Πανεπιστήµιο Πατρών Σχολή Επιστηµών Υγείας Τµήµα Ιατρικής Πρόγραµµα Μεταπτυχιακών Σπουδών Στις Βασικές Ιατρικές Επιστήµες ΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ «Νευροενδοκρινική ρύθµιση της πρόσληψης τροφής: µόρια και δίκτυα» Αριστέα Ψηλοπαναγιώτη Τριµελής Εξεταστική Επιτροπή Καθηγητής Ιωάννης Βαράκης, Επιβλέπων Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Ελένη Παπαδάκη-Πέτρου Αναπληρωτής Καθηγητής Θεόδωρος Αλεξανδρίδης ΠΑΤΡΑ 2006
Νευροενδοκρινική ρύθµιση της πρόσληψης τροφής: µόρια και δίκτυα Αρισττέέα Ψηλλοπανναγγι ιώττη Φωτογραφία εξωφύλλου: Bird Brain by Vicky Askew. Nature Reviews Neuroscience cover artwork: October 2003. ΠΑΤΡΑ 2006 2
ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ 10 1.1. Ο ΝΕΥΡΟΑΝΑΤΟΜΙΚΟΣ ΑΞΟΝΑΣ ΕΛΕΓΧΟΥ ΤΗΣ ΕΝΕΡΓΕΙΑΚΗΣ ΙΣΟΡΡΟΠΙΑΣ 11 1.1.1. ΤΟ ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΚΕΝΤΡΙΚΟ ΜΟΝΤΕΛΟ 13 1.1.2. ΤΟ ΕΠΙΜΕΡΙΣΤΙΚΟ ΜΟΝΤΕΛΟ 16 2. ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΝΕΥΡΟΑΝΑΤΟΜΙΑΣ 17 2.1. ΕΜΒΡΥΟΛΟΓΙΚΗ ΠΡΟΕΛΕΥΣΗ ΤΟΥ ΚΕΝΤΡΙΚΟΥ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ 17 2.2. ΟΡΓΑΝΩΣΗ ΤΟΥ ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΥ 18 2.2.1. ΥΠΟΘΑΛΑΜΙΚΟΙ ΠΥΡΗΝΕΣ 18 2.2.2. ΝΕΥΡΟ ΙΑΒΙΒΑΣΤΕΣ 21 2.2.3. ΠΡΟΣΑΓΩΓΟΙ ΣΥΝ ΕΣΕΙΣ ΤΟΥ ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΥ 21 2.2.4. ΑΠΑΓΩΓΟΙ ΣΥΝ ΕΣΕΙΣ ΤΟΥ ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΥ 25 3. ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΕΙΣΡΟΗΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΩΝ ΣΤΟ ΚΝΣ 27 3.1. ΟΡΜΟΝΙΚΑ ΣΗΜΑΤΑ 27 3.1.1. ΛΕΠΤΙΝΗ 28 3.1.1.1. Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΛΕΠΤΙΝΗΣ ΣΤΗΝ ΕΝΕΡΓΕΙΑΚΗ ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΗ 29 3.1.1.2. Ο ΕΥΡΥΤΕΡΟΣ ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΛΕΠΤΙΝΗΣ 31 3.1.1.3. ΟΙ ΥΠΟ ΟΧΕΙΣ ΚΑΙ ΟΙ ΘΕΣΕΙΣ ΡΑΣΕΙΣ ΤΗΣ ΛΕΠΤΙΝΗΣ 32 3.1.1.4. ΤΟ ΜΕΤΑΓΩΓΙΚΟ ΜΟΝΟΠΑΤΙ ΤΗΣ ΛΕΠΤΙΝΗΣ 36 3.1.2. ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ 38 3.1.3. ΓΚΡΕΛΙΝΗ 41 3.1.4. ΠΕΠΤΙ ΙΟ ΥΥ (3-36) 42 3.2. ΠΡΟΣΑΓΩΓΟΙ ΝΕΥΡΙΚΕΣ Ο ΟΙ 45 3.2.1. ΕΙΣΡΟΗ ΟΠΤΙΚΩΝ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΩΝ 46 3.2.2. ΕΙΣΡΟΗ ΟΣΦΡΗΤΙΚΩΝ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΩΝ 46 3.2.3. ΕΙΣΡΟΗ ΓΕΥΣΤΙΚΩΝ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΩΝ 48 3.2.4. ΕΙΣΡΟΗ ΣΠΛΑΓΧΝΟΑΙΣΘΗΤΙΚΩΝ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΩΝ ΑΠΟ ΤΟ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ 50 3.2.5. ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΟΙ ΟΠΟΙΕΣ ΑΝΤΛΟΥΝΤΑΙ ΜΕΣΩ ΑΝΑΚΛΗΣΗΣ ΑΠΟΘΗΚΕΥΜΕΝΩΝ ΣΥΝΕΙΡΜΩΝ ΚΑΙ ΜΕΣΩ ΜΝΗΜΟΝΙΚΩΝ ΙΕΡΓΑΣΙΩΝ 51 3.3. ΘΡΕΠΤΙΚΑ ΣΥΣΤΑΤΙΚΑ 52 3.3.1. ΑΙΣΘΗΤΗΡΕΣ ΓΛΥΚΟΖΗΣ 52 3.3.2. ΑΙΣΘΗΤΗΡΕΣ ΛΙΠΙ ΙΩΝ 53 3.3.3. Η ΑΝΙΧΝΕΥΣΗ ΤΩΝ ΛΙΠΙ ΙΩΝ ΑΠΟ ΤΟ ΚΝΣ ΤΡΟΠΟΠΟΙΕΙ ΤΟ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟ ΤΗΣ ΓΛΥΚΟΖΗΣ 55 4. ΑΠΑΡΤΙΩΤΙΚΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ: ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΕΣ ΟΜΕΣ ΚΑΙ ΝΕΥΡΟΠΕΠΤΙ ΙΑ 57 4.1. ΑΠΑΡΤΙΩΤΙΚΕΣ ΟΜΕΣ ΤΟΥ ΚΝΣ 57 3
4.1.1. ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΣ 57 4.1.2. ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟ ΣΤΕΛΕΧΟΣ 59 4.1.2.1. Ο ΠΥΡΗΝΑΣ ΤΗΣ ΜΟΝΗΡΟΥΣ ΕΣΜΙ ΑΣ 59 4.1.2.2. Ο ΠΑΡΑΒΡΑΧΙΟΝΙΟΣ ΠΥΡΗΝΑΣ 62 4.2. ΣΥΓΚΡΙΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΤΟΥ ΡΟΛΟΥ ΤΟΥ ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΥ ΚΑΙ ΤΟΥ ΣΤΕΛΕΧΟΥΣ 63 4.3. Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΤΗΛΕΓΚΕΦΑΛΙΚΩΝ ΠΕΡΙΟΧΩΝ 64 4.4. ΠΕΠΤΙ ΙΑ ΚΑΙ ΑΠΑΡΤΙΩΣΗ ΤΗΣ ΠΡΟΣΛΗΨΗΣ ΤΡΟΦΗΣ 67 4.4.1. ΠΕΠΤΙ ΙΑ ΜΕ ΘΕΤΙΚΗ ΕΠΙ ΡΑΣΗ ΣΤΟ ΕΝΕΡΓΕΙΑΚΟ ΙΣΟΖΥΓΙΟ 69 4.4.1.1. ΝΡΥ 69 4.4.1.2. AGRP 69 4.4.1.3. ΕΝ ΟΓΕΝΗ ΟΠΙΟΕΙ Η ΠΕΠΤΙ ΙΑ 70 4.4.1.4. ΕΝ ΟΚΑΝΝΑΒΙΝΟΕΙ Η 71 4.4.1.5. ΟΡΕΞΙΝΕΣ 74 4.4.1.6. ΥΠΟΘΑΛΑΜΙΚΗ ΓΚΡΕΛΙΝΗ 75 4.4.2. ΠΕΠΤΙ ΙΑ ΜΕ ΑΡΝΗΤΙΚΗ ΕΠΙ ΡΑΣΗ ΣΤΟ ΕΝΕΡΓΕΙΑΚΟ ΙΣΟΖΥΓΙΟ 77 4.4.2.1. Α- ΙΕΓΕΡΤΙΚΗ ΤΩΝ ΜΕΛΑΝΟΚΥΤΤΑΡΩΝ ΟΡΜΟΝΗ (Α-MSH) 77 4.4.2.2. CART (COCAINE AND AMPHETAMINE REGULATED TRANSCRIPTS) 79 4.4.2.3. ΕΚΛΥΤΙΚΗ ΤΗΣ ΦΛΟΙΟΕΠΙΝΕΦΡΙ ΙΟΤΡΟΠΟΥ ΟΡΜΟΝΗ (CRH/ CORTICOTROPIN- RELEASING HORMONE) 79 4.5. ΝΕΥΡΟΠΕΠΤΙ ΙΑ ΣΤΟΧΟΙ ΤΗΣ ΛΕΠΤΙΝΗΣ 80 5. ΕΠΙΤΕΛΕΣΤΙΚΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ 83 5.1. ΜΕΤΑΚΙΝΗΣΗ ΚΑΙ ΣΤΟΜΑΤΟΚΙΝΗΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ: Η ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΩΝ ΚΙΝΗΤΡΩΝ ΣΕ ΣΥΜΠΕΡΙΦΟΡΑ 83 5.2. ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΣ ΚΑΙ ΕΠΙΤΕΛΕΣΤΙΚΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ 84 5.3.ΈΛΕΓΧΟΣ ΤΗΣ ΑΥΤΟΝΟΜΗΣ ΕΚΡΟΗΣ 85 5.3.1. ΠΑΡΑΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΗ ΕΚΡΟΗ 85 5.3.2. ΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΗ ΕΚΡΟΗ 87 6. ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΚΑΤΑΝΑΛΩΣΗΣ ΕΝΕΡΓΕΙΑΣ 89 7. Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΓΟΝΟΤΥΠΟΥ 92 8. ΠΕΡΙΛΗΨΗ 95 9. ΒΙΒΙΟΓΡΑΦΙΑ 99 4
ΕΥΡΕΤΗΡΙΟ ΕΙΚΟΝΩΝ Εικόνα 1: Το κεντρικό νευρικό σύστηµα απαρτιώνει µακροπρόθεσµα την ενεργειακή ισορροπία. Περιφερικά σήµατα σχετιζόµενα µε τα µακροπρόθεσµα ενεργειακά αποθέµατα παράγονται από το λιπώδη ιστό (λεπτίνη) και το πάγκρεας (ινσουλίνη). Στοιχεία ανάδροµης επανατροφοδότησης σχετικά µε την πρόσφατη διατροφική κατάσταση προέρχονται από τα απορροφούµενα θρεπτικά συστατικά, από νευρωνικά κυκλώµατα και από εντερικά πεπτίδια. Τα νευρωνικά µονοπάτια, κυρίως µέσω του πνευµονογαστρικού, διαβιβάζουν ερεθίσµατα σχετικά µε τη γαστρική διάταση και το χηµικό και ορµονικό περιβάλλον του ανωτέρου τµήµατος του λεπτού εντέρου στον πυρήνα της µονήρους δεσµίδας του στελέχους. 11 Εικόνα 2: Σχηµατική αναπαράσταση της οργάνωσης των στοιχείων εισροής, απαρτίωσης και εκροής του συστήµατος εσωτερικής ρύθµισης του υποθαλάµου. 12 Εικόνα 3: Σχηµατικό µοντέλο που απεικονίζει τον τρόπο µε τον οποίο το ΚΝΣ ρυθµίζει την ενεργειακή ισορροπία. Τα κοµβικά συστατικά στοιχεία της ρυθµιστικής επίδρασης του ΚΝΣ είναι η συµπεριφορά, όπως αυτή αντανακλά στην πρόσληψη τροφής και στη φυσική δραστηριότητα, το αυτόνοµο νευρικό σύστηµα και το νευροενδοκρινικό σύστηµα. Η λεπτίνη και η ινσουλίνη είναι σήµατα που αντικατοπτρίζουν το ποσό του λιπώδους ιστού και εκκρίνονται κατ αναλογία µε αυτό. ρουν στο ΚΝΣ και ιδιαίτερα στον υποθάλαµο για να διεγείρουν καταβολικά και να αναστείλουν αναβολικά επιτελεστικά µονοπάτια (effector pathways). Οι πληροφορίες που λαµβάνει ο εγκέφαλος για το µεταβολικό status του οργανισµού προέρχονται τόσο από χυµικά σήµατα, όσο και από προσαγωγούς νευρικές οδούς από σπλαχνικές δοµές. Οι οδοί αυτές µεταφέρουν πληροφορίες σχετικά µε τη γαστρική διάταση, το αίσθηµα κορεσµού και την ποιότητα του γεύµατος. Η απαρτίωση των περιφερικών σηµάτων εντός του εγκεφάλου προϋποθέτει τη διαντίδραση µεταξύ του υποθαλάµου και δοµών του οπισθίου εγκεφάλου, συµπεριλαµβανοµένου του πυρήνα της µονήρους δεσµίδας, ο οποίος λαµβάνει προσαγωγούς ίνες από το πνευµονογαστρικό νεύρο. Πληροφορίες από το φλοιό, την αµυγδαλή και πυρήνες του στελέχους υπόκεινται επίσης σε απαρτιωτικές διαδικασίες και ασκούν επίδραση στη συχνότητα και ποσότητα του γεύµατος, στη γαστρική κένωση και στην κατανάλωση ενέργειας. άµεσα διεγερτικός, άµεσα ανασταλτικός, --> έµµεσα µονοπάτια. 15 Εικόνα 4:Τοπογραφική εξειδίκευση του αναπτυσσόµενου εγκεφάλου. Νωρίς κατά τη διάρκεια της κύησης, ο νευρικός σωλήνας υποδιαιρείται στον πρόσθιο, στο µέσο και στον οπίσθιο (ροµβοειδή) εγκέφαλο. (Α) Η περαιτέρω ανάπτυξη διαφοροποιεί τον πρόσθιο εγκέφαλο σε τελικό και διάµεσο και τον οπίσθιο εγκέφαλο σε µετεγκέφαλο και µυελεγκέφαλο. (Β) Ήδη από το τέλος του τρίτου τριµήνου µπορούν να διακριθούν ευκρινώς αρκετές από τις κύριες υποδιαιρέσεις του ώριµου εγκεφάλου, όπως ο εγκεφαλικός φλοιός και η παρεγκεφαλίδα. 17 Εικόνα 5: ιάγραµµα του ανθρώπινου υποθαλάµου, το οποίο απεικονίζει τους κύριους πυρήνες του. 20 Εικόνα 6: Στεφανιαία τοµή του ανθρώπινου υποθαλάµου. Η χρωµατική κωδικοποίηση των πυρήνων επεξηγεί τις δύο διαστάσεις στις οποίες υποδιαιρούνται οι υποθαλαµικοί πυρήνες. Με γαλάζιο, κόκκινο και πράσινο απεικονίζονται οι πυρήνες της πρόσθιας, της µέσης και της οπίσθιας περιοχής, αντίστοιχα. Η σχετική διαβάθµιση των αποχρώσεων απεικονίζει τις τρεις ζώνες εκ των έσω προς τα έξω: η ανοικτή χρωµατική διαβάθµιση αφορά στους πυρήνες της περικοιλιακής ζώνης, η σκούρα στους πυρήνες της έσω ζώνης και η στικτή στους πυρήνες της έξω ζώνης. 23 Εικόνα 7: Οι κύριες προσαγωγοί συνδέσεις του υποθαλάµου. Τα βέλη δείχνουν την κατεύθυνση της νευρικής ώσης. 25 Εικόνα 8: Οι κύριες απαγωγοί συνδέσεις του υποθαλάµου. ε συµπεριλαµβάνονται οι συνδέσεις µε την υπόφυση. 27 Εικόνα 9: Παραβιωτικά ποντίκια. Σε αυτό το είδος των πειραµάτων, δύο ποντίκια συνδέονται χειρουργικά κατά τέτοιο τρόπο ώστε να έχουν κοινό κυκλοφορικό σύστηµα στους ακόλουθους συνδυασµούς: α)ob/ob;φυσιολογικό, β)db/db;φυσιολογικό και γ)ob/ob;db/db. Στην πρώτη περίπτωση το παχύσαρκο ποντίκι έχασε βάρος (γεγονός που υποδηλώνει την ύπαρξη κυκλοφορούσας ορµόνης ob). Στη δεύτερη περίπτωση το φυσιολογικό ποντίκι έχασε βάρος (στοιχείο ενδεικτικό του γεγονότος ότι το συστατικό db δεν κυκλοφορεί στο αίµα και ότι ο 5
παράγων ob υπερπαράγεται από το ποντίκι db). Στην τρίτη περίπτωση το ποντίκι ob έχασε βάρος (στοιχείο που συνηγορεί υπέρ της παραγωγής και κυκλοφορίας στο αίµα του παράγοντα ob από το db ποντίκι). 29 Εικόνα 10: Σχηµατική απεικόνιση του µηχανισµού ανάδροµης επανατροφοδότησης της λεπτίνης. Το γονίδιο ob στα λιποκύτταρα κωδικοποιεί την πρωτεΐνη λεπτίνη, η οποία δρα στον υποθάλαµο και καταστέλλει την πρόσληψη τροφής. 30 Εικόνα 11: Οι ισοµορφές του υποδοχέα της λεπτίνης. Υπάρχουν τουλάχιστον πέντε διαφορετικές ισοµορφές του λεπτινικού υποδοχέα στο ποντίκι. Όλες έχουν ταυτόσηµη την εξωκυττάρια περιοχή και τη δεσµευτική του συνδέτη περιοχή, αλλά διαφέρουν στο καρβοξυτελικό άκρο. Τέσσερις από τις πέντε έχουν διαµεµβρανική περιοχή, αλλά µόνο το γονίδιο Ob-Rb κωδικοποιεί όλα τα πρωτεϊνικά δοµικά µοτίβα που µπορούν να ενεργοποιήσουν το µεταγωγικό µονοπάτι Jak-Stat. Η ισοµορφή Ob-Re κατατµείται πριν από την περιοχή αγκυροβόλησης στη µεµβράνη και τελικά εκκρίνεται ως διαλυτή πρωτεΐνη. Με κόκκινο σηµαίνονται τα δοµικά µοτίβα ενεργοποίησης του µεταγωγικού µονοπατιού Jak-Stat. 33 Εικόνα 12: Στη φωτογραφία απεικονίζονται, σε ηλικία 10 εβδοµάδων, το στέλεχος αγρίου τύπου (επάνω) και το s/s διαγονιδιακό ποντίκι (κάτω), το οποίο εµφανίζει παχύσαρκο φαινότυπο. 37 Εικόνα 13: Το σηµατοδοτικό µονοπάτι της λεπτίνης. 38 Εικόνα 14: Απαρτίωση των σηµατοδοτικών µονοπατιών της λεπτίνης και της ινσουλίνης στους υποθαλαµικούς νευρώνες. 41 Εικόνα 15: Απλοποιηµένο µοντέλο της δράσης της γκρελίνης και της λεπτίνης στο ρυθµιστικό της πρόσληψης τροφής κύκλωµα. Η γκρελίνη απελευθερώνεται από το στόµαχο. Στον υποθάλαµο, έχει αντίθετες δράσεις από αυτές της λεπτίνης και δρα ως ορεξιογόνο µόριο. Επιπρόσθετα, δρα διεγερτικά τόσο στην αποθήκευση ενέργειας όσο και στη έκκριση της αυξητικής ορµόνης, επενεργώντας απευθείας στον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης. Έτσι η γκρελίνη αποτελεί ένα απαρτιωµένο µέσο προαγωγής του αναβολισµού και της ανάπτυξης. 43 Εικόνα 16: Σχηµατική αναπαράσταση της επίδρασης των περιφερικών ορµονικών σηµάτων στους νευρώνες του ΚΝΣ. Η λεπτίνη και η ινσουλίνη κυκλοφορούν στο αίµα σε ευθεία αναλογία µε τη µάζα του σωµατικού λίπους. Μειώνουν την όρεξη, αναστέλλοντας νευρώνες που παράγουν τα µόρια νευροπεπτίδιο Υ (NPY) και την σχετιζόµενη µε το agouti πρωτεΐνη (Agouti-related protein) και διεγείροντας νευρώνες του τοξοειδούς πυρήνα του υποθαλάµου που παράγουν µελανοφλοιοτρόπο ορµόνη. Το NPY και η AgRP διεγείρουν την όρεξη, ενώ η µελανοφλοιοτρόπος ορµόνη την αναστέλλει, µέσω άλλων νευρώνων. Η ενεργοποίηση των νευρώνων που εκφράζουν NPY/AgRP αναστέλλει τους νευρώνες που παράγουν µελανοφλοιοτρόπο. Η γαστρική ορµόνη γκρελίνη (ghrelin) ασκεί την ορεξιογόνο δράση της διεγείροντας τους νευρώνες που εκφράζουν NPY/AgRP. Το PYY 3-36 απελευθερώνεται από το παχύ έντερο και αναστέλλει αυτούς τους νευρώνες και µε τον τρόπο αυτό µειώνει την όρεξη για έως και 12 ώρες. Το PYY 3-36 ασκεί εν µέρει τη δράση του και µέσω του αυτοανασταλτικού υποδοχέα του NPY, Y2R. 44 Εικόνα 17: Οργάνωση του ανθρώπινου οσφρητικού συστήµατος. (Α) Περιφερικά και κεντρικά συστατικά στοιχεία της οσφρητικής αισθητικής οδού. (Β) Μεγέθυνση της περιοχής που δείχνει τη σχέση µεταξύ του οσφρητικού επιθηλίου, το οποίο περιέχει τους οσφρητικούς υποδεκτικούς νευρώνες, και του οσφρητικού βολβού. (Γ) ιάγραµµα των βασικών µονοπατιών επεξεργασίας της οσφρητικής πληροφορίας. Οι πρωτοταγείς προσαγωγοί νευράξονες από τα οσφρητικά υποδεκτικά κύτταρα είναι αµύελοι νευράξονες, οι οποίοι αθροίζονται σε νηµάτια στο οσφρητικό νεύρο. Οι δέσµες ινών του οσφρητικού νεύρου διέρχονται µέσω της βάσης του κρανίου και συνάπτονται στον οσφρητικό βολβό. Οι κύριες προβολές του βολβού σχηµατίζουν την οσφρητική ταινία. Οι απολήξεις φθάνουν σε έναν αριθµό δοµών στη βάση του εγκεφάλου. Η µετωποκογχική περιοχή του νεοφλοιού δέχεται επίσης οσφρητικές πληροφορίες µέσω του θαλάµου. ( ) Κεντρικά συστατικά στοιχεία του οσφρητικού συστήµατος. 47 Εικόνα 18: Οργάνωση του συστήµατος της γεύσης. (Α) Απεικονίζεται η συσχέτιση των γευστικών υποδοχέων της γλώσσας και του ανώτερου γαστρεντερικού σωλήνα µε τον πυρήνα της µονήρους δεσµίδας στον προµήκη. Στη µετωπιαία τοµή, δεξιά, απεικονίζει τον έσω οπίσθιο κοιλιακό πυρήνα του θαλάµου και τις συνδέσεις του µε «γευστικές περιοχές» του εγκεφαλικού φλοιού. (Β) ιάγραµµα των κύριων 6
νευρωνικών µονοπατιών, τα οποία είναι υπεύθυνα για την επεξεργασία των γευστικών πληροφοριών. 49 Εικόνα 19: Εξειδικευµένες περιοχές του εγκεφάλου, συµπεριλαµβανοµένου και του υποθαλάµου, είναι ικανές να συλλέγουν πληροφορίες για τη θρεπτική κατάσταση του οργανισµού. Η υψηλή διαθεσιµότητα θρεπτικών συστατικών, όπως η γλυκόζη και τα λιπίδια, ενεργοποιεί αισθητικά µονοπάτια στον εγκέφαλο είτε άµεσα µέσω µεταβολικών σηµάτων, είτε έµµεσα µέσω της διέγερσης της βιοσύνθεσης και έκκρισης της λεπτίνης και της ινσουλίνης. Η ενεργοποίηση απαγωγών εγκεφαλικών νευρωνικών µονοπατιών καταστέλλει την πρόσληψη τροφής και την ηπατική εκροή γλυκόζης και λιπιδίων. Φυσιολογικές αυξήσεις στα επίπεδα των κυκλοφορούντων µακράς αλύσου λιπαρών οξέων µπορούν να επάγουν διπλασιασµό της δεξαµενής των εστεροποιηµένων µε το ακετυλο-συνένζυµο Α, λιπαρών οξέων µακράς αλύσου (LCFA-CoA) εντός διακριτών περιοχών του υποθαλάµου και µε τον τρόπο αυτό να σηµατοδοτήσουν την ενεργειακή επάρκεια. Η εστεροποίηση των LCFA αποτελεί υποχρεωτικό βήµα για την υποθαµική επίδραση των λιπαρών οξέων στην ηπατική παραγωγή της γλυκόζης. Η χορήγηση του ολεϊκού οξέος είναι per se ικανή να αναστείλει τη λήψη τροφής και την ηπατική παραγωγή γλυκόζης, χωρίς να επηρεάζει τις συγκεντρώσεις των κυκλοφορούντων στην περιφέρεια λιπαρών οξέων µακράς αλύσου. 54 Εικόνα 20: Η έκκριση της ινσουλίνης από τα β κύτταρα του παγκρέατος διεγείρεται από τη γλυκόζη και το παρασυµπαθητικό σύστηµα. Η ινσουλίνη διεγείρει τη σύνθεση γλυκογόνου στο ήπαρ και στους µυς, και καταστέλλει τη γλυκονεογένεση στο ήπαρ µε άµεσο τρόπο. Φαίνεται όµως ότι υπάρχει και ένας έµµεσος τρόπος ρύθµισης του µεταβολισµού της γλυκόζης στο ήπαρ. Η ανίχνευση των ελεύθερων λιπαρών οξέων από διακριτές περιοχές του υποθαλάµου και του στελέχους έχει ως αποτέλεσµα τη ρύθµιση του µεταβολισµού της γλυκόζης. Πιο συγκεκριµένα, η κυτταρική συσσώρευση λιπαρών οξέων µακράς αλύσου στον εγκέφαλο οδηγεί σε σηµαντική αναστολή της παραγωγής γλυκόζης. 56 Εικόνα 21: Σχηµατική αναπαράσταση των κύριων εγκεφαλικών αρτηριών. Η µεγέθυνση απεικονίζει τον κύκλο του Willis στην κοιλιακή περιοχή του διάµεσου εγκεφάλου. 59 Εικόνα 22: Οργάνωση της εισροής αισθητικών πληροφοριών στο σπλαγχνοκινητικό σύστηµα. Προσαγωγοί ίνες από τα κρανιακά νεύρα, οι οποίες άγουν σπλαχνοαισθητικά ερεθίσµατα, συγκλίνουν στον πυρήνα της µονήρους δεσµίδας. 62 Εικόνα 23: Σχηµατική αναπαράσταση του παραβραχιόνιου πυρήνα στο ραχιαίο τµήµα της γέφυρας. 63 Εικόνα 24: Νευροανατοµικό µοντέλο των µονοπατιών µέσω των οποίων σήµατα παχυσαρκίας, όπως η λεπτίνη και η ινσουλίνη, αλληλεπιδρούν µε τα κεντρικά νευρωνικά κυκλώµατα του αυτόνοµου και ρυθµίζουν την ποσότητα του γεύµατος. Σύµφωνα µε το επικρατές µοντέλο, η λεπτίνη και η ινσουλίνη διεγείρουν το καταβολικό µονοπάτι των POMC/CART νευρώνων και αναστέλλουν το αναβολικό των NPY/AGRP, τα οποία ξεκινούν από τον τοξοειδή πυρήνα (ΑRC) του υποθαλάµου. Αυτά τα µονοπάτια προβάλλουν στον παρακοιλιακό πυρήνα (PVN) και στην έξω υποθαλαµική/περιψαλιδική περιοχή (LHA/PFA), όπου και συνάπτονται µε αυτόνοµα κέντρα του οπισθίου εγκεφάλου. Προσαγωγά σήµατα, σχετιζόµενα µε τον κορεσµό, από το ήπαρ, από το γαστρεντερικό σωλήνα και από πεπτίδια, όπως η χολοκυστοκινίνη (CCK), µεταβιβάζονται µέσω του πνευµονογαστρικού νεύρου και συµπαθητικών ινών στον πυρήνα της µονήρους δεσµίδας (NTS), όπου απαρτιώνονται µαζί µε κατελθόντα από τον υποθάλαµο προσαγωγά σήµατα. Τελικές νευρωνικές εκροές από τον πυρήνα της µονήρους δεσµίδας και από άλλες περιοχές του οπισθίου εγκεφάλου οδηγούν στον τερµατισµό του γεύµατος. ιεγερτική επίδραση στις προαναφερθείσες δοµές έχουν καταβολικές νευρικές προβολές από τον παρακοιλιακό πυρήνα, ενώ ανασταλτική έχουν αναβολικές προβολές από την έξω υποθαλαµική/περιψαλιδική περιοχή. Εποµένως, µείωση των προσαγωγών πληροφοριών από την περιφέρεια (λεπτίνη, ινσουλίνη) συνεπάγεται αύξηση της ποσότητας του γεύµατος, µέσω µείωσης της απόκρισης του στελέχους στα σήµατα επέλευσης του κορεσµού. 65 Εικόνα 25: Ο έλεγχος της ενεργειακής ισορροπίας καθοδικά του τοξοειδούς πυρήνα του υποθαλάµου. Το µοντέλο της ντοπαµινεργικής ρύθµισης της πρόσληψης τροφής. Τρεις περιοχές του ραβδωτού σώµατος, ο κερκοφόρος πυρήνας, το κέλυφος του φακοειδούς πυρήνα και ο επικλινής πυρήνας του διαφράγµατος, λαµβάνουν 7
προσαγωγούς ίνες από τη συµπαγή µοίρα της µέλαινας ουσίας (SNPC- Substantia Nigra Pars Compacta) ή από την κοιλιακή περιοχή της καλύπτρας (VTA- Ventral Tegmental Area). Γενικά, νευρικές ίνες από τη συµπαγή µοίρα της µέλαινας ουσίας τροποποιούν την κινητική δραστηριότητα και νευρικές ίνες από την κοιλιακή περιοχή της καλύπτρας τροποποιούν συµπεριφορές που εξαρτώνται από την κινητικότητα και την ανταµοιβή (reward). Πιστεύεται ότι αυτή η τροποποιητική δράση ενέχει αµφίδροµες συνδέσεις µεταξύ του φλοιού και του ραβδωτού σώµατος, οι οποίες επιτρέπουν την απαρτίωση αισθητικο-κινητικών πληροφοριών. 67 Εικόνα 26: Το σηµατοδοτικό µονοπάτι των ενδοκανναβινοειδών. 71 Εικόνα 27: Το νευρωνικό κύκλωµα το οποίο ενέχεται στην ενεργειακή οµοιόσταση. Η MCH αποτελεί ένα πεπτίδιο που διεγείρει τη λήψη τροφής µέσω νευρώνων της έξω υποθαλαµικής περιοχής. Έχει διατυπωθεί η υπόθεση ότι αυτοί οι νευρώνες είναι δευτέρας τάξεως και βρίσκονται καθοδικά των νευρώνων του µελανοφλοιώδους συστήµατος. Οι MCH νευρώνες αναστέλλονται από προσαγωγά σήµατα που δέχονται από τα νευρικά κύτταρα POMC, ενώ οι νευρώνες NPY/AgRP έχει προταθεί ότι έχουν αντίθετη επίδραση. Αυτό το νευρωνικό µονοπάτι µπορεί να διακοπεί µε τον φαρµακολογικό ανταγωνισµό του υποδοχέα MCH 1 από τον αναστολέα SNAP7941. Αυτό το φάρµακο όχι µόνο αναστέλλει τη λήψη τροφής και δρα προστατευτικά κατά της παχυσαρκίας αλλά έχει θετική επίδραση και στη διάθεση στα τρωκτικά. 73 Εικόνα 28: Σχηµατική αναπαράσταση η οποία συνοψίζει την αλληλεπίδραση της γκρελίνης µε άλλα υποθαλαµικά κυκλώµατα. Οι νευράξονες των υποθαλαµικών νευρώνων της γκρελίνης καταλήγουν προσυναπτικά σε νευρώνες ΝΡΥ του τοξοειδούς και του παρακοιλιακού πυρήνα. Η γκρελίνη δεσµεύεται και δρα µέσω των υποδοχέων GHS-Rs (Growth hormone secretagogue receptor), αυξάνοντας τη δραστηριότητα των απολήξεων των ΝΡΥ αξόνων. Η γκρελίνη αυξάνει το ρυθµό απελευθέρωσης του γ-αµινο-βουτυρικού οξέος και πιθανόν την απελευθέρωση του νευροπεπτιδίου Υ και της AGRP. Η µεταβολή της απελευθέρωσης του GABA και των νευροπεπτιδίων τροποποιεί τη δραστηριότητα των µετασυναπτικών νευρώνων POMC και CRH. Η γκρελίνη που προέρχεται από το πλάσµα ενδέχεται να προσδένεται στους GHS-Rs του τοξοειδούς πυρήνα και να τους ενεργοποιεί, αλλά είναι απίθανο να συνδεθεί µε τους GHS-Rs του παρακοιλιακού πυρήνα, λόγω του αιµατοεγκεφαλικού φραγµού. 76 Εικόνα 29: Η επίδραση των ενδογενών πεπτιδίων που προσδένονται στους µελανοφλοιώδεις υποδοχείς, στον χρωµατισµό και το σωµατικό βάρος. α) Η πρωτεΐνη Agouti είναι ένα παρακρινικό σηµατοδοτικό µόριο το οποίο παράγεται στους θυλάκους των τριχών και αναστέλλει τον µελανοφλοιώδη υποδοχέα 1 (Mc1r), γεγονός το οποίο επάγει την παραγωγή κίτρινης χρωστικής (φαιοµελανίνης) από τα µελανοκύτταρα του τριχικού θυλάκου. β) Στα ποντίκια που φέρουν τη µεταλλαγή Α Υ, η πρωτεΐνη Agouti εκφράζεται σε όλους τους ιστούς και µπορεί να µιµηθεί την ιδιότητα της AgRP, η οποία αναστέλλει τους υποδοχείς Mc4r στον εγκέφαλο. Το AgRP αλλά όχι η πρωτεΐνη agouti αναστέλλει και τον υποδοχέα Mc3r. 78 Εικόνα 30: Τα ρυθµιζόµενα από τη λεπτίνη υποθαλαµικά νευρωνικά κυκλώµατα είναι σηµαντικά για τη διασφάλιση της ενεργειακής ισορροπίας. Η λεπτίνη δρα απευθείας σε νευρώνες του τοξοειδούς πυρήνα που συνεκφράζουν το νευροπεπτίδιο Υ (NPY) και την σχετιζόµενη µε το agouti πρωτεΐνη (Agouti-related protein/ AgRP), και την προοπιοµελανοφλοιοτρόπο ορµόνη (POMC) και τα ρυθµιζόµενα από την κοκαΐνη και την αµφεταµίνη µετάγραφα (CART), µέσω της µακράς µορφής Ob-Rb του υποδοχέα. Η πρώτη οµάδα νευρώνων έχει αναβολική και ορεξιογόνο δράση και καταστέλλονται από τη λεπτίνη, ενώ η δεύτερη οµάδα, η οποία ενεργοποιείται από τη λεπτίνη, έχει καταβολική και ανορεξιογόνο επίδραση η οποία προάγει την απώλεια βάρους. Οι υποδοχείς MC4R των νευρώνων δευτέρας τάξης ενεργοποιούνται από το παράγωγο της POMC, α-msh, και αναστέλλονται από την AgRP. Η ενεργοποίηση αυτών των νευρωνικών κυττάρων προάγει τον καταβολισµό µε δύο τρόπους: µειώνοντας την πρόσληψη τροφής και αυξάνοντας τις ενεργειακές «δαπάνες». Νευρώνες της πλάγιας υποθαλαµικής περιοχής που εκφράζουν την MCH (Melanin Concentrating Hormone) δέχονται προσαγωγούς συνδέσεις από νευρώνες του τοξοειδούς πυρήνα που αποκρίνονται στη λεπτίνη. Οι νευρώνες µε το εκτεταµένο δίκτυο προσαγωγών και απαγωγών συνδέσεων που διαθέτουν, απαρτιώνουν και άλλες πληροφορίες, µε τελικό στόχο τη ρύθµιση του ενεργειακού ισοζυγίου. 82 8
Εικόνα 31: Σχηµατική απεικόνιση της ραχιαίας επιφάνειας (αριστερά) και εγκαρσίων τοµών (δεξιά) του στελέχους όπου φαίνεται η τοπογραφία των πυρήνων των εγκεφαλικών νεύρων που περιέχουν προγαγγλιακούς παρασυµπαθητικούς πυρήνες. Στους τελευταίους περιλαµβάνονται ο πυρήνας Edinger-Westphal (εγκεφαλικό νεύρο ΙΙΙ), ο άνω σιαλικός πυρήνας (VII), ο κάτω σιαλικός πυρήνας (ΙΧ), ο µικτός και ο ραχιαίος κινητικός πυρήνας του πνευµονογαστρικού (Χ). Οι πυρήνες αυτοί αποτελούν την παρασυµπαθητική υποδιαίρεση του κινητικού συστήµατος. 87 Εικόνα 32: Οργάνωση της προγαγγλιακής σπονδυλικής εκροής στα συµπαθητιά γάγγλια. (Α) Απεικόνιση της συµπαθητικής υποδιαίρεσης του σπλαγχνοκινητικού συστήµατος στο σπονδυλικό επίπεδο οργάνωσης. (Β) Εγκάρσια διατοµή της θωρακικής µοίρας της σπονδυλικής στήλης, στην οποία απεικονίζεται η θέση των συµπαθητικών προγαγγλιακών νευρώνων στην έξω διάµεση στήλη κυττάρων του πλαγίου κέρατος. 88 Εικόνα 33: Κεντρικός έλεγχος της όρεξης και της κατανάλωσης ενέργειας. Η σηµατοδότηση της ενεργειακής κατάστασης της περιφέρειας στον εγκέφαλο γίνεται µέσω της λεπτίνης και σε µικρότερο βαθµό µέσω της ινσουλίνης. Η γκρελίνη, το πεπτίδιο ΥΥ, το οµοιάζον στη γλυκαγόνη πεπτίδιο 1 (GLP-1) και η χολοκυστοκινίνη επηρεάζουν τη συµπεριφορά που σχετίζεται µε την όρεξη. Κεντρικά µονοπάτια, συµπεριλαµβανοµένου του άξονα υποθαλάµου-υπόφυσης-θυρεοειδούς αδένα (µέσω της ρύθµισης της θυροξίνης και της τριϊωδοθυρονίνης) και του συµπαθητικού νευρικού συστήµατος, είναι κριτικής σηµασίας για την κατανάλωση ενέργειας. 91 Εικόνα 34: Γενετική χαρτογράφηση της παχυσαρκίας. Στο σχεδιάγραµµα απεικονίζονται γενετικοί τόποι οι οποίοι έχει βρεθεί να συνδέονται µε την παχυσαρκία. 94 9
1. Εισαγωγή «H οµορφιά είναι µια µορφή µεγαλοφυΐας- για την ακρίβεια είναι ανώτερη από τη µεγαλοφυΐα, γιατί δε χρειάζεται να την εξηγήσεις», γράφει ο Oscar Wilde στο Πορτρέτο του Dorian Gray. Τα πρότυπα οµορφιάς ποικίλλουν στο χωροχρόνο ανάλογα µε την εποχή και το κοινωνικοπολιτισµικό καθεστώς. Το σύγχρονο δυτικό πρότυπο οµορφιάς δίδει ιδιαίτερη έµφαση στο αδύνατο σώµα ως συνωνύµου της δύναµης, της επιτυχίας και της σαγήνης. Εντούτοις, η πραγµατικότητα φαίνεται να είναι διαµετρικά αντίθετη προς τις επιταγές των προτύπων. Για τις σύγχρονες κοινωνίες, η παχυσαρκία τείνει να εξελιχθεί σε πανδηµία και σηµατοδοτεί την απαρχή µιας πλειάδας νοσολογικών οντοτήτων όπως ο διαβήτης, η υπέρταση, η δυσλιπιδαιµία. Κατ ουσίαν, ο «παχύσαρκος φαινότυπος» δεν αποτελεί παρά την τελική έκφανση µιας σοβαρής δυσλειτουργίας του οµοιοστατικού µηχανισµού που ελέγχει την ενεργειακή ισορροπία και το σωµατικό βάρος. Έχει πλέον τεκµηριωθεί ότι πρωταγωνιστικό ρόλο σε αυτόν τον ελεγκτικό οµοιοστατικό µηχανισµό διαδραµατίζει ο εγκέφαλος. Το κεντρικό νευρικό σύστηµα ελέγχει το ενεργειακό ισοζύγιο, ρυθµίζοντας την πρόσληψη τροφής και την κατανάλωση ενέργειας (εικόνα 1). Εισροή αισθητηριακών πληροφοριών πραγµατοποιείται µε τη µορφή: 1) κυκλοφορούντων ορµονών (λεπτίνη, γκρελίνη), 2) θρεπτικών συστατικών-καυσίµων µορίων (γλυκόζη, ελεύθερα λιπαρά οξέα) και 3) νευρικών προσαγωγών ινών από το γαστρεντερικό σύστηµα. Αυτές οι πληροφορίες απαρτιώνονται, σε συνδυασµό µε τις προσληφθείσες, από τον εξωτερικό κόσµο, παραστάσεις και µε τη συναισθηµατική κατάσταση του οργανισµού. Ο εγκέφαλος, στη συνέχεια, επάγει τις κατάλληλες µεταβολές στην κατανάλωση τροφής και ενέργειας µε απώτερο και τελικό στόχο τη διατήρηση της ενεργειακής ισορροπίας 1. Η τελευταία δεκαετία έφερε στο προσκήνιο το προαναφερθέν σύστηµα, δεδοµένου ότι επετεύχθη η ταυτοποίηση ενός σηµαντικού αριθµού πρωτεϊνών οι οποίες αποτελούν κριτικής σηµασίας συστατικά του ενεργειακού οµοιοστατικού µηχανισµού. Η ανακάλυψη της λεπτίνης το 1994 έδρασε ως καταλύτης ο οποίος επιτάχυνε τη µετάβαση του πεδίου της οµοιόστασης του σωµατικού βάρους στη µοριακή εποχή. 10
Εικόνα 1: Το κεντρικό νευρικό σύστηµα απαρτιώνει µακροπρόθεσµα την ενεργειακή ισορροπία. Περιφερικά σήµατα σχετιζόµενα µε τα µακροπρόθεσµα ενεργειακά αποθέµατα παράγονται από το λιπώδη ιστό (λεπτίνη) και το πάγκρεας (ινσουλίνη). Στοιχεία ανάδροµης επανατροφοδότησης σχετικά µε την πρόσφατη διατροφική κατάσταση προέρχονται από τα απορροφούµενα θρεπτικά συστατικά, από νευρωνικά κυκλώµατα και από εντερικά πεπτίδια. Τα νευρωνικά µονοπάτια, κυρίως µέσω του πνευµονογαστρικού, διαβιβάζουν ερεθίσµατα σχετικά µε τη γαστρική διάταση και το χηµικό και ορµονικό περιβάλλον του ανωτέρου τµήµατος του λεπτού εντέρου στον πυρήνα της µονήρους δεσµίδας του στελέχους. 1.1. Ο νευροανατοµικός άξονας ελέγχου της ενεργειακής ισορροπίας Η ρύθµιση της όρεξης προϋποθέτει την εισροή µιας πλειάδας πληροφοριών στο ΚΝΣ, και ειδικότερα στον υποθάλαµο. Για να συµβεί αυτό θα πρέπει να υπάρχει ένα σύστηµα διαρκούς και ακριβούς καταγραφής των επιπέδων νευρικών και ενδοκρινικών µηνυµάτων που αντικατοπτρίζουν την 11
πρόσφατη λήψη τροφής, όσο και τη συνολική κατάσταση των ενεργειακών αποθεµάτων. Η «ενηµέρωση» του εγκεφάλου για τη µεταβολική κατάσταση του οργανισµού επιτελείται µε δύο µηχανισµούς: 1) µέσω χυµικών σηµάτων, τα οποία αντικατοπτρίζουν τη διαθεσιµότητα και τις απαιτήσεις σε ενεργειακά καύσιµα και 2) µέσω του εγκεφαλικού στελέχους, το οποίο αποτελεί την κλασική οδό µεταφοράς σπλαχνοαισθητικών πληροφοριών από το γαστρεντερικό σύστηµα. Ειδικότερα, οι προσαγωγοί ίνες του πνευµονογαστρικού συνάπτονται και διεγείρουν νευρώνες του πυρήνα της µονήρους δεσµίδας 2. Πολιτιστικοί και ψυχολογικοί παράγοντες δεν πρέπει να αγνοούνται, δεδοµένου ότι αποτελούν σηµαντικούς µηχανισµούς εισροής πληροφοριών για τη ρύθµιση της όρεξης. Ωστόσο, είναι εξαιρετικά δύσκολο να ενσωµατωθούν στην µοριακή βάση της ενεργειακής οµοιόστασης 3. Εικόνα 2: Σχηµατική αναπαράσταση της οργάνωσης των στοιχείων εισροής, απαρτίωσης και εκροής του συστήµατος εσωτερικής ρύθµισης του υποθαλάµου. Κατ αναλογία µε τα υπόλοιπα οµοιοστατικά συστήµατα (εικόνα 2), ο εγκέφαλος έχει στη διάθεσή του τρία επιτελεστικά µονοπάτια τα οποία µπορεί να ενεργοποιήσει, προκειµένου να ρυθµίσει το σωµατικό βάρος: 1. τη συµπεριφορά, όπως αυτή εκφράζεται στην κινητοποίηση προς λήψη τροφής και στη φυσική δραστηριότητα, 12
2. επιδρώντας στη δραστηριότητα του αυτόνοµου νευρικού συστήµατος, το οποίο ρυθµίζει την κατανάλωση ενέργειας και άλλες εκφάνσεις του µεταβολισµού και 3. επενεργώντας στο νευροενδοκρινικό σύστηµα, συµπεριλαµβανοµένης της έκκρισης ορµονών όπως η αυξητική, η θυρεοειδική, η κορτιζόλη, η ινσουλίνη και τα στεροειδή του φύλου 4 Το πρώτο σύστηµα συνδέεται κυρίως µε τον εκούσιο έλεγχο της πρόσληψης τροφής και τα δύο τελευταία ρυθµίζουν την κατανάλωση ενέργειας 2. Η ταυτοποίηση και ο βαθµός συνεργασίας των προαναφερθέντων συστηµάτων βρίσκονται στο επίκεντρο του ερευνητικού ενδιαφέροντος, ιδιαίτερα την τελευταία δεκαετία, κατά τη διάρκεια της οποίας συνετελέσθη «έκρηξη γνώσεων» σε ότι αφορά τα νευρωνικά κυκλώµατα και τα µόρια, τα οποία ενέχονται στη ρύθµιση της ενεργειακής ισορροπίας 5. Οι πειραµατικές ενδείξεις συνηγορούν υπέρ της ύπαρξης ενός ιδιαίτερα περίπλοκου, αν και µη επαρκώς ταυτοποιηµένου, συστήµατος το οποίο επιτρέπει στον εγκέφαλο να διαβάζει, να ερµηνεύει και να απαρτιώνει ένα ευρύ φάσµα πληροφοριών και τελικά να επάγει τις κατάλληλες αλλαγές στην πρόσληψη τροφής και την κατανάλωση ενέργειας 6. 1.1.1. Το υποθαλαµοκεντρικό µοντέλο Ο ρόλος των υποθαλαµικών περιοχών στη ρύθµιση της ενεργειακής οµοιόστασης ανεδείχθη αρχικά µε µελέτες στις οποίες η πρόκληση βλάβης στους υποθαλαµικούς πυρήνες έσω κοιλιακό, παρακοιλιακό και έσω ραχιαίο είχε ως αποτέλεσµα υπερφαγία, δηλαδή µια ασυνήθη και υπερβολική αύξηση της όρεξης και της πρόσληψης τροφής. Αντιθέτως, βλάβες στην έξω υποθαλαµική περιοχή προκαλούσε µείωση της πρόσληψης τροφής (υποφαγία) 7. Οι προαναφερθείσες µελέτες προσδιόρισαν µε αξιοσηµείωτη ακρίβεια τις υποθαλαµικές υποπεριοχές στις οποίες νευρωνικά κυκλώµατα προάγουν ή αναστέλλουν τη λήψη τροφής. Το 1954 στην ανασκόπηση-ορόσηµο του Elliot Stellar The physiology of motivation 8 διατυπώθηκε το υποθαλαµικό µοντέλο. Σύµφωνα µε αυτό, ο υποθάλαµος περιέχει: 13
α) ενδοϋποδοχείς (interoceptors) ευαίσθητους στην ανίχνευση σηµάτων που µεταφέρονται µέσω της αιµατικής κυκλοφορίας και συσχετίζονται µε τα διαθέσιµα ή τα αποθηκευµένα καύσιµα, β) απαρτιωτικά υποστρώµατα, τα οποία επεξεργάζονται µεταβολικά και σπλαγχνικά προσαγωγά σήµατα και γ) επιτελεστικά στοιχεία, τα οποία επενεργούν σε µηχανισµούς του στελέχους προκειµένου να παραχθεί η «µεταβολική συµπεριφορά» (ingestive behavior). Στη διατύπωση της υποθαλαµο-κεντρικής θεωρίας υπήρχε αντιπροσώπευση του ουραίου τµήµατος του στελέχους ως κέντρου κινητικών και προκινητικών δικτύων ελέγχου του µεταβολισµού. Ωστόσο, αυτά τα δίκτυα δεν θεωρούντο αυτόνοµα, αλλά υποκείµενα στον έλεγχο του υποθαλάµου, ο οποίος ετοποθετείτο στην κορυφή της ιεραρχίας 6. Το προαναφερθέν µοντέλο έχει επιτυχώς ενσωµατώσει σηµαντικές ανακαλύψεις που έχουν συντελεσθεί στον τοµέα τις τρεις τελευταίες δεκαετίες. Η σηµαντική πρόοδος στη χαρτογράφηση των ανατοµικών, νευροχηµικών και λειτουργικών σχέσεων µεταξύ των υποθαλαµικών πυρήνων είχε ως αποτέλεσµα η αρχική έµφαση που είχε δοθεί στον έσω κοιλιακό πυρήνα και στην πλάγια υποθαλαµική περιοχή, ως κύριων κέντρων του δικτύου ελέγχου της ενεργειακής ισορροπίας, να πρέπει να επεκταθεί για να συµπεριλάβει ισχυρές επιδράσεις από τον παρακοιλιακό, τον τοξοειδή και τον έσω ραχιαίο πυρήνα. Επίσης, ταυτοποιήθηκε, στον υποθάλαµο, η ύπαρξη ειδικών ενδοϋποδεκτικών µηχανισµών, ευαίσθητων στην ανίχνευση της γλυκόζης και των αποθεµάτων λίπους. Στο επίπεδο της εκροής πληροφοριών, ελάχιστα είναι γνωστά και αφορούν κυρίως σε απαγωγά συστήµατα του πνευµονογαστρικού νεύρου, τα οποία ασκούν σηµαντική επίδραση στο µεταβολισµό και τη διάθεση των καυσίµων, ειδικότερα σε ότι αφορά την ισορροπία κατανάλωσης/ αποθήκευσης λίπους 6. Η ιδέα ότι το ΚΝΣ, και ο υποθάλαµος ειδικότερα, είναι το κλειδί της µεταβολικής ρύθµισης ενισχύθηκε µετά την ανακάλυψη της λεπτίνης, το 1994. Παρά το γεγονός ότι η πρόσφατη πρόοδος που έχει συντελεσθεί, σε ότι αφορά την κατανόηση της ρύθµισης της ενεργειακής οµοιόστασης, είναι εντυπωσιακή, τα µεταβολικά µονοπάτια δεν έχουν πλήρως ταυτοποιηθεί. Η «ταυτότητα» του αρχικού υποθαλαµικού νευρωνικού κυκλώµατος της λεπτίνης, το οποίο αποτελεί σηµείο αναφοράς στη ρύθµιση της όρεξης, δε δίδει πλήρη στοιχεία προκειµένου 14
να γίνει κατανοητό το τι αντιπροσωπεύει η έννοια της πείνας στο ποντίκι ή στον άνθρωπο. εν γνωρίζουµε ακόµα πως ένα υποθαλαµικό νευρικό κύκλωµα µπορεί να µεταβάλει τη συνειδητή επίγνωση της επιθυµίας να φάµε, ούτε πως αυτό το κύκλωµα µπορεί να συνδέεται µε τις συνήθειες και την ψυχοσυναισθηµατική κατάσταση. Επιπλέον, δεν γνωρίζουµε ούτε τον τρόπο µε τον οποίο η όσφρηση και τα οπτικά ερεθίσµατα εναρµονίζονται και ενσωµατώνονται στα προαναφερθέντα κυκλώµατα προκειµένου να επηρεάσουν την όρεξη. Τα γλυκοκορτικοειδή και τα στεροειδή του φύλου τροποποιούν το σωµατικό βάρος και επηρεάζουν τα επίπεδα της λεπτίνης, αλλά δεν έχει επιτευχθεί ακόµα η λεπτοµερής κατανόηση του τρόπου απαρτίωσης αυτών των σηµάτων. Η ινσουλίνη αποτελεί ένα ακόµα ενδιαφέρον µόριο στη µεταβολική ρύθµιση. Υπάρχουν αρκετές ενδείξεις που υποδεικνύουν την επίδραση που ασκεί η ινσουλίνη στον υποθάλαµο, αν και είναι λιγότερο ισχυρή συγκριτικά µε αυτήν της λεπτίνης 3. Εικόνα 3: Σχηµατικό µοντέλο που απεικονίζει τον τρόπο µε τον οποίο το ΚΝΣ ρυθµίζει την ενεργειακή ισορροπία. Τα κοµβικά συστατικά στοιχεία της ρυθµιστικής επίδρασης του ΚΝΣ είναι η συµπεριφορά, όπως αυτή αντανακλά στην πρόσληψη τροφής και στη φυσική 15
δραστηριότητα, το αυτόνοµο νευρικό σύστηµα και το νευροενδοκρινικό σύστηµα. Η λεπτίνη και η ινσουλίνη είναι σήµατα που αντικατοπτρίζουν το ποσό του λιπώδους ιστού και εκκρίνονται κατ αναλογία µε αυτό. ρουν στο ΚΝΣ και ιδιαίτερα στον υποθάλαµο για να διεγείρουν καταβολικά και να αναστείλουν αναβολικά επιτελεστικά µονοπάτια (effector pathways). Οι πληροφορίες που λαµβάνει ο εγκέφαλος για το µεταβολικό status του οργανισµού προέρχονται τόσο από χυµικά σήµατα, όσο και από προσαγωγούς νευρικές οδούς από σπλαχνικές δοµές. Οι οδοί αυτές µεταφέρουν πληροφορίες σχετικά µε τη γαστρική διάταση, το αίσθηµα κορεσµού και την ποιότητα του γεύµατος. Η απαρτίωση των περιφερικών σηµάτων εντός του εγκεφάλου προϋποθέτει τη διαντίδραση µεταξύ του υποθαλάµου και δοµών του οπισθίου εγκεφάλου, συµπεριλαµβανοµένου του πυρήνα της µονήρους δεσµίδας, ο οποίος λαµβάνει προσαγωγούς ίνες από το πνευµονογαστρικό νεύρο. Πληροφορίες από το φλοιό, την αµυγδαλή και πυρήνες του στελέχους υπόκεινται επίσης σε απαρτιωτικές διαδικασίες και ασκούν επίδραση στη συχνότητα και ποσότητα του γεύµατος, στη γαστρική κένωση και στην κατανάλωση ενέργειας. άµεσα διεγερτικός, άµεσα ανασταλτικός, --> έµµεσα µονοπάτια. 1.1.2. Το επιµεριστικό µοντέλο Τις τελευταίες δεκαετίες, η έρευνα στον νευρωνικό έλεγχο της ενεργειακής οµοιόστασης έχει εµπλουτισθεί µε σηµαντικά ευρήµατα, στα οποία συγκαταλέγονται η ανακάλυψη της λεπτίνης και τον κεντρικών υποδοχέων της και η ταυτοποίηση µιας πλειάδας πεπτιδικών διαµεσολαβητών και των µεταξύ τους αλληλεπιδράσεων. Τα προαναφερθέντα ευρήµατα συσχετίζονται σε µεγάλο βαθµό µε το από εκατονταετίας διατυπωµένο υποθαλαµο-κεντρικό µοντέλο κεντρικής ρύθµισης του µεταβολισµού. Επί του παρόντος, παρά το γεγονός ότι ο υποθάλαµος θεωρείται η κύρια απαρτιωτική και επιτελεστική δοµή του ΚΝΣ σε ότι αφορά τις περιφερικές µεταβολικές πληροφορίες 6, φαίνεται ότι το κέντρο βάρους µετατοπίζεται και σε άλλες εγκεφαλικές δοµές µε προεξάρχουσες το στέλεχος και τη βασική τηλεγκεφαλική περιοχή. (εικόνα 3) Το στέλεχος, για παράδειγµα περιέχει αρκετούς πυρήνες οι οποίοι, όπως έχει ήδη δειχθεί από τον προηγούµενο αιώνα, είναι περιοχές-κλειδιά στη ρύθµιση της οµοιόστασης. Το «συγκεντρωτικό-ιεραρχικό» µοντέλο αντικαθίσταται προοδευτικά από το «επιµεριστικό» µοντέλο ελέγχου της ενεργειακής ισορροπίας. Στο τελευταίο οι αισθητικές και απαρτιωτικές λειτουργίες κατανέµονται κατά µήκος ενός κεντρικού ελεγκτικού άξονα, ο οποίος εµπεριέχει αφενός δοµές της βασικής τηλεγκεφαλικής περιοχής για τον νευροενδοκρινικό έλεγχο και αφετέρου δίκτυα του ουραίου 16
τµήµατος του στελέχους για την οργάνωση της συµπεριφοράς και τον έλεγχο των αυτόνοµων αντανακλαστικών. 2. Στοιχεία Νευροανατοµίας 2.1. Εµβρυολογική προέλευση του κεντρικού νευρικού συστήµατος Εικόνα 4:Τοπογραφική εξειδίκευση του αναπτυσσόµενου εγκεφάλου. Νωρίς κατά τη διάρκεια της κύησης, ο νευρικός σωλήνας υποδιαιρείται στον πρόσθιο, στο µέσο και στον οπίσθιο (ροµβοειδή) εγκέφαλο. (Α) Η περαιτέρω ανάπτυξη διαφοροποιεί τον πρόσθιο εγκέφαλο σε τελικό και διάµεσο και τον οπίσθιο εγκέφαλο σε µετεγκέφαλο και µυελεγκέφαλο. (Β) Ήδη από το τέλος του τρίτου τριµήνου µπορούν να διακριθούν 17
ευκρινώς αρκετές από τις κύριες υποδιαιρέσεις του ώριµου εγκεφάλου, όπως ο εγκεφαλικός φλοιός και η παρεγκεφαλίδα. Η εµφάνιση της νευρικής πλάκας στα µέσα της τρίτης εβδοµάδας της εµβρυϊκής ανάπτυξης, σηµατοδοτεί τη γένεση του κεντρικού νευρικού συστήµατος. Οι νευρικές πτυχές συνενώνονται για να σχηµατίσουν το νευρικό σωλήνα. Το κεφαλικό άκρο του νευρικού σωλήνα παρουσιάζει τρεις διευρύνσεις, τα αρχέγονα εγκεφαλικά κυστίδια (εικόνα 4). Από το πρόσθιο, το µέσο και το οπίσθιο κυστίδιο θα προέλθουν αντίστοιχα ο πρόσθιος, ο µέσος και ο ροµβοειδής εγκέφαλος. Μετά την ολοκλήρωση της οργανογένεσης, θα προκύψουν όλες οι επιµέρους δοµές του νευρικού συστήµατος, ενώ τα διαστήµατα που περικλείονται µεταξύ τους θα κλείσουν σχηµατίζοντας το κοιλιακό σύστηµα του ωρίµου εγκεφάλου 9. 2.2. Οργάνωση του υποθαλάµου 2.2.1. Υποθαλαµικοί πυρήνες Από το µέσο τµήµα του πρόσθιου εγκεφαλικού κυστιδίου αναπτύσσεται ο διάµεσος εγκέφαλος ή διεγκέφαλος 10. Μετά την ολοκλήρωση της οργανογένεσης, ο διάµεσος εγκέφαλος διακρίνεται αδρά σε τέσσερα κύρια µέρη, το θάλαµο, την υποθαλάµια χώρα, τον επιθάλαµο και τον υποθάλαµο 11. Ο υποθάλαµος έχει σφηνοειδές σχήµα, εκτείνεται από την περιοχή του οπτικού χιάσµατος έως το οπίσθιο όριο των µαστίων και σχηµατίζει το πλάγιο έξω τοίχωµα της τρίτης κοιλίας. Πρόκειται για µια σχετικά µικρή εγκεφαλική περιοχή βάρους 4-5 γραµµαρίων µε µέγιστη διάσταση 15 χιλιοστών 12. Αποτελείται από ένα «µωσαϊκό» µικροσκοπικών πυρήνων, οι οποίοι διακρίνονται βάσει της κυτταρικής αρχιτεκτονικής, των συνδέσεων, των χηµικών χαρακτηριστικών και των φυσιολογικών τους ιδιοτήτων 13. Εκτιµάται ότι ο υποθάλαµος των θηλαστικών αποτελείται από περισσότερους από 40 ιστολογικά διακριτούς πυρήνες και περιοχές, ενώ αρκετοί από αυτούς µπορούν να υποδιαιρεθούν περαιτέρω σε υποπυρήνες 14. εν υπάρχει οµοφωνία ως προς την ταξινόµηση και την ονοµατολογία των πυρήνων του υποθαλάµου. Οι 18
κυριότερες από τις διαφορετικές ανατοµικές ταξινοµήσεις, που έχουν προταθεί, παρατίθενται στη συνέχεια (εικόνες 5 και 6). Ο υποθάλαµος χωρίζεται σε τρεις κύριες περιοχές 15 : τη ραχιαία (οπίσθια), η οποία περιλαµβάνει τον πυρήνα της φακοειδούς αγκύλης, την κοιλιακή (πρόσθια), η οποία περιλαµβάνει τους έσω και έξω προοπτικούς πυρήνες, τον υπεροπτικό, τους παρακοιλιακούς και τον πρόσθιο υποθαλαµικό πυρήνα, και τη µέση, στην οποία συγκαταλέγονται ο τοξοειδής (arcuate), οι πυρήνες του φύµατος (tuberal nuclei) και η έξω υποθαλαµική περιοχή. Στους πυρήνες του φύµατος ανήκει ο έσω κοιλιακός (ventromedial) πυρήνας. Σύµφωνα µε έναν άλλο προτεινόµενο ανατοµικό διαχωρισµό 13, ο οποίος είναι και ο συνηθέστερα αναφερόµενος, ο υποθάλαµος αποτελείται από δύο ζώνες, την έσω και την έξω. Το έσω τµήµα περιέχει αρκετούς διακριτούς πυρήνες, ενώ η έξω ζώνη χαρακτηρίζεται από κύτταρα διαχύτως κατανεµηµένα και διατρέχεται από πολυάριθµες ίνες. Η τελευταία περιοχή αναφέρεται συχνά ως έξω (πλάγια) υποθαλάµια χώρα, χωρίς να γίνεται αναφορά σε επιµέρους πυρήνες. Η έσω ζώνη µπορεί να υποδιαιρεθεί περαιτέρω σε περικοιλιακή και µέση περιοχή. Στο έσω τµήµα οι πυρήνες διαιρούνται, κατά την προσθιοπίσθια διάµετρο, σε τρεις επιµέρους οµάδες: την πρόσθια, τη µέση και την οπίσθια. Στην πρόσθια οµάδα υπάρχουν δύο ευµεγέθεις σαφώς οριοθετηµένοι πυρήνες, ο παρακοιλιακός και ο υπεροπτικός. Στην ίδια οµάδα ανήκει και ο υπερχιασµατικός πυρήνας. Στη µέση οµάδα εντοπίζονται ο έσω κοιλιακός, ο έσω ραχιαίος και ο τοξοειδής πυρήνας, ο οποίος βρίσκεται στο έδαφος της τρίτης κοιλίας, υπό τον έσω κοιλιακό πυρήνα. Τέλος, στην οπίσθια οµάδα συγκαταλέγονται ο οπίσθιος υποθαλαµικός πυρήνας και τα µαστία, τα οποία αποτελούνται από αρκετούς υποπυρήνες και βρίσκονται στο έδαφος της κοιλίας. Τέλος, αναφέρεται και µια ελάχιστα διαφοροποιηµένη, συγκριτικά µε την προηγούµενη, ανατοµική ταξινόµηση στην οποία οι πυρήνες της έσω ζώνης υποδιαιρούνται σε τέσσερις περιοχές 12. Καθεµία λαµβάνει το όνοµά της από τη χαρακτηριστική εξωτερική δοµή του κοιλιακού της ορίου. Η υπεροπτική βρίσκεται πάνω από το οπτικό χίασµα και την αρχή του οπτικού νεύρου. Η προοπτική είναι µια µικρή περιοχή µπροστά από την υπεροπτική. Η περιοχή του φαιού φύµατος εντοπίζεται πάνω από το µίσχο της 19
υπόφυσης και η περιοχή των µαστίων πάνω από τα µαστία. Στην υπεροπτική περιοχή συγκαταλέγονται ο παρακοιλιακός και ο υπεροπτικός πυρήνας και η πρόσθια υποθαλαµική περιοχή, η οποία αποτελείται από µια µάζα διάσπαρτων κυττάρων. Στην περιοχή του φαιού φύµατος ανήκουν ο έσω ραχιαίος και ο έσω κοιλιακός πυρήνας. Τα µαστία έχουν ένα κοιλιακό και ένα ραχιαίο τµήµα, στα οποία βρίσκονται τοποθετηµένοι οι πυρήνες των µαστίων και η οπίσθια υποθαλαµική περιοχή αντιστοίχως. Η έξω ζώνη του υποθαλάµου έχει µια µικρή πρόσθια υποπεριοχή η οποία περιλαµβάνει τον έξω προοπτικό πυρήνα. Η µεγαλύτερη οπίσθια υποπεριοχή είναι η έξω υποθαλαµική περιοχή, που περιέχει πολλούς µεγάλους νευρώνες οι νευρικές ίνες των οποίων κατέρχονται στο εγκεφαλικό στέλεχος. Εικόνα 5: ιάγραµµα του ανθρώπινου υποθαλάµου, το οποίο απεικονίζει τους κύριους πυρήνες του. 20
Γενικά, µεταξύ των υποθαλαµικών πυρήνων υπάρχει υψηλού βαθµού επικοινωνία, η οποία διαµεσολαβείται από βραχείες ενδοϋποθαλαµικές ίνες. Αξίζει να αναφερθεί ότι υπάρχουν πολυάριθµες αµφίδροµες συνδέσεις µεταξύ των πυρήνων του έσω τµήµατος και της πλάγιας περιοχής του υποθαλάµου 13. Ο σαφής προσδιορισµός των συνδέσεων και των λειτουργικών ρόλων των πυρήνων είναι εξαιρετικά δυσχερής στον υποθάλαµο σε σχέση µε τις άλλες δοµές του εγκεφάλου. Αυτό οφείλεται κυρίως στο µικρό µέγεθος των πυρήνων, στη θέση τους η οποία καθιστά δύσκολο τον ερευνητικό «χειρισµό» και στο γεγονός ότι η πλειονότητα των προσαγωγών και απαγωγών ινών είναι αµύελες και «αναµεµειγµένες» µε ίνες, οι οποίες προορίζονται για άλλα εγκεφαλικά τµήµατα. Επιπρόσθετα, υπάρχουν σηµαντικές διαφορές µεταξύ των ειδών σε ότι αφορά τις συνδέσεις και τους νευροδιαβιβαστές και τα περισσότερα ερευνητικά δεδοµένα προέρχονται από µελέτες σε τρωκτικά ή γάτες 13. 2.2.2. Νευροδιαβιβαστές Πολυάριθµοι νευροδιαβιβαστές είναι παρόντες στον υποθάλαµο, όπως αποδεικνύεται από ανοσοϊστοχηµικές και βιοχηµικές µεθόδους. Ακετυλοχολίνη, επινεφρίνη, νορεπινεφρίνη, ντοπαµίνη, σεροτονίνη, ισταµίνη και µια πλειάδα νευροπεπτιδίων έχουν εντοπισθεί µε διαφορετική κατανοµή στους υποθαλαµικούς πυρήνες 13, 14. Η νορεπινεφρίνη συγκαταλέγεται µεταξύ των νευροδιαβιβαστών µε την υψηλότερη συγκέντρωση και σε ένα βαθµό σχετίζεται µε τελικές απολήξεις ινών από τον υποµέλανα τόπο. Μερικά από τα νευροπεπτίδια ενέχονται στον υποθαλαµικό έλεγχο της υπόφυσης ή απελευθερώνονται µέσω της αιµατικής κυκλοφορίας στην υπόφυση. Ο λειτουργικός ρόλος των διαβιβαστών του υποθαλάµου δεν είναι επαρκώς καθορισµένος 13. 2.2.3. Προσαγωγοί συνδέσεις του υποθαλάµου Οι νευρικές ίνες που συνδέουν τον υποθάλαµο µε το υπόλοιπο νευρικό σύστηµα είναι πολυάριθµες και περίπλοκες, γεγονός το οποίο αναδεικνύει το ρόλο του υποθαλάµου ως κέντρου απαρτίωσης. Η πολυπλοκότητα του συστήµατος των ινών καθιστά µη πρακτική τη µεµονωµένη αναλυτική περιγραφή 21
κάθε συνδετικού µονοπατιού, ειδικότερα στον ανθρώπινο υποθάλαµο, όπου οι πυρήνες και οι συνδετικές οδοί έχουν οριοθετηθεί λιγότερο καλά, σε σχέση µε τα υπόλοιπα θηλαστικά. Οι κυριότερες προσαγωγοί συνδέσεις του υποθαλάµου 13 είναι (εικόνα 7): 1. Ο αµφιβληστροειδής παρέχει στον υποθάλαµο οπτικές πληροφορίες. Πιθανότατα αυτές οι πληροφορίες είναι µη ειδικές και σχετίζονται µε το ολικό ποσό του φωτός. Συνεπώς, χρησιµοποιούνται προκειµένου να ρυθµίσουν τις σωµατικές λειτουργίες που σχετίζονται µε τις ηµερήσιες διακυµάνσεις και τον κιρκάδιο ρυθµό. Οι αµφιβληστροειδο-υποθαλαµικές ίνες καταλήγουν στον υπερχιασµατικό πυρήνα. 2. Οι οσφρητικές πληροφορίες φθάνουν στον υποθάλαµο έµµεσα, από περιοχές οι οποίες έχουν νεύρωση από τον οσφρητικό βολβό, όπως για παράδειγµα η αµυγδαλή και ο οσφρητικός φλοιός. Αυτές οι πληροφορίες είναι σηµαντικές για τη σεξουαλική συµπεριφορά και για τον έλεγχο της πέψης από το αυτόνοµο νευρικό σύστηµα. 3. Τµήµα του µετωποκογχικού φλοιού έχει άµεσες συνδέσεις στον υποθάλαµο και πιθανότατα διαµεσολαβεί επεξεργασµένες, δηλαδή ερµηνευθείσες µε βάση τη σπουδαιότητά τους, πληροφορίες για τη γεύση και την όσφρηση. Αισθητηριακά σήµατα σχετικά µε τα κίνητρα µπορεί επίσης να µετάγονται στον υποθάλαµο από το µετωποκογχικό φλοιό. 4. Ηλεκτροφυσιολογικές µελέτες καταδεικνύουν ότι στον υποθάλαµο µπορούν να φθάσουν ηχητικές πληροφορίες και σήµατα από δερµατικούς υποδοχείς. 5. Η έλικα του προσαγωγίου επιδρά στον υποθάλαµο µέσω των πυρήνων του διαφράγµατος. 6. Από τον ιπποκάµπειο σχηµατισµό, στο µέσο τµήµα του κροταφικού λοβού, ίνες φέρονται δια της ψαλίδας στο µαστίο. εν είναι γνωστό τι είδους πληροφορίες µεταφέρουν αυτές οι ίνες. 7. Ίνες από το αµυγδαλοειδές σύµπλεγµα φέρονται στον υποθάλαµο µέσω της τελικής ταινίας και µέσω οδού που διέρχεται υπό το φακοειδή πυρήνα. Οι ίνες που προέρχονται από την αµυγδαλή ενδέχεται να µεταφέρουν οσφρητικές πληροφορίες αλλά και σήµατα σχετιζόµενα µε το συναίσθηµα και τα κίνητρα. 22
Εικόνα 6: Στεφανιαία τοµή του ανθρώπινου υποθαλάµου. Η χρωµατική κωδικοποίηση των πυρήνων επεξηγεί τις δύο διαστάσεις στις οποίες υποδιαιρούνται οι υποθαλαµικοί πυρήνες. Με γαλάζιο, κόκκινο και πράσινο απεικονίζονται οι πυρήνες της πρόσθιας, της µέσης και της οπίσθιας περιοχής, αντίστοιχα. Η σχετική διαβάθµιση των αποχρώσεων απεικονίζει τις τρεις ζώνες εκ των έσω προς τα έξω: η ανοικτή χρωµατική διαβάθµιση αφορά στους πυρήνες της περικοιλιακής ζώνης, η σκούρα στους πυρήνες της έσω ζώνης και η στικτή στους πυρήνες της έξω ζώνης. 23
8. Θαλαµοϋποθαλαµικές ίνες εκπορεύονται από το ραχιαίο έσω και από τους πυρήνες της µέσης γραµµής του θαλάµου. 9. Καλυπτρικές ίνες από την καλύπτρα του µέσου εγκεφάλου. 10. Ανατοµικά, έχουν ταυτοποιηθεί άµεσες συνδέσεις από τη σπονδυλική στήλη στον υποθάλαµο. Αυτές φαίνεται ότι συµβάλλουν στην αυτόνοµη και ενδοκρινική απόκριση στα επώδυνα ερεθίσµατα. Οι περισσότερες πληροφορίες από τη σπονδυλική στήλη φθάνουν στον υποθάλαµο έµµεσα µέσω του δικτυωτού σχηµατισµού. Σε αυτή την περίπτωση, οι αισθητηριακές πληροφορίες απαρτιώνονται σε ανώτερο επίπεδο, δηλαδή χωρίς να παρέχεται ειδική πληροφόρηση σχετικά µε τα χαρακτηριστικά του ερεθίσµατος. Νευρικές ώσεις από σπλαγχνικές δοµές µεταφέρονται στον υποθάλαµο αφού προηγουµένως γίνει σύναψη στον πυρήνα της µονήρους δεσµίδας. Τέτοια σήµατα µπορούν, για παράδειγµα, να παρέχουν πληροφορίες σχετικά µε την πλήρωση του στοµάχου, η οποία επηρεάζει το αίσθηµα κορεσµού. 11. Νεότερες έρευνες 16 σε πειραµατόζωα καταδεικνύουν την αµφίδροµη σύνδεση µεταξύ του υποθαλάµου και της παρεγκεφαλίδας. Πιθανότατα, οι περισσότερες περιοχές του εγκεφάλου µπορούν να επηρεάσουν τον υποθάλαµο. Οι διάφορες οµάδες προσαγωγών ινών καταλήγουν, τουλάχιστον εν µέρει, σε διαφορετικές υποπεριοχές του υποθαλάµου, γεγονός το οποίο συνάδει µε τη φυσιολογική παρατήρηση ότι ο υποθάλαµος αποτελείται από πολλά, λειτουργικώς διακριτά, τµήµατα. Εντούτοις, τόσο οι εσωτερικές συνδέσεις µεταξύ των πυρήνων, όσο και οι ιδιότητες µονήρων νευρωνικών κυττάρων δείχνουν ότι τα διάφορα προσαγωγά σήµατα υφίστανται σηµαντικού βαθµού επεξεργασία και απαρτίωση πριν δοθούν επιτελεστικά σήµατα στην υπόφυση, στους αυτόνοµους προγαγγλιακούς νευρώνες, σε σωµατικές απαγωγούς οµάδες κυττάρων και στα ανώτερα εγκεφαλικά κέντρα 13. 24
Εικόνα 7: Οι κύριες προσαγωγοί συνδέσεις του υποθαλάµου. Τα βέλη δείχνουν την κατεύθυνση της νευρικής ώσης. 2.2.4. Απαγωγοί συνδέσεις του υποθαλάµου Οι απαγωγοί συνδέσεις του υποθαλάµου 13 είναι εξίσου πολυάριθµες και πολύπλοκες, επιτρέποντας σε αυτή την µικροσκοπική εγκεφαλική δοµή να επηρεάζει τη δραστηριότητα πολλών κυτταρικών οµάδων τόσο κατώτερων όσο και ανώτερων κέντρων (εικόνα 8). 1. Με τη χαρακτηριστική προβολή του στην υπόφυση, ο υποθάλαµος ελέγχει την παραγωγή σηµαντικών ορµονών, για τη διατήρηση της οµοιόστασης και τη ρύθµιση του ενδοκρινικού συστήµατος. 2. Επιπλέον, ο υποθάλαµος στέλνει ίνες στις περισσότερες κυτταρικές συναθροίσεις από τις οποίες λαµβάνει προσαγωγούς νευρικές ίνες, όπως για παράδειγµα από την αµυγδαλή, τους διαφραγµατικούς πυρήνες, 25
τον πυρήνα του δικτυωτού σχηµατισµού, κάποιους από τους πυρήνες των κρανιακών νεύρων και τη σπονδυλική στήλη. 3. Ο υποθάλαµος επιδρά, επίσης, στον εγκεφαλικό φλοιό. 4. Κατιούσες ίνες προς το στέλεχος και τη σπονδυλική στήλη επηρεάζουν τους περιφερικούς νευρώνες του αυτόνοµου νευρικού συστήµατος. Κατέρχονται µέσω µιας σειράς νευρώνων του δικτυωτού σχηµατισµού. Ο υποθάλαµος συνδέεται µε τους παρασυµπαθητικούς πυρήνες του οφθαλµοκινητικού, του προσωπικού, του γλωσσοφαρυγγικού και του πνευµονογαστρικού νεύρου, στο στέλεχος. 5. Το µαστιοθαλαµικό δεµάτιο, το οποίο ξεκινά από τα µαστία και καταλήγει στον πρόσθιο πυρήνα του θαλάµου. Αποτελεί την πλέον εµφανή απαγωγό σύνδεση των µαστίων. 6. Το µαστιοκαλυπτρικό δεµάτιο, το οποίο εξορµά από τα µαστία και καταλήγει στο δικτυωτό σχηµατισµό στην καλύπτρα του µέσου εγκεφάλου. 7. Πολλαπλά δεµάτια για το µεταιχµιακό σύστηµα. Οι υποθαλαµικές επιδράσεις στις λειτουργίες του αυτόνοµου νευρικού συστήµατος, όπως η αρτηριακή πίεση, ο καρδιακός ρυθµός, η ρύθµιση της θερµοκρασίας και της πέψης, διαµεσολαβούνται από άµεσες και έµµεσες κατιούσες ίνες προς τους προγαγγλιακούς συµπαθητικούς και παρασυµπαθητικούς νευρώνες. Πολλοί υποθαλαµικοί νευρώνες στέλνουν απαγωγούς συνδέσεις σε παρασυµπαθητικές οµάδες κυττάρων του στελέχους, όπως ο ραχιαίος κινητικός πυρήνας του πνευµονογαστρικού, και σε συµπαθητικούς νευρώνες της έξω διάµεσης κυτταρικής στήλης του νωτιαίου µυελού στα νευροτόµια Θ1-Ο2, όπου βρίσκονται προγαγγλιακοί νευρώνες του συµπαθητικού συστήµατος. Επιπρόσθετα, επιρροές σε αυτές τις κυτταρικές οµάδες διαµεσολαβούνται και από το δικτυωτό σχηµατισµό, ο οποίος λαµβάνει πολλές προσαγωγούς συνδέσεις από τον υποθάλαµο. Οι υποθαλαµικές επιδράσεις στον εγκεφαλικό φλοιό επισυµβαίνουν µέσω άµεσων προβολών και µέσω του θαλάµου (αυτό αφορά ειδικότερα στα µαστία). Ενώ ο έσω ραχιαίος πυρήνας του θαλάµου είναι απίθανο να λαµβάνει άµεσα προσαγωγούς υποθαλαµικές ίνες, αρκετοί από τους προαναφερθέντες πυρήνες, όπως οι αµυγδαλικοί και διαφραγµατικοί, οι οποίοι δέχονται προσαγωγούς συνδέσεις από τον υποθάλαµο, προβάλλουν στον έσω ραχιαίο θαλαµικό πυρήνα. Ο τελευταίος προβάλλει στον προµετωπιαίο φλοιό. 26
Εικόνα 8: Οι κύριες απαγωγοί συνδέσεις του υποθαλάµου. ε συµπεριλαµβάνονται οι συνδέσεις µε την υπόφυση. Ο λειτουργικός ρόλος του υποθαλάµου είναι ο συντονισµός ενδοκρινικών, αυτόνοµων και σωµατοκινητικών αποκρίσεων και η µετουσίωσή τους στην «κατάλληλη» συµπεριφορά η οποία θα συµβάλλει στη διατήρηση της οµοιόστασης. 3. Συστήµατα εισροής πληροφοριών στο ΚΝΣ 3.1. Ορµονικά σήµατα Η ιδέα ότι χυµικά σήµατα, τα οποία παράγονται κατ αναλογία µε τα ενεργειακά αποθέµατα του σώµατος, προκαλούν την ανάδροµη επανατροφοδότηση εγκεφαλικών περιοχών που ελέγχουν την προσλήψη τροφής και την κατανάλωση ενέργειας προτάθηκε για πρώτη φορά από τον Gordon 27
Kennedy πριν από πενήντα περίπου έτη 17. Ο Kennedy επιχειρηµατολόγησε υπέρ της ύπαρξης κεντρικών επιτελεστικών µονοπατιών τα οποία ασκούν ισχυρές επιδράσεις στην ενεργειακή οµοιόσταση και ρυθµίζονται από ορµονικάχυµικά στοιχεία της περιφέρειας, ικανά να σηµατοδοτήσουν τα αποθέµατα σωµατικού λίπους. Αυτά τα σηµατοδοτικά µόρια οφείλουν να πληρούν τα εξής κριτήρια: α) το σήµα θα πρέπει να κυκλοφορεί στο πλάσµα σε συγκεντρώσεις ανάλογες µε το περιεχόµενο του σωµατικού λίπους, β) θα πρέπει να εισέρχεται στο ΚΝΣ σε βαθµό ανάλογο προς τη συγκέντρωσή του στην αιµατική κυκλοφορία, γ) η χορήγηση του δυνητικού σηµατοδοτικού µορίου στην κυκλοφορία ή απευθείας στον εγκέφαλο, στο σύστηµα των κοιλιών, θα πρέπει να συνεπάγεται µείωση της πρόσληψης τροφής και να προάγει την απώλεια σωµατικού βάρους, ενώ η έλλειψή του θα πρέπει να έχει αντίθετη δράση, και δ) ένα σύστηµα µεταγωγής σήµατος το οποίο θα διαµεσολαβεί τις δράσεις του µορίου θα πρέπει να ταυτοποιηθεί σε εγκεφαλικές περιοχές, οι οποίες είναι γνωστό ότι ενέχονται στη ρύθµιση της λήψης τροφής και του σωµατικού βάρους 18. Τα χυµικά σήµατα παράγονται από διαφορετικούς ιστούς της περιφέρειας, όπως ο λιπώδης ιστός, ο γαστρεντερικός σωλήνας, ο θυρεοειδής αδένας, τα επινεφρίδια, ο µυϊκός ιστός και τα αναπαραγωγικά όργανα 19. Τα σηµαντικότερα ορµονικά σήµατα, τα οποία µεταφέρουν τις πληροφορίες για την κατάσταση του µεταβολισµού από την περιφέρεια στον εγκέφαλο, είναι: 3.1.1. Λεπτίνη Πειραµατικά δεδοµένα (εικόνα 9) «υπαινίχθησαν», ήδη από το 1978, ότι το γονίδιο ob κωδικοποιούσε ή ήταν υπεύθυνο για τη γένεση ενός κυκλοφορούντος παράγοντα ο οποίος ρυθµίζει την ενεργειακή ισορροπία και ότι το γονίδιο db κωδικοποιούσε τον υποδοχέα αυτού του παράγοντα 20. Υπολειπόµενες µεταλλαγές στα γονίδια ob(obese) και db(diabetes) των ποντικών συνεπάγονται την εµφάνιση παχυσαρκίας και διαβήτη σε ένα σύνδροµο που προσοµοιάζει στη νοσογόνο παχυσαρκία του ανθρώπινου είδους. Οι µύες ob/ob και db/db έχουν ταυτόσηµους φαινοτύπους, όντας τρεις φορές βαρύτεροι από τους φυσιολογικούς (ακόµα και όταν έχουν την ίδια δίαιτα) και επιδεικνύοντας πενταπλάσια αύξηση του περιεχόµενου σωµατικού λίπους. Ωστόσο, αυτά τα 28