SAMANTEKT Á EIGINLEIKUM LYFS 1. HEITI LYFS Singulair 4 mg tuggutöflur. 2. INNIHALDSLÝSING Ein tuggutafla inniheldur natríummontelúkast, sem jafngildir 4 mg af montelúkasti. Hjálparefni með þekkta verkun: Lyfið inniheldur 1,2 mg aspartam (E 951) í hverri töflu. Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1. 3. LYFJAFORM Tuggutafla. Bleikar, sporöskjulaga, tvíkúptar, merktar með SINGULAIR á annarri hliðinni og MSD 711 á hinni. 4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR 4.1 Ábendingar Singulair er ætlað til meðferðar við astma sem viðbótarmeðferð hjá 2-5 ára sjúklingum sem hafa vægan eða miðlungsmikinn viðvarandi astma, þegar meðferð með innúðabarksterum er ekki fullnægjandi og þegar notkun stuttverkandi -örva eftir þörfum veitir ekki fullnægjandi klíníska meðferð við astma. Singulair er einnig meðferðarkostur, í stað lágskammta innúðabarkstera, fyrir 2-5 ára sjúklinga með vægan viðvarandi astma sem hafa ekki nýlega sögu um alvarleg barksterakrefjandi astmaköst, og hafa sýnilega ekki getað notað innúðabarkstera (sjá kafla 4.2). Singulair er einnig ætlað til fyrirbyggjandi meðferðar á astma frá 2 ára aldri þegar aðallega er um berkjusamdrátt við áreynslu að ræða. 4.2 Skammtar og lyfjagjöf Skammtar Lyf þetta á að gefa börnum undir eftirliti fullorðinna. Hægt er að fá kyrni handa börnum sem eiga erfitt með að neyta tuggutöflu (sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir Singulair 4 mg kyrni). Ráðlagður skammtur handa börnum 2-5 ára er ein 4 mg tuggutafla daglega, tekin inn að kvöldi. Ef Singulair er tekið í tengslum við máltíð verður að taka það inn 1 klukkustund fyrir eða 2 klukkustundum eftir máltíð. Ekki er þörf á aðlögun skammta innan þessa aldurshóps. Almennar ráðleggingar: Lækningaleg verkun Singulair á astmaeinkenni kemur fram innan sólarhrings. Ráðleggja skal sjúklingum að halda áfram að taka inn Singulair jafnvel þótt astmaeinkennin hverfi, og einnig á tímabilum þegar astmaeinkennin versna. 1
Ekki er þörf á aðlögun skammta hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi eða væga eða miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi. Engar upplýsingar eru fyrir hendi um sjúklinga með alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi. Skammtar eru þeir sömu fyrir bæði kynin. Singulair sem meðferðarkostur, í stað lágskammta innúðabarkstera, við vægum viðvarandi astma Ekki er mælt með montelúkasti sem einlyfjameðferð fyrir sjúklinga með vægan viðvarandi astma. Montelúkastmeðferð, í stað lágskammta innúðabarkstera fyrir börn sem hafa vægan viðvarandi astma, á aðeins að nota hjá sjúklingum sem hafa ekki nýlega sögu um alvarleg barksterakrefjandi astmaköst, og hafa sýnilega ekki getað notað innúðabarkstera (sjá kafla 4.1). Vægur viðvarandi astmi er skilgreindur þannig: Astmaeinkenni oftar en einu sinni í viku, en sjaldnar en einu sinni á dag. Nætureinkenni oftar en tvisvar í mánuði en sjaldnar en einu sinni í viku. Eðlileg lungnastarfsemi á milli astmatilfella. Ef astmastjórnun er ekki fullnægjandi við eftirlit (venjulega innan mánaðar), þarf að íhuga aðra meðferð eða viðbótarmeðferð, sem er bólgueyðandi og byggist á þrepakerfi astmameðferða. Fylgjast þarf reglulega með astmastjórnun sjúklinga. Singulair sem fyrirbyggjandi meðferð við astma handa 2 til 5 ára börnum þegar aðallega er um berkjusamdrátt við áreynslu að ræða Hjá 2 til 5 ára gömlum sjúklingum getur verið að þrálátur astmi komi helst fram sem berkjusamdráttur við áreynslu sem gæti þurft að meðhöndla með innúðarbarksterum. Meta skal sjúklinga eftir 2-4 vikna montelúkastmeðferð. Ef fullnægjandi svörun hefur ekki náðst skal íhuga viðbótarmeðferð eða annars konar meðferð. Meðferð með Singulair í tengslum við aðra meðferð gegn astma Þegar meðferð með Singulair er notuð sem viðbótarmeðferð við innúðabarkstera, á ekki að skipta snögglega frá Singulair yfir í innúðabarkstera (sjá kafla 4.4). 10 mg filmuhúðaðar töflur, eru fáanlegar handa fullorðnum og unglingum, 15 ára og eldri. Börn Ekki má nota Singulair 4 mg tuggutöflur handa börnum yngri en 2 ára. Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Singulair 4 mg tuggutaflna hjá börnum sem eru yngri en 2 ára. 5 mg tuggutöflur eru fáanlegar fyrir 6 til 14 ára börn. 4 mg kyrni er fáanlegt fyrir 6 mánaða til 5 ára börn. Lyfjagjöf Til inntöku. Töflurnar á að tyggja áður en þeim er kyngt. 4.3 Frábendingar Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.. 4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun Ráðleggja skal sjúklingum að nota aldrei montelúkast til inntöku við bráðum astmaköstum, heldur hafa sín venjulegu viðeigandi neyðarlyf tiltæk til notkunar við slíkar aðstæður. Ef brátt astmakast á sér stað skal nota stuttverkandi -örva til innúðunar. Sjúklingar skulu ráðfæra sig við sinn lækni svo fljótt sem auðið er, ef þeir þurfa meira af -örvum til innúðunar, en áður. Ekki má skipta snögglega úr montelúkastmeðferð yfir í meðferð með innúðabarksterum eða barksterum til inntöku. 2
Ekki hefur verið sýnt fram á að hægt sé að draga úr notkun barkstera til inntöku þegar montelúkast er gefið samhliða þeim. Í sjaldgæfum tilvikum getur fjölgun eósínfíkla átt sér stað hjá sjúklingum í meðferð með astmalyfjum, þ.á m. montelúkasti, sem stundum kemur fram með klínískum einkennum æðabólgu sem líkist Churg- Strauss heilkenni, sjúkdómi sem oft er meðhöndlaður með altækum (systemic) barksterum. Þessi tilvik hafa stundum komið upp þegar skammtar af barksterum til inntöku hafa verið minnkaðir eða notkun þeirra hætt. Þó að ekki hafi verið sýnt fram á orsakatengsl við leukotríen-blokka, skulu læknar vera á verði m.t.t. fjölgunar eósínfíkla, útbrota í tengslum við æðabólgu, versnandi lungnaeinkenna, aukaverkana á hjarta, og/eða taugakvilla hjá sjúklingunum. Endurmeta skal ástand sjúklinga sem fá þessi einkenni og endurskoða meðferð þeirra. Meðferð með montelúkasti breytir ekki því að sjúklingar sem hafa aspirínnæman astma þurfa að forðast aspirín og önnur bólgueyðandi lyf sem ekki eru sterar (NSAID). Singulair inniheldur aspartam, sem umbrotnar í fenýlalanín. Sjúklingar með fenýlketónmigu eiga að athuga að sérhver 4 mg tuggutafla inniheldur sem samsvarar 0,674 mg af fenýlalaníni. 4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir Montelúkast má gefa samhliða annarri hefðbundinni fyrirbyggjandi meðferð og hefðbundinni meðferð við langvinnum astma. Í rannsóknum á milliverkunum hafði ráðlagður klínískur skammtur af montelúkasti engin klínískt marktæk áhrif á lyfjahvörf eftirfarandi lyfja: Teófyllíns, prednisóns, prednisólóns, getnaðarvarnartaflna (ethinyl-estradíol/noretindron 35/1), terfenadíns, digoxíns og warfaríns. Flatarmál undir blóðþéttniferli (AUC) fyrir montelúkast var u.þ.b. 40 % minna hjá einstaklingum sem fengu fenóbarbital samhliða montelúkasti. Þar sem montelúkast umbrotnar fyrir tilstilli CYP 3A4, 2C8 og 2C9, skal gæta varúðar sérstaklega hjá börnum þegar montelúkast er gefið samhliða lyfjum sem virkja CYP 3A4, 2C8 og 2C9, svo sem fenýtóíni, fenóbarbitali og rifampicíni. In vitro rannsóknir hafa leitt í ljós að montelúkast er öflugur hemill á CYP 2C8. Þó sýna niðurstöður rannsóknar á milliverkunum með montelúkasti og rósíglítazóni (lyfi sem kannað var vegna stöðu þess sem eitt þeirra lyfja sem helst umbrotna fyrir tilstilli CYP 2C8) að montelúkast hemur ekki CYP 2C8 in vivo. Þess vegna er ekki búist við að montelúkast breyti umbrotum lyfja sem umbrotna fyrir tilstilliþessa ensíms (þ.e. paklítaxeli, rósíglítazóni og repaglíníði). In vitro rannsóknir hafa leitt í ljós að montelúkast er hvarfefni CYP 2C8 og í minna mæli hvarfefni 2C9 og 3A4. Í klínískri milliverkanarannsókn með montelúkasti og gemfíbrózíli (CYP 2C8 og 2C9 hemill) jók gemfíbrózíl altæka útsetningu fyrir montelúkasti 4,4 falt. Ekki er nauðsynlegt að aðlaga skammta montelúkasts við samhliðagjöf með gemfíbrózíli eða öðrum öflugum CYP 2C8 hemlum, en læknirinn á að hafa í huga hugsanlega aukningu á aukaverkunum. Byggt á upplýsingum úr in vitro rannsóknum er ekki búist við klínískt mikilvægum milliverkunum með CYP 2C8 hemlum sem eru ekki eins öflugir (t.d. trímetóprím). Samhliðagjöf montelúkasts og itrakónazóls, sem er öflugur CYP 3A4 hemill, leiddi ekki til marktækrar aukningar á altækri útsetningu fyrir montelúkasti. 4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf Meðganga Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á meðgöngu, fósturvísis-/fósturþroska, fæðingu eða þroska eftir fæðingu (sjá kafla 5.3). 3
Þær upplýsingar í meðgöngugögnum sem liggja fyrir, benda ekki til þess að Singulair hafi vanskapandi áhrif (t.d. útlimavansköpun) þó það hafi verið tilkynnt í sjaldgæfum tilvikum eftir að notkun lyfsins hófst hjá almenningi. Singulair má nota á meðgöngu, en einungis ef það er talin brýn nauðsyn. Brjóstagjöf Rannsóknir á rottum benda til þess að montelúkast berist yfir í spenamjólk (sjá kafla 5.3). Það er ekki vitað hvort montelúkast/umbrotsefni berast yfir í brjóstamjólk hjá konum. Konur með börn á brjósti mega nota Singulair, en einungis ef það er talin brýn nauðsyn. 4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla Singulair hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Hinsvegar hafa einstaklingar greint frá syfju eða sundli. 4.8 Aukaverkanir Montelúkast hefur verið metið í eftirfarandi klínískum rannsóknum hjá sjúklingum með viðvarandi astma: Filmuhúðaðar 10 mg töflur hjá u.þ.b. 4.000 fullorðnum og unglingum, 15 ára og eldri 5 mg tuggutöflur hjá u.þ.b. 1.750 börnum á aldrinum 6-14 ára, og 4 mg tuggutöflur hjá 851 börnum á aldrinum 2-5 ára Montelúkast hefur verið metið í klínískri rannsókn hjá sjúklingum með ósamfelldan astma (intermittent asthma) sem hér segir: 4 mg kyrni og tuggutöflur hjá 1.038 börnum á aldrinum 6 mánaða til 5 ára. Í klínískum rannsóknum voru eftirfarandi algengar lyfjatengdar aukaverkanir tilkynntar ( 1/100 til <1/10) hjá sjúklingum í montelúkastmeðferð og oftar en hjá sjúklingum í lyfleysumeðferð: Fullorðnir og Börn 6-14 ára Börn 2-5 ára unglingar (ein 8 vikna (ein 12 vikna Líkamskerfi 15 ára og eldri rannsókn; n=201) rannsókn n=461) (tvær 12-vikna (tvær 56 vikna (ein 48 vikna rannsóknir; n=795) rannsóknir; n=615) rannsókn n=278) Taugakerfi höfuðverkur höfuðverkur Meltingarfæri kviðverkir kviðverkir Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað þorsti Aukaverkanamynstur hélst óbreytt við langtímameðferð, í klínískum rannsóknum á takmörkuðum fjölda sjúklinga, í allt að 2 ár fyrir fullorðna og í allt að 12 mánuði fyrir börn 6-14 ára. Samtals voru 502 sjúklingar 2-5 ára prófaðir með montelúkasti í að minnst 3 mánuði, 338 í 6 mánuði eða lengur, og 534 sjúklingar í 12 mánuði eða lengur. Hjá þessum sjúklingum hélst aukaverkanamynstur einnig óbreytt við langtímameðferð. Tafla með aukaverkunum Aukaverkanir sem greint var frá við notkun lyfsins eftir markaðssetningu eru flokkaðar eftir líffærum og sérstökum heitum fyrir aukaverkanir í töflunni hér fyrir neðan. Tíðniflokkar voru metnir eftir viðeigandi klínískum rannsóknum. 4
Flokkun eftir líffærum Aukaverkanir Tíðniflokkur* Sýkingar af völdum sýkla sýking í efri öndunarfærum Mjög algengar og sníkjudýra Blóð og eitlar aukin hætta á blæðingum Mjög sjaldgæfar Ónæmiskerfi ónæmisviðbrögð þ.á m. bráðaofnæmi Sjaldgæfar íferð eósínfíkla í lifur Koma örsjaldan fyrir Geðræn vandamál óeðlilegir draumar þ.á m. martraðir, Sjaldgæfar svefnleysi, svefnganga, kvíði, æsingur þ.m.t. árásargjörn hegðun eða óvild, þunglyndi, skynhreyfiofvirkni (þ.á m. skapstyggð, eirðarleysi, skjálfti ) einbeitingarskortur, minnisskerðing Mjög sjaldgæfar ofskynjanir, vistarfirring, Koma örsjaldan fyrir sjálfsvígshugsanir og hegðun (sjálfsvígshneigð) Taugakerfi sundl, svefnhöfgi, breytt Sjaldgæfar húðskyn/tilfinningarvannæmi, flog Hjarta hjartsláttarónot Mjög sjaldgæfar Öndunarfæri, brjósthol og blóðnasir Sjaldgæfar miðmæti Churg-Strauss heilkenni (CSS) (sjá kafla Koma örsjaldan fyrir 4.4) eósínfíklafjöld í lungum Koma örsjaldan fyrir Meltingarfæri niðurgangur, ógleði, uppköst Algengar munnþurrkur, meltingartruflanir Sjaldgæfar Lifur og gall aukið magn transamínasa í sermi (ALT, Algengar AST) lifrarbólga (þar með talið Koma örsjaldan fyrir gallteppulifrarbólga, lifrarfrumu lifrarbólga, og mismunandi skemmdir í lifur) Húð og undirhúð útbrot Algengar mar, ofsakláði, kláði Sjaldgæfar ofsabjúgur Mjög sjaldgæfar hnútarós (erythema nodosum), Koma örsjaldan fyrir regnbogaroðasótt Stoðkerfi og stoðvefur liðverkir, vöðvaþrautir þ.á m. Sjaldgæfar vöðvakrampar Almennar aukaverkanir og sótthiti Algengar aukaverkanir á íkomustað þróttleysi/þreyta, lasleiki, bjúgur Sjaldgæfar *Tíðniflokkur: Skilgreindur fyrir hverja aukaverkun með tíðni sem skráð hefur verið í gagnagrunn klínísku rannsóknanna: Mjög algengar ( 1/10), Algengar ( 1/100 til <1/10), Sjaldgæfar ( 1/1.000 til <1/100), Mjög sjaldgæfar ( 1/10,000 til <1/1.000), Koma örsjaldan fyrir (<1/10.000). Þessi aukaverkun, skráð sem Mjög algeng hjá sjúklingum sem fengu montelúkast, var einnig skráð sem Mjög algeng hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu í klínískum rannsóknum. Þessi aukaverkun, skráð sem Algeng hjá sjúklingum sem fengu montelúkast, var einnig skráð sem Algeng hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu í klínískum rannsóknum. Tíðniflokkur: Mjög sjaldgæfar Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V. 5
4.9 Ofskömmtun Í rannsóknum á langvinnum astma hefur fullorðnum sjúklingum verið gefnir montelúkastskammtar allt að 200 mg/dag í 22 vikur og allt að 900 mg/dag í u.þ.b. eina viku, í skammtímarannsóknum, án klínískt mikilvægra aukaverkana. Skráð hafa verið bráð ofskömmtunartilfelli á montelúkasti eftir markaðssetningu lyfsins og í klínískum rannsóknum. Upplýsingar bárust um skammta sem voru allt að 1.000 mg hjá fullorðnum og börnum (u.þ.b. 61 mg/kg hjá 42 mánaða barni). Bæði klínískum niðurstöðum og niðurstöðum rannsókna bar saman við upplýsingar um öryggi hjá fullorðnum og börnum. Í flestum tilfellum ofskömmtunar voru engar aukaverkanir. Einkenni ofskömmtunar Algengustu aukaverkanirnar sem komu fyrir voru í samræmi við öryggismynstur montelúkasts og voru það kviðverkir, svefndrungi, þorsti, höfuðverkur, uppköst og hughreyfiofvirkni. Meðferð við ofskömmtun Engar sértækar upplýsingar liggja fyrir um meðferð við ofskömmtun með montelúkasti. Ekki vitað hvort montelúkast er skilunarhæft með kvið- eða blóðskilun. 5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR 5.1 Lyfhrif Flokkun eftir verkun: Leukotríen-blokki. ATC flokkur: R03D C03 Verkunarháttur Cýsteinýl-leukótríen (LTC 4, LTD 4, LTE 4) eru öflugir bólguvaldandi eicósanóíðar sem losna frá ýmsum frumum, þ.á m. mastfrumum og eósínfíklum. Þessir mikilvægu astmaforstigsmiðlar bindast cýsteinýl-leukótríenviðtökum (CysLT) í öndunarvegi manna og hafa áhrif þar, valda m.a. berkjusamdrætti, slímmyndun, gegndræpi æða og fjölgun eósínfíkla. Lyfhrif Montelúkast er virkt eftir inntöku, hefur mikla sækni í CysLT 1 viðtakann og binst honum sértækt. Í klínískum rannsóknum hamlar montelúkast berkjusamdrætti, af völdum innöndunar LTD 4, í skömmtum allt niður í 5 mg. Berkjuvíkkun kom fram innan 2 klukkustunda frá inntöku. Berkjuvíkkandi áhrif -örva komu til viðbótar þeim berkjuvíkkandi áhrifum sem montelúkast hafði. Meðferð með montelúkasti hamlaði bæði bráðum og síðkomnum berkjusamdrætti af völdum ofnæmisvaka. Montelúkast, í samanburði við lyfleysu, fækkaði eósínfíklum í blóði bæði barna og fullorðinna sjúklinga. Í annarri rannsókn, olli montelúkast marktækri fækkun eósínfíkla í öndunarvegi (talning í hráka). Hjá fullorðnum sjúklingum og börnum, 2 til 14 ára, olli montelúkast fækkun eósínfíkla í blóði samanborið við lyfleysu og dró úr klínískum einkennum astma. Verkun og öryggi Í rannsóknum hjá fullorðnum ollu 10 mg af montelúkasti einu sinni á dag, í samanburði við lyfleysu, marktækt jákvæðum bata á fráblástri á einni sekúndu að morgni (FEV 1: forced expiratory volume in one second) (10,4% á móti 2,7% breytingu frá upphafsgildi), hámarksútöndunarhraða að morgni (PEFR: peak expiratory flow rate) (24,5 l/mín. á móti 3,3 l/mín. breytingu frá upphafsgildi) og marktækri minnkun á heildarnotkun -örva (-26,1% á móti -4,6% breytingu frá upphafsgildi). Astmaeinkenni, bæði að nóttu og degi, sem skráð voru af sjúklingunum sjálfum voru marktækt minni hjá þeim sem fengu meðferð en þeim sem fengu lyfleysu. 6
Rannsóknir hjá fullorðnum sýndu að montelúkast eykur klíníska virkni innúðabarkstera (Prósentu breyting frá upphafsgildi fyrir beklómetasón til innúðunar ásamt montelúkasti, á móti beklómetasóni til innúðunar eingöngu, á FEV 1: 5,43% á móti 1,04%; notkun -örva: -8,70% á móti 2,64%). Í samanburði við beklómetasón til innúðunar (200 µg á dag með úðabelg), átti svörun við montelúkast sér stað fyrr í upphafi meðferðar, en á 12 vikna tímabili rannsóknarinnar var meðalárangur meðferðar betri af beklómetasóni (Prósentu breyting frá upphafsgildi FEV 1 fyrir montelúkast og beklómetasón hvort fyrir sig: 7,49% á móti 13,3%; notkun -örva: -28,28% á móti -43,89%). Samt sem áður var um stórt hlutfall sjúklinga að ræða, af þeim sem fengu montelúkast, þar sem klínísk svörun var svipuð og þegar um beklómetasón var að ræða (þ.e. hjá 50% sjúklinga sem fengu beklómetasón jókst FEV 1 um u.þ.b. 11% eða meira frá upphafsgildi, en sambærileg svörun átti sér stað hjá u.þ.b. 42% sjúklinga sem fengu montelúkast). Í 12 vikna rannsókn hjá 2 til 5 ára börnum þar sem lyfleysa var notuð til samanburðar bætti dagleg inntaka 4 mg af montelúkast einkenni astma samanborið við lyfleysu óháð samhliða lyfjagjöf (stera til innöndunar/innúðunar eða natríumkrómóglýkat til innöndunar/innúðunar). Sextíu prósent sjúklinganna fengu ekki aðra samhliðameðferð. Montelúkast bætti ástand sjúklinga yfir daginn (þ.m.t. hósta, önghljóð, öndunarörðuleika og hömlur á virkni sjúklinga) sem og yfir nóttina miðað við lyfleysu. Montelúkast minnkaði einnig þörf fyrir β-örva notkun sem og þörf fyrir bráða notkun innöndunarstera vegna versnandi astmaeinkenna, miðað við lyfleysu. Sjúklingar sem fengu montelúkast upplifðu fleiri astmalausa daga en þeir sem fengu lyfleysu. Áhrif meðferðar mátti sjá eftir fyrsta skammt. Í 12 mánaða lyfleysusamanburðarrannsókn á 2 til 5 ára börnum með vægan astma og slæman astma tímabundið (episodic exacerbations), dró montelúkast 4 mg gefið einu sinni á dag marktækt (p 0,001) úr tíðni tímabila með slæmum astma, saman borið við lyfleysu (1,60 tímabil með slæmum astma (montelúkast) á móti 2,34 tímabil með slæmum astma (lyfleysa)). [Tímabil með slæmum astma er skilgreint sem 3 samliggjandi dagar með dageinkennum og þörf fyrir β-örva eða barkstera (til innúða eða til inntöku), eða sjúkrahúsinnlögn vegna astma]. Það dró 31,9% úr tímabilum með slæmum astma á ársvísu og var bilið milli vikmarka (CI) 95%, 16,9 til 44,1. Í lyfleysusamanburðarrannsókn hjá 6 mánaða til 5 ára börnum sem höfðu ósamfelldan astma en ekki viðvarandi astma, var montelúkastmeðferð gefin á 12 mánaða tímabili, annaðhvort sem 4 mg meðferð gefin einu sinni á dag eða sem 12 daga meðferðaráætlun í upphafi astma einkenna. Ekki fannst marktækur munur á milli sjúklinga sem voru meðhöndlaðir með 4 mg montelúkasti eða lyfleysu hvað varðar fjölda astma atvika sem leiddi til astmakasts, skilgreint sem astma atvik sem leiðir til notkunar á heilbrigðisþjónustu svo sem skyndileg heimsókn til læknis, á bráðaþjónustu eða á sjúkrahús eða meðferð með barksterum, til inntöku, í æð eða í vöðva. Þegar montelúkast 5 mg/daglega var borið saman við lyfleysu, í 8 vikna rannsókn á börnum 6 til 14 ára, kom í ljós að útöndunin batnaði til muna (FEV 1 8,71% á móti 4,16% breytingu frá upphafsgildi; hámarksútöndunarhraði að morgni 27,9 l/mín. á móti 17,8 l/mín. breytingu frá upphafsgildi) og minnkaði þörfina á notkun -örva eftir þörfum (-11,7% á móti +8,2% breytingu frá upphafsgildi). Í 12 mánaða rannsókn, þar sem áhrifavirkni montelúkasts var borin var saman við innúða-flútíkasón í meðferð á 6 til 14 ára börnum með vægan viðvarandi astma, reyndist montelúkast jafn vel og flútíkasón hvað varðar aukningu á hlutfalli daga án neyðarmeðferðar (asthma rescue-free days), fyrsti endapunkturinn. Tímabilið án neyðarmeðferðar jókst frá 61,6% í 84,0% að meðaltali yfir þetta 12 mánaða tímabil í montelúkasthópnum og í flútikasónhópnum úr 60,9% í 86,7%. Munurinn milli hópa hvað varðar aukningu LS meðaltals á hlutfalli daga án neyðarmeðferðar var marktækur (-2,8% með 95% öryggisbil -4,7 til -0,9), en innan fyrirfram ákveðinna marka fyrir að reynast klínískt jafn vel. Bæði montelúkast og flútikasón bættu einnig astmastjórnun sem metin var á öðrum breytilegum þáttum, yfir þetta 12 mánaða tímabil: FEV 1 jókst úr 1,83 l í 2,09 l í montelúkasthópnum og úr 1,85 l í 2,14 l í flútikasónhópnum. 7
Munurinn milli hópa (FEV 1 aukning LS meðaltals) var -0,02 l með 95% öryggisbil frá -0,06 til 0,02. Meðal prósentuaukning frá upphafsgildi og á áætluðu FEV 1 var 0,6% í montelúkasthópnum og 2,7% í flútikasónhópnum. Prósentumunurinn (LS meðaltal) á breytingunni frá upphafsgildi og á áætluðu FEV 1 var marktækur: -2,2% með 95% öryggisbil frá -3,6 til -0,7. Prósentuhlutfall daga með notkun - örva minnkaði frá 38,0% í 15,4% í montelúkasthópnum, og frá 38,5% í 12,8 í flútikasónhópnum. Munurinn milli hópa (LS meðaltal) á hlutfalli daga með notkun -örva var marktækur: 2,7% með 95% öryggisbil frá 0,9 til 4,5. Hlutfall sjúklinga með astmakast (astmakast er skilgreint sem tímabil með vaxandi astma þar sem þörf er á meðferð með sterum til inntöku, læknisheimsókn sem ekki er á áður áætluðum viðtalstíma, koma í neyðarmóttöku, eða sjúkrahúsinnlögn) var 32,2% í montelúkasthópnum og 25,6% í flútikasónhópnum. Hlutfallslíkurnar (95% öryggisbil) voru marktækar: jafnt og 1,38 (1,04 til 1,84). Hlutfall sjúklinga á kerfisbundinni barksteranotkun (aðallega til inntöku) meðan á rannsókninni stóð var 17,8% í montelúkasthópnum og 10,5% í flútikasónhópnum. Munurinn milli hópa (LS meðaltal) var marktækur: 7,3% með 95% öryggisbil frá 2,9 til 11,7. Í 12 vikna rannsókn hjá fullorðnum var sýnt fram á að berkjuþrenging sem átti sér stað við áreynslu minnkaði marktækt (hámarksminnkun á FEV 1 var 22,33% þegar um montelúkast var að ræða, á móti 32,40% þegar um lyfleysu var að ræða; tíminn sem það tók að ná því að vera aftur innan við 5% frá grunngildi FEV 1 var 44,22 mín., á móti 60,64 mín.). Þessi áhrif voru stöðug í þær 12 vikur sem rannsóknin stóð. Í skammtímarannsókn hjá börnum, á aldrinum 6 til 14 ára, var einnig sýnt fram á minnkaða berkjuþrengingu við áreynslu (hámarksminnkun á FEV 1 var 18,27%, á móti 26,11%; tíminn sem það tók að ná því að vera aftur innan við 5% frá grunngildi FEV 1 var 17,76 mín., á móti 27,98 mín.). Í báðum rannsóknunum var sýnt fram á þessi áhrif á tímabilinu rétt áður en taka átti næsta daglega skammt. Hjá aspirín næmum astmasjúklingum sem fengu stera til innúðunar og/eða inntöku samhliða montelúkasti bar meðferð með montelúkasti, samanborið við lyfleysu, marktækt meiri árangur (FEV 1 8,55%, á móti -1,74% breytingu frá upphafsgildi og minnkun á heildarnotkun -örva -27,78%, á móti 2,09% breytingu frá upphafsgildi). 5.2 Lyfjahvörf Frásog Montelúkast frásogast hratt eftir inntöku. Hjá fullorðnum næst meðalhámarksplasmaþéttni (C max) 3 klukkustundum (T max) eftir inntöku 10 mg filmuhúðaðra taflna, á fastandi maga. Meðalaðgengi eftir inntöku er 64%. Stöðluð máltíð hefur hvorki áhrif á aðgengi eftir inntöku né C max. Í klínískum rannsóknum var sýnt fram á öryggi og verkun lyfsins þegar 10 mg filmuhúðuð tafla var gefin án tillits til tímasetningar máltíða. Meðalhámarksplasmaþéttni, C max, hjá fullorðnum náðist 2 klukkustundum eftir að 5 mg tuggutaflan var tekin, á fastandi maga. Meðalaðgengi eftir inntöku er 73 % og minnkar niður í 63 % ef lyfið er tekið inn samhliða staðlaðri máltíð. Eftir inntöku 4 mg tuggutöflu á fastandi maga, náðist meðalhámarksplasmaþéttni C max eftir tvær klukkustundir hjá börnum á aldrinum 2 til 5 ára. Meðalhámarksplasmaþéttnin C max er 66 % hærri og meðallágmarksplasmaþéttni C min er lægri en hjá fullorðnum sjúklingum sem taka inn 10 mg töflu. Dreifing Montelúkast er meira en 99% bundið plasmapróteinum. Dreifingarrúmmál montelúkasts við jafnvægi er að meðaltali 8 11 lítrar. Rannsóknir á rottum með geislamerktu montelúkasti sýna að dreifing yfir heila-blóðþröskuldinn er í lágmarki. Auk þess var styrkur geislamerktra efna 24 klukkustundum eftir inntöku, í lágmarki í öllum öðrum vefjum. 8
Umbrot Montelúkast er mikið umbrotið. Í rannsóknum á lækningalegum skömmtum við jafnvægi voru umbrotsefni montelúkasts ógreinanleg í plasma hjá fullorðnum og börnum. Cýtókróm P450 2C8 er aðalensímið við umbrot montelúkasts. Auk þess gæti CYP 3A4 og 2C9 átt minni háttar þátt í þeim, þó svo að sýnt hafi verið fram á að ítrakónazól, sem er CYP 3A4 hemill, breytti ekki lyfjahvarfabreytum montelúkasts hjá heilbrigðum einstaklingum sem fengu 10 mg af montelúkasti daglega. In vitro rannsóknir á lifrarmíkrósómum úr mönnum sýna að montelúkast í lækningalegri plasmaþéttni blokkar ekki cýtókróm P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 og 2D6. Þáttur umbrotsefna í verkun montelúkasts er í lágmarki. Brotthvarf Úthreinsun montelúkasts úr plasma er að meðaltali 45 ml/mín. hjá heilbrigðum fullorðnum einstaklingum. Eftir inntöku geislamerkts montelúkasts komu 86% geislavirkninnar fram í saur sem safnað var í 5 daga, en < 0,2% komu fram í þvagi. Þetta, ásamt áætluðu aðgengi montelúkasts eftir inntöku, sýnir að montelúkast og umbrotsefni þess útskiljast nánast eingöngu með galli. Ákveðnir sjúklingahópar Aðlögun skammta er ekki nauðsynleg fyrir aldraða og ekki heldur fyrir þá sem hafa væga til miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi. Rannsóknir hafa ekki verið gerðar á sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Þar sem montelúkast og umbrotsefni þess skiljast út með galli er ekki talið að þörf sé á aðlögun skammta hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Engar upplýsingar eru fyrir hendi um lyfjahvörf montelúkasts hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh gildi > 9). Eftir gjöf stórra skammta af montelúkasti (20 földum og 60 földum ráðlögðum skammti fyrir fullorðna) varð lækkun á plasmaþéttni teófyllíns. Þessi áhrif komu ekki fram þegar um ráðlagðan skammt var að ræða, 10 mg einu sinni á dag. 5.3 Forklínískar upplýsingar Í rannsóknum á eiturverkunum hjá dýrum komu fram minniháttar lífefnafræðilegar breytingar í sermi. Um var að ræða tímabundnar breytingar á ALAT, glúkósa, fosfór og þríglyseríðum. Einkenni um eiturverkanir hjá dýrum voru aukið munnvatnsrennsli, einkenni frá meltingarvegi, lausar hægðir og truflanir á jónajafnvægi. Þetta átti sér stað við skammta sem útsettu dýrin fyrir >17 sinnum það magn sem er til staðar í líkamanum við klíníska skammta. Hjá öpum komu aukaverkanirnar fram við skammta frá 150 mg/kg/dag (>232 sinnum það magn sem er í líkamanum við klíníska skammta). Í rannsóknum á dýrum hafði montelúkast ekki áhrif á frjósemi eða æxlunargetu þegar magn lyfsins í líkamanum var meira en 24 sinnum það magn sem klínískir skammtar gefa. Í rannsókn á frjósemi hjá kvenkyns rottum var líkamsþyngd unganna örlítið minni við 200 mg/kg/dag (>69 falt það magn sem er í líkamanum við klíníska skammta). Í rannsókn á kanínum var tíðni ófullkominnar beinmyndunar meiri en hjá samanburðarhópi þegar magn lyfsins í líkamanum var >24 falt það magn sem klínískir skammtar gefa. Ekkert óeðlilegt kom fram hjá rottum. Sýnt hefur verið fram á að montelúkast kemst yfir í fylgjuna og skilst út í spenamjólk dýra. Engin dauðsföll urðu af völdum gjafar eins skammts af natríummontelúkasti við skammtastærðir allt að 5000 mg/kg hjá músum og rottum (15.000 mg/m 2 hjá músum og 30.000 mg/m 2 hjá rottum) sem var hámarksskammturinn sem prófaður var. Þessi skammtagjöf jafngildir 25.000 földum dagsskammti fullorðins einstaklings (miðað við að líkamsþyngd fullorðins sjúklings sé 50 kg). Sýnt var fram á að montelúkast orsakaði ekki ljósnæmi (phototoxic) hjá músum fyrir UVA, UVB eða sýnilegu ljósi við skammta allt að 500 mg/kg/dag (u.þ.b. >200 földum skömmtum, miðað við magn lyfsins í líkamanum í heild). 9
Montelúkast olli hvorki stökkbreytingum in vitro né in vivo né æxlisvexti í rannsóknum á nagdýrum. 6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR 6.1 Hjálparefni Mannitól (E 421) Örkristallaður sellulósi Hýprólósi (E 463) Rautt járnoxíð (E 172) Natríumkroskarmellósi Kirsuberjabragðefni Aspartam (E 951) Magnesíumsterat 6.2 Ósamrýmanleiki Á ekki við. 6.3 Geymsluþol 2 ár. 6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi og raka. 6.5 Gerð íláts og innihald Pólýamíð/PVC/álþynnupakkningar: Þynnupakkningar með 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98,100, 140 og 200 töflum. Þynnupakkningar (stakskammtar) með 49 x 1, 50 x 1 og 56 x 1 töflu. Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar. 6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir um förgun Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur. 7. MARKAÐSLEYFISHAFI Merck Sharp & Dohme BV Postbus 581 NL-2003 PC Haarlem Holland 8. MARKAÐSLEYFISNÚMER IS/1/02/102/01 10
9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis 15. maí 2002. Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis 11. október 2012. 10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS 16. september 2016. Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/. Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is. 11