ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΩΝ ΔΙΑΤΑΡΑΧΩΝ ΤΗΣ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΑΣ ΘΡΕΨΗΣ ΣΤΑ ΕΠΙΠΕΔΑ ΤΩΝ ΝΕΥΡΟΠΕΠΤΙΔΙΩΝ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΩΝ ΔΙΑΤΑΡΑΧΩΝ ΤΗΣ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΑΣ ΘΡΕΨΗΣ ΣΤΑ ΕΠΙΠΕΔΑ ΤΩΝ ΝΕΥΡΟΠΕΠΤΙΔΙΩΝ ΟΝΟΜΑ ΦΟΙΤΗΤΗ ΣΤΕΡΓΙΟΥ ΕΥΑΝΘΙΑ ΟΝΟΜΑ ΕΠΙΒΛΕΠΟΝΤΑ ΚΑΘΗΓΗΤΗ ΔΡΟΣΟΥ-ΑΓΑΚΙΔΟΥ ΒΑΣΙΛΙΚΗ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ ΝΟΕΜΒΡΙΟΣ 2006

2 ΠΕΡΙΛΗΨΗ Εισαγωγή. Οι διαταραχές της ενδομήτριας θρέψης προδιαθέτουν στην εμφάνιση παχυσαρκίας, σακχαρώδη διαβήτη και άλλων νοσημάτων φθοράς, επαναπρογραμματίζοντας τους ρυθμιστικούς μηχανισμούς του μεταβολισμού. Είναι πιθανό να μεταβάλλουν τη σύνθεση, έκκριση ή λειτουργία των νευροπεπτιδίων, όπως η γαλανίνη, που εμπλέκεται στη ρύθμιση της πρόσληψης τροφής και του μεταβολισμού, ιδιαίτερα των λιπιδίων, και στην εμφάνιση παχυσαρκίας και σακχαρώδη διαβήτη. Ο σκοπός της μελέτης ήταν να εκτιμήσει την επίδραση του διαταραχών της ενδομήτριας θρέψης στα επίπεδα του νευροπεπτιδίου γαλανίνη στον ομφάλιο λώρο. Ασθενείς-μέθοδοι. Μελετήθηκαν 37 νεογνά με ηλικία κύησης >34 εβδομάδες, που γεννήθηκαν στο Ιπποκράτειο ΓΠΝ Θεσσαλονίκης. Από αυτά, 13 νεογνά ήταν κανονικά για την ηλικία κύησης χωρίς ιστορικό διαβήτη στη μητέρα, 12 είχαν ενδομήτρια καθυστέρηση της ανάπτυξης (βάρος γέννησης κάτω από τη 10η εκατοστιαία θέση για τη ηλικία κύησης) και 12 ήταν νεογνά μητέρων με σακχαρώδη διαβήτη. Καταγράφηκαν τα σωματομετρικά στοιχεία και τα νοσήματα της μητέρας, το μαιευτικό της ιστορικό, τα προβλήματα κύησης και τοκετού, τα σωματομετρικά χαρακτηριστικά του νεογνού και τα περιγεννητικά προβλήματα. Τα επίπεδα γαλανίνης μετρήθηκαν στο αίμα της μητέρας αμέσως πριν τον τοκετό και στο αίμα του ομφάλιου λώρου, με RIA με έτοιμα kit του εμπορίου (Phoenix Pharmaceutical, Belmont, CA). Αποτελέσματα. Τα επίπεδα γαλανίνης στον ομφάλιο λώρο δεν διέφεραν μεταξύ των 3 ομάδων νεογνών ούτε συσχετίζονταν με τις σωματικές διαστάσεις και το δείκτη Ponderal των νεογνών. Τα επίπεδα της γαλανίνης πλάσματος στις μητέρες με διαβήτη ήταν σημαντικά χαμηλότερα από τις υπόλοιπες μητέρες. Συμπερασματικά, οι διαταραχές της ενδομήτριας θρέψης δεν φαίνονται να επηρεάζουν τα επίπεδα γαλανίνης του αίματος του ομφάλιου λώρου. Ενδεχομένως, η διαταραχή της γαλανίνης να γίνεται εμφανής αργότερα, αν το βρέφος βρεθεί σε περιβάλλον με πλούσια προσφορά θρεπτικών ουσιών. Γι αυτό, μελέτη των επιπέδων γαλανίνης σε μεγαλύτερη ηλικία πιθανώς να προσφέρει σημαντικές πληροφορίες αναφορικά με την εμπλοκή της στους μηχανισμούς με τους οποίους οι διαταραχές της ενδομήτριας θρέψης επηρεάζουν την πρόσληψη τροφής και βάρους καθώς και το μεταβολισμό στη μετέπειτα ζωή. Αbstract Introduction. The intrauterine growth retardation predisposes to the development of obesity, diabetes mellitus and other adult diseases, remodelling the regulatory mechanisms of the metabolism. Its possible to change the synthesis, the secretion or the function of neuropeptides like galanin, which is involved in the regulation of feeding and metabolism, especially of the lipids, and in the development of obesity and diabetes mellitus. The aim of the study was to assess the impact of the intrauterine growth retardation to the

3 levels of the neuropeptide galanin in the cord blood. Patients-methods. 37 neonates with gestational age > 34 weeks, who were born at the Ippokrateio General University of Thessaloniki were studied. Among these, 13 neonates were appropriate for gestational age without a history of diabetes mellitus of the mother, 12 were small for gestational age ( birth weight below the 10th centile corrected for the the gestational age) and 12 were neonates of mothers with diabetes mellitus. The characteristics and the diseases of the mother, the obstetric and the perinatal history, the characteristics of the neonates and the perinatal problems were recorded. The galanin levels were measured in the mothers blood immediately before the delivery and in the cord blood, by RIA. (Phoenix Pharmaceutical, Belmont, CA). Results. The galanin levels in the cord blood did not differ among the 3 groups of the neonates and did not correlate with the body size and the ponderal index of the neonates. The galanin blood levels at the mothers with diabetes mellitus were significantly lower comparing to the other mothers. In conclusion, the intrauterine growth retardation does not seem to affect the galanin levels in the cord blood. It is likely that the galanin disorder is obvious later, if the neonate is brought up at a nutritionally favorable environment. So the study of the galanin levels at a more advanced age could possibly provide us with important information regarding the role of galanin in the mechanisms with the intrauterine growth retardation influences the food intake and the weight gain as well the metabolism in the later life. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Α. ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΑΣ ΘΡΕΨΗΣ Το έμβρυο αναπτύσσεται σε ένα περιβάλλον που έχει σαν κύριους στόχους του να του προσφέρει τα συστατικά που χρειάζεται για την ανάπτυξή του και να το προστατεύσει από διάφορους εξω-εμβρυϊκούς παράγοντες που θα μπορούσαν να επηρεάσουν τη φυσιολογική του ανάπτυξη. Ωστόσο, δεν είναι πλήρως απομονωμένο, αλλά επικοινωνεί με το μητρικό περιβάλλον διαμέσου της πλακουντιακής κυκλοφορίας, ώστε είναι δυνατό η ανάπτυξή του να επηρεαστεί από διάφορους παράγοντες προερχόμενους από τη μητέρα, τη μητροπλακουντιακή μονάδα ή ακόμη και από το εξωτερικό περιβάλλον. Οι παράγοντες αυτοί μπορούν να επηρεάσουν την αύξηση του εμβρύου, είτε διαταράσσοντας την προσφορά θρεπτικών ουσιών και τη λειτουργία των νευρο-ενδοκρινικών και μεταβολικών του συστημάτων είτε επηρεάζοντας το ίδιο το δυναμικό κυτταρικής αύξησης και πολλαπλασιασμού του εμβρύου, όπως μπορεί να συμβεί σε διάφορα γενετικά νοσήματα. Οι

4 διαταραχές της ενδομήτριας θρέψης και αύξησης μπορεί να οδηγήσουν είτε σε ενδομήτρια καθυστέρηση της ανάπτυξης (ΕΜΚΑ) είτε σε μακροσωμία του εμβρύου. Α.1. ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΑ ΚΑΘΥΣΤΕΡΗΣΗ ΤΗΣ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ Α.1.1. Ορισμοί Έχουν χρησιμοποιηθεί διάφοροι όροι για να χαρακτηρίσουν τα νεογέννητα με ΕΜΚΑ, όπως είναι «νεογνά με υπολειπόμενη ενδομήτρια ανάπτυξη» ή «μικρά για την ηλικία κύησης νεογνά». Οι όροι αυτοί δεν είναι ταυτόσημοι αλλά χαρακτηρίζουν διαφορετικές καταστάσεις, οι οποίες, ωστόσο, παρουσιάζουν ευρεία αλληλοεπικάλυψη. Έτσι, ως νεογνά με ΕΜΚΑ ή υπολειπόμενη ενδομήτρια ανάπτυξη χαρακτηρίζονται εκείνα που δεν μπόρεσαν να πετύχουν τη γενετικά καθορισμένη αύξηση. Από την άλλη πλευρά, ως «μικρά για την ηλικία κύησης νεογνά» [ή small for dates (SFD) ή small for gestational age (SGA)] χαρακτηρίζονται τα νεογνά με βάρος γέννησης μικρότερο από την 3η ή 10η εκατοστιαία θέση για την ηλικία κύησης. Αν και τα περισσότερα SGA νεογνά πάσχουν από ενδομήτρια καθυστέρηση της ανάπτυξης, ορισμένα από αυτά έχουν μικρό βάρος γέννησης λόγω ιδιοσυστασίας και κληρονομικών παραγόντων (π.χ. κοντοί γονείς), χωρίς να πάσχουν από ενδομήτρια καθυστέρηση της ανάπτυξης. Από την άλλη πλευρά, τα νεογνά με ΕΜΚΑ είναι συνήθως SGA, αλλά μερικά από αυτά έχουν βάρος μεγαλύτερο από την 10 η εκατοστιαία θέση και είναι AGA (appropriate for gestational age). Δηλαδή, όλα τα νεογνά με ΕΜΚΑ δεν ανήκουν στην κατηγορία των SGA και όλα τα SGA δεν έχουν χαμηλό βάρος λόγω ΕΜΚΑ. Ο προσδιορισμός του βάρους γέννησης αποτελεί μέθοδο χαμηλής ευαισθησίας για την ανίχνευση των νεογνών με ΕΜΚΑ. Ο δείκτης ponderal [ΒΓ(g)/ΜΣ(cm) 3 100] ή άλλοι δείκτες, όπως είναι οι σχέσεις περίμετρος κεφαλής/ βάρος γέννησης ή μήκος σώματος, μήκος μηριαίου/περίμετρος κοιλίας, περίμετρος κεφαλής/περίμετρος κοιλίας και το πάχος των δερματικών πτυχών, αποτελούν πιο ευαίσθητες μεθόδους για την ανίχνευση των νεογνών με ΕΜΚΑ στην εμβρυϊκή και νεογνική περίοδο (Fanaroff 2001). Α.1.2. Tαξινόμηση IUGR Η ενδομήτρια καθυστέρηση της ανάπτυξης διακρίνεται σε συμμετρική, ασύμμετρη και ενδιάμεση ΕΜΚΑ. Στη συμμετρική ΕΜΚΑ, η περίμετρος κεφαλής, το βάρος γέννησης και το μήκος σώματος είναι συμμετρικά ελαττωμένα κάτω από την 10 η εκατοστιαία θέση για την ηλικία κύηση και ο δείκτης ponderal είναι φυσιολογικός. Οφείλεται είτε σε ελαττωμένο γενετικό δυναμικό του εμβρύου (συγγενής λοίμωξη ή γενετικό νόσημα) ή σε εξωτερικούς παράγοντες που επέδρασαν σε πρώιμη φάση της κύησης. Στον άνθρωπο τα αίτια της συμμετρικής ΕΜΚΑ είναι κυρίως ενδογενή (γενετικά και συγγενείς ανωμαλίες) και μερικές φορές εξωγενή (λοιμώξεις, φάρμακα, αλκοόλ, κάπνισμα, ηρωίνη και σοβαρή υποθρεψία της

5 μητέρας). Στην ασύμμετρη ΕΜΚΑ, το βάρος σώματος είναι ασύμμετρα ελαττωμένο σε σχέση με το μήκος σώματος και την περίμετρο κεφαλής που είναι φυσιολογικά ή προσεγγίζουν καλύτερα τις φυσιολογικές εκατοστιαίες θέσεις για την ηλικία κύησης. Ο δείκτης ponderal είναι ελαττωμένος. Είναι κυρίως αποτέλεσμα πλακουντιακής ανεπάρκειας, μητρικής υποθρεψίας ή παραγόντων που επέδρασαν όψιμα στο τέλος του 2ου ή στις αρχές του 3ου τριμήνου της κύησης. Στον τύπο αυτό, εμφανίζεται το φαινόμενο της διάσωσης του εγκεφάλου, δηλαδή δεν επηρεάζεται η ανάπτυξή του. Ωστόσο, αν η διαταραχή αρχίσει νωρίς στο 2ο τρίμηνο της κύησης, είναι δυνατό να επηρεαστεί η ανάπτυξη του εγκεφάλου και χαρακτηρίζεται ενδιάμεσος τύπος ΕΜΚΑ (Gomella 2004). Α.1.3. Aιτιολογία της ενδομήτριας καθυστέρησης της ανάπτυξης Τα αίτια που μπορεί να προκαλέσουν ΕΜΚΑ είναι πολλά και μπορούν να προέρχονται από το έμβρυο, τη μήτρα και τον πλακούντα καθώς και από τη μητέρα Οι παράγοντες από το έμβρυο περιλαμβάνουν: γενετικούς παράγοντες (φυλετικές, εθνικές και πληθυσμιακές διαφορές, γενετικές διαταραχές, χρωμοσωμικές ανωμαλίες, δυσμορφικά σύνδρομα) συγγενείς λοιμώξεις σύμφυτες διαταραχές του μεταβολισμού Οι παράγοντες από τη μητέρα περιλαμβάνουν: Νοσήματα της μητέρας (σοβαρή αναιμία με Ht<30, καρδιοαναπνευστική ή νεφρική νόσο, αθηρωμάτωση, χρόνια υπέρταση, σακχαρώδη διαβήτη, νοσήματα κολλαγόνου, θρομβοφιλία, κ.α.) φάρμακα, ναρκωτικά, κάπνισμα, αλκοόλ Επιπλοκές της κύησης (προεκλαμψία, πολυδυμία) διαμονή σε μεγάλο υψόμετρο Οι παράγοντες από τον πλακούντα περιλαμβάνουν: ελαττωμένη μητροπλακουντιακή ροή αίματος πρόωρη αποκόλληση πλακούντα, προδρομικός πλακούντας χοριοαμνονίτιδα, φλεγμονή, αγγειίτιδα, οίδημα κύστεις, χοριοαγγείωμα, ινομυώματα θρόμβωση, έμφρακτα μορφολογικές ανωμαλίες Α.1.4. Προβλήματα νεογνών με ΕΜΚΑ (Fanaroff 2001) Τα κυριότερα προβλήματα των νεογνών με ΕΜΚΑ είναι : 1. Ασφυξία ενδομήτρια ή/και περιγεννητική

6 Είναι πιο συχνή στον ασύμμετρο τύπο ΕΜΚΑ και αποτελεί έναν από τους σημαντικότερους προγνωστικούς παράγοντες έκβασης των νεογνών με ΕΜΚΑ. 2. Σύνδρομο εισρόφησης μηκωνίου Η εμβρυϊκή υποξία μπορεί να προκαλέσει κινητοποίηση του εμβρυϊκού εντέρου και αποβολή μηκωνίου στο αμνιακό υγρό (κεχρωσμένο αμνιακό υγρό). Η εισρόφησή του από το νεογνό κατά τον τοκετό μπορεί να προκαλέσει σοβαρό σύνδρομο εισρόφησης μηκωνίου, που εκδηλώνεται με πνευμονία (αρχικά χημική και κατόπιν μικροβιακή), παγίδευση αέρα και εμφάνιση συνδρόμων διαφυγής αέρα (πνευμοθώρακα, ενδιάμεσο πνευμονικό εμφύσημα), παραμένουσα παραμένουσα πνευμονική υπέρταση και θάνατο στις βαριές περιπτώσεις. 3. Υπογλυκαιμία Τα νεογνά με ΕΜΚΑ παρουσιάζουν αυξημένη συχνότητα υπογλυκαιμίας, στην εμφάνιση της οποίας συμβάλλουν πολλοί παράγοντες, όπως είναι: α) Τα ελαττωμένα ηπατικά και μυϊκά αποθέματα γλυκογόνου. β) Η ελαττωμένη ικανότητα χρησιμοποίησης άλλων πηγών ενέργειας π.χ. ελεύθερων λιπαρών οξέων και τριγλυκεριδίων. γ) Η ανωριμότητα των ορμονικών μηχανισμών ρύθμισης της γλυκόζης αίματος, ο οποίοι ιδιαίτερα στη διάρκεια της υπογλυκαιμίας δε λειτουργούν καλά. δ) Οι αυξημένες μεταβολικές ανάγκες, καθόσον τα νεογνά με ΕΜΚΑ παρουσιάζουν αυξημένη κατανάλωση οξυγόνου και αυξημένο μεταβολικό ρυθμό, ενώ η ασφυξία μπορεί να αυξήσει τις μεταβολικές ανάγκες ακόμη περισσότερο. 4. Σύνδρομο υπεργλοιότητας - πολυκυτταραιμίας Πολυκυτταραιμία εμφανίζει το 15-18% των τελειόμηνων νεογνών με ΕΜΚΑ σε σύγκριση με το 4-5% του συνόλου των νεογνών. Παράγοντες που συμβάλλουν στην εμφάνισή της είναι η αυξημένη παραγωγή ερυθροκυττάρων, λόγω της εμβρυϊκής υποξίας, καθώς και η πλακουντοεμβρυϊκή μετάγγιση αίματος κατά τις φάσεις υποξίας. 5. Υποθερμία Οι αυξημένες μεταβολικές ανάγκες και οι ελαττωμένες ενεργειακές πηγές συμβάλλουν στη θερμική αστάθεια αυτών των νεογνών. Υποθερμία εμφανίζει το 28% των νεογνών με ΕΜΚΑ συγκριτικά με 4% των νεογνών που είναι κανονικά για την ηλικία κύησης. 6. Συγγενείς διαμαρτίες και συγγενείς λοιμώξεις Οι συγγενείς διαμαρτίες είναι συχνότερες στα νεογνά με ΕΜΚΑ, επειδή στους αιτιολογικούς παράγοντες της ΕΜΚΑ συμπεριλαμβάνονται οι συγγενείς λοιμώξεις, τα δυσμορφικά σύνδρομα και διάφορα άλλα γενετικά σύνδρομα, τα οποία μεταξύ άλλων εκδηλώνονται με ΕΜΚΑ. Α.1.5. Εξέλιξη νεογνών με ΕΜΚΑ Εξαρτάται από την έγκαιρη διάγνωση της ενδομήτριας καθυστέρησης της ανάπτυξης, την καλή περιγεννητική φροντίδα και την έγκαιρη διάγνωση και αντιμετώπιση των νεογνικών

7 προβλημάτων. Οι συχνότερες αιτίες θανάτου είναι η περιγεννητική ασφυξία και οι συγγενείς διαμαρτίες. Η σωματική ανάπτυξη των SGA με ασύμμετρη δυστροφία είναι συνήθως καλή, ενώ εκείνα με συμμετρική δυστροφία παραμένουν κάτω από τη 10η εκατοστιαία θέση εφ όρου ζωής. Η ψυχοκινητική εξέλιξη των SGA νεογνών εξαρτάται από τον τύπο της ενδομήτριας δυστροφίας (καλύτερη εξέλιξη στην ασύμμετρη δυστροφία), την αιτία της (καλύτερη πρόγνωση στα αίτια που επηρεάζουν έμμεσα το έμβρυο), την ηλικία έναρξης της δυστροφίας (χειρότερη πρόγνωση όταν η δυστροφία αρχίζει πριν από την 28η εβδομάδα κύησης), την ηλικία κύησης (τα πρόωρα SGA έχουν φτωχότερη πρόγνωση) και τα περιγεννητικά και νεογνικά προβλήματα. Α.2. ΜΑΚΡΟΣΩΜΙΚΑ ΝΕΟΓΝΑ ΚΑΙ ΝΕΟΓΝΑ ΔΙΑΒΗΤΙΚΩΝ ΜΗΤΕΡΩΝ Α.2.1. Ορισμοί Νεογνά μεγάλα για την ΗΚ (large for gestational age, LGA) ή μακροσωμικά νεογνά ονομάζονται εκείνα των οποίων το ΒΓ είναι μεγαλύτερο από την 90η ή 97η ΕΘ για την ΗΚ ή δύο σταθερές αποκλίσεις πάνω από το μέσο όρο. Πρακτικά ο όρος LGA έχει συνδεθεί με τα νεογνά διαβητικών μητέρων (ΝΔΜ), αν και πολλά μεγάλα για την ΗΚ νεογνά είναι μακροσωμικά λόγω ιδιοσυστασίας ή γενετικών αιτιών. Τα LGA που δεν είναι νεογνά διαβητικών μητέρων δεν παρουσιάζουν τα μεταβολικά προβλήματα των ΝΔΜ αλλά μόνο περιγεννητικές κακώσεις και περιγεννητική ασφυξία λόγω του μεγέθους τους. Ο σακχαρώδης διαβήτης της μητέρας συνδέεται με πολλές επιπλοκές της κύησης, όπως είναι λοιμώξεις της μητέρας, κυρίως του ουροποιογεννητικού, πολυϋδράμνιο, προεκλαμψία, προωρότητα. Επίσης, συνδέεται με αυξημένη περιγεννητική θνησιμότητα η οποία ξεπερνούσε το 60% πριν από την εποχή της ινσουλινοθεραπείας. Σήμερα έχει υποχωρήσει στο 2,1%, αλλά παραμένει ακόμη διπλάσια από εκείνη των φυσιολογικών νεογνών (Fanaroff 2001). Α.2.2. Προβλήματα ΝΔΜ 1. Διαταραχές της σωματικής ανάπτυξης α) Μακροσωμία. Το 20-40% των ΝΔΜ εμφανίζει μακροσωμία, που συνδυάζεται με αυξημένο μέγεθος εσωτερικών οργάνων, και κυρίως της καρδιάς, των επινεφριδίων και του ήπατος. Η μακροσωμία οφείλεται στην υπεργλυκαιμία της μητέρας, που προκαλεί υπεργλυκαιμία στο έμβρυο, με αποτέλεσμα υπερτροφία και υπερπλασία των νησιδίων του εμβρυϊκού παγκρέατος και υπερινσουλιναιμία. Εκτός από τη γλυκόζη, υπάρχει αυξημένη μεταφορά λιπιδίων και ορισμένων αμινοξέων από τον πλακούντα, τα οποία επίσης

8 διεγείρουν την έκκριση ινσουλίνης από το έμβρυο. Η ινσουλίνη προωθεί την εναπόθεση γλυκογόνου, τη σύνθεση λίπους και πρωτεϊνών και διεγείρει την κυτταρική αύξηση προκαλώντας μακροσωμία. Β) ΕΜΚΑ. Στις περιπτώσεις που ο διαβήτης της μητέρας εμφανίστηκε σε ηλικία μικρότερη των 10 χρόνων ή έχει προκαλέσει επιπλοκές, όπως διαβητική αγγειοπάθεια, νεφροπάθεια, αμφιβληστροειδοπάθεια κ.α., παρατηρείται υψηλό ποσοστό νεογνών με ΕΜΚΑ. 2. Περιγεννητικές κακώσεις και περιγεννητική ασφυξία Η εμβρυϊκή μακροσωμία μπορεί να είναι αιτία για παρατεινόμενο τοκετό, κεφαλοπυελική δυσαναλογία, δυστοκία ώμων, με αποτέλεσμα κακώσεις και περιγεννητική ασφυξία. 3. Μεταβολικά προβλήματα Το συχνότερο μεταβολικό πρόβλημα των ΝΔΜ είναι η υπογλυκαιμία, που παρατηρείται στο 40-50%. Η συχνότητά της εξαρτάται κυρίως από το μεταβολικό έλεγχο της μητέρας. Παρατηρείται συχνότερα τα πρώτα 30 λεπτά με 2 ώρες από τη γέννηση και συνήθως είναι παροδική. Μπορεί να είναι ασυμπτωματική ή να εκδηλωθεί με τρόμο, άπνοιες, δυσκολία στη σίτιση, υποθερμία και σπασμούς. 4. Αναπνευστικά προβλήματα Το συχνότερο αναπνευστικό πρόβλημα των τελειόμηνων ΝΔΜ είναι η παροδική ταχύπνοια (σύνδρομο υγρού πνεύμονα ) ενώ είναι δυνατό να εκδηλώσουν ΣΑΔ ακόμη και αν δεν είναι πρόωρα. Η εμφάνιση του ΣΑΔ αποδίδεται στον ενδογενή εμβρυϊκό υπερινσουλινισμό, επειδή ινσουλίνη ανταγωνίζεται τη φυσιολογική δράση της κορτιζόλης στη σύνθεση του επιφανειοδραστικού παράγοντα. 5. Καρδιαγγειακά προβλήματα Αυτά περιλαμβάνουν καρδιομεγαλία, κυρίως λόγω υπερτροφικής καρδιομυοπάθειας, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και ηλεκτροκαρδιογραφικές ανωμαλίες. 6. Αιματολογικές διαταραχές Τα κύρια αιματολογικά προβλήματα των ΝΔΜ είναι το σύνδρομο υπεργλοιότηταςπολυκυτταραιμίας, η υπερχολερυθριναιμία και οι αγγειακές θρομβώσεις. 7. Συγγενείς διαμαρτίες Η συχνότητα των συγγενών διαμαρτιών στα ΝΔΜ κυμαίνεται από 4,4% μέχρι 16,6%, ανάλογα με τη χρονιότητα και βαρύτητα της νόσου της μητέρας. Συχνότερες είναι οι συγγενείς διαμαρτίες του καρδιαγγειακού συστήματος, του ΚΝΣ, του γαστρεντερικού συστήματος, του ουροποιογεννητικού συστήματος και των οστών. Ο καλός μεταβολικός έλεγχος κατά τις πρώτες 8 εβδομάδες της κύησης ελαττώνει τον κίνδυνο συγγενών διαμαρτιών. Α.2.3. Έκβαση των ΝΔΜ

9 Η σωματική ανάπτυξη των ΝΔΜ είναι καλή, αλλά εμφανίζουν παχυσαρκία 10 φορές συχνότερα από ότι ο γενικός παιδικός πληθυσμός. Επίσης, βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης σαχαρώδη διαβήτη και άλλων νοσημάτων φθοράς. Η συχνότητα σοβαρών νευρολογικών διαταραχών και ψυχοκινητικής καθυστέρησης είναι αυξημένη συγκριτικά με τα φυσιολογικά νεογνά. Παράγοντες που επηρεάζουν την εξέλιξη είναι κυρίως ο μη καλός μεταβολικός έλεγχος στην εγκυμοσύνη, η προωρότητα και οι περιγεννητικές επιπλοκές. Α.3. ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΑΣ ΘΡΕΨΗΣ ΚΑΙ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΦΘΟΡΑΣ Α.3.1. H υπόθεση Barker Η περίοδος από τη σύλληψη ως τη γέννηση είναι μια περίοδος ραγδαίας αύξησης, πολλαπλασιασμού και διαφοροποίησης των κυττάρων καθώς και λειτουργικής ωρίμανσης των οργάνων του εμβρύου, διαδικασίες οι οποίες είναι ιδιαίτερα ευαίσθητες σε διαταραχές του ενδομήτριου περιβάλλοντος. Ποικίλοι περιβαλλοντικοί παράγοντες μπορεί να επιδράσουν κατά την περίοδο αυτή και να επιφέρουν μακροπρόθεσμα αποτελέσματα. Τα τελευταία χρόνια πλήθος μελετών έχουν αναδείξει την ενδομήτρια θρέψη ως κεντρικό περιβαλλοντικό παράγοντα, που μπορεί να επηρεάσει την εμβρυική θρέψη και να συμβάλλει στην εμφάνιση νοσημάτων φθοράς στην ενήλικο ζωή, όπως αρτηριακής υπέρτασης, σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ, στεφανιαίας νόσου, παχυσαρκίας και καρκίνου (Frankel και συν. 1998, Leon 1998, Lucas 1991, Rasmussen 2001, Waterland και Garza 1999). Η υπόθεση αυτή είναι γνωστή ως «υπόθεση της εμβρυικής προέλευσης των νοσημάτων φθοράς» ή ως «υπόθεση Barker», από τον ομώνυμο καθηγητή, ο οποίος θεωρείται ο πρώτος που διατύπωσε την υπόθεση αυτή (Barker 1992), αν και στην πραγματικότητα η διατύπωση της υπόθεσης χρονολογείται πολλά χρόνια νωρίτερα (Forsdahl 1977). Προκειμένου να ερμηνευθεί η συσχέτιση αυτή, προτάθηκε ο όρος «προγραμματισμός», o οποίος αναφέρεται στις μόνιμες διαταραχές της φυσιολογίας και του μεταβολισμού των εμβρύων ή των νεογνών κατόπιν επιδράσεως ενός παράγοντα κατά τη διάρκεια μιας κριτικής περιόδου της ανάπτυξης (Lucas και Barker 1994). Σε περίπτωση διαταραχής της ενδομήτριας διαθεσιμότητας σε θρεπτικά συστατικά, οξυγόνο και ορμόνες, οι λειτουργίες του εμβρύου σε γονιδιακό, κυτταρικό, ιστικό, οργανικό και συστηματικό επίπεδο επαναπρογραμματίζονται, με στόχο το άμεσο προσαρμοστικό κέρδος. Προκειμένου να εξασφαλιστεί η επιβίωση σε ένα ενεργειακά περιορισμένο ενδομήτριο περιβάλλον, το ανθρώπινο έμβρυο, λόγω της πλαστικότητας που διαθέτει, θυσιάζει την ανάπτυξη οργάνων που είναι λιγότερο σημαντικά για την άμεση επιβίωσή του, όπως των νεφρών και του παγκρέατος, προς όφελος του εγκεφάλου, φαινόμενο που είναι γνωστό ως «διάσωση του

10 εγκεφάλου». Όλες οι μεταβολικές, νευροενδοκρινικές και φυσιολογικές απαντήσεις που προκαλούνται και συνιστούν μόνιμες αλλοιώσεις του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και της διαφοροποίησης ενδέχεται να αποτελούν την απαρχή ενός μεγάλου αριθμού ασθενειών κατά την ενηλικίωση (ΜcMillen και Robinson 2005, Barker 2004). Eνώ οι παλιότερες σχετικές μελέτες είχαν επιδημιολογικό χαρακτήρα, οι πιο πρόσφατες έρευνες εστιάζονται στους μοριακούς και κυτταρικούς μηχανισμούς που συσχετίζουν την ενδομήτρια θρέψη με τα νοσήματα φθοράς. Οι κυριότεροι μηχανισμοί που ενοχοποιούνται περιλαμβάνουν επιγενετικές μεταβολές της γονιδιακής ρύθμισης (Lucas και συν. 2004), γενετικούς παράγοντες (Βyrne και Phillips 2000), αποπτωτικές διαδικασίες (Schwartz και Morrison 2005), μοριακές τροποποιήσεις, αγγειακούς παράγοντες καθώς και ενδοκρινικές λειτουργίες (Csaba 1980). Α.3.2. Σχέση της μητρικής θρέψης με την εμβρυική θρέψη και την εμφάνιση νοσημάτων φθοράς Ένα πολύ σημαντικό ερώτημα αφορά το βαθμό εμπλοκής της μητρικής θρέψης στην αναπτυξιακή προέλευση των νοσημάτων φθοράς στην ενήλικη ζωή. Έχει διατυπωθεί η άποψη ότι η διατροφή της μητέρας ήταν επαρκής στην πλειονότητα των πληθυσμών όπου ελέγχθηκε η υπόθεση της εμβρυικής προέλευσης των χρόνιων νοσημάτων (Henriksen και Clausen 2002). Στη μελέτη των Prentice και συν. (1987), oι αλλαγές στη διατροφή των εγκυμονούντων γυναικών άσκησαν μη στατιστικά σημαντική επίδραση στο βάρος γέννησης. Μετα-ανάλυση των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών που αφορούν τη χρήση συμπληρωμάτων διατροφής κατά την εγκυμοσύνη αποκαλύπτει σχετικά μικρές αλλαγές του βάρους γέννησης (Κramer 1999). Ακόμη και στην περίπτωση χορήγησης συμπληρωμάτων σε γυναίκες με υποθρεψία, η αύξηση του βάρους γέννησης δεν ήταν στατιστικά σημαντική (Κramer και συν. 1997). Kατά τον ίδιο τρόπο, στη διάρκεια του Ολλανδικού λιμού του 1944-1945, παρατηρήθηκε σχετικά μικρή μείωση του βάρους γέννησης (Lumey και συν. 1993, Stein και συν. 1975). Μελέτες σε μονοζυγωτικά δίδυμα έδειξαν ότι το νεογνό με το χαμηλότερο βάρος γέννησης παρουσιάζει υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης στο μέλλον σακχαρώδη διαβήτη, γεγονός που δεν μπορεί να ερμηνευθεί με βάση τις διαφορές στη μητρική διατροφή (Vaag και συν. 1996). Έτσι, το μικρό βάρος γέννησης που διαπιστώνεται σε πληθυσμούς επαρκώς διατρεφόμενους, θεωρείται ότι οφείλεται σε άλλους παράγοντες και όχι στην υποθρεψία της μητέρας. Ωστόσο, όπως είναι γνωστό, η εμβρυική ανάπτυξη καθορίζεται από το γενετικό δυναμικό του εμβρύου, τη διάρκεια της κύησης, τις διαστάσεις της μητέρας (Snow 1989) καθώς και από τη γραμμή παροχής στο έμβρυο (Thame και συν. 1997). Η γραμμή παροχής περιλαμβάνει μητρικούς παράγοντες, όπως την κατάσταση του μεταβολισμού και της θρέψης της μητέρας, τη μητροπλακουντιακή διάχυση και την πλακουντιακή λειτουργία. Η διακοπή της

11 γραμμής σε οποιοδήποτε επίπεδο μπορεί να οδηγήσει σε επαναπρογραμματισμό και είναι δυνατό να προκληθεί είτε παρεμβαίνοντας στη δίαιτα της μητέρας κατά την εγκυμοσύνη είτε με διαταραχή της λειτουργίας του πλακούντα (Godfrey και συν. 1996, Godfrey και συν. 1997). Συνεπώς μεγάλες αλλαγές της δίαιτας της μητέρας μπορεί να έχουν σχετικά μικρό αντίκτυπο στη θρέψη του εμβρύου, εάν η ικανότητα μεταφοράς θρεπτικών ουσιών στο έμβρυο μέσω του πλακούντα παραμένει ακέραια (Harding 2001). Σε περίπτωση όμως που η ικανότητα αυτή του πλακούντα επηρεασθεί, τότε η παροχή θρεπτικών ουσιών στο έμβρυο μπορεί να επηρεασθεί σε σημαντικό βαθμό, ανεξάρτητα από μεταβολές της δίαιτας της μητέρας. Επομένως, είναι πολύ σημαντικό να διαχωριστεί η μητρική από την εμβρυική θρέψη, μια και η θρέψη του εμβρύου και όχι αυτή της μητέρας είναι αυτή που τελικά θα καθορίσει την ομαλή ή μη ανάπτυξή του. Α.3.3. Χαμηλό βάρος γέννησης και σύνδρομο αντίστασης στην ινσουλίνη στην ενήλικη ζωή Στις μελέτες των Barker και συν. (1989a και 1993), το χαμηλό βάρος γέννησης σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για τη μετέπειτα ανάπτυξη καρδιαγγειακής νόσου και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Νεότερες επιδημιολογικές μελέτες καταλήγουν σε παρόμοια συμπεράσματα (McCance κι συν. 1994, Lithell και συν. 1996). Αναφέρεται, επίσης, ότι το χαμηλό βάρος γέννησης συμβάλλει σε αύξηση του κινδύνου για την ανάπτυξη συνδρόμου αντίστασης στην ινσουλίνη, το οποίο συνιστάται σε υπερινσουλιναιμία, σχετιζόμενη ή μη με διαταραγμένη ανοχή στην γλυκόζη, σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, δυσλιπιδαιμία και υπέρταση (Barker και συν. 1993). H συσχέτιση αυτή ήταν ανεξάρτητη από το παρόν σωματικό βάρος και την ηλικία κύησης. Σε όλες τις επιδημιολογικές μελέτες επισημαίνεται ότι η καθυστέρηση της ενδομήτριας ανάπτυξης αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη αντίστασης στην ινσουλίνη από τους άλλους που συνήθως συνυπάρχουν, όπως είναι η παχυσαρκία και το οικογενειακό ιστορικό μεταβολικής νόσου. Έτσι, το χαμηλό βάρος γέννησης θεωρείται επιπρόσθετος παράγοντας, ενώ οι υπόλοιποι παράγοντες εξακολουθούν να υφίστανται. Τα δεδομένα αυτά καθιστούν καθοριστικό το ρόλο του παρόντος σωματικού βάρους για την εκδήλωση μεταβολικών νοσημάτων του SGA νεογνού στην μετέπειτα ζωή. Προς την κατεύθυνση αυτή συνηγορούν τα αποτελέσματα πολλών ερευνών που αποκαλύπτουν ότι άτομα που γεννήθηκαν λεπτόσωμα αλλά ανέπτυξαν παχυσαρκία κατά την ενήλικο ζωή διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο να εκδηλώσουν σύνδρομο αντίστασης στην ινσουλίνη και καρδιαγγειακές διαταραχές (Lithell και συν. 2000, Hales και συν. 1991, Eriksson και συν. 1999 και 2001, Ong και συν. 2000). Αντίθετα, άτομα που γεννήθηκαν SGA αλλά υιοθέτησαν δίαιτα με χαμηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά και παρέμειναν λεπτόσωμα, ο κίνδυνος να αναπτύξουν παρόμοιες διαταραχές παρέμεινε χαμηλός (Moore και συν. 2001).

12 Έχει διερευνηθεί και η συσχέτιση της αντίστασης στην ινσουλίνη με τις μεταβολικές επιπλοκές που σχετίζονται με το χαμηλό βάρος γέννησης. Έχει αποδειχθεί ότι ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 που σχετίζεται με το χαμηλό βάρος γέννησης απαιτεί αντίσταση στην ινσουλίνη (McKeigue και συν. 1998). Σε επιδημιολογικές μελέτες νεαροί ενήλικες με χαμηλό βάρος γέννησης ανέπτυξαν υπερινσουλιναιμία, η οποία αντανακλούσε αντίσταση στην ινσουλίνη (Léger και συν. 1997, Jaquet και συν. 2000, Flanagan και συν. 2000). Σε άλλες επιδημιολογικές μελέτες παρατηρήθηκε ανάπτυξη υπερινσουλιναιμίας σχετιζόμενη με το χαμηλό βάρος γέννησης στην παιδική ηλικία και στην προεφηβική περίοδο, καταδεικνύοντας έτσι ότι η αντίσταση στην ινσουλίνη σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να εμφανιστεί πιο πρώιμα (Law και συν. 1995, Bavdekar και συν. 1999, Whincup και συν.1997). Α.3.4. Σημασία των γενετικών παραγόντων στην ανάπτυξη του συνδρόμου αντίστασης στην ινσουλίνη σε διαταραχές της ενδομήτριας θρέψης Η υπόθεση σύμφωνα με την οποία η συσχέτιση της ενδομήτριας υποθρεψίας και της ανάπτυξης νοσημάτων φθοράς στην ενήλικη ζωή είναι αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης ενός δυσμενούς εμβρυικού περιβάλλοντος και συγκεκριμένης γενετικής προδιάθεσης, παραμένει πολύ ελκυστική. Επιδημιολογικές και πειραματικές μελέτες δίνουν ενδείξεις ότι το γενετικό υπόστρωμα είναι σημαντικός παράγοντας που καθορίζει την ανάπτυξη αντίστασης στην ινσουλίνη σε άτομα που γεννήθηκαν με ΕΜΚΑ. Ο αυξημένος κίνδυνος για την ανάπτυξη του συνδρόμου αντίστασης στην ινσουλίνη και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 σε άτομα με ενδομήτρια καθυστέρηση της ανάπτυξης και ακόλουθη αντισταθμιστική αύξηση βάρους, παρουσιάζει επιδημιολογικές ομοιότητες με την αυξημένη συχνότητα σακχαρώδους διαβήτη στους πληθυσμούς του δυτικού κόσμου, οι οποίοι μόλις πρόσφατα αστικοποιήθηκαν ενώ ιστορικά ζούσαν σε συνθήκες υποσιτισμού. Αυτή η ομοιότητα μπορεί να είναι αποτέλεσμα γονοτύπων που ευνοούν την επιβίωση σε συνθήκες περιορισμένης πρόσληψης τροφής, αλλά μπορεί να έχουν καταστρεπτικά αποτελέσματα όταν υπάρχει αφθονία τροφής. Η θεωρία αυτή προτάθηκε αρχικά από τον Neel ως υπόθεση του «φειδωλού γονότυπου» (Neel 1962). Πράγματι, δεδομένης της υψηλής θνητότητας που συνοδεύει την υπολειπόμενη ενδομήτρια ανάπτυξη, η επιλεκτική επιβίωση των παιδιών εκείνων που έχουν τη γενετική προδιάθεση να αναπτύξουν αντίσταση στην ινσουλίνη και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 αποτελεί μια πιθανή ερμηνεία αυτής της συσχέτισης. Δεδομένου ότι καμία από τις προαναφερθείσες υποθέσεις δεν έχει επιβεβαιωθεί, γίνεται η υπόθεση ότι η εκδήλωση μεταβολικού συνδρόμου που σχετίζεται με υπολειπόμενη ενδομήτρια ανάπτυξη, εξαρτάται τόσο από γενετικούς όσο και από περιβαλλοντικούς παράγοντες. Την υπόθεση αυτή υποστηρίζουν μελέτες που δείχνουν ότι η συχνότητα

13 μεταβολικών διαταραχών παρέμεινε σε χαμηλά επίπεδα σε SGA νεογνά συγκεκριμένων πληθυσμών οι οποίοι παραδοσιακά διατηρούν δίαιτα με χαμηλή πρόσληψη λιπαρών ουσιών (Moran και συν. 2000). Επιπλέον, μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε μονο- και διζυγωτικά δίδυμα δείχνουν την αλληλεπίδραση των περιβαλλοντικών και γενετικών παραγόντων για την εκδήλωση μεταβολικών επιπλοκών (Poulsen και συν. 2002 και 1997). Πρόσφατα έχουν αναφερθεί αρκετοί γενετικοί πολυμορφισμοί που δείχνουν να ευνοούν την ανάπτυξη σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 σε συνδυασμό με την ενδομήτρια καθυστέρηση της ανάπτυξης. Eίναι γνωστό ότι η ινσουλίνη κατέχει κεντρικό ρόλο στην εμβρυϊκή αύξηση. Πειραματικοί χειρισμοί που ελαττώνουν την έκκριση ινσουλίνης ενδομήτρια ελαττώνουν και την αύξηση του εμβρύου (Fowden 1989). Επομένως, κάθε γονίδιο που προκαλεί μείωση στην έκκρισης της ινσουλίνης αναμένεται να ελαττώσει το βάρος γέννησης και να προδιαθέσει σε σακχαρώδη διαβήτη στην ενήλικο ζωή. Επιπλέον, τα γονίδια που ρυθμίζουν την αντίσταση στην ινσουλίνη θα επηρεάζουν την ανάπτυξη (Tamemoto και συν. 1994). Oι Ηattersley και Tooke (1999) διατύπωσαν την «υπόθεση της ινσουλίνης του εμβρύου», σύμφωνα με την οποία γενετικές παραλλαγές που συνδέονται με την αντίσταση στην ινσουλίνη οδηγούν ενδομήτρια σε διαταραχή της αύξησης και μεταγεννητικά σε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και στεφανιαία νόσο. Οι McCance και συν. (1994) υποστηρίζουν ότι σε συνθήκες υποθρεψίας ένας γονότυπος που ενισχύει την αντίσταση στην ινσουλίνη θα προτιμηθεί, διότι εξασφαλίζει την επιβίωση των μικρών εμβρύων. Το φαινόμενο αυτό καλείται ως «υπόθεση επιβίωσης του μικρού νεογνού». Α.3.5. Ενδομήτρια υποθρεψία και έκκριση ινσουλίνης Εκτός από την αυξημένη αντίσταση στην ινσουλίνη, η ανεπάρκεια της έκκρισης ινσουλίνης είναι το δεύτερο μείζον συστατικό του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2. Οι Philips και συν. (1994) υποστηρίζουν ότι ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 ο σχετιζόμενος με το χαμηλό βάρος γέννησης οφείλεται σε διαταραχή της λειτουργίας των β-κυττάρων του παγκρέατος ως αποτέλεσμα της ενδομήτριας υποθρεψίας σε μια κριτική περίοδο της ανάπτυξης του εμβρύου. Σε άλλες μελέτες δεν διαπιστώθηκε συσχέτιση του χαμηλού βάρους γέννησης με διαταραχή στην έκκριση της ινσουλίνης (Jaquet και συν. 2001a, Flanagan και συν. 2000). Οι Beringue και συν (2002) αναφέρουν ότι η μορφολογία, η πυκνότητα των νησιδίων και το κλάσμα των β-κυττάρων δεν διαφέρουν στο πάγκρεας SGA και AGA εμβρύων. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί μία ελάσσων, μη εύκολα ανιχνεύσιμη δυσλειτουργία των β-κυττάρων, η οποία θα μπορούσε να ενισχύεται από την ανάπτυξη αντίστασης στην ινσουλίνη. Γενικά, θεωρείται ότι η αντίσταση στην ινσουλίνη μπορεί να συμβάλλει στη δυσλειτουργία των β-κυττάρων του παγκρέατος στην πιο κοινή μορφή του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 (Rossetti 1990). Eπιπλέον, αποδεικνύεται ότι η απενεργοποίηση του υποδοχέα της ινσουλίνης στα β-κύτταρα έχει ως αποτέλεσμα τη δυσλειτουργία των β-

14 κυττάρων (Kulkarni και συν. 1999). Επομένως, η διαταραχή στην έκκριση της ινσουλίνης θα μπορούσε να αντανακλά ουσιαστικά την αντίσταση στην ινσουλίνη των β-κυττάρων. Α.3.6. Συσχέτιση χαμηλού βάρους γέννησης και παχυσαρκίας Οι περισσότερες μελέτες έχουν δείξει ότι τα SGA νεογνά τείνουν να έχουν μικρότερο ΔΜΣ (ΒΜΙ) σε σύγκριση με ενήλικες που παρουσίασαν μεγαλύτερο βάρος σώματος κατά τη γέννηση. Επίσης τα SGA νεογνά τείνουν να εμφανίζουν περισσότερο κοιλιακή κατανομή της παχυσαρκίας, μειωμένη μυϊκή μάζα και αυξημένο λίπος σώματος κατά την ενηλικίωση, παρά το χαμηλότερο BMI (Law και συν. 1992). Οι Ravelli και συν. (1976) έδειξαν ότι οι γυναίκες που στη διάρκεια του λιμού στην Ολλανδία το 1944-45, βρίσκονταν στο πρώτο ήμισυ της εγκυμοσύνης τους, γέννησαν παιδιά με χαμηλό βάρος γέννησης, τα οποία παρουσίασαν σε ηλικία 19 ετών πολύ υψηλότερα ποσοστά παχυσαρκίας. Ένας μεγάλος αριθμός μελετών έχουν συνδέσει το χαμηλό βάρος γέννησης με την ανάπτυξη κεντρικής παχυσαρκίας (Barker 2004, Cetin και συν. 2000, Malee και συν. 2002). Ένα από τα νευροπεπτίδια που εμπλέκονται στο μεταβολισμό, το ποσό του λίπους του σώματος και την πρόσληψη τροφής είναι η λεπτίνη. Το πεπτίδιο αυτό παράγεται κατά κύριο λόγο από τα λιποκύτταρα και δρα στα υποθαλαμικά κέντρα. Έχει βρεθεί ότι η λεπτίνη του ομφάλιου λώρου συσχετίζεται με τον δείκτη ponderal κατά τη γέννηση (Ong και συν. 1999a, Yang και συν. 2000). Αυτά τα ευρήματα δείχνουν ότι η λεπτίνη παίζει ρόλο στην εμβρυϊκή αύξηση. Πράγματι, στα νεογνά με ενδομήτρια καθυστέρηση της ανάπτυξης οι συγκεντρώσεις της λεπτίνης, ενώ είναι χαμηλότερες κατά τη γέννηση (Stoll-Becker και συν. 2003), αυξάνονται σε ηλικία 1 έτους και είναι μάλιστα υψηλότερες από τις αντίστοιχες τιμές που παρουσιάζουν τα νεογνά κανονικού βάρους γέννησης (Jaquet και συν. 1999). Eπισημαίνεται, ακόμη, ότι μεταξύ ενηλίκων με το ίδιο BMI, αυτοί που έχουν υψηλότερες τιμές λεπτίνης είναι αυτοί με το χαμηλότερο βάρος γέννησης (Phillips και συν. 1999). Οι παραπάνω παρατηρήσεις σχετικά με τη λεπτίνη έχουν ιδιαίτερη σημασία, δεδομένου ότι η λεπτίνη εμπλέκεται στη ρύθμιση του σωματικού λίπους και της ευαισθησίας στην ινσουλίνη. Έτσι, συσχετίζονται η αύξηση του λιπώδους ιστού με την αντίσταση στην ινσουλίνη και ερμηνεύονται οι διαταραχές στη ρύθμιση των ορμονικών λειτουργιών του λιπώδους ιστού σε ενήλικες με ενδομήτρια καθυστέρηση της ανάπτυξης (Jaquet και συν. 2000). Α.3.7. Συσχέτιση του χαμηλού βάρους γέννησης με δυσλιπιδαιμία, αρτηριακή υπέρταση και στεφανιαία νόσο Το χαμηλό βάρος γέννησης έχει συσχετιστεί, επίσης, με δυσλιπιδαιμία, αρτηριακή υπέρταση και στεφανιαία νόσο. Έχει αναφερθεί συσχέτιση μεταξύ της υπερχοληστερολαιμίας και του χαμηλού βάρους γέννησης, ανεξάρτητα από το μεταβολικό σύνδρομο Χ (Barker και συν. 1993). Η μελέτη των Roseboom και συν. περιλαμβάνει άτομα που δοκιμάστηκαν από τον

15 Ολλανδικό λιμό και τονίζει τη σπουδαιότητα της εμβρυϊκής υποθρεψίας στην ανάπτυξη υπερχοληστεριναιμίας και συνδρόμου Χ (Roseboom και συν. 2000). Ωστόσο, αντίστοιχες μελέτες σε Σουηδούς και Αμερικανούς έδειξαν ότι το χαμηλό βάρος γέννησης προδιαθέτει σε αρτηριακή υπέρταση, αντίσταση στην ινσουλίνη, κεντρική παχυσαρκία και υψηλή δραστηριότητα του αναστολέα -1 του πλασμινογόνου (Byberg και συν. 2000, Okosun και συν. 2002). Δεν βρέθηκε, ωστόσο, αυτά συσχέτιση με την ανάπτυξη δυσλιπιδαιμίας, γεγονός που μπορεί να ερμηνευθεί από τη διαφορετική φυλετική προέλευση των πληθυσμών που εξετάστηκαν. Παράλληλα, δεν έχει διαπιστωθεί σημαντική συσχέτιση μεταξύ χαμηλού βάρους γέννησης και υπερτριγλυκεριδαιμίας (Phillips και συν. 1995). Με δεδομένο ότι η ινσουλίνη προάγει τη σύνθεση των τριγλυκεριδίων, μπορούμε να υποθέσουμε ότι η υπερτριγλυκεριδαιμία του συνδρόμου Χ είναι άμεσο αποτέλεσμα του συνυπάρχοντος υπερινσουλινισμού. Ένα άλλο νόσημα φθοράς που έχει συσχετιστεί και με το χαμηλό βάρος γέννησης είναι η αρτηριακή υπέρταση (Gennser και συν. 1988, Barker και συν. 1989b). Οι Barker και συν. (1989b) επισήμαναν τη συσχέτιση μεταξύ χαμηλού βάρους γέννησης και αρτηριακής υπέρτασης μελλοντικά, ανεξάρτητα από την ηλικία κύησης, υποδεικνύοντας ως πιθανό μηχανισμό την καθυστέρηση της ενδομήτριας ανάπτυξης. Στη συστηματική ανασκόπηση των Huxley και συν. (2000), η οποία περιλαμβάνει 80 μελέτες εντοπίστηκε εξασθενημένη συσχέτιση βάρους γέννησης και υπέρτασης στην εφηβεία, ενώ παράλληλα διαπιστώθηκε ότι τόσο το βάρος γέννησης όσο και η περίμετρος κεφαλής συσχετίζονται αντίστροφα με την συστολική αρτηριακή πίεση. Επίσης, η επιτάχυνση της ανάπτυξης μετά τη γέννηση (catch-up growth) συνδέεται με υψηλά επίπεδα αρτηριακής πίεσης. Στη μεγάλη μελέτη γυναικών στη Σαγκάη, οι γυναίκες που στην ηλικία των 15 ετών είχαν σωματικό βάρος πάνω από το μέσο όρο και οι οποίες χαρακτηρίζονταν από χαμηλό βάρος γέννησης, παρουσίαζαν τετραπλάσιες πιθανότητες να αναπτύξουν αρτηριακή υπέρταση από ότι οι γυναίκες με φυσιολογικό βάρος και βάρος γέννησης μεταξύ 2500 και 3249 gr. (Zhao και συν. 2002). Σε μια μικρότερη έρευνα ασθενών-ομάδας ελέγχου στη Δανία, που αφορούσε νέους παχύσαρκους άνδρες, διαπιστώθηκε ότι το βάρος σώματος μετά την ηλικία των 7 ετών δεν ασκούσε καμία επίδραση στην αρτηριακή πίεση για τον τρέχοντα ΔΜΣ (BMI). Οι συγγραφείς συμπέραναν ότι υπήρξε αντίστροφη επίδραση του χαμηλού βάρους γέννησης η της ραγδαίας αύξησης βάρους πριν τα 7 έτη στην εμφάνιση μελλοντικής αρτηριακής υπέρτασης (Schack-Nielsen και συν. 2002). Σε μεταγενέστερη ανασκόπηση των Huxley και συν. (2002). αμφισβητήθηκαν οι ισχυρισμοί για την ύπαρξη σημαντικής σχέσης ανάμεσα στο βάρος γέννησης και την αρτηριακή πίεση. Τα σχετικά συμπεράσματα αποδόθηκαν σε τυχαία σφάλματα, σε επιλεκτική έμφαση σε συγκεκριμένα αποτελέσματα καθώς και στην επίδραση συγχυτικών παραγόντων όπως είναι το τρέχον βάρος.

16 Απαιτούνται περισσότερες επιδημιολογικές μελέτες και πειραματικές έρευνες, ώστε να διευκρινιστεί περαιτέρω η συσχέτιση χαμηλού βάρους γέννησης και αρτηριακής υπέρτασης και να ερμηνευθούν οι πιθανοί αιτιολογικοί μηχανισμοί. Πρώτοι ο Barker και οι συνεργάτες του συσχέτισαν το χαμηλό βάρος γέννησης με υψηλότερο κίνδυνο θανάτου από στεφανιαία νόσο ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο στην ενήλικη ζωή (Βarker και συν. 1989a, Osmond και συν. 1993). Στη μελέτη των Leon και συν. (1998b) τα μεγαλύτερα ποσοστά θανάτου από ισχαιμική καρδιακή νόσο παρατηρήθηκαν σε εκείνα τα άτομα, των οποίων το βάρος γέννησης ήταν στις χαμηλότερες εκατοστιαίες θέσεις. Παρόμοιες συσχετίσεις επισημαίνονται και σε άλλες μελέτες (Rich-Edwards και συν. 1997, Frankel και συν. 1996, Martyn και συν. 1996, Stein και συν. 1996, Vagero και Leon 1994). Εκτός από το βάρος γέννησης, που αποτελεί έναν αδρό δείκτη αύξησης του εμβρύου, σημαντικό ρόλο στην αύξηση του κινδύνου από στεφανιαία νόσο διαδραματίζει και η ανάπτυξη του βρέφους κατά τον πρώτο χρόνο της ζωής όσο και μετά από αυτόν. Α.3.8. O ρόλος της αντισταθμιστικής αύξησης στις μεταβολικές διαταραχές κατά την ενήλικη ζωή Η αντισταθμιστική αύξηση είναι μια φυσιολογική διαδικασία που παρατηρείται στα περισσότερα παιδιά που γεννήθηκαν SGA τα πρώτα χρόνια της ζωής και αποσκοπεί στην αναπλήρωση της υπολειπόμενης αύξησης, ώστε να μπορέσουν τα βρέφη να φθάσουν στη γενετικά καθορισμένη ανάπτυξη (Fitzhardinge και Steven 1972, Albertsson-Wikland και συν. 1993). Ωστόσο, έχει θεωρηθεί ότι η επιτάχυνση της ανάπτυξης ευθύνεται για αυξημένο κίνδυνο αντίστασης στην ινσουλίνη στη μετέπειτα ζωή. Τα νεογέννητα SGA παρουσιάζουν μια σημαντική ελάττωση του σωματικού λίπους στη γέννηση, η οποία αντανακλά κατά κύριο λόγο την ελαττωμένη συσσώρευση λίπους στα λιποκύτταρα (Enzi και συν. 1981, Petersen και συν. 1988). Στη μετέπειτα επιτάχυνση της ανάπτυξης εμπλέκεται ο λιπώδης ιστός, όπως υποδεικνύεται από την αξιοσημείωτη αύξηση του ΒΜΙ κατά τη διάρκεια του πρώτου χρόνου της ζωής (Jaquet και συν. 1999). Yπάρχουν αποδείξεις πλέον ότι ο αυξημένος ρυθμός ανάπτυξης του λιπώδους ιστού μπορεί να επιμένει και μετά την επιτάχυνση της ανάπτυξης. Στη μελέτη των Ravelli και συν. (1976) τα παιδιά που γεννήθηκαν SGA και παρουσίασαν αξιοσημείωτη αύξηση της ανάπτυξης στη βρεφική ηλικία, εμφάνισαν αύξηση του σωματικού λίπους και περισσότερο κεντρική κατανομή του λίπους σε σύγκριση με παιδιά με φυσιολογικό βάρος γέννησης. Αυτός ο αυξημένος ρυθμός λιπογένεσης επιμένει στην ενηλικίωση, όπως φαίνεται από τη σχετική αύξηση του ΒΜΙ από την παιδική ηλικία έως την ενήλικη ζωή, με αποτέλεσμα τη σημαντική αύξηση του ποσοστού του σωματικού λίπους στην ηλικία των 25 ετών (Jaquet και συν. 2001, Leger και συν. 1998). Παράλληλα, παρόλο που έχει συσχετιστεί η επιτάχυνση της αύξησης του σωματικού βάρους με την μετέπειτα ανάπτυξη αντίστασης στην ινσουλίνη, δεν έχουν αποδειχτεί παρόμοιες συσχετίσεις του

17 συνδρόμου αντίστασης στην ινσουλίνη με την επιτάχυνση της αύξησης του ύψους (Cianfarani και συν. 2001). Φαίνεται, λοιπόν, ότι η περίοδος της μέγιστης εμβρυικής αύξησης και της αντισταθμιστικής αύξησης μετά τη γέννηση αποτελούν τις κριτικές περιόδους στην ερμηνεία της συσχέτισης της ενδομήτριας δυστροφίας και του αυξημένου κινδύνου για νοσήματα φθοράς. Επομένως, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες της διεργασίας επιτάχυνσης της ανάπτυξης σε παιδιά τον πρώτο χρόνο της ζωής, ώστε να διευκρινιστεί ο ρόλος της στην ανάπτυξη παχυσαρκίας συνδρόμου Χ μελλοντικά. Α.3.9. Νεογνά διαβητικών μητέρων και παχυσαρκία Για την εμφάνιση παχυσαρκίας στην ενήλικη ζωή σημαντική επίδραση έχει και η παρουσία διαβήτη κυήσεως στην εγκυμοσύνη. Νεογνά μητέρων με διαβήτη κύησης συχνά έχουν μεγαλύτερο βάρος γέννησης και αυξημένο λιπώδη ιστό συγκριτικά με το μυϊκό ιστό (Nold και Georgieff 2004). Ακόμη και όταν τα νεογνά αυτά έχουν κανονικό βάρος για την ηλικία κύησης, έχουν αυξημένο λίπος σώματος σε σχέση με τα νεογνά μητέρων με φυσιολογική ανοχή γλυκόζης (Catalano και συν. 2003). Αυτή η σχετική αύξηση του λιπώδους ιστού προδιαθέτει σε μελλοντική ανάπτυξη παχυσαρκίας. Μια σειρά ερευνητών αναφέρουν σημαντική αύξηση στα ποσοστά παχυσαρκίας σε παιδιά, εφήβους και ενηλίκους, των οποίων οι μητέρες είχαν διαβήτη κυήσεως (Gillman και συν. 2003, Silverman και συν. 1995, Vohr και συν. 1999, Boney και συν. 2005). Ένας ακόμη παράγοντας με κεντρικό ρόλο στην ανάπτυξη παχυσαρκίας στα νεογνά των διαβητικών μητέρων είναι η διαταραχή στον έλεγχο της όρεξης. Σύμφωνα με πειραματική μελέτη, τα νεογνά διαβητικών μητέρων ποντικών, στις οποίες χορηγήθηκε στρεπτοζοτοκίνη, ένα γνωστό πειραματικό μοντέλο για την πρόκληση διαβήτη στην εγκυμοσύνη, εμφανίζουν υπερφαγία και παχυσαρκία κατά την ενηλικίωση. Το γεγονός αυτό βρέθηκε ότι σχετίζεται με βλάβη των υποθαλαμικών νευρώνων που εκλύουν ορεξιογόνα πεπτίδια, όπως το νευροπεπτίδιο Υ στον τοξοειδή υποθαλαμικό πυρήνα (ARC) (Plagemann και συν. 1999b). Στο ανθρώπινο έμβρυο, το βάρος γέννησης και ο λιπώδης ιστός παρουσιάζουν θετική συσχέτιση με τα επίπεδα της λεπτίνης του πλάσματος και του ομφαλίου λώρου, τα οποία αυξάνονται στα νεογνά διαβητικών μητέρων (Fall και συν. 1995, Law και συν. 1992). Στη μελέτη των Ravelli και συν. (1976) τα υψηλά επίπεδα λεπτίνης σε παιδιά 9 ετών σχετίζονταν με υψηλά επίπεδα μητρικής λεπτίνης μόνο στα παιδιά εκείνα, των οποίων οι μητέρες είχαν διαβήτη κυήσεως. Ως εκ τούτου συμπεραίνεται ότι ο προγραμματισμός των ρυθμιστικών οδών της λεπτίνης μπορεί να αποτελεί έναν ακόμη αιτιολογικό μηχανισμό που συνδέει τη μελλοντική ανάπτυξη παχυσαρκίας σε νεογνό μητέρας με διαβήτη κυήσεως.

18 Β. ΝΕΥΡΟΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΠΡΟΣΛΗΨΗΣ ΒΑΡΟΥΣ Τα δεδομένα που υπάρχουν για τη σχέση των διαταραχών της ενδομήτριας θρέψης με τη θρέψη και μεταβολισμό στην ενήλικη ζωή υποδεικνύουν μια ενδεχόμενη διαταραχή των νευροορμονικών μηχανισμών που ρυθμίζουν το μεταβολισμό και την πρόσληψη τροφής (Schwarzt και συν. 2000). Τα τελευταία χρόνια, έχουν γίνει πολλές κλινικές και πειραματικές μελέτες για τους μηχανισμούς που εμπλέκονται στην πρόσληψη της τροφής και την ενεργειακή ομοιόσταση στον άνθρωπο. Από αυτές διαπιστώθηκε ότι η διατροφική συμπεριφορά ρυθμίζεται από πολύπλοκους μηχανισμούς στο ΚΝΣ και ειδικά στο επίπεδο του υποθαλάμου (Porte 1998). Στους μηχανισμούς αυτούς περιλαμβάνονται νευρικές, ενδοκρινικές και μεταβολικές οδοί που μεταφέρουν σήματα που αφορούν τον κορεσμό ή την πείνα από την περιφέρεια σε ένα κεντρικό υποθαλαμικό δίκτυο, με αποτέλεσμα να προσαρμόζεται ο οργανισμός στο ενεργειακό περίσσευμα ή έλλειμμα με στόχο τη διατήρηση του σωματικού βάρους (Leibowitz 2004, Kalra 1999, Schwartz 2001). Την τελευταία δεκαετία, υπάρχουν αυξημένες ενδείξεις ότι το ενδομήτριο περιβάλλον μπορεί να τροποποιήσει πολλούς από αυτούς τους ρυθμιστικούς μηχανισμούς. Β.1. Κεντρική ρύθμιση της όρεξης Η όρεξη ελέγχεται κυρίως από ένα κύκλωμα πυρήνων στον υποθάλαμο του εγκεφάλου, οι οποίοι λαμβάνουν ερεθίσματα από κεντρικές και περιφερικές περιοχές, όπως ο εγκέφαλος, ο λιπώδης ιστός, το πάγκρεας και το στομάχι. Ταυτόχρονα, υπάρχουν νευρικοί και ορμονικοί μηχανισμοί που διασφαλίζουν ότι η απάντηση είναι ανάλογη με τις ενεργειακές ανάγκες. Η πιο απλή γνώση για τον έλεγχο της όρεξης είναι ότι η πλάγια υποθαλαμική περιοχή ευθύνεται για το αίσθημα της πείνας, ενώ ο κοιλιακός μέσος (ventromedial) πυρήνας (VMH) ευθύνεται για τον κορεσμό. Πρόσφατα διαπιστώθηκε ότι και άλλες περιοχές του υποθαλάμου ενέχονται στη ρύθμιση της όρεξης και του κορεσμού, όπως ο τοξοειδής πυρήνας (ARC), ο μέσος ραχιαίος πυρήνας (DMN), ο παρακοιλιακός πυρήνας (PVN), ο περιψαλιδωτός υποθάλαμος (PFH), ο υπερχιασματικός πυρήνας (SCN), καθώς και περιοχές του εγκεφαλικού στελέχους, όπως ο υπομέλας τόπος (LC) και οι πυρήνες της μονήρους δεσμίδας (NTS). Τα τελευταία 20 χρόνια έχουν ανακαλυφθεί αρκετά πεπτίδια που ρυθμίζουν την όρεξη. Τα κυριότερα ορεξιογόνα πεπτίδια είναι το νευροπεπτίδιο Y (ΝΡΥ), η agouti-related protein (AgRP), η melanin-concentrating hormone (MCH), η γαλανίνη (GAL) και οι ορεξίνες, ενώ τα κυριότερα ανορεξιογόνα πεπτίδια είναι η pro-opiomelanocortin (POMC), η alpha-msh, η galanin-like peptide (GALP), ο cocaine- και amphetamine-regulated transcript (CART), o

19 corticotropin-releasing factor (CRF), η urocortin III, η χολοκυστοκινίνη, τα glucagons-like peptides (Leibowitz 2004). Oι ΝΡΥ νευρώνες του υποθαλάμου εντοπίζονται στον τοξοειδή πυρήνα (ΑRC) και καταστέλλονται από τη λεπτίνη και την ινσουλίνη, ενώ διεγείρονται σε καταστάσεις ενεργειακού ελείμματος και απώλειας βάρους π.χ υποσιτισμός. Δρουν, δηλαδή ομοιοστατικά στη διόρθωση του ενεργειακού ελλείμματος. Σε πειραματικά μοντέλα επίμυων και ποντικών με μεταλλάξεις στη λεπτίνη ή στον υποδοχέα της, οι ARC- NPY νευρώνες επάγουν την υπερφαγία και την παχυσαρκία στους πληθυσμούς. Οι υποδοχείς της μελανοκορτίνης-4 (MC4-R) εκφράζονται σε διάφορες υποθαλαμικές περιοχές, όπως είναι ο μέσος ραχιαίος πυρήνας και ο τοξοειδής πυρήνας. Η ενεργοποίηση των MC4-R μέσω αγωνιστών, όπως είναι η alpha-melanocyte-stimulating hormone, αναστέλλει την πρόσληψη τροφής και προκαλεί απώλεια βάρους. Αντίθετα, οι MC4-R ανταγωνιστές, όπως είναι η agouti protein και η agouti gene-related protein (AGRP), διεγείρουν την πρόσληψη τροφής και προκαλούν παχυσαρκία (Williams και συν. 2000). Η πλάγια υποθαλαμική περιοχή (LHA) περιέχει συγκεκριμένους πληθυσμούς νευρώνων, οι οποίοι επηρεάζουν την πρόσληψη τροφής με διάφορους τρόπους. Οι νευρώνες που παράγουν το πεπτίδιο ορεξίνη Α διεγείρονται από την έντονη πείνα (αλλά όχι από τον περιορισμό της πρόσληψης τροφής) και από την υπογλυκαιμία, αλλά μόνο σε στέρηση της τροφής. Οι νευρώνες που παράγουν τις ορεξίνες διεγείρονται σε καταστάσεις με χαμηλά επίπεδα γλυκόζης στο αίμα, ενώ καταστέλλονται άμεσα από σπλαγχνικά σήματα σίτισης, πιθανώς μέσω της αισθητικής οδού του πνευμονογαστρικού νεύρου και του πυρήνα της μονήρους δεσμίδας (NTS). Πιθανώς να εμπλέκονται σε μια βραχυχρόνια ρύθμιση της έναρξης της λήψης τροφής. Άλλοι νευρώνες της πλάγιας υποθαλαμικής περιοχής (LHA) εκφράζουν την melanin-concentrating hormone (MCH), η οποία παροδικά αυξάνει την πρόσληψη τροφής. Οι MCH νευρώνες πιθανώς να ρυθμίζονται από τη λεπτίνη, την ινσουλίνη και τη γλυκόζη. Οι ευαίσθητοι στη γλυκόζη νευρώνες στον υποθάλαμο αντιλαμβάνονται και άλλα συνθήματα της ενεργειακής κατάστασης του οργανισμού, συμπεριλαμβανομένων σπλαγχνικών σημάτων κορεσμού (μέσω του πνευμονογαστρικού ) και της ορεξίνης Α. Υπάρχει, λοιπόν, γενικά μια μακροπρόθεσμη και βραχυπρόθεσμη παλίνδρομη ρύθμιση νευρικών και ορμονικών σημάτων ως απάντηση σε διάφορες καταστάσεις πρόσληψης τροφής, με σκοπό τη διατήρηση της ενεργειακής ομοιόστασης του οργανισμού (Williams 2004). Β.2. Oμοιοστατικές θεωρίες της συμπεριφοράς πρόσληψης τροφής Ιστορικά, έχουν αναπτυχθεί διάφορα ομοιοστατικά μοντέλα ρύθμισης της συμπεριφοράς πρόσληψης τροφής, τα οποία βασίζονται σε κυκλώματα ανατροφοδότησης. Γενικά, ένας

20 οργανισμός αρχίζει να προσλαμβάνει τροφή σε απάντηση της αίσθησης της πείνας. Η πρόσληψη τροφής συνεχίζεται, ενώ παράλληλα ελέγχεται η συνολική ποσότητα και η ειδική σύσταση της προσλαμβανόμενης τροφής. Τελικά, επέρχεται κορεσμός και ο οργανισμός ανταποκρίνεται σε σήματα τερματισμού του γεύματος. Στο μεσοδιάστημα 2 γευμάτων, τα ενδογενή καύσιμα εξαντλούνται και δημιουργούνται νέα σήματα πείνας, τα οποία ευαισθητοποιούν τον οργανισμό στην έναρξη νέου γεύματος. Έχουν προταθεί διάφορες ομοιοστατικές θεωρίες για την ερμηνεία της ρύθμισης πρόσληψης τροφής. Κάποιες από αυτές βασίζονται στη ρύθμιση από συγκεκριμένο θρεπτικό συστατικό. Σύμφωνα με τη γλυκοστατική θεωρία, υπάρχουν εξειδικευμένα κύτταρα στο μέσο κοιλιακό πυρήνα (VMH) και στο ρομβοειδή εγκέφαλο, εντοπιζόμενα κυρίως στον πυρήνα της μονήρους δεσμίδας, τα οποία ρυθμίζουν τη χρησιμοποίηση της γλυκόζης. Στο μεσοδιάστημα των γευμάτων και καθώς η καύση της γλυκόζης στα συγκεκριμένα κύτταρα μειώνεται, αρχίζουν να παράγονται σήματα πείνας. Σε απάντηση, ο οργανισμός αρχίζει να προσλαμβάνει τροφή, μέχρι τα υψηλά επίπεδα γλυκόζης στα ειδικά κύτταρα να διεγείρουν την παραγωγή σημάτων κορεσμού και τον τερματισμό της περαιτέρω πρόσληψης τροφής. Σύμφωνα με την αμινοστατική θεωρία, η συμπεριφορά πρόσληψης τροφής ρυθμίζεται από τα επίπεδα των αμινοξέων στο αίμα. Από την άλλη πλευρά, η λιποστατική θεωρία προτείνει το σωματικό λίπος και ιδιαίτερα τα αποθέματα τριγλυκεριδίων στον λιπώδη ιστό ως τον κύριο ρυθμιστικό παράγοντα πρόσληψης τροφής. Άλλες ομοιοστατικές θεωρίες δίνουν μεγαλύτερη έμφαση σε μεταβολικές διεργασίες παρά σε συγκεκριμένα θρεπτικά συστατικά. Η θερμοστατική θεωρία υποστηρίζει ότι η παραγωγή θερμότητας μέσω του μεταβολισμού εμπλέκεται στη ρύθμιση της πρόσληψης τροφής. Η παχυσαρκία έχει συσχετιστεί με ελαττωμένη δραστηριότητα του κυκλώματος της θερμογένεσης στο συμπαθητικό νευρικό σύστημα. Σύμφωνα με την ενεργοστατική θεωρία, η μεταβλητή ρύθμισης της σίτισης είναι η ενέργεια που απελευθερώνεται από το ήπαρ μέσω του οξειδωτικού μεταβολισμού όλων των θρεπτικών συστατικών. Σε όλα τα ομοιοστατικά μοντέλα αλληλορύθμισης δημιουργούνται κοινές υποθέσεις. Υπάρχουν ειδικά κύτταρα στον εγκέφαλο τα οποία ρυθμίζουν τα επίπεδα του κύριου ρυθμιστικού παράγοντα στο σώμα. Η ενεργοποίηση των κυκλωμάτων αλληλορύθμισης προάγει τη έναρξη του γεύματος, τη συνέχισή του, τη μεταφορά, την πέψη, την απορρόφηση, το μεταβολισμό και την αποθήκευση των θρεπτικών συστατικών. Επισημαίνεται, επίσης, η ύπαρξη μηχανισμών αρνητικής παλίνδρομης αλληλορύθμισης που οδηγούν στον τερματισμό του γεύματος (Geiselman 1996). Β.3. Γαλανίνη