Συγκινησιακές ιαταραχές Μεταξύ και Κατά τη ιάρκεια Επιληπτικών Κρίσεων

Τµήµα: ΜΙΘΕ ΜΠΣ «Βασική και Εφαρµοσµένη Γνωσιακή Επιστήµη» Εργασία στο µάθηµα «Συγκίνηση Νόηση» Καθηγήτρια: κ. Κ.Λιγκοβανλή Συγκινησιακές ιαταραχές Μεταξύ και Κατά τη ιάρκεια Επιληπτικών Κρίσεων Νικήτα Μαρία ΑΜ:10Μ12 Ιούνιος 2012

Περιεχόµενα Εισαγωγή... 3 Προηγούµενες Μελέτες... 4 Εµπειρική Έρευνα 1... 7 Ερευνητικό ερώτηµα... 7 Μέθοδος... 8 Αποτελέσµατα... 9 Εµπειρική Έρευνα 2... 12 Ερευνητικό ερώτηµα... 12 Μέθοδος... 13 Αποτελέσµατα... 15 Συζήτηση... 17 Βιβλιογραφία... 20 2

Εισαγωγή Η επιληψία είναι µια χρόνια διαταραχή η οποία χαρακτηρίζεται από αυτογενείς επαναλαµβανόµενες κρίσεις. Οι κρίσεις οι οποίες είναι εστιακές, δηλαδή επιδρούν σε µέρος του εγκεφάλου και δεν διαχέονται σε όλο τον εγκέφαλο, χαρακτηρίζονται και ως «µερικές» (Kalynchuk, 2000). Τέτοιες «µερικές» ή εστιακές κρίσεις είναι, για παράδειγµα, οι κρίσεις της επιληψίας κροταφικού λοβού και οι κρίσεις της επιληψίας µετωπιαίου λοβού. (Kalynchuk, 2000; Bartolomei, Trebuchon, Gavaret, Regis, Wendling, and Chauvel, 2005) Κατά τη διάρκεια των εστιακών επιληπτικών κρίσεων, οι ασθενείς εκδηλώνουν αιφνίδιες µεταβολές της συµπεριφοράς τους και της συγκινησιακής τους κατάστασης, µε τη µορφή της έντονης ταραχής, των κραυγών και των εκφράσεων του προσώπου που δηλώνουν οργή, φόβο ή θυµό (Bartolomei et al., 2005) Αυτές οι µεταβολές κατά τη διάρκεια των κρίσεων µπορούν να θεωρηθούν ότι αποτελούν την κλινική έκφραση της επιληπτικής ηλεκτρικής εκφόρτισης (Bartolomei et al., 2005) και έχουν περιγραφεί κυρίως στις κρίσεις µετωπιαίου λοβού (Biraben et al., 2001; Tharp, 1972, όπως αναφέρεται στους Bartolomei et al., 2005) Από την άλλη, µέχρι και το 50% των ασθενών που πάσχουν από επιληψία κροταφικού λοβού, βιώνουν συγκινησιακές διαταραχές κατά τα χρονικά διαστήµατα που µεσολαβούν µεταξύ των κρίσεων (Devinsky, 1991, όπως αναφέρεται στους Kalynchuk, 2000). Οι συγκινησιακές αυτές διαταραχές ποικίλλουν από µέτριο φόβο µέχρι παθολογικά επίπεδα άγχους και κατάθλιψης, ή κάποιες φορές και σχιζοφρενικά επεισόδια. (π.χ. Barracough, 1981; Bear et al., 1982; Blumer and Benson, 1982; Devinsky, 1991; Flor-Henry, 1976; Gloor, 1990; Hermann, 1981; Perez, 1980; Perini, 1984; Schmitz, 1999, όπως αναφέρεται στους Kalynchuk, 2000). Ωστόσο, οι πιο κοινές διαταραχές που βιώνουν οι ασθενείς µε επιληψία κροταφικού λοβού είναι το άγχος και η κατάθλιψη ( Kalynchuk, 2000) Έτσι, το ευρύτερο ζήτηµα της παρούσας εργασίας είναι οι συγκινησιακές διαταραχές που λαµβάνουν χώρα κατά τη διάρκεια των επιληπτικών κρίσεων (ictal emotional disturbances) αλλά και µεταξύ των επιληπτικών κρίσεων (interictal emotional disturbances). Οι ακριβείς ανατοµικές πηγές προέλευσης των κρίσεων οι οποίες παράγουν την έντονη συγκινησιακή συµπεριφορά µεταξύ και κατά τη διάρκεια των κρίσεων, δεν έχουν κατανοηθεί πλήρως ακόµη. Επίσης, οι µηχανισµοί µέσω των 3

οποίων οι επιληπτικές εκφορτίσεις προκαλούν τέτοια κλινικά φαινόµενα είναι άγνωστοι (Bartolomei et al., 2005) Ωστόσο, είναι σηµαντικό να γίνει κατανοητή η φύση και η αιτία αυτών των συγκινησιακών διαταραχών καθώς αυτές συχνά προκαλούν µεγαλύτερη ανικανότητα και είναι πιο δύσκολο να ελεγχθούν απ ό,τι οι κρίσεις οι ίδιες. Μπορούν και καθιστούν ανίκανους τους επιληπτικούς ασθενείς σε σηµείο που να µην µπορούν να εργαστούν, να διατηρήσουν υγιείς σχέσεις, ή γενικά να λειτουργήσουν φυσιολογικά µέσα στην κοινωνία. Προηγούµενες Μελέτες Έχει γίνει µικρή πρόοδος στην ταυτοποίηση της φύσης των προαναφερθέντων διαταραχών, των παραγόντων που επηρεάζουν την εξέλιξή τους και την έκφρασή τους, και του νευρωνικού τους υποβάθρου. Αυτή η έλλειψη προόδου µπορεί να αποδοθεί σε εγγενή προβλήµατα που αφορούν στην πειραµατική µελέτη των επιληπτικών ασθενών. Τέτοια προβλήµατα είναι, για παράδειγµα, το ότι είναι συχνά δύσκολο να καταγραφούν σηµαντικοί παράγοντες όπως η συχνότητα των κρίσεων και η πηγή τους, και να εξακριβωθεί ότι συγκεκριµένα συµπτώµατα µεταξύ των κρίσεων αποδίδονται σε απαρατήρητα γεγονότα κατά τη διάρκεια των κρίσεων. Άλλο πρόβληµα είναι, για παράδειγµα, ότι οι συγκινησιακές διαταραχές που συµβαίνουν µεταξύ των κρίσεων µπορεί να επηρεαστούν από την αντισπασµωδική φαρµακευτική αγωγή, µε αποτέλεσµα είτε να επισκιαστούν είτε να αυξηθούν. Επίσης, η µεταβλητότητα της δοµικής και της λειτουργικής εγκεφαλικής παθολογίας στους επιληπτικούς καθιστά δύσκολη τη σύνδεση της συναισθηµατικότητας µε αλλαγές σε συγκεκριµένες εγκεφαλικές δοµές (Kalynchuk, 2000). Έτσι, η διαθεσιµότητα ενός ζωικού µοντέλου των συµπεριφορικών αλλαγών µεταξύ των κρίσεων διευκολύνει πολύ τη µελέτη των συγκινησιακών διαταραχών που λαµβάνουν χώρα µεταξύ των κρίσεων και σχετίζονται µε την επιληψία κροταφικού λοβού (Kalynchuk, 2000). Έχουν, πραγµατοποιηθεί, λοιπόν, αρκετές έρευνες χρησιµοποιώντας το kindling µοντέλο της επιληψίας κροταφικού λοβού. Το kindling αναφέρεται στην περιοδική χορήγηση ερεθισµάτων, τα οποία αρχικά δεν προκαλούν σπασµούς, σε συγκεκριµένες εγκεφαλικές περιοχές. Η χορήγηση αυτή έχει ως αποτέλεσµα την ανάπτυξη και τη σταδιακή εντατικοποίηση κινητικών κρίσεων (Goddard, 1969, όπως αναφέρεται στους Kalynchuk, 2000). Το kindling µπορεί να 4

πραγµατοποιηθεί απελευθερώνοντας διάχυτα ή εστιακά σε συγκεκριµένα εγκεφαλικά κέντρα διάφορους παράγοντες οι οποίοι προκαλούν σπασµούς (Kalynchuk, 2000). Το kindling έχει επιτευχθεί µε ηλεκτρική ή χηµική διέγερση του απιοειδή φλοιού, της αµυγδαλής, του ενδορρινικού φλοιού, του κοιλιακού ιππόκαµπου, του οσφρητικού βολβού, του κερκοφόρου πυρήνα και του πρόσθιου νεοφλοιού, σε είδη όπως τα ποντίκια, τα βατράχια, οι αρουραίοι, τα κουνέλια, οι γάτες, οι σκύλοι, οι πίθηκοι κλπ. (McNamara, 1980; Racine, 1978, όπως αναφέρεται στους Kalynchuk, 2000). Ωστόσο, οι αρουραίοι που γίνονται kindled µέσω διέγερσης της αµυγδαλής αποτελούν έγκυρα µοντέλα των ανθρώπινων εστιακών κρίσεων οι οποίες στη συνέχεια καταλήγουν σε γενικευµένους σπασµούς (Loscher, 1986; Racine, 1984, όπως αναφέρεται στους Kalynchuk, 2000). Αν και έχει παρατηρηθεί ένα µεγάλο εύρος συµπεριφορικών αλλαγών στους επιληπτικούς ασθενείς, αυτές που έχουν µοντελοποιηθεί συχνότερα σε εργαστηριακά ζώα χρησιµοποιώντας το µοντέλο kindling, είναι οι αλλαγές στο φόβο στο άγχος. Έτσι, ο Adamec (1993) (όπως αναφέρεται στους Kalynchuk, 2000) βρήκε ότι το µερικό (partial) kindling ( kindling το οποίο παράγει µετεκφορτίσεις αλλά όχι γενικευµένους σπασµούς) στην αµυγδαλή ή στον κοιλιακό ιππόκαµπο σε γάτες έχει ως αποτέλεσµα συµπεριφορικές αλλαγές οι οποίες διατηρούνται για µεγάλο χρονικό διάστηµα ανεξάρτητα από τους σπασµούς ή τις πυροδοτήσεις µεταξύ των κρίσεων. Οι Lloyd et al. (1989) (όπως αναφέρεται στους Kalynchuk, 2000) χρησιµοποιώντας το πρωτόκολλο του βραχύχρονου (short-term) kindling (τα ζώα λαµβάνουν τόσες διεγέρσεις 15-25 στην περίπτωση της διέγερσης της αµυγδαλής στους αρουραίους όσες για να παραχθούν τρεις συνεχόµενοι γενικευµένοι σπασµοί) στην αµυγδαλή των squirrel πιθήκων και έδειξαν ότι προκαλείται αύξηση στην αµυντικότητά τους και την κοινωνική τους απόσυρση. Οι Hiyoshi (1990) (όπως αναφέρεται στους Kalynchuk, 2000) χρησιµοποίησαν το πρωτόκολλο του βραχύχρονου kindling στην αµυγδαλή γατών και έδειξαν ότι µειώνεται το κατώφλι για να προκληθεί ηλεκτρικά αµυντικό γρύλισµα. Όσον αφορά στους αρουραίους, µε τη χρήση του ίδιου πρωτοκόλλου, οι Adamec and Morgan (1994), Helfer et al. (1996) και Nieminen et al. (1992) (όπως αναφέρεται στους Kalynchuk, 2000) έδειξαν ότι µειώνεται η εξερευνητική συµπεριφορά, οι Adamec (1990), Adamec and Mckay (1993), Helfer et al. (1996) και Nieminen et al. (1992) (όπως αναφέρεται στους Kalynchuk, 2000) έδειξαν ότι µειώνεται η εξερεύνηση στους ανοιχτούς βραχίονες σε υπερυψωµένο λαβύρινθο (ένδειξη άγχους), οι Helfer et al. 5

(1996) (όπως αναφέρεται στους Kalynchuk, 2000) έδειξαν ότι αυξάνεται η δυσκινησία σε τεστ κοινωνικής αλληλεπίδρασης, οι Henke and Sullivan (1985) (όπως αναφέρεται στους Kalynchuk, 2000) έδειξαν ότι αυξάνονται τα έλκη στοµάχου που προκαλούνται από το άγχος. Παρόµοια αποτελέσµατα τα οποία δείχνουν την αύξηση του φόβου και του άγχους µε τη χρήση του βραχύχρονου kindling βρέθηκαν και σε άλλες µελέτες. Έτσι, οι µεταξύ των κρίσεων µεταβολές της συγκινησιακής συµπεριφοράς, οι οποίες παράγονται από το βραχύχρονο kindling της αµυγδαλής φαίνεται να σχετίζονται µε αλλαγές στη συµπεριφορά που έχει να κάνει µε το φόβο και το άγχος (Kalynchuk, 2000). 6

Εµπειρική Έρευνα 1 «Μακρόχρονο kindling αµυγδαλής σε αρουραίους ως µοντέλο για τη µελέτη της µεταξύ των κρίσεων συναισθηµατικότητας στην επιληψία κροταφικού λοβού» Ερευνητικό ερώτηµα Οι Kalynchuk (2000) θέλησαν να διερευνήσουν το θέµα της εύρεσης ενός ζωικού µοντέλου για τη συναισθηµατικότητα µεταξύ των επιληπτικών κρίσεων, καθώς το θέµα αυτό, όπως αναφέρθηκε παραπάνω, είναι πάρα πολύ σηµαντικό για τη βελτίωση της ποιότητας των επιληπτικών ασθενών, αλλά και δύσκολο να διερευνηθεί µε µελέτες πάνω σε ανθρώπους. Έτσι, ανέπτυξαν ένα ζωικό µοντέλο της συναισθηµατικότητας µεταξύ των κρίσεων χρησιµοποιώντας µακρόχρονο (long-term) kindling (δηλαδή, 100 διεγέρσεις) της αµυγδαλής σε αρουραίους. Επέλεξαν το µακρόχρονο κι όχι το βραχύχρονο kindling διότι το µακρόχρονο πιθανόν να παράγει κάποιες αλλαγές στη συγκινησιακή συµπεριφορά κατά τη διάρκεια των κρίσεων, οι οποίες να µην είναι εµφανείς µετά το µερικό kindling και κάποιες αλλαγές οι οποίες είναι µεγαλύτερες και πιο αξιόπιστες συγκριτικά µε αυτές που είναι εµφανείς µετά το µερικό kindling. Οι 100 διεγέρσεις επιλέχθηκαν καθώς ήταν αρκετές ώστε όλα τα υποκείµενα να είναι καλά kindled, αλλά όχι τόσο καλά ώστε να παρουσιάζουν αυτογενείς κρίσεις οι οποίες να εµποδίζουν τα συµπεριφορικά τεστ. Επίσης, επιλέχθηκαν καθώς από προηγούµενες έρευνες είχε φανεί ότι οι 100 διεγέρσεις θα παρήγαγαν σηµαντικές αλλαγές στη συγκινησιακή συµπεριφορά. Έτσι, οι Kalynchuk (2000) διεξήγαγαν µια σειρά µελετών πάνω στις επιδράσεις του µακρόχρονου kindling στη συγκινησιακή συµπεριφορά. Συγκεκριµένα, θέλησαν να εξετάσουν την επίδραση των 100 διεγέρσεων στη συγκινησιακή συµπεριφορά, την επίδραση που έχουν διαφορετικοί αριθµοί διεγέρσεων, το εάν η συναισθηµατικότητα που προέρχεται από το kindling έχει αµυντικό ή επιθετικό χαρακτήρα, τη διατήρηση στο χρόνο της προερχόµενης από το kindling συναισθηµατικότητας, και την επίδραση του kindling σε διαφορετικές εγκεφαλικές περιοχές. 7

Μέθοδος Οι Kalynchuk (2000) ήλεγξαν την επίδραση των 100 kindling διεγέρσεων της αµυγδαλής στην αντίσταση των αρουραίων στο να τους αρπάξει κάποιος από ένα µη οικείο ανοιχτό πεδίο, προκειµένου να ελέγξουν την επίδραση των διεγέρσεων αυτών στη συγκινησιακή συµπεριφορά. Οι αρουραίοι είχαν ένα διεγερτικό ηλεκτρόδιο εµφυτευµένο στην αριστερή βασοπλευρική αµυγδαλή. Μετά από µια περίοδο µετεγχειρητικής ανάρρωσης, επτά ηµερών, κάποιοι από τους αρουραίους έλαβαν σπασµωδικές διεγέρσεις για τρεις φορές ανά ηµέρα και πέντε ηµέρες την εβδοµάδα, και κάποιοι άλλοι αρουραίοι έλαβαν πλασµατικές διεγέρσεις (ο διεγερτικός «οδηγός» ακουµπούσε στο ηλεκτρόδιο του αρουραίου αλλά δεν διερχόταν ρεύµα µέσα του). Μια µέρα µετά την τελευταία διέγερση, κάθε αρουραίος τοποθετούταν µόνος του σε ένα µη οικείο του ανοιχτό πεδίο για πέντε λεπτά. Μετά από πέντε λεπτά, ο κάθε αρουραίος πιανόταν αποφασιστικά από πάνω από έναν πειραµατιστή ο οποίος φορούσε ένα µεγάλο δερµάτινο γάντι. Η αντίσταση του αρουραίου να αρπαχτεί εκτιµιόταν µέσω της εξής κλίµακας: 0-δεν αντιστέκεται να πιαστεί, 1-βγάζει ήχους ή πετάγεται µακριά από το χέρι, 2-πετάγεται µακριά από το χέρι και βγάζει ήχους, 3- τρέχει µακριά από το χέρι, 4-τρέχει µακριά και βγάζει ήχους, 5-δαγκώνει ή προσπαθεί να δαγκώσει, 6-κάνει έναν επιθετικό σάλτο προς το χέρι του πειραµατιστή. Επίσης, Kalynchuk (2000) συνέκριναν τη συγκινησιακή συµπεριφορά των kindled αρουραίων που είχαν λάβει διαφορετικούς αριθµούς διεγέρσεων. Οι αρουραίοι έλαβαν 20, 60 ή 100 πλασµατικές διεγέρσεις ή διεγέρσεις της αριστερής βασοπλευρικής αµυγδαλής και ελέγχθηκαν για τη συγκινησιακή τους συµπεριφορά δύο µέρες µετά την τελικά διέγερση, µέσω του τεστ του ανοιχτού πεδίου και του τεστ του υπερυψωµένου λαβυρίνθου. Για να ελέγξουν οι Kalynchuk (2000) εάν οι αλλαγές στη συγκινησιακή συµπεριφορά είναι αµυντικής ή επιθετικής φύσεως, οι αρουραίοι δέχτηκαν και πάλι 100 πλασµατικές διεγέρσεις ή διεγέρσεις της αµυγδαλής και δύο µέρες µετά την τελευταία διέγερση ελέγχθηκαν σε ένα τεστ προσοµοίωσης κατοίκου-εισβολέα, στο οποίο οι ακολουθίες των επιθετικών και αµυντικών συµπεριφορών που συµβαίνουν στην αλληλεπίδραση µεταξύ του κατοίκου και του εισβολέα είναι διακρίσιµες. Κατά τη διάρκεια του δεκάλεπτου τεστ, κάθε kindled και πλασµατικά διεγερµένος αρουραίος ελέγχθηκε ως εισβολέας, ενώ οι κάτοικοι ήταν µη διεγερµένοι αρουραίοι ίδιας ηλικίας και ίδιου βάρους µε τον εισβολέα. Την επόµενη ηµέρα, οι αρουραίοι ελέγχθηκαν για 8

την αντίστασή τους να αρπαχθούν από το κλουβί-σπίτι τους και από ένα οικείο ανοιχτό πεδίο. Για να απαντήσουν στο ερώτηµα σχετικά µε το για πόσο χρονικό διάστηµα διατηρείται η συγκινησιακή συµπεριφορά αφού σταµατήσουν οι διεγέρσεις του kindling, οι Kalynchuk (2000) έλεγξαν αρουραίους για την αντίστασή τους να αρπαχτούν από ένα µη οικείο ανοιχτό πεδίο είτε µία ηµέρα, είτε µία εβδοµάδα, είτε έναν µήνα, είτε δύο µήνες µετά την τελευταία από τις 100 πλασµατικές διεγέρσεις ή διεγέρσεις αµυγδαλής. Τέλος, για να διερευνήσουν οι Kalynchuk (2000) εάν οι επιδράσεις του kindling στη συγκινησιακή συµπεριφορά αφορούν συγκεκριµένα στο kindling της αµυγδαλής, οι αρουραίοι δέχτηκαν πλασµατικές διεγέρσεις ή διεγέρσεις της βασοπλευρικής αµυγδαλής, του κοιλιακού ιππόκαµπου ή του κερκοφόρου πυρήνα. Αποτελέσµατα Από τα πειράµατά τους οι Kalynchuk (2000) βρήκαν τα παρακάτω αποτελέσµατα: Οι kindled αρουραίοι ήταν σηµαντικά πιο ανθεκτικοί στο να αρπαχτούν από το µη οικείο ανοιχτό πεδίο συγκριτικά µε τους πλασµατικά διεγερµένους. Οι αρουραίοι που έλαβαν 20 διεγέρσεις στην αµυγδαλή παρουσίασαν σηµαντικές αυξήσεις στη θιγµοταξία (τάση να µένει το ζώο στην περίµετρο του πεδίου) σε ένα µη οικείο ανοιχτό πεδίο, αλλά καµία άλλη αλλαγή στη συγκινησιακή συµπεριφορά. Οι αρουραίοι που έλαβαν 60 διεγέρσεις αµυγδαλής παρουσίασαν σηµαντικές µειώσεις στη δραστηριότητά τους στο ανοιχτό πεδίο, αυξήσεις στην αντίστασή τους να αρπαχτούν, και αυξήσεις στη δραστηριότητά τους στους ανοιχτούς βραχίνονες του υπερυψωµένου λαβυρίνθου. Οι αρουραίοι που έλαβαν τις 100 διεγέρσεις αµυγδαλής παρουσίασαν όλες τις παραπάνω αλλαγές και επιπλέον σηµαντικές αυξήσεις στις προσπάθειές τους να αποδράσουν από τον υπερυψωµένο λαβύρινθο πηδώντας από τους ανοιχτούς βραχίονες. Τα αποτελέσµατα αυτά έδειξαν ότι ο αριθµός και το µέγεθος των αλλαγών στη συγκινησιακή συµπεριφορά µετά από το kindling της αµυγδαλής είναι ανάλογα µε τον αριθµό των διεγέρσεων που δέχονται οι αρουραίοι. Όσον αφορά στην αµυντική ή επιθετική φύση των συγκινησιακών αλλαγών, τα αποτελέσµατα των Kalynchuk (2000) έδειξαν ότι οι kindled αρουραίοι παρουσίασαν 9

περισσότερες ενεργές αµυντικές συµπεριφορές, όπως αµυντικές όρθιες στάσεις σώµατος και αµυντικές επιθέσεις, και λιγότερες επιθετικές συµπεριφορές όπως πλάγιες επιδείξεις και δάγκωµα, συγκριτικά µε τους πλασµατικά διεγερµένους αρουραίους. Επίσης, οι kindled αρουραίοι παρουσίασαν πολύ υψηλά επίπεδα αντίστασης στο να αρπαχτούν από ένα µη οικείο ανοιχτό πεδίο, αλλά σχεδόν καµία αντίσταση στο να αρπαχτούν από το κλουβί-σπίτι τους. Οι πλασµατικά διεγερµένοι αρουραίοι δεν αντιστάθηκαν στο να αρπαχτούν και στις δύο συνθήκες. Σύµφωνα µε το ότι η µη οικειότητα µειώνει την επιθετικότητα και αυξάνει την άµυνα (Blanchard and Blanchard, 1988, όπως αναφέρεται στους Kalynchuk, 2000), τα αποτελέσµατα αυτά προτείνουν ότι η προερχόµενη από το kindling συγκινησιακή συµπεριφορά είναι στη φύση της κυρίως αµυντική. Ακόµη, φάνηκε ότι οι kindled αρουραίοι που ελέγχθηκαν µία µέρα µετά την τελευταία διέγερση ήταν σηµαντικά πιο ανθεκτικοί στο να αρπαχτούν συγκριτικά µε τους πλασµατικά διεγερµένους αρουραίους. Εάν και αυτή η επίδραση εξασθενούσε κάπως µε την πάροδο του χρόνου, οι αρουραίοι που ελέγχθηκαν δύο µήνες µετά την τελευταία διέγερση ήταν ακόµα σηµαντικά πιο ανθεκτικοί στο να αρπαχτούν συγκριτικά µε τους πλασµατικά διεγερµένους (Kalynchuk et al., 1988, όπως αναφέρεται στους Kalynchuk, 2000). Επιπλέον, παρόλο που η αντίσταση στην αρπαγή µειωνόταν µονοτονικά στον πρώτο µήνα µετά την τελευταία διέγερση, δεν υπήρχε διαφορά στην αντίσταση στην αρπαγή µεταξύ των αρουραίων που ελέγχθηκαν έναν µήνα και αυτών που ελέγχθηκαν δύο µήνες µετά την τελευταία διέγερση. Αυτό δείχνει ότι οι επιδράσεις του kindling στη φοβική συµπεριφορά είναι µακράς διάρκειας, εάν όχι και µόνιµες. Κατά συνέπεια, αυτό προτείνει ότι η συναισθηµατικότητα µεταξύ των κρίσεων συµβαίνει σαν αποτέλεσµα µακράς διάρκειας νευρωνικών αλλαγών οι οποίες συνοδεύουν την επιληπτική κατάσταση. Επίσης, οι Kalynchuk (2000) βρήκανε ότι το µακρόχρονο kindling της αµυγδαλής και το µακρόχρονο kindling του ιππόκαµπου παρήγαγαν σηµαντικές αυξήσεις στη συγκινησιακή συµπεριφορά, αλλά το µακρόχρονο kindling του κερκοφόρου πυρήνα όχι. Επίσης, οι αυξήσεις στη συγκινησιακή συµπεριφορά ήταν µεγαλύτερες µετά το kindling της αµυγδαλής απ ό,τι µετά το kindling του ιππόκαµπου. Αυτά τα αποτελέσµατα προτείνουν ότι η επίδραση του kindling στη συγκινησιακή συµπεριφορά µπορεί να περιορίζεται στο kindling των λιµβικών δοµών, καθώς και ότι η ενεργοποίηση νευρωνικών κυκλωµάτων που περιλαµβάνουν την αµυγδαλή και τον 10

ιππόκαµπο είναι σηµαντική για την έκφραση της προερχόµενης από το kindling συγκινησιακής συµπεριφοράς. 11

Εµπειρική Έρευνα 2 «Η έντονη µεταβολή της συγκινησιακής συµπεριφοράς στις επιληπτικές κρίσεις σχετίζεται µε αποσυγχρονισµό στα δίκτυα ρύθµισης συγκινήσεων» Ερευνητικό ερώτηµα Εξαιτίας του ότι οι µηχανισµοί µέσω των οποίων οι επιληπτικές εκφορτίσεις προκαλούν την έντονη συγκινησιακή συµπεριφορά µεταξύ και κατά τη διάρκεια των κρίσεων είναι άγνωστοι, οι Bartolomei et al. (2005) θέλησαν να παρέχουν πληροφόρηση σχετικά µε τις παθοφυσιολογικές διαδικασίες που εµπλέκονται στις ανθρώπινες εστιακές επιληψίες και σχετικά µε τη διερµηνεία της κλινικής σηµειολογίας. Η υπόθεση που έκαναν ήταν ότι η εµφάνιση της συγκινησιακής συµπεριφοράς κατά τη διάρκεια των επιληπτικών κρίσεων µπορεί να αντιστοιχεί σε ισχυρή δυσλειτουργία του φυσιολογικού συγχρονισµού των συγκινησιακών δικτύων. ηλαδή, ότι για την πραγµατοποίηση των συγκινησιακών διαταραχών θα πρέπει να υπάρξει τροποποίηση στις αλληλεπιδράσεις των εγκεφαλικών δοµών οι οποίες λαµβάνουν χώρα κατά τη διάρκεια των πρώτων δευτερολέπτων της κρίσης. Για την υπόθεσή τους βασίζονται στο ότι πολλές έρευνες έχουν ταυτοποιήσει εγκεφαλικές περιοχές οι οποίες σχηµατίζουν νευρωνικά δίκτυα που εξειδικεύονται για ποικίλες πτυχές της έκφρασης και της ρύθµισης της συγκίνησης. Αυτές οι περιοχές περιλαµβάνουν την αµυγδαλή, τον προµετωπιαίο φλοιό, τον υποθάλαµο, τον πρόσθιο φλοιό του προσαγωγίου, το µετωποκογχικό φλοιό, το νησαίο φλοιό και το κοιλιακό ραβδωτό σώµα. (Davidson and Irwin, 1999; Davidson et al., 2000; Phan et al., 2002, όπως αναφέρεται στους Bartolomei et al., 2005). Παράλληλα, είναι γενικά αποδεκτό ότι οι υψηλότερες εγκεφαλικές λειτουργίες απαιτούν την ενοποιηµένη δράση πολλών, κάποιες φορές ευρέως κατανεµηµένων εξειδικευµένων εγκεφαλικών περιοχών (Utah, 2001, όπως αναφέρεται στους Bartolomei et al., 2005) και ο σηµαντικότερος µηχανισµός για τέτοιες λειτουργικές αλληλεπιδράσεις είναι ο συγχρονισµός της ταλαντευόµενης νευρωνικής δραστηριότητας σε διαφορετικές εγκεφαλικές περιοχές (Singer, 1999, όπως αναφέρεται στους Bartolomei et al., 2005) 12

Μέθοδος Συµµετέχοντες: Για συµµετέχοντες επιλέχθηκαν τρεις ασθενείς µε µερική επιληψία ανθεκτική στα φάρµακα στους οποίους είχαν τοποθετηθεί ηλεκτρόδια στον εγκέφαλο για την προεγχειρητική εκτίµηση της επιληψίας τους. Τα κριτήρια που ικανοποιούσαν οι ασθενείς αυτοί για να επιλεχθούν για την έρευνα ήταν ότι οι κρίσεις που εκδήλωναν περιλάµβαναν έντονες αλλαγές της συγκινησιακής συµπεριφοράς ως την κύρια κλινική σηµειολογία, και ότι τα ηλεκτρόδια είχαν τοποθετηθεί έτσι ώστε να καταγράφουν από τις ακόλουθες περιοχές: στον µετωπιαίο φλοιό την έλικα προσαγωγίου, τον πλαγιοραχιαίο προµετωπιαίο φλοιό, τον µετωποκογχικό φλοιό και τις προκινητικές περιοχές, και στον κροταφικό λοβό την αµυγδαλή και τον κροταφικό πόλο. Υλικό: Το υλικό που χρησιµοποιήθηκε από τους Bartolomei et al. (2005) ήταν οι στερεοελεκτροεγκεφαλογραφικές (SEEG) καταγραφές οι οποίες επιτελέστηκαν µε τη χρήση των πολλαπλών ενδοεγκεφαλικών ηλεκτροδίων τα οποία ήταν τοποθετηµένα ενδοκρανιακά. Χρησιµοποιήθηκαν, επίσης, καταγραφές από µαγνητικό τοµογράφο (MRI) για τον ανατοµικό έλεγχο των εγκεφαλικών περιοχών. ιαδικασία: Τα σήµατα που καταγράφηκαν από τις διάφορες εγκεφαλικές περιοχές σε κάθε ασθενή, αναλύθηκαν πρώτα οπτικά. Σε κάθε ασθενή καταγράφηκαν 4-10 κρίσεις. Κάθε συµµετέχοντας-ασθενής είχε ένα στερεοτυπικό ηλεκτρο-κλινικό µοτίβο στις κρίσεις του. Επίσης, όπως καταγράφηκε από τα ηλεκτρόδια. για κάθε κρίση ήταν ορατή µια ηλεκτρική γρήγορη εκφόρτιση (συχνότητα γάµµα) µερικά δευτερόλεπτα πριν την εµφάνιση της πρώτης κλινικά εµφανούς συµπεριφορικής αλλαγής. Για κάθε ασθενή επιλέχθηκαν τρεις κρίσεις για την ανάλυση σήµατος. 13

Εικόνα 1. SEEG καταγραφή που απεικονίζει την έναρξη της κρίσης και την έναρξη της κλινηκής συµπεριφοράς (αλλαγή συγκινησιακής συµπεριφοράς). Φαίνονται τα σήµατα που έχουν καταγραφεί από την περιοχή του προσαγωγίου (CGBA24, CGBA32), τον πλαγιοραχιαίο µετωπιαίο φλοιό (DLPFC BA 9/46), την αµυγδαλή (Α), τον κροταφικό πόλο (ΤP) και τον µετωποκογχικό φλοιό (OFC) (Bartolomei et al., 2005). Στη συνέχεια, και σύµφωνα µε την υπόθεσή τους ότι η εµφάνιση των κλινικών συµπτωµάτων σχετίζεται µε έντονη τροποποίηση στις αλληλεπιδράσεις µεταξύ των εγκεφαλικών δοµών, οι οποίες πραγµατοποιούνται κατά τη διάρκεια των πρώτων δευτερολέπτων της κρίσης, οι Bartolomei et al. (2005) καθόρισαν την περίοδο ictal (ictal period - IP) ως την περίοδο µεταξύ της πρώτης εµφάνισης της γρήγορης εκφόρτισης στο EEG (έναρξη της κρίσης ηλεκτρικά) και του σηµείου στο EEG το οποίο συνοδεύεται από την πρώτη αντικειµενική κλινική αλλαγή στη συµπεριφορά (π.χ. αλλαγή στην έκφραση προσώπου, αναστάτωση, κλπ). Η έναρξη της περιόδου IP ταυτοποιήθηκε µέσω οπτικής παρακολούθησης της τροχιάς του EEG, και το τέλος της ταυτοποιήθηκε µέσω στενής ταυτόχρονης µελέτης του EEG και καταγεγραµµένου βίντεο του ασθενή. Η διάρκεια της IP περιόδου ποικίλε για τις διάφορες κρίσεις: στον έναν ασθενή η IP ήταν 5 δευτερόλεπτα, στον άλλον ασθενή ήταν 20 δευτερόλεπτα και στον άλλον ήταν 14 δευτερόλεπτα. Αυτή η EEG ΙP περίοδος συγκρίθηκε στη συνέχεια µε µια περίοδο EEG αποµακρυσµένη από την έναρξη της κρίσης, η οποία επιλέχθηκε ως αντιπροσωπευτική 14

της δραστηριότητας του φυσιολογικού υποβάθρου (background period - BKG). Για την περίοδο BKG επιλέχθηκε τυχαία µια περίοδος 20 δευτερολέπτων, για την ανάλυση. (Εικόνα 2). Εικόνα 2. Παράδειγµα υπολογισµού συσχέτισης µεταξύ µετωποκογχικού φλοιού και αµυγδαλής σε έναν ασθενή. Φαίνονται οι περίοδοι ενδιαφέροντος BKG και IP (Bartolomei et al., 2005) Προκειµένου να µελετήσουν τις αλληλεπιδράσεις µεταξύ των διάφορων περιοχών οι οποίες εµπλέκονταν ή δεν εµπλέκονταν στην έναρξη της κρίσης, οι Bartolomei et al. (2005) χρησιµοποίησαν µη γραµµική ανάλυση παλινδρόµησης για να υπολογίσουν τις αλληλεξαρτήσεις (το συγχρονισµό) µεταξύ εκείνων των περιοχών που είναι γνωστό ότι εµπλέκονται σε «συγκινησιακά δίκτυα» (Lopes da Silva et al., 1989; Meeren et al., 2002; Pijn and Lopes Da Silva, 1993; Pijn et al., 1991, όπως αναφέρεται στους Bartolomei et al., 2005) κατά τη διάρκεια της φάσης της κρίσης που µόλις προηγείται της κλινικής εµφάνισης των συµπεριφορικών εκδηλώσεων. Αποτελέσµατα Η παρακολούθηση των κρίσεων µέσω των SEEG αποκάλυψε κοινά συµπεριφορικά και κλινικά σηµεία. Η έναρξη των κρίσεων ήταν ξαφνική, χωρίς προειδοποίηση και χαρακτηριζόταν από έντονη αναστάτωση µε δραµατική συµπεριφορική αλλαγή που έδειχνε θυµό ή/και έντονο φόβο (κραυγές, ταραχή, 15

εκφράσεις προσώπου που έδειχναν τρόµο και θυµό). Η κρανιακή µαγνητική τοµογραφία (MRI) ήταν φυσιολογική στους δύο ασθενείς, και στον τρίτο έδειξε εστιακή φλοιική δυσπλασία, η οποία τοποθετούταν στην περιοχή του πρόσθιου προσαγωγίου. Όπως φαίνεται στην Εικόνα 1, σε κάθε ασθενή η εµφάνιση των κλινικών εκδηλώσεων στην έναρξη της κρίσης ακολουθούσε αµέσως µετά την εµφάνιση γρήγορων εκφορτίσεων χαµηλής τάσης (γάµµα περιοχή συχνοτήτων), επηρεάζοντας τουλάχιστον δύο από τις εγκεφαλικές δοµές που είναι γνωστό ότι εµπλέκονται σε «συγκινησιακά δίκτυα». Από τα αποτελέσµατα των Bartolomei et al. (2005), το πιο σταθερό χαρακτηριστικό που παρατηρήθηκε και στους τρεις ασθενείς ήταν µια αποσυσχέτιση µεταξύ του µετωποκογχικού φλοιού και της αµυγδαλής. Έτσι, φάνηκε ότι την περίοδο αµέσως πριν την έναρξη των συµπεριφορικών µεταβολών, συνέβαινε µια αποσυσχέτιση µεταξύ των παραπάνω εγκεφαλικών περιοχών, οι οποίες είναι γνωστό ότι εµπλέκονται στη συγκινησιακή ρύθµιση. 16

Συζήτηση Οι Kalynchuk (2000) ανέπτυξαν και χρησιµοποίησαν ένα ζωικό µοντέλο προκειµένου να µπορεί να µελετηθεί εκτενέστερα το θέµα των συγκινησιακών διαταραχών µεταξύ των κρίσεων σε ασθενείς µε επιληψία κροταφικού λοβού. Ωστόσο, όπως και οι ίδιοι σηµειώνουν, παρόλο που τα ζωικά µοντέλα διευκολύνουν πολύ τη µελέτη αυτού του θέµατος, πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στο να µη µεταφέρονται άµεσα και απόλυτα τα αποτελέσµατα των ερευνών στα ζώα, στην ανθρώπινη επιληπτική συνθήκη. Κι αυτό διότι στον άνθρωπο υπάρχει µεγάλη διαφοροποίηση στη συναισθηµατικότητα µεταξύ των κρίσεων, καθώς πολύ σηµαντικό ρόλο για την εκδήλωση αυτών παίζουν το περιβάλλον του ασθενή, το εγκεφαλικό ηµισφαίριο της εστίας της επιληψίας, τυχόν εγκεφαλικές δοµικές βλάβες, καθώς και η φαρµακευτική αγωγή. Η µεθοδολογία των πειραµάτων δε φάνηκε να έχει κάποιο κενό όσον αφορά στα συµπεριφορικά πειράµατα. Κάποιος θα µπορούσε να πει ότι επικεντρώθηκαν πολύ στη διέγερση της αµυγδαλής η οποία ούτως ή άλλως θεωρείται µέρος του συγκινησιακού δικτύου, και λίγο στη διέγερση του ιππόκαµπου και του κερκοφόρου πυρήνα, ενώ καθόλου στη διέγερση του µετωπιαίου φλοιού. Αυτό όµως έγινε γιατί ασχολήθηκαν αποκλειστικά µε την επιληψία κροταφικού λοβού. Με τη µελέτη τους, οι Bartolomei et al. (2005) θέλησαν να διερευνήσουν τους µηχανισµούς µέσω των οποίων οι επιληπτικές εκφορτίσεις προκαλούν την έντονη συγκινησιακή συµπεριφορά κατά τη διάρκεια των κρίσεων σε επιληψίες µετωπιαίου λοβού. Η µεθοδολογία τους ήταν απλή και ξεκάθαρη και στηρίχθηκε στην ταυτόχρονη παρατήρηση της συµπεριφοράς (κλινικής εικόνας) και των εγκεφαλικών αλλαγών (ηλεκτρική εικόνα - ηλεκτρεγκεφαλογραφήµατα) σε επιληπτικούς ασθενείς που ούτως ή άλλως τους είχαν τοποθετηθεί ηλεκτρόδια για την αξιολόγηση της επιληψίας τους προεγχειρητικά. Οι ασθενείς ήταν ασθενείς που παρουσίαζαν έντονες συγκινησιακές αλλαγές, και οι εγκεφαλικές περιοχές από τις οποίες έγιναν καταγραφές περιλάµβαναν όλες τις κύριες περιοχές για µια τέτοια µελέτη. Συνεπώς, η µεθοδολογία τους δε φαίνεται να είχε κάποιο κενό. Τα αποτελέσµατα των Kalynchuk (2000) προσφέρουν στην ερευνητική κοινότητα ένα ζωικό µοντέλο για τις συγκινησιακές διαταραχές µεταξύ των κρίσεων κατά την επιληψία κροταφικού λοβού, για να το χρησιµοποιήσει η κάθε ερευνητική οµάδα ανάλογα µε τα ερωτήµατά της πάνω στο θέµα. Επίσης, τα πορίσµατά τους 17

έριξαν κάποιο φως σε παρανοήσεις όπως για παράδειγµα το ότι οι επιληπτικοί ασθενείς είναι επιθετικοί, και σε θέµατα όπως το ρόλο που παίζει ο αριθµός των κρίσεων που έχει ένα άτοµο ή το χρονικό διάστηµα που κρατάνε οι συγκινησιακές επιδράσεις των κρίσεων. Τα αποτελέσµατα της έρευνας των Bartolomei et al. (2005) προτείνουν ότι η εµφάνιση των συγκινησιακών αλλαγών κατά τις επιληπτικές κρίσεις σχετίζεται µε απώλεια της ρύθµισης της φυσιολογικής συγκινησιακής επεξεργασίας. Ειδικά, όµως, ο σταθερός αποσυσχετισµός του µετωποκογχικού φλοιού και της αµυγδαλής ακριβώς πριν την εµφάνιση της συγκινησιακής συµπεριφορικής αλλαγής, παρουσιάζει ενδιαφέρον διότι αυτές οι δύο περιοχές, καθώς και οι συνδέσεις µεταξύ τους, σχετίζονται µε τη ρύθµιση του θυµού, της επιθετικής συµπεριφοράς και της παρορµητικότητας και µε την καταστολή των αρνητικών συγκινήσεων. Έτσι, τα αποτελέσµατα των Bartolomei et al. (2005) ίσως να επικεντρώνουν τις προσπάθειες των ερευνητών που ασχολούνται µε την εύρεση των µηχανισµών που ευθύνονται για τις µεταβολές των συγκινήσεων κατά τις επιληπτικές κρίσεις, στις περιοχές της αµυγδαλής και του µετωποκογχικού φλοιού, καθώς και στις αλληλεπιδράσεις αυτών. Σε συνέχεια της µελέτης των Bartolomei et al. (2005), µελλοντικές έρευνες θα πρέπει να γίνουν και σε ασθενείς µε επιληψία κροταφικού λοβού οι οποίοι επίσης να παρουσιάζουν έντονες συγκινησιακές αλλαγές. Επίσης θα πρέπει να γίνει ταυτόχρονη παρατήρηση των εγκεφαλογραφηµάτων των ασθενών και της συµπεριφοράς τους κατά τα χρονικά διαστήµατα ανάµεσα στις κρίσεις, προκειµένου να διερευνηθούν περισσότερο και οι µηχανισµοί που ευθύνονται για τις συγκινησιακές αλλαγές µεταξύ των κρίσεων, είτε αυτές απέχουν λεπτά και ώρες, είτε απέχουν ηµέρες και εβδοµάδες. Επίσης, σε συνέχεια της µελέτης των Kalynchuk (2000), και σε συνδυασµό µε τη µελέτη των Bartolomei et al. (2005), θα ήταν ενδιαφέρον να γίνουν εγκεφαλικές καταγραφές και ταυτόχρονη παρατήρηση των όποιων συµπεριφορών σε ζωικά µοντέλα, προκειµένου να µελετηθεί το εάν µπορεί να βγει κάποιο συµπέρασµα για τις συγκινησιακές µεταβολές στα ζώα κατά τη διάρκεια των κρίσεων και όχι µόνο µεταξύ αυτών. Και αντίστροφα, θα ήταν ενδιαφέρον να γίνουν κατάλληλα συµπεριφορικά πειράµατα σε επιληπτικούς ασθενείς σε χρονικά διαστήµατα µεταξύ των κρίσεων. Ακόµη, και πάλι σε συνδυασµό των δύο µελετών, θα ήταν ενδιαφέρον να επαναληφθούν οι µεθοδολογίες, αλλά οι Kalynchuk (2000) να ασχοληθούν µε την επιληψία µετωπιαίου λοβού αντί κροταφικού, και οι Bartolomei et al. (2005) να ασχοληθούν µε την επιληψία κροταφικού λοβού αντί µετωπιαίου. Εφόσον αυτό είναι 18

δυνατό να επιτευχθεί, θα ήταν ενδιαφέρον να γίνει µια σύγκριση των µελετών αναµεταξύ τους και να συγκριθούν τα αποτελέσµατα για τις επιληψίες κροταφικού λοβού µε αυτές του µετωπιαίου, καθώς επίσης να αντιπαρατεθούν τα αποτελέσµατα για τα ζωικά µοντέλα µε αυτά των ανθρώπων. 19

Βιβλιογραφία Bartolomei, F., Trebuchon, A., Gavaret, M., Regis, J., Wendling, F., Chauvel, P. (2005). Acute alteration of emotional behaviour in epileptic seizures is related to transient desynchrony in emotion-regulation networks. Clinical Neurophysiology, 116 (2005), 2473-2479. Kalynchuk, L.E. (2000). Long-term amygdale kindling in rats as a model for the study of interictal emotionality in temporal lobe epilepsy. Neuroscience and Behavioral Reviews, 24(2000), 691-704. 20