Διάλεξη 8, 2014 Κ. Ψαρροπούλου
Alzheimer s Disease (AD, AZ)
Alzheimer s Disease (AD) Το όνομα είναι του γιατρού που πρώτος το περιέγραψε Ποιά είναι η συχνότητα; Οι κυρίαρχοι παράγοντες για την εμφάνισή της είναι η ηλικία και η γενετική Σπάνια εμφανίζεται στην μέση ζωή (~50χρ) και τότε σχετίζεται με σωματικό κυρίαρχο γονίδιο (περισσότερα του ενός βλ. ανασκόπηση), και συχνότερα μετά τα 65 χρόνια, όπου τα ποσοστά των πασχόντων αυξάνουν με την ηλικία (10% >65, 20-30% >80). Υπολογίζεται ότι στις ΗΠΑ το 2040 θα υπάρχουν 11εκ ασθενείς, και 80εκ παγκοσμίως.
Πρόσφατο review σχετικά με την γονιδιακή εξάρτηση του AD
Ποιά είναι τα γνωρίσματα; Απώλεια μνήμης και διανοητικών ικανοτήτων (άνοια, dementia). Η ΑΖ είναι η κύρια και μοναδική αιτία σε 50% των περιπτώσεων άνοιας, και συνυπεύθυνη σε 25% επιπλέον. Η ΑΖ είναι η πιθανότερη αιτία άνοιας, όσο νεώτερο είναι το άτομο. [Άλλες αιτίες άνοιας είναι ο αλκοολισμός, ισχαιμικά επεισόδια, τελευταία στάδια Parkinson s, εγκεφαλικά επεισόδια κλπ...] Ξεκινά με απώλεια μνήμης γιά πρόσφατα γεγονότα και ονόματα. Εξελίσσεται με έλλειψη προσανατολισμού (χώρος, χρόνος), προβλήματα ομιλίας, κατάθλιψη με διαλείμματα επιθετικότητας. Η διανοητική κατάσταση χειροτερεύει, οι κινήσεις γίνονται πιό αργές, το άτομο παρουσιάζει ακράτεια, και καταλήγει κατάκοιτο γιά 1-2 χρόνια (εξέλιξη 3-20χρ, με σύνηθες 7-10)
Θετική διάγνωση μπορεί να γίνει μόνο με εξέταση του εγκεφαλικού ιστού (μετά θάνατον) Παθολογοανατομικά ευρήματα Απώλεια νευρώνων, ατροφία (όπως στο Down Syndrome), συρρίκνωση εγκεφάλου, μεγαλύτερες κοιλίες, αλλαγές στην καμπυλότητα των ελίκων (gyri) (παρόμοιες απαντώνται φυσιολογικά σε ηλικιωμένα άτομα, +75) Γεροντικές πλάκες (senile plaques) Νευροινιδιακά συσσωματώματα (neurofibrillary tangles) Παρόλο που δεν γνωρίζουμε θετικά ότι τα παραπάνω δεν είναι απλά προσαρμογές, τα περισσότερα ευρήματα δείχνουν ότι είναι παθογόνα, δηλ. αν εμποδιστεί ο σχηματισμός τους θα αναχαιτιστεί η ασθένεια.
Γεροντικές πλάκες (senile plaques) Βρίσκονται εξωκυττάρια, είναι σφαιρικά μορφώματα (d10-50μm) με κεντρικό πυρήνα αμυλοειδούς* (βρίσκεται και στα εγκεφ. αγγεία) και περιβάλλονται από γλοιακά στοιχεία και στεφάνη νευραξόνων. Ξεχωρίζουν οι διάχυτες και οι νευριτικές πλάκες. Οι 2 ες περιέχουν επιπλέον παραμορφωμένους δενδρίτες και γλοία. Είναι δείκτες νευρωνικού θανάτου, ιδίως στα μεγάλα πυραμιδικά κύτταρα. Βρίσκονται κυρίως στον ιππόκαμπο και στην εμπρόσθια κροταφική περιοχή του φλοιού. Συναντώνται επίσης στο Down Syndrome, στην πυγμαχική άνοια (τραυματική), και στον ηλικιωμένο εγκέφαλο. *Το αμυλοειδές είναι ένα αμυλοειδικό πεπτίδιο 39-43 αμινοξέων, Αβ
Νευροινιδιακά συσσωματώματα (neurofibrillary tangles) Σχηματίζονται από την Τ-πρωτείνη που φυσιολογικά πολυμερίζει τους μικροσωληνίσκους και διατηρεί την κυτταρική δομή, αλλά σε αυτή την περίπτωση υπερφωσφορυλιώνεται και αλλάζει η στερεοδομή της. Βρίσκονται μέσα σε μεγάλα πυραμιδικά κύτταρα στον ιππόκαμπο και στην εμπρόσθια κροταφική περιοχή του φλοιού και θεωρούνται τα πιό ειδικά γιά την ΑΖ. Συναντώνται επίσης στο Down Syndrome, σε ορισμένες περιπτώσεις Παρκινσονισμού. [Τα Hirano bodies είναι ηωσινόφιλοι ενδοκυττάριοι σχηματισμοί που παρατηρούνται επίσης στην ΑΖ]
Που πρωτοπαρουσιάζονται χρονικά τα Νευροινιδιακά συσσωματώματα και Γεροντικές πλάκες ; Τα ΝΣ και η απώλεια νευρώνων παρατηρούνται πρώτα στον ιππόκαμπο και τον κροταφικό φλοιό ενώ οι ΓΠ εμφανίζονται πρώτα στον εμπρόσθιο και βρεγματικό (parietal) φλοιό και άλλες περιοχές συσχέτισης (association cortices) Χολινεργικοί πυρήνες όπως ο nucleus basalis έχουν σημαντικές απώλειες νευρώνων, ενώ αισθητικές περιοχές του φλοιού (primary sensory cortices) και υποφλοιακοί πυρήνες φαίνεται να μην βλάπτονται.
Σχηματισμός β-αμυλοειδούς των γεροντικών πλακών Ειναι διαμεμβρανική πρωτείνη, με άγνωστο ακριβή ρόλο, αλλά knock out ποντίκια έχουν μειωμένη κινητική λειτουργία. Βρίσκεται στα εγκεφαλικά αγγεία και τις γεροντικές πλάκες. Η κατάτμηση (cleavage) της πρόδρομης ουσία ΑΡΡ αλλάζει στην ΑΖ Τα προιόντα σχηματίζουν τα ινίδια αμυλοειδούς και τον πυρήνα των πλακών. Πως καταστρέφει τα κύτταρα δεν είναι γνωστό (θεωρίες: παραγωγή ελευθέρων ριζών, ευαισθητ. στο γλουταμικό, αυξημ. είσοδος Ca)...
Τοξικό προιόν To APP σπάει σε διαφορετικά προιόντα ένα από τα οποία σχετίζεται με τον σχηματισμό πλακών. Η ενίσχυση αυτού του μονοπατιού οδηγεί στην ασθένεια ενώ αντίθετα η ενίσχυση των άλλων μονοπατιών πιθανό να μείωνε την νευροτοξικότητα.
Πως το Αβ 43 βλάπτει τους νευρώνες; Ο σχηματισμός ολιγομερών είναι τοξικός για τους νευρώνες. [Μικρά ολιγομερή παραμένουν διαλυτά, ενώ μεγαλύτερα καθίστανται αδιάλυτα.] Εχει δειχτεί πειραματικά ότι τα Αβ ολιγομερή εμποδίζουν την μάθηση (LTP, άλλες μορφές πλαστικότητας) ακόμα και όταν δεν σχηματίζουν πλάκες. Οι πλάκες αμυλοειδούς πιθανόν επηρεάζουν την νευρωνική επικοινωνία. Επίσης ενεργοποιούνται τα μικρογλοιακά κύτταρα για την καταστροφή των πλακών αλλά η απελευθέρωση κυτοκινών και άλλων ουσιών από αυτά ίσως συμμετέχει στην νευρωνική καταστροφή μέσω του σχηματισμού ελευθέρων ριζών.
Σχηματισμός β-αμυλοειδούς των γεροντικών πλακών... Δεν υπάρχει συνεπής συσχέτιση μεταξύ της εμφάνισης, κατανομής και του αριθμού των γεροντικών πλακών και του βαθμού της άνοιας ή της απώλειας νευρώνων. [Αποθέματα αμυλοειδούς (Amyloid deposits) παρατηρούνται και στο φυσιολογικό γήρας.] Ωστόσο ο βαθμός της άνοιας συσχετίζεται με τον αριθμό των νευροινιδιακών συσωματωμάτων, τα οποία επίσης παρουσιάζονται πριν από τις γεροντικές πλάκες κατά μερικά έτη. Το μεγάλο ερώτημα είναι αν ο σχηματισμός β-αμυλοειδούς και ΑΖ έχουν κοινή αιτία και προκύπτουν παράλληλα, ή αν η παραγωγή β-αμυλοειδούς οδηγεί σε ΑΖ Πιστεύεται, αλλά δεν έχει αποδειχθεί, το δεύτερο.
Πιθανά αίτια γένεσης της ΑΖ Μετάλλαξη... Εγκεφαλικό τραύμα Τραύματα όπως πυγμαχικά συνδέονται με εμφάνιση άνοιας και την παρουσία αποθεμάτων αμυλοειδούς (amyloid deposits, όχι πλακών) και ορισμένων νευροινιδιακών συσωματωμάτων. Φλεγμονή Πιστεύεται ότι το ΑΖ μπορεί να σχετίζεται και με φλεγμονή, καθώς υπάρχει αρνητική συσχέτιση μεταξύ της χρήσης μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών όπως η ασπιρίνη και της ανάπτυξης ΑΖ. Ωστόσο η προστατευτική δράση των αντιφλεγμονωδών μπορεί να οφείλεται στην μείωση του σχηματισμού ελευθέρων ριζών. Επίσης το κάπνισμα φαίνεται να προστατεύει από την ΑΖ (μηχαν.?) Αλουμίνιο Επειδή έχει βρεθεί να εμποδίζει την αξονική μεταφορά των ινιδίων, αρχικά θεωρήθηκε παράγοντας πρόκλησης (risk factor). Τώρα πιστεύεται ότι είναι μεν νευροτοξικό αλλά δεν σχετίζεται με την πρόκληση ΑΖ.
Nicotine 'reduces Alzheimer's symptoms' A by-product of nicotine may help prevent the plaques linked to Alzheimer's disease from forming. Researchers from the Scripps Research Institute in California, US, looked at nornicotine, which is produced as nicotine is broken down by the body. The researchers, led by Tobin Dickerson, write in the US journal Proceedings of the National Academy of Sciences: "Nicotine and nornicotine treatments are intriguing and potentially valuable treatments for Alzheimer's disease." http://news.bbc.co.uk/2/hi/health/2994304.stm Check medicinal plants or phytochemicals and dementia http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12815102
Αίτια γένεσης της ΑΖ(2) - Μετάλλαξη Εχουν βρεθεί μεταλλάξεις στο γονίδιο της ΑΡΡ που προκαλούν αυξημένη σύνθεση β-αμυλοειδούς, στο χρωμόσωμα 21*, σε οικογένειες από διάφορες χώρες. *Το γ21 είναι τρισωμικό στο DownS, και αυτά τα άτομα αναπτύσουν ΑΖ αν φτάσουν τα 40. Μετάλλαξη του γονιδίου της ApoE (χρωμ 19), μιάς πρωτείνης που ενέχεται στην νευρωνική επιδιόρθωση και αύξηση, αλλά βρίσκεται και στις πλάκες και τα ινώματα (tangles). Στους ασθενείς ΑΖ βρίσκεται συχνότερα το Ε4 αλληλόμορφο που πιθανό σχετίζεται με αυξημένη σύνθεση β- αμυλοειδούς. Μετάλλαξη του γονιδίου της presenilin 1 (Ps1) στο χρωμοσ. 14 Μετάλλαξη του γονιδίου της presenilin 2 (Ps2) στο χρωμοσ. 1 Πιστεύεται ότι και οι δύο πρωτείνες συμβάλλουν στην αυξημ σύνθεση β- αμυλοειδούς (εικόνα) Ωστόσο το «οικογενειακό ΑΖ» αντιπροσωπεύει την μειονότητα των περιπτώσεων, γιαυτό άλλες εξηγήσεις (εκτός γενετικής) πρέπει να βρεθούν...
Μετάλλαξη του γονιδίου της presenilin Η presenilin είναι το καταλυτικά ενεργό συστατικό της γ- σεκρετάσης. Επίσης, έχει πολλαπλές φυσιολογικές δράσεις όπως στην ομοιόσταση ασβεστίου πράγμα που εμποδίζει την προσπάθεια χειρισμού της. Μεταλλάξεις έχουν παρατηρηθεί στις περιπτώσεις ΑΖ με έναρξη νωρίς (κληρονομική, κυρίαρχο αυτόσωμο γονίδιο)
Αλλαγές σε ΝΔ κατά την ΑΖ - ACh Παρουσιάζεται 50% μείωση στα επίπεδα της ChAT στον εμπρόσθιο φλοιό και τον ιππόκαμπο και η μείωση αυτή συσχετίζεται με τον αριθμό των πλακών και των συσσωματωμάτων (tangles) και την σοβαρότητα της διανοητικής βλάβης. Επειδή η ACh συντίθεται στα νευρωνικά τερματικά, είτε αυτά έχουν βλάβη είτε οι νευρώνες στους οποίους ανήκουν. Οντως υπάρχει απώλεια χολινεργικών νευρώνων (<70%) στον βασικό πυρήνα (nucleus basalis magnocellularis) καθώς και παρουσία plaques, tangles. Ισως όμως η βλάβη να ξεκινά αντίδρομα, από τα τερματικά (retrogradely) Η ACh δεν μειώνεται στο ραβδωτό ή άλλες περιοχές του φλοιού. Οσον αφορά τους υποδοχείς, υπάρχει απώλεια προσυναπτικών Μ2 Υ, αλλά όχι μετασυναπτικών Μ1
Αλλαγές σε ΝΔ κατά την ΑΖ - Σχέση ACh και β-αμυλοειδούς (Αβ) Εχει βρεθεί πειραματικά ότι το β-αμυλοειδές -εμποδίζει την απελευθέρωση ACh, μόνο όμως από περιοχές που έχουν επηρεαστεί από το ΑΖ -εμποδίζει την επαναπρόσληψη χολίνης, και άρα την συνθεση ACh Πιθανολογείται ότι το κύτταρο προκειμένου να εξασφαλίσει την απαραίτητη χολίνη την παίρνει από την μεμβράνη του (δομικό συστατικό της) και έτσι καταστρέφεται. -μπορεί να εμποδίσει την δράση του Μ1 Υ όσον αφορά τους 2 ους αγγελιοφόρους (GTPase activity, IP 3 ). Δεν είναι γνωστό αν συμβαίνουν αυτά στην ασθένεια, άλλλωστε το β- αμυλοειδές που σχηματίζει τις πλάκες είναι αδιάλυτο. Ωστόσο και η διαλυτή μορφή του είναι αυξημένη. Αυτή έχει δειχθεί πειραματικά ότι μειώνει την δράση της ChAT με icv έγχυση.
[Αλλαγές σε ΝΔ κατά την ΑΖ] Μονοαμίνες Εχει παρατηρηθεί μείωση (έως 50%) στον αριθμό των ΝΑεργικών νευρώνων στον υπομέλανα τόπο (locus coeruleus) και των 5-HTεργικών νευρώνων στον dorsal raphé (ραχιαίο έπαρμα, με επιφύλαξη γιά την μτφρ) και μικρότερες μειώσεις στον φλοιό. Παράλληλα έχει παρατηρηθεί και απώλεια υποδοχέων 5-ΗΤ 2 (43%). Πεπτίδια Η σωματοστατίνη μειώνεται στον κροταφικό, βρεγματικό και εμπρόσθιο φλοιό, και η μείωση συσχετίζεται με την σοβαρότητα της άνοιας. Η μέιωση της σωματοστατίνης δεν είναι παράλληλη με αυτή της ChAT ούτε και εντοπίζεται στους ίδιους νευρώνες. Εχουν μελετηθεί και άλλα πεπτίδια. Γλουταμικό...
[Αλλαγές σε ΝΔ κατά την ΑΖ] Γλουταμικό Γενικά δεν έχουν παρατηρηθεί μειώσεις στα επίπεδα Glu εκτός από περιοχές σαν τον ιππόκαμπο με έντονη Glu-εργική νεύρωση. Εχει βρεθεί μείωση γιά τον αγωνιστή ασπαρτικό σε περιοχές του φλοιού και του ιπποκάμπου. Το αξιοσημείωτο είναι ότι το ασπαρτικό συνδέεται με γλοιακά κύτταρα που πολ/ζονται σε αυτές τις συνθήκες. Οι ασθενείς ΑΖ δεν μπορούν να συσχετίσουν πληροφορίες σαν να έχουν χαθεί οι συνδέσεις σε τμήματα του φλοιού με αυτή την λειτουργία (cortical association areas; agnosia, aphasia, apraxia). Οι συνδέσεις αυτές είναι Glu-εργικές, και τα κλινικά ευρήματα έμμεσα δείχνουν απώλεια αυτών των νευρώνων.
Δοκιμές μνημονικής λειτουργίας σε πειραματόζωα Η ανθρώπινη μνήμη είναι πολύπλοκη αλλά υπάρχουν στοιχειώδεις μνημονικές λειτουργίες που μπορούν να δοκιμαστούν σε ζώα, ιδίως με τον σκοπό να ελεγχθεί η αποτελεσματικότητα προτεινόμενων φαρμάκων. Οι δοκιμές περιλαμβάνουν λαβυρίνθους με ανταμοιβή τροφή, ή πισίνα με «ανταμοιβή» την εύρεση κρυμμένης εξέδρας. [Σε όλες τις δοκιμές πρέπει να λαμβάνεται υπ όψη ότι η φαινομενική «αποτελεσματικότητα» της χορηγούμενης ουσίας μπορεί να επηρεάζεται από πιθανή δράση -στην διαδικασία της προσοχής -στην εγρήγορση και -στην κινητική λειτουργία]
ΝΔ και μνήμη Αν γνωρίζουμε ποιοί ΝΔ ενέχονται στην δημιουργία μνήμης και με ποιούς μηχανισμούς, τότε μπορούμε να επέμβουμε θεραπευτικά υποκαθιστώντας λειτουργίες πού εχουν χαθεί ACh Glu Άλλοι
ΝΔ και μνήμη - ACh Ποιές ενδείξεις δείχνουν οτι η ACh είναι βασική στην δημιουργία μνήμης. -Μουσκαρινικοί ανταγωνιστές προκαλούν αμνησία (Υοσκίνη). Εμποδίζουν την μάθηση και την ανάκληση πληροφορίας. -Καταστροφές στον βασικό πυρήνα (nucleus basalis) μειώνουν τόσο την δράση της ChAT στον φλοιό όσο και την μνήμη. Με ενίσχυση της χολινεργικής διαβίβασης μπορεί να ανασταλούν. Με ποιόν/ους μηχανισμό/ούς? Πιθανόν διευκολύνοντας την έκλυση ΔΕ, φέρνοντας τους νευρώνες πιό κοντά στον ουδό. Αντίθετο με αυτή την θεωρία είναι το εύρημα ότι μουσκαρινικοί ανταγωνιστές δεν μπλοκάρουν το LTP στις περισσότερες περιοχές. Ιππόκαμπος - LTP - προ και μετασυναπτικές αλλαγές
ΝΔ και μνήμη Glu To LTP στηρίζεται στην δράση Υ Glu, και ιδίως του τύπου NMDA και μπλοκάρεται από τους σχετικούς ανταγωνιστές. Phencyclidine (NMDA antagonist) προκαλεί αμνησία. Αλλοι ΝΔ Εχει βρεθεί σε ανθρώπους και ζώα ότι αυξήσεις στην δράση της ΝΑ βοηθούν την μνήμη. Ανταγωνιστές των Υ 5-ΗΤ 3 επίσης ενισχύουν την νοητική απόδωση. Τα πεπτίδια έχουν δώσει θετικά πλην αδύναμα αποτελέσματα, ενώ τα οπιοειδή βλάπτουν (και οι ανταγωνιστές τους ενισχύουν) την μνήμη.
Θεραπεία ή αντιμετώπιση των συμπτωμάτων Οι οδοί αντιμετώπισης μπορεί να είναι (Α) Χειρισμός των ΝΔ που επηρεάζονται από τον νευροεκφυλισμό (Β) Επιβράδυνση ή και αναστροφή των διαδικασιών που οδηγούν στον νευροεκφυλισμό, όπως ο σχηματισμός του β- αμυλοειδούς. Προς το παρόν, μόνο επιβράδυνση μπορεί να επιτευχθεί και αυτό μόνο στα αρχικά στάδια της ασθένειας.
Χειρισμός ΝΔ - Ενίσχυση της δράσης της ACh (1) ενίσχυση σύνθεσης (χολίνη) Δίνονται μεγάλες δόσεις λεκιθίνης 9-10g, γιατί μικρό μέρος της μετατρέπεται σε χολίνη και περνάει στον εγκέφαλο. (2) επιβράδυνση καταβολισμού (αντι-ache) Υπάρχουν δραστικά από το στόμα σκευάσματα με μακριά διάρκεια δράσης (tacrine, velnacrine, donepezil). Εχουν δώσει θετικά αποτελέσματα, αλλά υπάρχουν και παρενέργειες και επιπλέον δεν είναι δραστικά σε όλους τους ασθενείς Μείωση στον καταβολισμό ACh (=μείωση στα επίπεδα AChE) έχει παρατηρηθεί με brain imaging στην AD και υποστηρίζεται ότι δεδομένου ότι προηγείται της σοβαρής άνοιας θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί διαγνωστικά (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=herholtz%201431 βλ.επομ.) (3) χρήση αγωνιστών (μουσκαρινικών, νικοτινικών)
Χειρισμός ΝΔ - Ενίσχυση της δράσης της ACh (3) χρήση αγωνιστών Α. Μουσκαρινικοί Εχουν δοκιμαστεί Μ1 και Μ2 αγωνιστές με αμφιλεγόμενα αποτελέσματα. Προσπαθούν να συνθέσουν ένα Μ1 αγωνιστή που να περνάει τον ΑΕΦ. (Μ2 αναστέλουν απελευθέρωση, Μ1 να έχει μόνο κεντρική δράση) Β. Νικοτινικοί Στους καπνιστές η ΑΖ είναι λιγώτερο συχνή. Οι προσυναπτικοί νικοτινικοί Υ αυξάνουν την απελευθέρωση ACh. Ειναι αυτός ο λόγος?? Δεν υπάρχουν προς το παρόν δραστικές ουσίες.
[Χειρισμός ΝΔ] Γλουταμικό Λόγω του ρόλου των NMDA Υ στο LTP, λογικά θα έπρεπε να ενισχυθεί η λειτουργία τους. Πρακτικά αυτό είναι δύσκολα να γίνει λόγω της κατανομής των Υ της πρόκλησης επιληπτικών κρίσεων της πρόκλησης κυτταροτοξικότητας Απομένει η ελπίδα γιά σύνθεση ειδικών αγωνιστών γιά υποτύπους NMDA Υ που πιθανόν βρίσκονται σε περιοχή ενδιαφέροντος (πχ ιππόκαμπο)
[Χειρισμός ΝΔ] GABA Αγωνιστές γιά την θέση των βενζοδιαζεπινών προκαλούν αμνησία. Μήπως ανταγωνιστές θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν θεραπευτικά?? Ενας ανταγωνιστής (ΖΚ93426) έχει δείξει θετικά αποτελέσματα. Πιθανό πρόβλημα η πρόκληση σπασμών (convulsions). Αλλοι ΝΔ Ενας αναστολέας της MAOB έχει δώσει μικρά θετικά αποτελέσματα, ένας 5-ΗΤ3 ανταγωνιστής (ondasetron) το ίδιο. Ενα ανάλογο της σωματοστατίνης δεν έχει δώσει σημαντικά αποτελέσματα.
Αναστολή της νευροεκφύλισης β-αμυλοειδές -αναστολή σύνθεσης ενίσχυση δράσης της α-σεκρετάσης και αναστολή δράσης της β- και γ-σεκρετάσης -αύξηση καταβολισμού -αντίδραση στα τοξικά αποτελέσματα
Χρήση νευροτροφικών παραγόντων Το σκεπτικό εδώ είναι να ενισχυθούν οι νευρώνες που εναπομένουν να αναπτύξουν προεκτάσεις (processes) γιά να λειτουργήσουν πιό αποτελεσματικά Ενας, ο NGF, εχει δράση περισσότερο στους χολινεργικούς από άλλους νευρώνες. Εχει βρεθεί οτι ο NGF αυξάνει την παραγωγή ChAT. Εχει βρεθεί ότι μειώνεται (Υ, επίπεδα) στον nucleus basalis, αν και όχι σε άλλες περιοχές ασθενών ΑΖ. [Δεν εχει δειχθεί να έχει θετική δράση, έγχυση σε δύο ασθενείς...] Τεχνικά προβλήματα που θα πρέπει να αντιμετωπιστούν είναι η αντίδραση του ανοσοποιητικού, το κόστος παραγωγής (ανθρώπινο NGF), η οδός χορήγησης (μεγάλη πρωτείνη, πρέπει να εγχυθεί) και η υπερβολική δράση (δηλ. ανάπτυξη άλλων νευρωνικών συνδέσεων απο τις επιθυμητές) [παράδειγμα βασικής και εφαρμοσμένης έρευνας]
Αλλες θεραπείες... Λόγω του απελπιστικού της κατάστασης έχουν δοκιμαστεί και χειρισμοί γιά τους οποίους δεν υπάρχει γερό σκεπτικό. Μιά περίπτωση είναι τα αγγειοδιασταλτικά με σκοπό να φτάνει περισσότερο αίμα στον εγκέφαλο. Αλλη περίπτωση είναι τα nootropics (piracetam) που αυξάνουν τον εγκεφαλικό μτβλ με σκοπό την αύξηση παραγωγής ΑΤΡ. Αλλη περίπτωση είναι η προσπάθεια να μειωθεί η κυτταροτοξικότητα με αναστολείς καναλιών ασβεστίου. Απροσδόκητα ένας ανταγωνιστής των L-τύπου καναλιών έδωσε θετικά αποτελέσματα σε δοκιμές μνήμης σε επίμυς. Δεν έχει δοκιμαστεί στον άνθρωπο.
Πρόσφατα αποτελέσματα και ΑΖ -1 -Σχέση cholesterol και ΑΖ (Ρόλος στατινών)
Πρόσφατα αποτελέσματα και ΑΖ -2 -Adult stem cells, modulation of neurogenesis rate by antidepressants and hormones
Γίνεται προσπάθεια να εντοπιστούν λειτουργικές αλλαγές, πριν από την εντόπιση ανατομικών ευρημάτων, με στόχο να χρησιμοποιηθούν για την έγκαιρη διάγνωση.
Γενικό συμπέρασμα Απέχουμε πολύ από το να κατανοήσουμε την αιτία της ΑΖ, και ακόμα περισσότερο από το να ανακαλύψουμε μιά αποτελεσματική θεραπεία. Από ότι δείχνουν τα σχετικά ευρήματα, μάλλον η λύση θα προέλθει από την μελέτη των μηχανισμών νευροεκφυλισμού ενώ η εγκαιρη διάγνωση μάλλον από λειτουργικές μελέτες