K. I. Boυμβουράκης Αν. Καθηγητής Νευρολογίας Β Νευρολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών Π.Γ.Ν. ΑΤΤΙΚΟΝ

Transcript

1 K. I. Boυμβουράκης Αν. Καθηγητής Νευρολογίας Β Νευρολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών Π.Γ.Ν. ΑΤΤΙΚΟΝ

2

3 Τι είναι η ΣΚΠ; Xρόνια φλεγμονώδης απομυελινωτική νόσος του ΚΝΣ άγνωστης αιτιολογίας, πιθανώς αυτοάνοση, που χαρακτηρίζεται από καταστροφή της μυελίνης αλλά και των αξόνων Trapp, 1998

4 αριθμός ασθενών μέση ηλικία εμφάνισης 1-2 εκατομμύρια παγκοσμίως 7000 Ελλάδα;;; έτη Γ > Α 3 / 2 κατά τη διάγνωση 85% υποτροπιάζουσα μορφή

5 ... ιδιόμορφη νόσος του ΚΝΣ εξελίσσεται μετά από πολλές δεκαετίες υποτροπιάζουσα (85%) δευτεροπαθώς προϊούσα (65%) πρωτοπαθώς προϊούσα (10%) προϊούσα με υποτροπές (5%) κλινική εκτίμηση ελέγχου της νόσου μείωση συχνότητας των υποτροπών επιβράδυνση σταδιακής υπολειμματικής ανικανότητος

6 Φυσική ιστορία Υποτροπές-αναπηρία ΜRI ενεργής δραστηριότητα (T2,T1+Gd) ΜRI επιβάρυνση Ογκος εγκεφάλου Δευτεροπαθώς προϊούσα Προκλινική Υποτροπιάζουσα Adapted from Goodkin DE. UCSF MS Curriculum. January 1999.

7 Φυσική ιστορία Φλεγμονή Εκφύλιση οξειδωτικό φορτίο εναπόθεση σιδήρου Υποτροπές-αναπηρία ΜRI ενεργής δραστηριότητα ΜRI επιβάρυνση Ογκος εγκεφάλου Προκλινική Υποτροπιάζουσα Δευτεροπαθώς προϊούσα Adapted from Goodkin DE. UCSF MS Curriculum. January 1999.

8 Προ- Κλινική Κλινικά Εντοπισμένο Σύνδρομο Παθολογοανατομικά MRI Κλινική δραστηριότητα απεικόνιση εικόνα Υποτροπιάζουσα Δευτεροπαθώς προϊούσα ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗΣ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑ Υποτροπές Ενεργές WML Πλούσια Ατροφία Πτωχή Όχι νέες WMLs Εκφύλιση ΝΕΥΡΟΕΚΦΥΛΙΣΤΙΚΗ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑ Χρόνος (Ετη)

9 αισθητικές διαταραχές άνω/κάτω άκρα 33% διαταραχή όρασης (προσοχή:όχι οφθαλμοκινητικότητας) 16% συμπτώματα από πολλές εστίες εγκεφαλικής βλάβης 14% κινητικές διαταραχές βραδείας εξέλιξης 9% διπλωπία ( διαταχή οφθαλμοκινητικότητας) 7% κινητικές διαταραχές αιφνίδιας εμφάνισης 5% άλλα σπάνια συμπτώματα (πχ. διαταραχές ούρησης ή αντίληψης θερμότητος, πόνος, διαταραχές ακοής, ίλιγγος, σπασμοί, νοητική έκπτωση ) < 5%

10 δυσχέρεια στην επίλυση προβλημάτων καθημερινότητος διαταραχές λόγου διαταραχές πρόσφατης μνήμης διαταραχές χωροχρονικού προσανατολισμού αλλαγή προσωπικότητας

11 πιό συχνή 85% χαρακτηρίζεται από υποτροπές - διάρκεια συμπτωμάτων > 24h - ύφεση συμπτωμάτων μετά ώρες ή μήνες πλήρης αποκατάσταση (ύφεση) με ή χωρίς (!!!) θεραπεία

12 δευτεροπαθώς προϊούσα : μεταπίπτει η υποτροπιάζουσα (65%) - 50% : εντός 10 ετών ασθενείς χωρίς θεραπεία % : εντός 25 ετών από την εμφάνιση πρωτοπαθώς προϊούσα (10%) - μετά την εμφάνιση προοδευτική εγκατάσταση αναπηρίας χωρίς ύφεση πρωτοπαθώς προϊούσα με υποτροπές (5%) - μετά την εμφάνιση προοδευτική εγκατάσταση αναπηρίας χωρίς ύφεση με αραιές υποτροπές

13 ΚΕΣ είναι τό πρώτο κλινικό απομυελινωτικό επεισόδιο με «πρωτοπαθείς» απομυελινωτικές εστίες στην MRI εγκεφάλου και ΝΜ ποιά είναι τα συνήθη σύνδρομα απομυελίνωσης που θεωρούνται χαρακτηριστικά πρώτου επεισοδίου ΚΕΣ προσβολής από ΣΚΠ ; χαρακτηριστικά σύνδρομα ΚΕΣ - οπτική νευρίτις - στελεχιαία συνδρομή - μυελίτις

14 ποιά κλινικα συμπτώματα χαρακτηρίζουν το ΚΕΣ σαν πρώτο επεισόδιο προσβολής από ΣΚΠ ; κατάλληλη ηλικία (20-40) χαρακτηριστικά σύνδρομα - οπτική νευρίτιδα (ετερόπλευρη, επώδυνη,οπισθοβολβική) - στελεχιαία σύνδρομα ( διαταραχές οφθαλμοκινητικότητας, διαπυρηνική οφθαλμοπληγία, νυσταγμός, ημιϋπαισθησία, ημιπάρεση, νευραλγία τριδύμου) - μυελίτις ( αισθητικά > κινητικά συμπτώματα, δυσλειτουργία κύστεως και εντέρου, σημείο Lhermitte, ζωστηροειδείς κοιλιακές ή θωρακικές παραισθησίες αποκλεισμός άλλων αιτίων απομυελίνωσης

15 ποιά MRI χαρακτηριστικά του ΚΕΣ είναι ενδεικτικά πρώτου επεισοδίου προσβολής από ΣΚΠ ; παρουσία > 3 Τ2 βλαβών 80% ανάπτυξη ΣΚΠ μετά 7-10 χρόνια παρουσία > 2 Τ1 Gd ενισχυόμενες βλάβες ή εμφάνιση νέων Τ2 βλαβών κατά την παρακολούθηση ανάπτυξη ΣΚΠ

16 Οίδημα Μηχανικής αιτιολογίας (Φλεβική στάση) μεγάλο δεν επηρρεάζει οπτική οξύτητα εξαρτάται από διαφορά πιέσεως υπαραχνοειδούς-ενδοφθαλμίου αμφοτερόπλευρο Φλεγμονώδους αιτιολογίας μικρό ελαττώνει την οπτική οξύτητα άλγος οφθαλμού μετά πίεση ή κίνηση μονόπλευρο xρωματική όραση : πρωϊμότερη και μεγαλύτερη μείωση από την ασπόμαυρη κροταφικός αποχρωματισμός θηλής (θέση ωχράς κηλίδας)

17 Ατροφία Πρωτοπαθής/νόσοι - εκφυλιστικές - φλεγμονώδεις όρια σαφή αγγεία φυσιολογικά Δευτεροπαθής - οίδημα όρια ασαφή φλέβες συμφορητικές αρτηρίες εστενωμένες

18 (ΔΕ) Η διαπυρηνική οφθαλμοπληγία χαρακτηρίζεται από τον μη προσαγώμενο μυ (βλάβη ΕΕΔ) ΑΡ διαπυρηνική οφθαλμοπληγία: ο ΑΡ οφθαλμός δεν προσάγεται ενώ ο απαγώμενος ΔΕ οφθαλμός νυστάζει Η διαπυρηνική οφθαλμοπληγία δεν συνοδεύεται από διαταραχή της σύγκλεισης Βλάβη (ΑΡ) γέφυρα έσω επιμήκη δεσμίδα : συνδέει το κέντρο των οριζοντίων συζυγών κινήσεων (PPRF) με τους οφθαλμοκινητικούς πυρήνες

19 Καλοί αραιές υποτροπές μεσοδιάστημα 1-2ης υποτροπής πλήρης ύφεση μετά 1η υποτροπή μικρή ηλικία κατά την εμφάνιση θήλυ πάσχων οπτική νευρίτιδα, αισθητικές διατ. μικρή ανικανότητα εντός 2-5 χρόνων Κακοί συχνές υποτροπές μεσοδιάστημα 1-2ης υποτροπής μερική ύφεση μετά 1η υποτροπή μεγάλη ηλικία κατά την εμφάνιση άρρην πάσχων παρεγκεφαλιδική σημειολογία ή άλλες κινητικές διαταραχές βραδείας υποκλινικής εξέλιξης μεγάλη ανικανότητα εντός 2-5 χρόνων

20 Η διάγνωση της νόσου είναι κλινική. Δεν υπάρχει παθογνωμονική εργαστηριακή εξέταση Στηρίζεται καθοριστικά στην κλινική φυσιογνωμία της νόσου Απαραίτητος ο εργαστηριακός έλεγχος Απαραίτητη η διασπορά στο χώρο και τον χρόνο όπως διαπιστώνεται κλινικά ή εργαστηριακά Αποκλεισμός άλλων νοσημάτων

21 ENY oλιγοκλωνικά αντισώματα 90% τοπική σύνθεση IgG 70-80% (IgG ΕΝΥ; IgG ΕΝΥ / IgG ορού δείκτης IgG= > 0.66) Αlb ΕΝΥ / Alb ορού ρήξη ΑΕΦ 12% Alb ΕΝΥ ( δείκτης ΑIb= > 10) Αlb ορού λευκά αιμοσφαίρια 50% > από 4/μΙ αλλά < από 50/μΙ MRI απεικόνιση καθοριστική συμβολή στη διάγνωση της νόσου ευρήματα στο 90% των ασθενών με ΣΚΠ συνήθη ευρήματα - συχνότερες οι περικοιλιακές εστίες - συχνές οι εστίες στον οπίσθιο βόθρο - εστίες ωοειδούς σχήματος η εγκεφαλική ατροφία εμφανίζεται πρώϊμα στην πορεία της νόσου

22 MRI:Βασικές ακολουθίες στη διάγνωση της ΣΚΠ Τ1-ακολουθία - υπόπυκνες εστίες (μαύρες τρύπες) Τ2-ακολουθία - «ολικό φορτίο νόσου» - νέες εστίες σκιαγραφική ενίσχυση με Gd (ρήξη ΑΕΦ) - νέες ή ενεργο- Πότε τα ΜRI ευρήματα είναι συμβατά με διάγνωση ΣΚΠ; πρέπει να πληρούνται 3 από τα παρακάτω κριτήρια -1 εστία με Gd-ενίσχυση ή 9 υπέρπυκνες χωρίς Gd-ενίσχυση -1 ή περισσότερες υποσκηνίδιες -1 ή περισσότερες παραφλοιώδεις -3 ή περισσότερες περικοιλιακές 1 εστία εγκεφάλου= 1 εστία ΝΜ (MRI κριτήρια McDonald) ποιημένες εστίες

23 Προκλητά δυναμικά; οπτικά προκλητά δυναμικά στελεχιαία ή ακουστικά προκλητά δυναμικά σωματοαισθητικά προκλητά δυναμικά

24 λοιμώξεις νόσος Lyme νευροσύφιλη HIV, HTLV-1 αυτοάνοσα νοσήματα σύνδρομο Sjogren ερυθηματώδης λύκος νόσος Αδαμαντιάδη-Behcet σαρκοείδωση σύνδρομο καρδιολιπίνης χρόνια φλεγμονώδης πολυριζονευροπάθεια με προσβολή ΚΝΣ μεταβολικά νοσήματα διαταραχές μεταβολισμού Β12 λευκοδυστροφίες αγγειακά νοσήματα σηραγγώδη αιμαγγειώματα αυτοσωματική επικρατητική εγκεφαλική αρτηριοπάθεια με υποφλοιώδη έμφρακτα και λευκοδυστροφία (CADASIL)

25 γενετικά σύνδρομα κληρονομική αταξία νόσος Leber και άλλα μιτοχονδρικα νοσήματα HTLV-1 βλάβες οπισθίου βόθρου και ΝΜ σύνδρομο Arnold-Chiari μη κληρονομική αταξία αυχενική σπονδύλωση μυελοπάθεια νεοπλασματικά νοσήματα λέμφωμα ΚΝΣ όγκοι ΝΜ παρανεοπλασματικά σύνδρομα άλλα ιδιοπαθή φλεγμονώδη νοσήματα ΚΝΣ Κεραυνοβόλος ν Marburg,ν Balo οξεία διάσπαρτος εγκεφαλομυελιτις (μεταλοιμώδης) Εντοπισμένη οπτική νευρίτιδα εγκάρσια μυελίτις ΣΚΠ εξάρσεις-υφέσεις δευτεροπαθώς προϊούσα ΣΚΠ καλοήθης Περιορισμένη ν Devic υποτροπιάζουσα μυελίτις Προϊούσα χρόνια μυελ/θεια παρεγκεφαλιδική συνδρομή

26 νευρικό κύτταρο νευρογλοιακά κύτταρα στηρικτικά και κύτταρα περιβλημάτων ολιγοδενδροκύτταρο μυελίνη μικρογλοιακό κύτταρο αντιγονοπαρουσίαση φαγοκυττάρωση αστροκύτταρο γλοίωση σχηματισμός αιματοεγκεφαλικού φραγμού

27 ενδοθήλιο τριχοειδών Δομή / Θέση «αιματοεγκεφαλικός φραγμός (ΑΕΦ)» ενδοθηλιακό κύτταρο αποφρακτικές ζώνες βασική μεμβράνη περικύτταρο ποδοειδείς προσεκβολές αστροκυττάρου νευροαγγειακή μονάδα ενδοθηλιακό κύτταρο βασική μεμβράνη αστροκύτταρο αποφρακτικές ζώνες π ε ρ ι κ ύ τ τ ρ ο

28 ΚΝΣ Συστηματική κυκλοφορία 1. ενεργοποίηση Τ-λεμφοκυττάρου αντιγόνο ΤCR MHC II μακροφάγο CD28 B7 ενεργοποιημένο Τ-λεμφοκύτταρο

29 ΚΝΣ Συστηματική κυκλοφορία 1. ενεργοποίηση Τ-λεμφοκυττάρου ΤCR αντιγόνο MHC II μακροφάγο CD28 B7 2. προσέλκυση ICAM-1 περιαγγειακοί xώροι Virchow - Robin ενεργοποιημένο Τ-λεμφοκύτταρο E-Sel 3. προσκόλληση VCAM-1 ΑΕΦ 4. διείσδυση ενεργοποιημένο Τ-λεμφοκύτταρο

30 ΚΝΣ ΑΕΦ αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (αστροκύτταρα,μικρογλοία, μακροφάγα) 5. επαναενεργοποίηση Th2 Th2 IL-2,INF-γ,ΤΝF-α NO μακροφάγα Th1 συμπλήρωμα Β κύτταρο anti-mog αντισώματα 6. καταστροφή με εστίες αναγέννησης NO,MMP,cytokines ολιγοδενδροκύτταρο νευρώνες

31 Η ανάλυση, μέχρι σήμερα, των μηχανισμών πρόκλησης της νόσου και των παθολογοανατομικών και απεικονιστικών ευρημάτων αποκαλύπτει ότι : ποικίλων μηχανισμών πρόκλησης κυτταρικής ανοσιακής απάντησης χυμικής ανοσιακής απάντησης περιφερικής ολιγοδενδροπάθειας πρωτοπαθούς ολιγοδενδροπάθειας η ΣΚΠ είναι σύνδρομο με ετερογενή παθολογ/κα ευρήματα Φλεγμονή, απομυελίνωση, αναμυελίνωση, γλοίωση, απώλεια αξόνων, καταστροφή oλιγοδενδροκυττάρων και κλινική προοδευτική εξελιξη στην πορεία και τη βαρύτητα

32 κλινική εκτίμηση ελέγχου της νόσου μείωση συχνότητας των υποτροπών επιβράδυνση σταδιακής υπολειμματικής ανικανότητος δυνατότητα θεραπευτικής προσέγγισης ; παθολογοανατομικό υπόστρωμα μείωση φλεγμονωδών εστιών (αιτία υποτροπών) μείωση της καταστροφής των αξόνων (αιτία ανικανότητος)

33 δυνατότητα θεραπευτικής προσέγγισης ανάγκη καθορισμού βιολογικών δεικτών φλεγμονής νευροεκφύλισης βιολογικά υγρά αίμα ούρα ΕΝΥ MRI

34 «οι μελέτες με νέες τεχνικές ΜRI, αποδεικνύουν ότι η νόσος συχνά είναι ενεργός, ακόμη και όταν φαίνεται κλινικά ανενεργός. Η διαπίστωση αυτή τονίζει την ανάγκη της πρωϊμης έναρξης της θεραπείας» Lael Stone, MD Cleveland Clinic Foundation

35 ανικανότητα φυσική πορεία της νόσου εναρξη νόσου πρώϊμη έναρξη θεραπείας κατά τη διάγνωση πρώϊμη παρέμβαση (κατά τη διάγνωση) χρόνος

36 Ενεργός νόσος Κλιμακωτή τροποποίηση Θεραπείας Κυκλοφωσφαμίδη Mιτοξανδρόνη Νatalizumab Βασική θεραπεία ΙΝF-β GLAT Θεραπεία υποτροπής Αζαθειοπρίνη ΙVIG Χορήγηση κορτικοειδών Πλασμαφαίρεση

37 Kλιμακωτή τροποποίηση θεραπείας Μεταμόσχευση μυελού Κίνδυνος σοβαρών παρενεργειών 1:20-1:100 Α Π Ο Δ Ε Ι Ξ Η Κυκλοφωσφαμίδη Mιτοξανδρόνη Νatalizumab ΙΝF-β 1:400 1:1000 GLAT (Rieckmann, 2008)

38 AVONEX - 30 mcg - IM injection Betaferon mcg - SC injection Rebif - 44 mcg - SC injection Copaxone - 20 mg - SC injection 1/εβδομάδα Παρ ημέρα 3/εβδομάδα κάθε ημέρα αποδίδουν κυρίως στην υποτροπιάζουσα μορφή

39 ανοσοκαταστολή Cytoxan (Cyclophosfamide) Novantrone (Mitoxandrone)

40

41 ... ομάδα νοσημάτων με ευρύ φάσμα κλινικών εκδηλώσεων που συχνά αλληλοεπικαλύπτονται Κεραυνοβόλος ν Marburg, ν Balo ADEM Εντοπισμένη οπτική νευρίτιδα εγκάρσια μυελίτις ΣΚΠ εξάρσεις-υφέσεις δευτεροπαθώς προϊούσα ΣΚΠ καλοήθης Περιορισμένη ν Devic υποτροπιάζουσα μυελίτις Προϊούσα χρόνια μυελοπάθεια παρεγκεφαλιδική συνδρομή

42

43