Tema 23. Biosíntesis de lípidos. Síntesis de ácidos grasos; topología. Reacciones de la síntesis de ácidos grasos, complejo de la ácido graso sintasa. Sistema de lanzadera del citrato. Analogía y diferencias entre la oxidación y la síntesis de ácidos grasos de cadena saturada. Síntesis de ácidos grasos de cadena larga. Síntesis de ácidos grasos de cadena no saturada. Regulación de la síntesis de ácidos grasos. Biosíntesis de triacilgliceroles. Regulación. Biosíntesis de fosfolípidos de membrana: vías procarióticas y eucarióticas; Interrelación de las vías de síntesis de fosfolípidos. Síntesis de plasmalógenos y glicerofosfolípidos. Metabolismo de icosanoides. BIOQUÍMICA-1º de Medicina Dpto. Biología Molecular José C Rodríguez Rey 1 La disminución de los niveles de glucosa, la preparación para el ejercicio o las situaciones de estrés provocan la degradación de TAGs y ácidos grasos Adrenalina Glucagón Cortisol TAG Acidos grasos GLUCOSA PIRUVATO OAA Ciclo de Krebs NADH FADH 2 2
En condiciones de ayuno prolongado el acetil CoA se deriva hacia la producción de cuerpos cetónicos Glucagón TAG Acidos grasos Cuerpos cetónicos GLUCOSA PIRUVATO OAA Ciclo de Krebs NADH FADH 2 3 En presencia de un exceso de glucosa el acetil CoA se deriva a la síntesis de ácidos grasos Insulina TAG Acidos grasos Insulina Cuerpos cetónicos GLUCOSA PIRUVATO OAA Ciclo de Krebs NADH FADH 2 4
Origen de los átomos de carbono del ácido palmítico CH 3 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -COO - Malonil CoA 1. Tejidos que realizan la síntesis y localización celular 2. Síntesis de malonil CoA (acetil CoA carboxilasa) 3. Química de las reacciones de condensación. 4. Estructura de la sintasa de ácidos grasos 5. Fuentes de poder reductor 6. Origen del acetil CoA (lanzadera de citrato) 7. Regulación 8. Síntesis de otros ácidos grasos a partir del ácido palmítico 9. Los ácidos grasos como precursores de lípidos complejos 5 La carboxilación de Acetil-CoA proporciona un precursor para la síntesis de ácidos grasos Biotina Biotin carboxilasa Transcarboxilasa MALONIL CoA Lys PPB PPB- Proteína portadora de Biotina 6
La carboxilasa de mamíferos es una proteína con tres dominios funcionales Biotina carboxilasa Biotina PPB PPB transcarboxilasa PPB- Proteína portadora de biotina MALONIL CoA 7 REACCIONES QUIMICAS DE LAS SINTESIS DE ACIDOS GRASOS 1. β- Cetoacil ACP sintasa O CH 3 -C- + O O - O-C-CH 2 -C- CO 2 O O CH 3 -C-CH 2 -C- β- cetoacil ACP 2. β-cetoacil ACP reductasa H O O O CH 3 -C-CH 2 -C- + NADPH NADP + + CH 3 -C-CH 2 -C- OH 3. β D-hidroxiacil ACP deshidratasa β D-hidroxiacil ACP H 2 O H CH 3 -C O H O CH 3 -C-CH 2 -C- OH C-C- H 2 trans Enoil ACP 4. Enoil ACP reductasa H CH 3 -C O C-C- H + NADPH NADP + + O CH 3 -CH 2 -CH 2 -C- Acil ACP 8
En posteriores ciclos se van añadiendo grupos de dos átomos de carbono hasta llegar al palmitato, punto final de la síntesis. 1 er ciclo 2º ciclo Sintasa de ácidos grasos 3 er ciclo 4 ciclos Palmitato 9 Estructura de la Sintasa de ácidos grasos de E coli Proteína portadora de acilos β- cetoacil-acp sintasa Malonil CoA-ACP transferasa -ACP transacetilasa β- cetoacil-acp reductasa Enoil ACP reductasa β- D hidroxiacil-acp deshidratasa La sintasa de a grasos de mamíferos tiene todas las actividades en una sola proteína PM 240.000 10
La -ACP transacetilasa transfiere un acetilo a una cisteína del dominio con actividad sintasa Resto Cys Transferasa de acetilo Transferasa de malonilo 11 La Malonil CoA -ACP transferasa transfiere el malonilo por unión al grupo SH de la Fosfopantoteína de la ACP Fosfopantoteína Cadena lateral (Ser) Malonil CoA ácido pantoténico 4 -fosfopantoteína Sitio de unión del malonilo 12
Reacción de condensación catalizada por la cetoacil sintasa Malonil CoA Actividad β cetoacil sintasa (KS) 1. Condensación β- cetobutiril-acp 13 Reducción del grupo ceto (reductasa de β cetoacilos) Actividad reductasa de β cetoacilos β- cetobutiril-acp Reducción del grupo β ceto β- hidroxibutiril-acp 14
Deshidratación Trans 2 - butenoil-acp deshidratación β- hidroxibutiril-acp 15 Hidrogenación del doble enlace ( Enoil ACP reductasa) Butiril-ACP Saturación del doble enlace Trans 2 - butenoil-acp 16
Translocación de la cadena recién formada a la cisteína de la sintasa Butiril-ACP 17 Origen del NADPH utilizado en la síntesis de ácidos grasos Enzima málico G6PDH 6-fosfogluconato DH 18
El acetil CoA abandona la mitocondria en forma de citrato Matriz M interna Mitocondrial Citoplasma Citrato Transportador de citrato Citrato CoA + ATP Citrato sintasa Citrato liasa OAA NADH + H + NAD + Malato DH Malato Transportador de malato/αkg Malato DH OAA Malato NADH + H + NAD + CO2 + ATP Piruvato carboxilasa Piruvato Transportador de piruvato Enzima málico Piruvato NADP + CO 2 + NADPH + H + 19 El palmitato es el precursor de los otros ácidos grasos ER ER ER ER Acidos grasos esenciales ER Citoplasma ER 20
Reacciones de elongación de ácidos grasos 1. Acido graso elongasa del RE 1. Utiliza malonil CoA 2. Las cadenas están unidas a CoA en vez de a ACP 3. Las actividaddes enzimáticas están localizadas en proteínas diferentes. 2. Elongación en el citoplasma 1. Los sustratos son los ácidos grasos de 10 átomos de carbono y los insaturados. 2. En el cerebro los sustratos son los ácidos grasos de cadena muy larga, que se utilizan en la síntesis de esfingolípidos. Esta actividad aumenta mucho durante la mielinización. 3. Elongación mitocondrial 1. Es el proceso inverso de la β-oxidación 2. El donador es el acetil CoA 21 La desaturación de ácidos grasos (membrana del RE liso) la lleva a cabo una oxidasa de función mixta Acil graso-coa saturado Acil graso CoA desaturasa Acil graso-coa monoinsaturado 22
La acetil CoA carboxilasa es el principal enzima regulador de la síntesis de ácidos grasos Insulina El enzima es más activo en forma de polímero Citrato + Desfosforilación PROTOMEROS FILAMENTOS ( ACTIVIDAD) - - Fosforilación Leptina Palmitil CoA Glucagón Adrenalina Cortisol 23 Comparación entre la síntesis y la degradación de ácidos grasos SINTESIS DEGRADACION Proceso activo después de las comidas ayuno y ejercicio estado de buena alimentación Principales tejidos hígado tejido adiposo hígado y músculo glándula mamaria Compartimento Citosol Mitocondria Donador de C/producto malonil CoA() Oxidante/reductor NADPH NAD y FAD Control alostérico Citrato y palmitil CoA Malonil CoA Control hormonal AcetilCoA carboxilasa A nivel de la lipasa y de CATI (Insulina/Glucagón) (Insulina/Glucagón/adrenalina) Producto Palmitato 24
NOMENCLATURA DE PROSTAGLANDINAS Serie 1 PGE 2 serie 2 tipo de anillo Serie 2 Serie 3 Marks y cols. Basic Medical Biochemistry 25 SINTESIS DE PROSTAGLANDINAS Y TROMBOXANOS Ciclooxigenasa (COX) Acido araquidónico PEROXIDASA PGE 2 PGH2 Sintasas específicas de tejidos PGI 2 (Prostaciclina) Endotelio vascular Vasodilatación Inhibe agregación plaquetaria Tromboxano (TXA 2 ) Plaquetas Estimula agregación plaquetaria Produce vasoconstricción Marks y cols. Basic Medical Biochemistry 26
VIA DE LA LIPOXIGENASA 5 Ácido araquidónico 5 lipooxigenasa Acido 5-hidroperóxido- Icosatetraenoico (HPETE) LEUCOTRIENO LTB4 Marks y cols. Basic Medical Biochemistry 27 LOS FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA SON LA PRINCIPAL RESERVA DE ACIDO ARAQUIDONICO Membrana celular Estímulo (citoquinas, histamina) Fosfatidil colina PIP 2 Fosfolipasa A 1 Fosfolipasa A 2 + Fosfolipasa C - Acido araquidónico 1,2 DAG Fosfolipasa A 2 Lipocortinas Macrocortinas Acido araquidónico MAG Fosfolipasa C Fosfolipasa D Corticoides Acido araquidónico 28
LA ASPIRINA ES UN INHIBIDOR IRREVERSIBLE DE LAS CICLOOXIGENASAS COX Aspirina COX acetilada Salicilato Acetil-salicílico (inactiva) COX 1 Membrana ER IBUPROFENO 29 ESTRUCTURA DE LOS LIPIDOS COMPLEJOS Lípidos de almacenamiento (neutros) Fosfolípidos Lípidos de membrana (polares) Glucolípidos Triacilgliceroles Glicerofosfolípidos Esfingolípidos Esfingolípidos Acido graso Acido graso Glicerol Acido graso Glicerol Acido graso Esfingosina Acido graso Esfingosina Acido graso Acido graso PO 4 Alcohol PO 4 Colina Mono/oligosacárido 30
Para la síntesis de triacil- gliceroles los ácidos grasos se unen al glicerolfosfato para formar ácido fosfatídico L-Glicerol-3- fosfato Acil transferasa Acil-CoA sintasa Acil transferasa Acil-CoA sintasa ACIDO FOSFATIDICO 31 El ácido fosfatídico es un precursor de TAGs y glicerofosfolípidos ACIDO FOSFATIDICO Acido fosfatídico fosfatasa Unión del grupo de cabeza (etanolamina, colina, serina ) unido a CDP DIACILGLICEROL Acil transferasa Grupo de Cabeza GLICEROFOSFOLIPIDO TRIACILGLICEROL 32
La Insulina es el principal regulador de la síntesis de Triacilgliceroles Carbohidratos de la dieta Proteínas de la dieta GLUCOSA AMINOACIDOS INSULINA ACETIL CoA ACIDOS GRASOS TRIACILGLICEROLES 33 ORIGEN DEL GLICEROL- 3- FOSFATO GLUCOSA Gliceroneogénesis a partir de piruvato GLICEROL DHAP GLICEROL 3 P DH GLICEROL QUINASA (solo en hígado) GLICEROL 3 FOSFATO 34
La Gliceroneogénesis es una versión abreviada de la gluconeogénesis G3P G3P DH DHAP PEP PEP Carboxiquinasa PEP OAA Piruvato Carboxilasa PIRUVATO 35 CICLO DEL TRIACIL GLICEROL LPL GLICEROL GLICEROL 100 TAGs en lipoproteinas TAG TAG 75 ACIDO GRASO AG- Albúmina ACIDO GRASO GLICEROL-3- P GLICEROL-3- P TEJIDO ADIPOSO SANGRE HIGADO 36
Los glucocorticoides controlan el ciclo de los TAGs regulando la expresión del gen de la PEPCK TEJIDO ADIPOSO LPL SANGRE GLICEROL HIGADO GLICEROL TAGs en lipoproteinas TAG TAG ACIDO GRASO GLICEROL-3- P AG- Albúmina ACIDO GRASO GLICEROL-3- P PEPCK Θ TEJIDOS + PEPCK PIRUVATO PIRUVATO Gen de PEPCK Glucocorticoides 37 Las Tiazolidinodionas regulan la glicerogénesis en el tejido adiposo TEJIDO ADIPOSO LPL SANGRE GLICEROL HIGADO GLICEROL TAGs en lipoproteinas TAG TAG ACIDO GRASO GLICEROL-3- P AG- Albúmina ACIDO GRASO GLICEROL-3- P TEJIDOS PEPCK PEPCK + PIRUVATO PIRUVATO Gen de PEPCK TIAZOLIDINODIONAS 38