% με συμπτώματα από τον αισθητικό μηχανισμό. Μαγνητική τομογραφία: Αποτελεί την πλέον ευαίσθητη μέθοδο που αποκαλύπτει την ύπαρξη πολλαπλών απομυελινωτικών πλακών, παλιών και νέων στο Κ.Ν.Σ. Εμφανίζονται στη λευκή ουσία με έντονο σήμα στις Τ2 18

Σκλήρυνση κατά πλάκας ακολουθίες. Χαρακτηριστική είναι η περικοιλιακή εντόπιση με εστίες ελλειψοειδούς σχήματος, όπου η μεγάλη διάμετρος είναι κάθετη στο πλάγιο τοίχωμα των κοιλιών. Οι πρόσφατες εστίες παρουσιάζουν εμπλουτισμό μετά την ενδοφλέβια χορήγηση σκιαστικού ξεχωρίζοντας έτσι από τις παλαιότερες. Ιδιαίτερη είναι η συμβολή της στη νωτιαία μορφή της νόσου και στην οπισθοβολβική νευρίτιδα. Συνήθως στη μαγνητική τομογραφία ανευρίσκονται και βλάβες που δεν προκαλούν κλινική συμπτωματολογία. Στην πορεία της νόσου εμφανίζονται νέες εστίες χωρίς να υπάρχει κλινική υποτροπή, ενώ στην προοδευτικά επιδεινούμενη μορφή παρατηρείται εκτεταμένη και έντονη εγκεφαλική ατροφία. Παρ όλα αυτά σε ποσοστό περίπου 3% των ασθενών με Σ.Κ.Π. η μαγνητική τομογραφία μπορεί να είναι φυσιολογική. Επίσης σε ποσοστό περίπου 4% φυσιολογικά άτομα μπορεί να εμφανίσουν στη μαγνητική τομογραφία αλλοιώσεις που μοιάζουν με αυτές της Σ.Κ.Π. Παράλληλα αναπτύχθηκαν και πιο πρόσφατες τεχνικές όπως α) χρήση Τ1-ακολουθιών που ανιχνεύουν «μαύρες τρύπες», δηλαδή περιοχές με βλάβες των νευραξόνων και β) φασματοσκόπηση μαγνητικού συντονισμού (MRS), η οποία μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη μέτρηση των επιπέδων Ν-ακετυλο-ασπαρτικού (ΝΑΑ), που αποτελεί ευαίσθητο δείκτη της ακεραιότητας των νευραξόνων. Γενικά, η μαγνητική τομογραφία αποτελεί την ασφαλέστερη μέθοδο για τη διάγνωση της Σ.Κ.Π. Πάντως τα ευρήματα δεν είναι παθογνωμονικά για τη νόσο. Απαιτείται συνεκτίμηση των κλινικών και των υπόλοιπων εργαστηριακών δεδομένων για τη διάγνωση της. Επιπλέον, τα ευρήματα της μαγνητικής τομογραφίας μπορεί ν αποβούν χρήσιμα για τη λήψη αποφάσεων με στόχο στην επίτευξη της βέλτιστης θεραπευτικής αντιμετώπισης των ασθενών και την καλυτέρευση της κλινικής τους πορείας. 1.8 Διάγνωση Η διάγνωση βασίζεται στην έναρξη της νόσου κυρίως στη νεαρή ηλικία, στο χαρακτηριστικό ιστορικό υφέσεων και εξάρσεων της νόσου, στην εμφάνιση συμπτωμάτων με διασπορά στο χώρο (Κ.Ν.Σ.) και στο χρόνο, στην πολυεστιακή σημειολογία και στις εργαστηριακές εξετάσεις που αναφέρθηκαν. Στην κλινική 19

Σκλήρυνση κατά πλάκας και στρεσσογόνοι μηχανισμοί πράξη χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση της νόσου τα κριτήρια του Poser (πίνακας 1), τα οποία μετά την εισαγωγή της μαγνητικής τομογραφίας τροποποιήθηκαν από τον Mc Donald, σύμφωνα με τα οποία οι ασθενείς κατατάσσονται σε 3 κατηγορίες όσον αφορά τη βεβαιότητα της διάγνωσης (πίνακας 2). Βέβαιη (definite) Σκλήρυνση κατά πλάκας: (αν υπάρχει ένας από τους παρακάτω συνδυασμούς): α) Ιστορικό δύο προσβολών και κλινική ένδειξη για δύο ξεχωριστές βλάβες. β) Ιστορικό δύο προσβολών, κλινική ένδειξη μιας βλάβης και παρακλινική ένδειξη (προκλητά δυναμικά, νευροαπεικόνιση) για άλλη μια ξεχωριστή βλάβη. γ) Ιστορικό δύο προσβολών, κλινική ή παρακλινική ένδειξη μιας βλάβης και αύξηση της γ- σφαιρίνης ή και ολιγοκλωνικές ζώνες στο ΕΝΥ. δ) Ιστορικό μίας προσβολής, κλινική ή παρακλινική ένδειξη δύο ξεχωριστών βλαβών και άυξηση της γ-σφαιρίνης ή ολιγοκλωνικές ζώνες στο ΕΝΥ Ενδεχόμενη (probable) Σκλήρυνση κατά πλάκας: (αν υπάρχει ένας από τους παρακάτω τέσσερις συνδυασμούς): α) Ιστορικό δύο προσβολών και κλινική ένδειξη μιας βλάβης. β) Ιστορικό μιας προσβολής και κλινική ένδειξη δύο ξεχωριστών βλαβών. γ) Ιστορικό μιας προσβολής, κλινική ένδειξη μιας ξεχωριστής βλάβης και παρακλινική ένδειξη μιας ακόμη βλάβης. δ) Ιστορικό δύο προσβολών και αύξηση της γ-σφαιρίνης ή και ολιγολωνικές ζώνες στο ΕΝΥ. Πιθανή Σκλήρυνση κατά πλάκας: αν πληρούνται μόνο 2 από τα στοιχεία (από το ιστορικό, την κλινική ή παρακλινική εξέταση). (Πίνακας 1) Για να θεωρηθεί μια προσβολή της νόσου βέβαια πλήρης θα πρέπει να έχει διάρκεια τουλάχιστον 24 ώρες. Οι δύο προσβολές της νόσου πρέπει να αφορούν διαφορετικά σημεία του Κ.Ν.Σ. με χρονική απόσταση τουλάχιστον ένα μήνα. Πάντως, στην κλινική πράξη η διάγνωση της Σ.Κ.Π. θα πρέπει να 20

Σκλήρυνση κατά πλάκας τίθεται με σιγουριά αν υπάρχουν τουλάχιστον 2 υποτροπές καθεμιά από τις οποίες προσβάλλει διαφορετικές περιοχές του Κ.Ν.Σ. Με την εισαγωγή της μαγνητικής τομογραφίας στη διάγνωση της Σ.Κ.Π., ο McDonald αναθεώρησε τα παραπάνω κριτήρια. Σύμφωνα με τον McDonald, αν υπάρχουν νέα ευρήματα στη μαγνητική τομογραφία 3,6,12 μήνες μετά την πρώτη εμφάνιση συμπτώματος ύποπτου για τη νόσο (και με ευρήματα τότε στη μαγνητική τομογραφία), μπορεί να τεθεί η διάγνωση της Σ.Κ.Π. και χωρίς να υπάρχει κλινική υποτροπή. Επομένως τα κριτήρια της Σ.Κ.Π. μετά τις τροποποιήσεις των ΜcDonald και συν. διαμορφώνονται ως εξής (πίνακας 2): Κλινικές ώσεις Αντικειμενικά κλινικά ευρήματα Επιπλέον διαγνωστικά ευρήματα >=2 >=2 Κανένα >=2 1 Διασπορά στο χώρο στην MRI ή >=2 εστίες στην MRI συμβατές με Σ.Κ.Π. και θετικό ΕΝΥ ή άλλη ώση από άλλη περιοχή του Κ.Ν.Σ. 1 >=2 Διασπορά στο χρόνο στην MRI ή δεύτερη κλινική ώση. 1 (με ένα σύμπτωμα) 1 Διασπορά στο χώρο στην MRI ή >2 εστίες στην MRI και θετικό ΕΝΥ ΚΑΙ Διασπορά στο χρόνο στην MRI ή δεύτερη κλινική ώση. 0 (σταδιακή νευρολογικά επιδείνωση από την αρχή) 1 Θετικό ΕΝΥ ΚΑΙ Διασπορά στον χώρο στην MRI με >=9 εστίες στην Τ2 στον εγκέφαλο ή >2 εστίες στο νωτιαίο μυελό ή 4-8 εστίες στον εγκέφαλο και 1 εστία στον νωτιαίο μυελό ή 4-8 εστίες στον εγκέφαλο και παθολογικό ΟΠΔ ή <4 εστίες στον εγκέφαλο και 1 εστία στο νωτιαίο μυελό και παθολογικά ΟΠΔ Και Διασπορά στο χρόνο στην MRI ή συνεχής επιδείνωση για 1 χρόνο. ΟΤΑΝ ΠΛΗΡΟΥΝΤΑΙ ΟΛΑ ΤΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ Η ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΕΙΝΑΙ ΒΕΒΑΙΗ, ΑΝ ΔΕΝ ΠΛΗΡΟΥΝΤΑΙ ΟΛΑ ΕΙΝΑΙ ΠΙΘΑΝΗ ΚΑΙ ΑΝ ΔΕΝ ΠΛΗΡΟΥΤΑΙ ΚΑΝΕΝΑ ΑΝΑΖΗΤΕΙΤΑΙ ΑΛΛΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ (Πίνακας 2) 21

Σκλήρυνση κατά πλάκας και στρεσσογόνοι μηχανισμοί Πρέπει να σημειωθεί ότι, πριν τεθεί η διάγνωση της Σ.Κ.Π., πρέπει να αποκλειστούν άλλες νόσοι που προκαλούν παρόμοια συμπτωματολογία και έχουν παρόμοια ευρήματα στη μαγνητική τομογραφία. Αυτό επιτυγχάνεται μέσα από έναν πλήρη ανοσολογικό έλεγχο, προς αποκλεισμό άλλων ανοσολογικών παθήσεων, έλεγχο αντισωμάτων για τη μπορέλια ενώ στην περίπτωση της πρωτοπαθώς επιδεινούμενης μορφής (με προσβολή συνήθως του νωτιαίου μυελού) πρέπει ν αποκλεισθεί χωροκατακτητική εξεργασία ή αυχενική σπονδύλωση. 1.9 Πορεία Ανάλογα με την πορεία τους διακρίνουμε τις εξής μορφές της νόσου (Μυλωνάς, 2004): Υποτροπιάζουσα (Εξάρσεις-υφέσεις, Relapsing-Remitting-RRMS) Δευτεροπαθώς προοδευτικά επιδεινούμενη (Δευτεροπαθώς προϊούσα, Secondary- Progressive-SPMS) Πρωτοπαθώς προοδευτικά επιδεινούμενη (Πρωτοπαθώς προϊούσα, Primary-Progressive-PPMS) Η μορφή με τις εξάρσεις-υφέσεις αποτελεί την πλέον συνηθισμένη και αφορά στο 85% των περιπτώσεων. Σ αυτήν εντάσσεται και η καλοήθης μορφή (0-20%) των περιπτώσεων που χαρακτηρίζεται από ήπιας έντασης υποτροπές (κυρίως με τη μορφή οπτικών και αισθητικών διαταραχών), γρήγορη και πλήρη αποκατάσταση, μεγάλης διάρκειας περιόδους ύφεσης και ελάχιστα μόνιμα υπολείμματα κατά την πάροδο των ετών. Αντίθετα στο υπόλοιπο 65% των περιπτώσεων της μορφής αυτής, στην πορεία της νόσου δημιουργούνται μόνιμα φυσικά υπολείμματα και αναπηρία. Η υποτροπιάζουσα μορφή σε κάποιο ποσοστό (περίπου 50%) μπορεί μετά από κάποια χρόνια να μεταπέσει στην δευτεροπαθώς προϊούσα μορφή (συνήθως 6-10 έτη μετά την έναρξη). Η πρωτοπαθώς προϊούσα μορφή αφορά στο 15% των περιπτώσεων. Παρουσιάζει από των αρχή προοδευτική επιδείνωση. Συνήθως εμφανίζεται σε ηλικία άνω των 40 ετών και έχει τη χειρότερη πρόγνωση. 22

Σκλήρυνση κατά πλάκας Τέλος αξίζει ν αναφερθεί και η κεραυνοβόλος (κακοήθης μορφή): είναι ιδιαίτερα σπάνια και χαρακτηρίζεται από ραγδαία έναρξη και εξέλιξη και θάνατο. 1.10 Πρόγνωση Οι ασθενείς με διαταραχές της όρασης και αισθητικές διαταραχές φαίνεται να έχουν καλύτερη πρόγνωση σε σχέση με αυτούς που εμφανίζουν πρώιμες παρεγκεφαλιδικές και πυραμιδικές βλάβες. Οι αραιές, ήπιες και βραχείας διάρκειας εξάρσεις και οι μακράς διάρκειας και πλήρεις υφέσεις έχουν καλύτερη πρόγνωση, χωρίς να αποκλείεται και σ αυτήν την περίπτωση η εμφάνιση σοβαρής ώσης με υπολειμματικές βλάβες. Η μορφή με υφέσεις-εξάρσεις έχει καλύτερη πρόγνωση απ ότι η χρόνια προοδευτικά εξελισσόμενη μορφή. Πάντως το 50% της πρώτης σε 10 χρόνια θα μεταπέσει στη δευτεροπαθώς προϊούσα μορφή. Σε ταχέως εξελισσόμενες μορφές οι ασθενείς παρουσιάζουν σοβαρή αναπηρία και μπορεί να καταλήξουν σε αναπηρική καρέκλα στα επόμενα 5-10 χρόνια. Μετά από ένα μεμονωμένο μονοσυμπτωματικό επεισόδιο, ο μελλοντικός κίνδυνος εμφάνισης Σ.Κ.Π. στα επόμενα 10 χρόνια ανέρχεται σε 70-80% αν στην μαγνητική τομογραφία υπάρχουν απομυελινωτικές εστίες και σε 15% αν η μαγνητική τομογραφία είναι φυσιολογική. Καλύτερης πρόγνωση παρουσιάζουν οι ασθενείς με χαμηλή EDSS στα πρώτα 5 χρόνια, με πλήρη υποχώρηση των συμπτωμάτων, με μονοεστιακή βλάβη, με νεαρή ηλικία έναρξης νόσου και οι γυναίκες. Επίσης θετικά φαίνεται να επηρεάζει την πρόγνωση της νόσου και η ύπαρξη μεγάλου χρονικού διαστήματος ανάμεσα στο πρώτο και το δεύτερο επεισόδιο της νόσου. Αντίθετα, χειρότερη πρόγνωση έχουν οι ασθενείς με αυξημένες απομυελινωτικές εστίες στη μαγνητική τομογραφία κατά την πρώτη ώση, με πρωτοπαθώς επιδεινούμενη μορφή καθώς και με αυξημένο αριθμό υποτροπών κατά τον πρώτο χρόνο της νόσου. Όσον αφορά στο τελευταίο, στην περίπτωση που εκδηλώνονται περισσότερες από 5 ώσεις τον πρώτο χρόνο, ο μέσος χρόνος 23

Σκλήρυνση κατά πλάκας και στρεσσογόνοι μηχανισμοί για την απόκτηση EDSS βαθμού 6 είναι λιγότερο από 7 έτη, σε 2-4 ώσεις 13 έτη ενώ σε λιγότερες από 2 ώσεις 18 έτη (Μυλωνάς, 2004). 1.11 Θεραπεία Με τα μέχρι σήμερα δεδομένα δεν υπάρχει ολοκληρωτική θεραπεία της νόσου. Η αντιμετώπιση της συνίσταται σε τέσσερις τομείς: Θεραπεία των υποτροπών (ώσεων) Υποστηρικτική θεραπεία (συμβουλευτική, ψυχολογική στήριξη, φυσική αποκατάσταση) Συμπτωματική θεραπεία (π.χ σπαστικότητα, κόπωση, κυστικές διαταραχές) Προληπτική θεραπεία Στις υποτροπές τα φάρμακα εκλογής είναι τα στεροειδή. Σε σχετικά ήπιας μορφής ώση χορηγείται από το στόμα πρεδνιζόνη (60-90 mg ημερησίως ως αρχική δόση) ή μεθυλπρεδνιζολόνη (48-64 mg ημερησίως ως αρχική δόση) σε προοδευτικά μειούμενες δόσεις για τρεις εβδομάδες. Σε πιο βαριάς μορφής εξάρσεις χρησιμοποιείται ενδοφλέβια χορήγηση μεθυλπρεδνιζολόνης (1 gr σε 200 cc NaCI σε στάγδην έγχυση κάθε μέρα για πέντε ημέρες). Αν δεν επιτευχθεί ικανοποιητική βελτίωση του ασθενούς συνεχίζεται η χορήγηση μεθυλπρεδνιζολόνης από το στόμα 32-48 mg ημερησίως σε προοδευτικά μειούμενη δόση για 2-3 εβδομάδες. Οι πολύ ήπιες υποτροπές συχνά υποχωρούν αυτόματα χωρίς την ανάγκη χορήγησης στεροειδών. Επίσης εναλλακτικά, σε αποτυχία των κορτικοστεροειδών μπορεί να χρησιμοποιηθεί η πλασμαφαίρεση (Rieckmann και συν.: Multiple Sclerosis Consensus Group, 2004). Η προφυλακτική θεραπεία συνίσταται στη χορήγηση ανοσορρυθμιστικών και ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων. Τα πλέον ευρέως χρησιμοποιούμενα είναι οι ιντερφερόνες τύπου β και η γκλατιραμένη που αποδεικνύονται πιο αποτελεσματικές και με λιγότερες παρενέργειες απ ότι τα ανοσοκατασταλτικά (πίνακας 3). Οι κυριότεροι μηχανισμοί δράσης της IFN-β συνίστανται στη ρύθμιση της έκφρασης των μορίων πρόσφυσης και της μεταλλοπρωτεϊνάσης 24

Σκλήρυνση κατά πλάκας της θεμέλιας ουσίας, οδηγώντας στην αποτροπή της διάσπασης του αιματοεγκεφαλικού φραγμού, τη δυναμική μεταστροφή της κυτταρικής ανοσιακής απάντησης σε Th2 τύπο και την αναστολή της έκφρασης των αντιγόνων MHC σ ένα προφλεγμονώδες περιβάλλον (Wee Yong και συν., 1998). Ωστόσο η IFNβ μπορεί παροδικά να αυξήσει τον αριθμό των κυττάρων που εκκρίνουν IFN-γ (Dayal και συν., 1995) και την in vivo και in vitro παραγωγή της β2 αλύσου του υποδοχέα της IL-12 και του χυμοκινικού υποδοχέα CCR5, που αποτελούν δύο καθοριστικούς δείκτες της Th1 διαφοροποίησης (Wandinger και συν., 2001). Ο μηχανισμός δράσης της γκλατιραμένης αφορά στην λειτουργική αναστολή των κλώνων των Τ κυττάρων που είναι αντιγονικά εξειδικευμένα ως προς τις πρωτεΐνες του ελύτρου της μυελίνης, όπως αυτά που αντιδρούν με την PLT, ή την MOG, ή και την MBP. Επίσης εμποδίζει την αντιγονική παρουσία, αλλά επιπλέον, προκαλεί μεταστροφή των κυτταροκινών από Th1 σε Th2. Τέλος, τα Th2 κύτταρα που είναι ειδικά στη γκλατιραμένη αντιδρούν διασταυρούμενα με συστατικά της μυελίνης ρυθμίζοντας έτσι την παριστάμενη καταστολή (Gran και συν., 2000). Τα παραπάνω φάρμακα μειώνουν τη συχνότητα των υποτροπών και υπάρχουν ενδείξεις ότι μπορεί να καθυστερήσουν την εξέλιξη της αναπηρίας. Φαινεται ότι η μορφή της νόσου με υφέσεις-εξάρσεις επηρεάζεται θετικά από τις ιντερφερόνες ενώ αντίθετα η δευτεροπαθώς επιδεινούμενη μορφή απαντά λιγότερο. Βέβαια, πρέπει ν αναφερθεί ότι τα τελευταία χρόνια αναφέρεται και η εμφάνιση εξουδετερωτικών αντισωμάτων (NADs) έναντι των ιντερφερονών. Οι τίτλοι τους ποικίλουν ανάλογα με τη χορήγηση, την προετοιμασία και τον τύπο του σκευάσματος (Hartung &Munschauer, 2004) και η παρουσία τους πιθανώς συνδέεται με μείωση της κλινικής αποτελεσματικότητας του φαρμάκου. Επίσης και η μακροχρόνια θεραπεία με γκλατιραμένη φαίνεται ότι προκαλεί την ανάπτυξη αντισωμάτων, που αναστέλλουν τη δράση της (Salama και συν., 2003). Όσον αφορά στα ανοκατασταλτικά φάρμακα η πλέον χρησιμοποιούμενη είναι η αζαθειοπρίνη ενώ στις βαριές μορφές που δεν απαντούν σε καμία άλλη θεραπεία χρησιμοποιείται η μιτοξανδρόνη και λιγότερο συχνά η κυκλοφωσφαμίδη. Επιπλέον, χορηγείται προφυλακτικά και ενδοφλέβια έγχυση γ-σφαιρίνης 25

Σκλήρυνση κατά πλάκας και στρεσσογόνοι μηχανισμοί και πιο σπάνια η πλασμαφαίρεση. Στις νεώτερες θεραπείες που τέθηκαν υπό δοκιμή, εντάσσεται ένα ανασυνδυασμένο ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι της α4 ιντεργκρίνης, το natalizumab που, αν και φάνηκε ότι αναστέλλει την εμφάνιση νέων εστιών στη μαγνητική τομογραφία, τελικά αποσύρθηκε λόγω 2 σοβαρών περιστατικών διάσπαρτης λευκοεγκεφαλοπάθειας και της κατάληξης ενός εξ αυτών. Στη συμπτωματική θεραπεία χρησιμοποιείται μπακλοφένη και διαζεπάμη για τη σπαστικότητα, α-αποκλειστές, αντιχολινεγικά και αυτοκαθετηριασμοί για την κυστική δυσλειτουργία, καρβαμαζεπίνη και γκαμπαπεντίνη για τα παροξυντικά συμπτώματα, μονταφινίλη και αμανταντίνη για την κόπωση κ.α. Η φυσιοθεραπεία και η κινησιοθεραπεία είναι απαραίτητο συμπλήρωμα της θεραπείας και συμβάλλουν ιδιαίτερα στη βελτίωση της σπαστικότητας. Τέλος, η αντιμετώπιση διαταραχών όπως η κατάθλιψη που συνυπάρχει ιδιαίτερα στις πιο επιβαρημένες μορφές και η συμβουλευτική-ψυχολογική υποστήριξη του ασθενούς συντελούν στην ικανοποιητική αντιμετώπιση της νόσου. Πίνακας 3. Ανοσοτροποποιητικά φάρμακα στη προφυλακτική θεραπεία της Σ.Κ.Π. Παράγοντας Ιντερφερόνη β-1b (IFN β-1b) Ιντερφερόνη β-1 α (ΙFN β-1 α ) Ιντερφερόνη β-1 α (IFN β-1 α) Γκλατιραμένη (Glatiramer acetate) Εμπορική ονομασία BETASERON/ BETAFERON AVONEX REBIF COPAXONE Χαρακτηριστικά του μορίου Δόση Μη γλυκοσυλιωμένη 8 MIU, μέρα ανασυνδυασμένη ιντρεφερόνη παράμέρα, τύπου Ι παραγόμενη σε E.coli, υποδορίως τροποποιημένη σε σχέση με τη φυσιολογική IFN Γλυκοσυλιωμένη ανασυνδυασμένη 30 μg, άπαξ ιντερφερόνη τύπου Ι, παραγόμενη εβδομαδιαίως σε κύτταρα θηλαστικού- ωοθήκες ενδομυίκώς κινέζικου Hamster Γλυκοσυλιωμένη ανασυνδυασμένη 22 μg 44 μg, τρεις ιντερφερόνη τύπου Ι, παραγόμενη φορές την σε κύτταρα θηλαστικού- ωοθήκες εβδομάδα κινέζικου Hamster υποδορίως Πεπτίδιο ανάλογο της βασικής 20 mg άπαξ, πρωτεϊνης της μυελίνης ημερησίως υποδορίως 26

ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΔΕΥΤΕΡΟ ΑΞΟΝΑΣ ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΣ-ΥΠΟΦΥΣΗ-ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑ 2.1 Γενικά 2.1.1 Υποθάλαμος Ο υποθάλαμος βρίσκεται κοιλιακά του θαλάμου και σχηματίζει το έδαφος και μέρος του πλάγιου τοιχώματος της τρίτης κοιλίας. Σ αυτόν διακρίνουμε τις εξής περιοχές: την προοπτική, την υπεροπτική, την περιοχή του φαιού φύματος, την πλάγια υποθαλαμική και τη μαστική περιοχή. Αποτελεί το πιο πολύπλοκο κέντρο του αυτόνομου νευρικού συστήματος. Η επίδραση του στο ενδοκρινικό σύστημα πραγματοποιείται με δύο κυρίως μηχανισμούς: Ο πρώτος, με κατευθείαν προσπέλαση των ενδοκρινών αδένων μέσω του αυτόνομου νευρικού συστήματος (παραθυροειδείς, πάγκρεας) και ο δεύτερος μέσω της έκκρισης ορμονών που δρουν στη υπόφυση. Σ αυτές συγκαταλέγονται οι εξής: 1. Ο παράγων που προκαλεί την απελευθέρωση της αυξητικής ορμόνης (GRH ή GRF) και η σωματοστατίνη, που δρουν, η πρώτη θετικά και η δεύτερη αρνητικά, στην παραγωγή αυξητικής ορμόνης από την υπόφυση. Επίσης η σωματοστατίνη αναστέλλει και την απελευθέρωση της TSH από την υπόφυση. 2. Ο παράγων που προκαλεί την απελευθέρωση θυροειδοτρόπου ορμόνης (TRH ή TRF), παράγεται στον παρακοιλιακό πυρήνα και διεγείρει την έκκριση της TSH από την υπόφυση. 3. Ο παράγων που προκαλεί την απελευθέρωση κορτικοτρόπου ορμόνης (CRH ή CRF), παράγεται επίσης στον παρακοιλιακό πυρήνα και διεγείρει την απελευθέρωση της ACTH. 4. O παράγων που προκαλεί την απελευθέρωση γοναδοτροπινών (GnRH ή GnRF) που παράγεται στην προοπτική περιοχή και προάγει την παραγωγή FSH και LH από την υπόφυση. 5. Ο παράγων που προκαλεί την καταστολής της απελευθέρωσηςτης 27