ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΩΝ ΔΙΑΤΑΡΑΧΩΝ ΤΗΣ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΑΣ ΘΡΕΨΗΣ ΣΤΙΣ ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΕΙΣ ΤΩΝ ΝΕΥΡΟΠΕΠΤΙΔΙΩΝ ΓΑΛΑΝΙΝΗΣ ΚΑΙ ΝΕΥΡΟΠΕΠΤΙΔΙΟΥ Υ ΚΑΤΑ ΤΗ ΓΕΝΝΗΣΗ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΥΓΕΙΑΣ ΠΑΙΔΙΟΥ Α ΝΕΟΓΝΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΚΑΙ ΕΝΤΑΤΙΚΗ ΝΟΣΗΛΕΙΑ ΝΕΟΓΝΩΝ ΔΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ: ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Β. ΔΡΟΣΟΥ-ΑΓΑΚΙΔΟΥ ΠΑΝΕΠ.ΕΤΟΣ Αριθμ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΩΝ ΔΙΑΤΑΡΑΧΩΝ ΤΗΣ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΑΣ ΘΡΕΨΗΣ ΣΤΙΣ ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΕΙΣ ΤΩΝ ΝΕΥΡΟΠΕΠΤΙΔΙΩΝ ΓΑΛΑΝΙΝΗΣ ΚΑΙ ΝΕΥΡΟΠΕΠΤΙΔΙΟΥ Υ ΚΑΤΑ ΤΗ ΓΕΝΝΗΣΗ ΕΥΑΝΘΙΑΣ ΣΤΕΡΓΙΟΥ ΠΑΙΔΙΑΤΡΟΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2013

2 2 Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΔΡΟΣΟΥ - ΑΓΑΚΙΔΟΥ ΒΑΣΙΛΙΚΗ, ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΔΙΑΜΑΝΤΗ ΕΛΙΣΑΒΕΤ, ΕΠΙΚΟΥΡΗ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΖΟΥΡΝΑΤΖΗ - ΚΟΪΟΥ ΒΑΣΙΛΙΚΗ, ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΔΡΟΣΟΥ - ΑΓΑΚΙΔΟΥ ΒΑΣΙΛΙΚΗ, ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΔΙΑΜΑΝΤΗ ΕΛΙΣΑΒΕΤ, ΕΠΙΚΟΥΡΗ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΖΟΥΡΝΑΤΖΗ - ΚΟΪΟΥ ΒΑΣΙΛΙΚΗ, ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΛΟΥΦΟΠΟΥΛΟΣ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΣΟΥΜΠΑΣΗ-ΓΡΙΒΑ ΒΑΣΙΛΙΚΗ, ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΣΑΡΑΦΙΔΗΣ ΚΟΣΜΑΣ, ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΡΑΓΙΑΝΝΗ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ, ΕΠΙΚΟΥΡΗ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ <Η έγκρισις της Διδακτορικής Διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλεί αποδοχήν των γνωμών του συγγραφέως> (Νόμος 5343/32, άρθρ και ν. 1268/82, άρθρ. 50 8

3 3 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΤΑΡΛΑΤΖΗΣ

4 4

5 5 Στα παιδιά μου

6 6

7 7 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ ΠΡΟΛΟΓΟΣ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 0 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΑΣ ΘΡΕΨΗΣ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΣ ΤΗΣ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΑΣ ΑΥΞΗΣΗΣ Ορισμοί Tαξινόμηση νεογνών με ΥΕΑ Aιτιολογία της υπολειπόμενης ενδομήτριας αύξησης (ΥΕΑ) Προβλήματα νεογνών με ΥΕΑ Εξέλιξη νεογνών με ΥΕΑ ΝΕΟΓΝΑ ΔΙΑΒΗΤΙΚΩΝ ΜΗΤΕΡΩΝ Εισαγωγή Προβλήματα ΝΔΜ Έκβαση των ΝΔΜ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΑΣ ΘΡΕΨΗΣ ΚΑΙ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΦΘΟΡΑΣ H υπόθεση Barker Σχέση της μητρικής θρέψης με την εμβρυική θρέψη και την εμφάνιση νοσημάτων φθοράς Χαμηλό βάρος γέννησης και σύνδρομο αντίστασης στην ινσουλίνη στην ενήλικη ζωή Σημασία των γενετικών παραγόντων στην ανάπτυξη του συνδρόμου αντίστασης στην ινσουλίνη σε διαταραχές της ενδομήτριας θρέψης Ο ρόλος του άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-επινεφρίδια στην παθογένεση της ινσουλινοαντίστασης στην ΥΕΑ... 41

8 Η αναπτυξιακή πλαστικότητα και ο ρόλος της επιγενετικής Ενδομήτρια υποθρεψία και έκκριση ινσουλίνης Ο ρόλος της λεπτίνης στον επαναπρογραμματισμό των υποθαλαμικών νευρώνων στην ΥΕΑ Συσχέτιση χαμηλού βάρους γέννησης και παχυσαρκίας Συσχέτιση του χαμηλού βάρους γέννησης με δυσλιπιδαιμία, αρτηριακή υπέρταση και στεφανιαία νόσο O ρόλος της αντισταθμιστικής αύξησης στις μεταβολικές διαταραχές κατά την ενήλικη ζωή ΝΕΟΓΝΑ ΔΙΑΒΗΤΙΚΩΝ ΜΗΤΕΡΩΝ ΚΑΙ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΦΘΟΡΑΣ Διαβήτης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης: Ορισμοί και διαγνωστικά κριτήρια Nεογνά διαβητικών μητέρων: H υπόθεση Pedersen Πλακούντας και διαβήτης Ο ρόλος του συστήματος της ινσουλίνης και του ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα στην ανάπτυξη του εμβρύου και του πλακούντα Νεογνά διαβητικών μητέρων και παχυσαρκία Νεογνά διαβητικών μητέρων και σακχαρώδης διαβήτης στην ενήλικη ζωή Νεογνά διαβητικών μητέρων και καρδιαγγειακές διαταραχές στη μετέπειτα ζωή Διαβήτης και μακροσωμία Ο ρόλος της μητρικής δίαιτας και της μητρικής παχυσαρκίας O ρόλος του ενδομήτριου περιβάλλοντος στη μετέπειτα εμφάνιση παχυσαρκίας και σακχαρώδους διαβήτη στους απογόνους σε σχέση με τους γενετικούς παράγοντες Η επίδραση της έκθεσης σε διαβητικό ενδομήτριο περιβάλλον ανάλογα με τον τύπο του μητρικού διαβήτη Πιθανοί μηχανισμοί που διαδραματίζουν ρόλο στην αύξηση του κινδύνου μακροπρόθεσμα για παχυσαρκία και διαβήτη τύπου 2 σε απογόνους διαβητικών μητέρων Ο ρόλος της ινσουλίνης και της λεπτίνης Η υπόθεση του μεταβολικού επαναπρογραμματισμού του εμβρύου στη διαβητική κύηση... 75

9 Ο ρόλος της επιγενετικής Η σημασία των παρεμβάσεων μετά τη γέννηση στην πρόληψη των επιπτώσεων του μητρικού διαβήτη ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 0 ΝΕΥΡΟΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΠΡΟΣΛΗΨΗΣ ΒΑΡΟΥΣ- Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΓΡΕΛΙΝΗΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΑΔΙΠΟΝΕΚΤΙΝΗΣ ΚENTΡΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΟΡΕΞΗΣ OΜΟΙΟΣΤΑΤΙΚΕΣ ΘΕΩΡΙΕΣ ΤΗΣ ΣΥΜΠΕΡΙΦΟΡΑΣ ΠΡΟΣΛΗΨΗΣ ΤΡΟΦΗΣ Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΛΙΠΩΔΟΥΣ ΙΣΤΟΥ ΚΑΙ ΤΗΣ ΑΔΙΠΟΝΕΚΤΙΝΗΣ O ρόλος του λιπώδους ιστού στην ΥΕΑ O λιπώδης ιστός ως ενδοκρινικό όργανο - Oι αδιποκίνες Η αδιπονεκτίνη - Δομή και λειτουργία Moριακοί μηχανισμοί δράσης της αδιπονεκτίνης Κεντρική δράση της αδιπονεκτίνης Αδιπονεκτίνη και παχυσαρκία Η αδιπονεκτίνη και τα νοσήματα που σχετίζονται με την παχυσαρκία Aδιπονεκτίνη και ΥΕΑ Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΓΡΕΛΙΝΗΣ To κύκλωμα γαστρεντερικού συστήματος εγκεφάλου Η γρελίνη- Δομή και λειτουργία Διεγερτική επίδραση της γρελίνης στη διατροφική συμπεριφορά O ρόλος της γρελίνης στη ρύθμιση της ενεργειακής ομοιόστασης Ρύθμιση της γρελίνης από τις ορμόνες H διέγερση από τη γρελίνη της διατροφικής συμπεριφοράς σε σχέση με τις διαιτητικές θρεπτικές ουσίες

10 Τα επίπεδα της γρελίνης ανάλογα με το είδος των θρεπτικών συστατικών Η επίδραση της γρελίνης στον μεταβολισμό της γλυκόζης και της ινσουλίνης H επίδραση της γρελίνης στον λιπώδη ιστό Γρελίνη και παχυσαρκία Γρελίνη και διαβήτης τύπου Γρελίνη και αθηρωμάτωση H γρελίνη σε σχέση με άλλα συστήματα πεπτιδίων Γρελίνη και ΥΕΑ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3 0 Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΓΑΛΑΝΙΝΗΣ ΚΑΙ ΤΟΥ ΝΕΥΡΟΠΕΠΤΙΔΙΟΥ Υ ΣΤΗ ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΗ ΕΜΦΑΝΙΣΗ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟΥ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ ΣΕ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΑΣ ΘΡΕΨΗΣ ΓΑΛΑΝΙΝΗ Δομή και λειτουργία της γαλανίνης Διεγερτική επίδραση της γαλανίνης στη διατροφική συμπεριφορά Υπότυποι των υποδοχέων της γαλανίνης στους υποθαλαμικούς νευρώνες Ρύθμιση της γαλανίνης από τις ορμόνες Γαλανίνη και σακχαρώδης διαβήτης Σχέση της γαλανίνης με τις διαιτητικές και ενδογενείς θρεπτικές ουσίες Επιδράσεις της γαλανίνης στη διατροφική συμπεριφορά και σε φυσιολογικές λειτουργίες σε σχέση με το διατροφικό λίπος Μακροπρόθεσμες επιδράσεις της χρόνιας έγχυσης γαλανίνης Η γαλανίνη σε σχέση με άλλα συστήματα πεπτιδίων Eιδικοί αγωνιστές/ανταγωνιστές των υποδοχέων της γαλανίνης

11 11 2. ΝΕΥΡΟΠΕΠΤΙΔΙΟ Υ Δομή και λειτουργία του νευροπεπτιδίου Υ Σύνθεση του νευροπεπτιδίου Υ Υπότυποι των υποδοχέων του νευροπεπτιδίου Υ στους υποθαλαμικούς νευρώνες Διεγερτική επίδραση του νευροπεπτιδίου Υ στη διατροφική συμπεριφορά Η επίδραση του είδους των θρεπτικών συστατικών στην έκφραση του NPY Η επίδραση του νευροπεπτιδίου Υ στις διατροφικές προτιμήσεις Νευροπεπτίδιο Υ και μεταβολισμός της γλυκόζης To νευροπεπτίδιο Υ σε σχέση με άλλα συστήματα πεπτιδίων Αλληλεπίδραση του νευροπεπτιδίου Υ με τις ορμόνες ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ BΙΟΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΕΠΕΞΕΡΓΑΣΙΑ ΤΩΝ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΩΝ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΚΑΙ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ SUMMARY AND CONCLUSIONS ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

12 12

13 13 ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ ACTH: Adrenocorticotropic hormone AGA: Appropriate for gestational age AgRP: Agouti-Related Protein AMP: Adenosine monophosphate AMPK: Adenosine monophosphate -activated protein kinase ARC: Arcuate nucleus ATP: Adenosine triphosphate BMI: Body mass index BNST: Bed nucleus of the stria terminalis CART: Cocaine- and Aphetamine-Regulated Peptide CXC: Cysteine-X-cysteine CREB: camp-responsive element - binding protein CRF: Corticotropin-Releasing Factor CRH: Corticotropin-Releasing Hormone CRP: C-reactive protein DMN: Dorsomedial nucleus FGF- 2: Fibroblast growth factor-2 FFM: Fat free mass FM: Fat mass FW: Fat weight GABA: gamma-aminobutyric acid GAL: Galanine

14 14 GALR: Galanin receptor GALP: Galanin-like peptide GH: Growth hormone GHS-R: Growth hormone secretagogue receptor GLP-1: Glucagon-like peptide-1 GOAT: Ghrelin O-acyltransferase HDL: High-density lipoprotein ICAM-1: Intracellular adhesion molecule-1 IGF-1: Insulin-like growth factor 1 IGF-2: Insulin-like growth factor-2 IGF-BP: Insulin-like growth factor- binding protein IL-1: Interleukin-1 IL-6: Interleukin-6 IL-10: Interleukin-10 IP-10: Interferon-inducible protein-10 ΙUGR: Intrauterine growth restriction LC: Locus coereleus LDL: Low-density lipoprotein LHA: Lateral hypothalamus LPL: Lipoprotein lipase MCH: Melanin-Concentrating Protein MC4-R: Melanocortin-4 receptor MMP : Matrix metalloproteinase

15 15 MT1-MMP: Membrane-type 1 matrix metallοproteinase ΜΟDY: Maturity onset diabetes of the young NADPH: Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate NO: Nitric oxide ΝPY: Neuropeptide Y NTS: Nucleus tractus solitarius POMC: Pro-opiomelanocortin PFH: Perifornical hypothalamus PI: Ponderal index PP: Pancreatic polypeptide PPARg2: Peroxisome Poliferator-Activated Receptor-gamma 2 PVN: Paraventricular nucleus PYY: Peptide YY SCN: Suprachiasmatic nucleus SGA: Small for gestational age Th1: Type-1 T-helper cells Th2: Type-2 T-helper cells TNF-α: Tumor necrosis factor- alpha VEGF: Vascular endothelial growth factor VCAM-1: Vascular cell adhesion molecule-1 VMN: Ventromedial nucleus BΓ: Bάρος γέννησης ΒΣ: Bάρος σώματος

16 16 ΗΚ: Hλικία κύησης ΕΜΚΑ: Eνδομήτρια καθυστέρηση της αύξησης ΚΝΣ: Κεντρικό νευρικό σύστημα ΜΣ: Μήκος σώματος NΔΜ : Nεογνά διαβητικών μητέρων ΠΚ: Περίμετρος κεφαλής ΣΑΔ: Σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας νεογνού YEA: Υπολειπόμενη ενδομήτρια αύξηση ΥΣ: Ύψος σώματος

17 17 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Τα τελευταία χρόνια παρατηρήθηκαν σημαντικές εξελίξεις στην κατανόηση των μηχανισμών που ρυθμίζουν την πρόσληψη της τροφής και την ενεργειακή ομοιόσταση στον άνθρωπο. Από κλινικές και πειραματικές μελέτες διαπιστώθηκε ότι η διατροφική συμπεριφορά ρυθμίζεται από πολύπλοκους μηχανισμούς στο ΚΝΣ, και ειδικά στο επίπεδο του υποθαλάμου. 1 Στους μηχανισμούς αυτούς περιλαμβάνονται νευρικές, ενδοκρινικές και μεταβολικές οδοί, οι οποίες μεταφέρουν σήματα που αφορούν την πρόσληψη τροφής, την αύξηση, το βάρος σώματος κ.α. από την περιφέρεια σε ένα κεντρικό υποθαλαμικό δίκτυο. Έτσι, προσαρμόζεται ο οργανισμός στο ενεργειακό πλεόνασμα ή έλλειμμα με στόχο τη διατήρηση του σωματικού βάρους. 2,3 Η όρεξη ελέγχεται κυρίως από ένα κύκλωμα πυρήνων στον υποθάλαμο του εγκεφάλου, οι οποίοι προσλαμβάνουν ερεθίσματα από κεντρικές και περιφερικές περιοχές, όπως είναι ο εγκέφαλος, ο λιπώδης ιστός, το πάγκρεας και το στομάχι. Ταυτόχρονα, υπάρχουν νευρικοί και ορμονικοί μηχανισμοί, που διασφαλίζουν ότι η απάντηση είναι ανάλογη με τις ενεργειακές ανάγκες. Τα υπάρχοντα δεδομένα για τον έλεγχο της όρεξης δείχνουν ότι η πλάγια υποθαλαμική περιοχή ευθύνεται για το αίσθημα της πείνας, ενώ ο μέσος κοιλιακός (ventromedial) πυρήνας (VMH) για τον κορεσμό. Πρόσφατα, διαπιστώθηκε ότι και άλλες περιοχές του υποθαλάμου εμπλέκονται στη ρύθμιση της όρεξης και του κορεσμού, όπως ο τοξοειδής πυρήνας (ARC), μέσος ραχιαίος (dorsomedial) πυρήνας (DMN), ο παρακοιλιακός (paraventricular) πυρήνας (PVN), ο υπερχιασματικός (suprachiasmatic) πυρήνας (SCN) και περιοχές του εγκεφαλικού στελέχους. Τα τελευταία 20 χρόνια έχουν ανακαλυφθεί αρκετά πεπτίδια που εμπλέκονται στη ρύθμιση της όρεξης. Τα κυριότερα ορεξιογόνα πεπτίδια είναι το νευροπεπτίδιο Υ (NPY), η agouti-related protein (ΑgRP), η melanin-concentrating hormone (MCH), η γαλανίνη (GAL) και οι ορεξίνες, ενώ τα κυριότερα ανορεξιογόνα πεπτίδια είναι η pro-opiomelanocortin (POMC), το galanin-like peptide (GALP), το πεπτίδιο cocaine- and amphetamine-regulated transcript (CART) και ο corticotropin-releasing factor (CRF). 2

18 18 Το νευροπεπτίδιο Υ (ΝPY) αποτελείται από 36 αμινοξέα. Είναι το κυριότερο ορεξιογόνο πεπτίδιο που συντίθεται και απελευθερώνεται στον υποθάλαμο για να διεγείρει την όρεξη όταν η πρόσληψη ενέργειας είναι χαμηλή. Οι νευρώνες που συνθέτουν το ΝΡΥ στον τοξοειδή πυρήνα (ARC) ανταποκρίνονται άμεσα σε καταστάσεις ενεργειακής ανεπάρκειας και υψηλών μεταβολικών απαιτήσεων. Η έκφρασή τους διεγείρεται από τη στέρηση τροφής καθώς και σε έντονη άσκηση, στο κρύο και στην κύηση. Η έκφραση του ΝΡΥ μπορεί να επηρεαστεί από την ορμόνη γρελίνη, έναν ενδογενή σύνδεσμο του εκκριταγωγού υποδοχέα (secretagogue receptor) της αυξητικής ορμόνης (GHS- R), που ελευθερώνεται κυρίως από το στομάχι και αποτελεί δείκτη ενεργειακής ανεπάρκειας. Το ΝΡΥ έχει αρνητική συσχέτιση με τη λεπτίνη και την ινσουλίνη. Οι ορμόνες αυτές ελαττώνονται σε καταστάσεις αρνητικού ενεργειακού ισοζυγίου, όπως σε στέρηση τροφής, και αυξάνονται σε άμεση συσχέτιση με το λίπος του σώματος, δίνοντας το σήμα της ενεργειακής υπερεπάρκειας. Όπως διαπιστώθηκε σε αρκετές μελέτες, οι νευρώνες του ΝPY στον ΑRC πυρήνα διεγείρονται σε καταστάσεις με αρνητική ενεργειακή ισορροπία, όπως σε καταστάσεις στέρησης τροφής και δίαιτας με λίγες θερμίδες, πριν από την έναρξη του φυσιολογικού κύκλου σίτισης, καθώς και σε λιπόσαρκα ζώα. Η δράση του ενδογενούς ΝΡΥ κατά τη διάρκεια υποσιτισμού ή σε καταστάσεις με χαμηλά αποθέματα υδατανθράκων συνίσταται στην προαγωγή της πρόσληψης τροφής, ελάττωση της οξείδωσης των λιπών υπέρ των υδατανθράκων και διέγερση της de novo λιπογένεσης. Η γαλανίνη (GAL) είναι ένα πεπτίδιο με 29 αμινοξέα. Απομονώθηκε αρχικά από το λεπτό έντερο. Εκφράζεται σε ποικίλους υποπληθυσμούς νευρώνων μέσα στον υποθάλαμο., συμπεριλαμβανομένων του παρακοιλιακού πυρήνα (PVN), τοξοειδή πυρήνα (ARC) και άλλων υποθαλαμικών πυρήνων. Οι νευρώνες αυτοί προβάλλουν στον υποθάλαμο, όπου υπάρχουν οι υποδοχείς της GAL, οι GALR1 και GALR2. Φαίνεται ότι διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην αύξηση, ειδικά σε καταστάσεις με μεγάλη έκθεση σε οιστρογόνα, καθώς επίσης και σαν νευριτοπαραγωγός (neuritogenic) παράγοντας στους αισθητήριους νευρώνες των ενηλίκων. Υπάρχουν, επίσης, ενδείξεις ότι επηρεάζει τη διατροφική συμπεριφορά και την ενεργειακή ομοιόσταση. Έχει διαπιστωθεί μια πληθώρα επιπτώσεων της GAL σε διάφορες λειτουργίες, ενδοκρινικές,

19 19 μεταβολικές και συμπεριφοράς, οι οποίες τροποποιούνται μέσω των υποδοχέων της GALR1 και GALR2. Η κεντρική έγχυση GAL δρα διεγερτικά στην πρόσληψη τροφής στους αρουραίους, αν και η απάντηση αυτή στην έγχυση GAL είναι μικρότερη και πιο σύντομης διάρκειας από εκείνη που προκαλείται μετά από την έγχυση του NPY. Από τις μελέτες αυτές προέκυψαν οι πρώτες ενδείξεις ότι τα υποθαλαμικά πεπτίδια με διεγερτική δράση στην πρόσληψη τροφής μπορεί να επηρεάζουν διαφορετικά την ενεργειακή ομοιόσταση. Mεταξύ της GAL και του NPY υπάρχουν σημαντικές διαφορές αναφορικά με την επίδραση της διατροφής στην έκκρισή τους. Η γαλανίνη διεγείρεται από την πλούσια σε λίπος δίαιτα παρά την αύξηση της λεπτίνης. Αντίθετα, η έκκριση του NPY στον ARC δεν επηρεάζεται ή ελαττώνεται από την κατανάλωση λίπους. Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι η GAL στον PVN συσχετίζεται με τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων. Συνεπώς, φαίνεται ότι η ενδογενής έκκριση της GAL επηρεάζεται από συγκεκριμένες διαιτητικές συνθήκες, όπως σε δίαιτες πλούσιες σε λίπος, και από ερεθίσματα που έχουν σχέση με το μεταβολισμό του λίπους αλλά όχι των υδατανθράκων. Συνοπτικά, οι νευρώνες που εκφράζουν τη GAL στον PVN έχουν διαφορετικές ιδιότητες και λειτουργίες από τα άλλα ορεξιογόνα πεπτίδια, όπως είναι το NPY. 2 Σημαντικός είναι και ο ρόλος του κυκλώματος γαστρεντερικού συστήματος-εγκεφάλου στη διατροφική συμπεριφορά, το οποίο αποτελεί πηγή σημαντικών ρυθμιστικών πεπτιδίων για τη διατροφική συμπεριφορά, μεταξύ των οποίων η ορεξιογόνος γρελίνη, η οποία είναι ένα ακυλ-πεπτίδιο που αποτελείται από 28 αμινοξέα και συντίθεται κυρίως στα οξυντικά κύτταρα του βλεννογόνου του στομάχου αλλά και σε άλλες θέσεις, όπως είναι ο υποθάλαμος. Διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του ενεργειακού ισοζυγίου, καθώς είναι η μόνη περιφερική ορμόνη με ορεξιογόνες ιδιότητες. Η δράση της γρελίνης στην πρόσληψη τροφής, την αύξηση του σωματικού βάρους και στην εναπόθεση σωματικού λίπους εκδηλώνεται μέσω της ενεργοποίησης των ΝΡΥ νευρώνων στον ARC. 4,5,6 Επιπλέον, σημαντικός είναι ο ρόλος του λιπώδους ιστού στη ρύθμιση του σωματικού μεταβολισμού και της ενεργειακής ομοιόστασης, μέσω της έκκρισης βιοενεργών μορίων, των αδιποκινών, μεταξύ των οποίων περιλαμβάνεται η

20 20 αδιπονεκτίνη, μία πρωτεΐνη αποτελούμενη από 244 αμινοξέα. Η αδιπονεκτίνη εμπλέκεται στον μεταβολισμό της γλυκόζης και των λιπιδίων, όπου ασκεί διάφορες δράσεις, μεταξύ των οποίων συμπεριλαμβάνονται η αύξηση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη και η επίταση της οξείδωσης των λιπαρών οξέων. Η αδιπονεκτίνη συσχετίζεται θετικά με την ευαισθησία στην ινσουλίνη και αρνητικά με το ποσοστό του σωματικού λίπους. 7,8 Την τελευταία δεκαετία, παρουσιάστηκαν δεδομένα που δείχνουν ότι το ενδομήτριο περιβάλλον μπορεί να τροποποιήσει πολλούς ρυθμιστικούς μηχανισμούς. Συγκεκριμένα, σε επιδημιολογικές μελέτες διαπιστώθηκε ότι η παχυσαρκία αλλά και η υποθρεψία της μητέρας κατά την κύηση αυξάνουν τον κίνδυνο της παχυσαρκίας στα παιδιά τους. Επιπλέον, σε πειραματικές και κλινικές μελέτες διαπιστώθηκε ότι το μεγάλο ή μικρό βάρος γέννησης σε σχέση με την ηλικία κύησης καθώς και η ελαττωμένη ή η αυξημένη πρόσληψη τροφής στη βρεφική ηλικία προδιαθέτουν σε εμφάνιση παχυσαρκίας στην ενήλικη ζωή. Οι μητέρες με διαβήτη τύπου 2 έχουν αυξημένο κίνδυνο να έχουν παχύσαρκα παιδιά. Παρόλο που δεν είναι γνωστός ο ακριβής μηχανισμός για την εμφάνιση παχυσαρκίας στις περιπτώσεις αυτές, εντούτοις σε πειραματικά μοντέλα διαπιστώθηκε ότι η υποθρεψία της μητέρας στην κύηση είχε σαν αποτέλεσμα οι απόγονοί τους να εκδηλώσουν υπερφαγία και παχυσαρκία. Σε επιδημιολογικές μελέτες διαπιστώθηκε ότι τα επίπεδα των ορμονών που έχουν σχέση με την πρόσληψη βάρους και τον μεταβολισμό, όπως της λεπτίνης και ινσουλίνης, στους ενήλικες συσχετίζονται με το βάρος γέννησης, ανεξάρτητα από την κατάσταση θρέψης που έχουν τα άτομα αυτά ως ενήλικες. 9,10,11,12 Σύμφωνα με πρόσφατα βιοχημικά δεδομένα, υπάρχει ισχυρή υπόνοια ότι οι παράγοντες που ρυθμίζουν την όρεξη και τον κορεσμό εντυπώνονται στην ενδομήτρια ζωή. Μελέτες σε πειραματόζωα και έμβρυα ανθρώπου με υπολειπόμενη ενδομήτρια ανάπτυξη έδειξαν επηρεασμένα επίπεδα ορισμένων πρωτεϊνών που σχετίζονται με την πρόσληψη βάρους, όπως είναι η λεπτίνη, στον πλακούντα και στο αίμα του ομφαλίου λώρου. Τα ευρήματα αυτά δείχνουν ότι η θρέψη της μητέρας στην κύηση μπορεί να εντυπώσει την έκφραση της λεπτίνης στα παιδιά της. Από τις υπάρχουσες μελέτες, είναι εμφανές ότι οι παρεκκλίσεις στο περιβάλλον του εμβρύου μπορεί να έχουν μόνιμες επιπτώσεις στη διαιτητική συμπεριφορά και τον μεταβολισμό μέχρι την ενήλικη ζωή.

21 21 Υποστηρίζεται ότι στην αρχή της κύησης ο υποθαλαμικός έλεγχος της όρεξης καθορίζεται από το μέγεθος του εμβρύου. Κατά την εμβρυική ζωή, η ωρίμανση των νευρικών και ενδοκρινικών μηχανισμών που επηρεάζουν τη σίτιση μπορεί να γίνεται σε ένα σχετικά μικρό χρονικό πλαίσιο. Όπως και με την ωρίμανση των νευρικών και ενδοκρινικών μηχανισμών, είναι πιθανό κάποιο συγκεκριμένο χρονικό διάστημα κατά τη διάρκεια της κύησης να είναι κριτικό για την ωρίμανση των ορεξιογόνων μηχανισμών. Σύμφωνα με την υπόθεση αυτή, ένα οξύ επεισόδιο κατά τη διάρκεια της κριτικής αυτής περιόδου, μπορεί να έχει μόνιμες επιπτώσεις μέχρι την ενήλικη ζωή. Συνοπτικά, από τις μέχρι σήμερα μελέτες φαίνεται ότι οι ρυθμιστικοί μηχανισμοί για την όρεξη και τον κορεσμό αναπτύσσονται ενδομήτρια. Κατά τη διάρκεια κριτικών περιόδων στην ανάπτυξη, οι διαταραχές στο ενδομήτριο περιβάλλον μπορεί να οδηγήσουν σε εμμένουσα και μακροχρόνια αποδιοργάνωση των μηχανισμών αυτών. 13,14 Για την επίδραση των διαταραχών της ενδομήτριας θρέψης στα επίπεδα του ΝΡΥ υπάρχουν ελάχιστα πειραματικά δεδομένα, ενώ δεν έχει διερευνηθεί καθόλου η επίδραση των εν λόγω διαταραχών στα επίπεδα της GAL στο έμβρυο και νεογέννητο. Σε αρουραίους, η στέρηση πρωτεϊνών στη μητέρα αύξησε σημαντικά τα επίπεδα του υποθαλαμικού ΝΡΥ στους απογόνους τους. 15 Με βάση τα υπάρχοντα πειραματικά δεδομένα, υποθέσαμε ότι τα νευροπεπτίδια αυτά εμπλέκονται στους μηχανισμούς με τους οποίους οι διαταραχές της ενδομήτριας θρέψης στον άνθρωπο επηρεάζουν την πρόσληψη τροφής και τις διαταραχές της θρέψης σε μεγαλύτερες ηλικίες. Όσον αφορά την γρελίνη σε περιορισμένες μελέτες σε νεογέννητα με ΥΕΑ έχουν διαπιστωθεί υψηλά επίπεδα γρελίνης σε σχέση με τους μάρτυρες. Τα δεδομένα από μελέτες σε ανθρώπους όσον αφορά τα νεογνά διαβητικών μητέρων είναι ακόμη πιο περιορισμένα και δείχνουν ότι τα επίπεδα της γρελίνης στη γέννηση είναι μειωμένα σε αυτή την ομάδα των νεογνών. Αναφορικά με την αδιπονεκτίνη, τα αποτελέσματα από μελέτες σε νεογνά με ΥΕΑ καθώς και σε νεογνά διαβητικών μητέρων είναι αντικρουόμενα. Έτσι, φαίνεται ότι ο ρόλος της γρελίνης και ιδιαίτερα της αδιπονεκτίνης στις διαταραχές της ενδομήτριας θρέψης δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως, όπως και η δυνητική χρησιμότητά τους ως προγνωστικών δεικτών για τη μετέπειτα εμφάνιση παχυσαρκίας και μεταβολικού συνδρόμου στην ενήλικη ζωή, ώστε να ληφθούν έγκαιρα προληπτικά μέτρα.

22 22 Σκοπός της μελέτης αυτής ήταν να εκτιμήσει την επίδραση των διαταραχών της ενδομήτριας θρέψης, όπως συμβαίνει σε διαβήτη κύησης και σε υπολειπόμενη ενδομήτρια αύξηση, στα επίπεδα της γαλανίνης και του NPY στη γέννηση, σε νεογνά με ηλικία κύησης 36 εβδομάδων. Παράλληλα, εκτιμήθηκαν τα επίπεδα της γρελίνης και της αδιπονεκτίνης, για να υπάρχει μια καλύτερη εικόνα των νευροορμονικών μηχανισμών που ρυθμίζουν την πρόσληψη τροφής και το βάρος του σώματος. Η μελέτη χωρίστηκε στα εξής μέρη: 1. Πρόλογος 2. Γενικό μέρος: Γίνεται ανασκόπηση των βασικών γνώσεων και των σύγχρονων δεδομένων για: α) Τις διαταραχές της ενδομήτριας θρέψης, που περιλαμβάνουν την υπολειπόμενη ενδομήτρια αύξηση και τον διαβήτη της κύησης, β) τη νευροενδοκρινική ρύθμιση της πρόσληψης βάρους, γ) την αδιπονεκτίνη, δ) τη γρελίνη, ε) τη γαλανίνη, στ) το ΝΡΥ 3. Ειδικό μέρος, που υποδιαιρείται στα εξής επιμέρους τμήματα: Aσθενείς και μέθοδοι. Περιγράφονται τα χαρακτηριστικά των νεογνών της μελέτης και αναλύεται η μεθοδολογία της έρευνας. Αποτελέσματα. Αναφέρονται αναλυτικά τα ευρήματα της μελέτης και εκτίθενται παραστατικά με πίνακες και εικόνες. Συζήτηση. Αναλύονται τα ευρήματα και συσχετίζονται με τα βιβλιογραφικά δεδομένα. Περίληψη και συμπεράσματα στην Ελληνική και Αγγλική γλώσσα. Βιβλιογραφία. Από τη θέση αυτή θα ήθελα να ευχαριστήσω θερμά την κ. Βασιλική Δρόσου-Αγακίδου, Καθηγήτρια Νεογνολογίας και Διευθύντρια της Α Νεογνολογικής Κλινικής ΑΠΘ και πρώτη επιβλέπουσα της Τριμελούς Συμβουλευτικής Επιτροπής, γιατί μου ανέθεσε τη διατριβή αυτή και μου επέτρεψε να εργαστώ για στην Α Νεογνολογική ως άμισθη επιστημονική συνεργάτης,

23 23 καθώς και για τη συμβολή της στην επεξεργασία και αξιολόγηση των αποτελεσμάτων και την καθοδήγησή της για τη συγγραφή της μελέτης. Ιδιαίτερα ευχαριστώ την κ. Ελισάβετ Διαμαντή, Επίκουρη Καθηγήτρια της Α Νεογνολογικής Κλινικής ΑΠΘ, δεύτερο μέλος της Τριμελούς Συμβουλευτικής Επιτροπής, για τη βοήθεια που μου προσέφερε στη συλλογή των νεογνών και τη συγγραφή του γενικού μέρους της μελέτης καθώς και για το συνεχές ενδιαφέρον και υποστήριξη κατά το χρονικό διάστημα της μελέτης. Παράλληλα, ευχαριστώ θερμά την κ. Βασιλική Ζουρνατζή-Κόιου, Καθηγήτρια Βιοχημείας και Υπεύθυνη του Βιοχημικού Εργαστηρίου της Β Μαιευτικής- Γυναικολογικής Κλινικής ΑΠΘ, για την ανεκτίμητη βοήθεια που μου προσέφερε στο εργαστηριακό μέρος της μελέτης. Ιδιαίτερα ευχαριστώ την βιολόγο της Ενδοκρινολογικής Μονάδας του Ευγενιδείου Θεραπευτηρίου Αθηνών κ. Μάντζιου για την πολύτιμη συμβολή της στο εργαστηριακό μέρος της μελέτης. Ακόμη, θα ήθελα να ευχαριστήσω τον κ. Κοσμά Σαραφίδη, Επίκουρο Καθηγητή της Α Νεογνολογικής Κλινικής για τη βοήθεια και τη συμπαράστασή του καθώς και όλο το ιατρικό και νοσηλευτικό προσωπικό της Α Νεογνολογικής Κλινικής και Εντατικής Νοσηλείας Νεογνών του ΑΠΘ για την κατανόηση και τη συμπαράσταση που μου έδειξαν κατά τη διάρκεια της μελέτης.

24 24

25 25 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

26 26

27 27 KΕΦΑΛΑΙΟ 1 0 ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΑΣ ΘΡΕΨΗΣ Το έμβρυο αναπτύσσεται σε ένα περιβάλλον που έχει σαν κύριους στόχους του να του προσφέρει τα συστατικά που χρειάζεται για την ανάπτυξή του και να το προστατεύσει από διάφορους εξω-εμβρυϊκούς παράγοντες που θα μπορούσαν να επηρεάσουν τη φυσιολογική του ανάπτυξη και αύξηση. Ωστόσο, δεν είναι πλήρως απομονωμένο, αλλά επικοινωνεί με το μητρικό περιβάλλον διαμέσου της πλακουντιακής κυκλοφορίας, ώστε είναι δυνατό η ανάπτυξή του να επηρεαστεί από διάφορους παράγοντες προερχόμενους από τη μητέρα, τη μητροπλακουντιακή μονάδα ή ακόμη και από το εξωτερικό περιβάλλον. Οι παράγοντες αυτοί μπορούν να επηρεάσουν την αύξηση του εμβρύου, είτε διαταράσσοντας την προσφορά θρεπτικών ουσιών και τη λειτουργία των νευροενδοκρινικών και μεταβολικών του συστημάτων είτε επηρεάζοντας το ίδιο το δυναμικό κυτταρικής αύξησης και πολλαπλασιασμού του εμβρύου, όπως μπορεί να συμβεί σε διάφορα γενετικά νοσήματα. Οι διαταραχές της ενδομήτριας θρέψης και αύξησης μπορεί να οδηγήσουν είτε σε υπολειπόμενη ενδομήτρια αύξηση (ΥΕΑ, intrauterine growth restriction, IUGR) είτε σε μακροσωμία του εμβρύου. 1. ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΣ ΤΗΣ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΑΣ ΑΥΞΗΣΗΣ 1.1. Ορισμοί Έχουν χρησιμοποιηθεί διάφοροι όροι για να χαρακτηρίσουν τα νεογέννητα με ΥΕΑ, όπως είναι «νεογνά με ενδομήτρια καθυστέρηση της αύξησης» ή «μικρά για την ηλικία κύησης νεογνά». Οι όροι αυτοί δεν είναι ταυτόσημοι, αλλά χαρακτηρίζουν διαφορετικές καταστάσεις, οι οποίες, ωστόσο, παρουσιάζουν ευρεία αλληλοεπικάλυψη. Έτσι, ως νεογνά με ΥΕΑ χαρακτηρίζονται εκείνα που δεν μπόρεσαν να πετύχουν τη γενετικά καθορισμένη αύξηση. Από την άλλη πλευρά, ως «μικρά για την ηλικία κύησης νεογνά» [ή small for dates (SFD) ή small for gestational age (SGA)] χαρακτηρίζονται τα νεογνά με βάρος γέννησης μικρότερο από την 3η ή 10η εκατοστιαία θέση για την ηλικία κύησης. Αν και τα

28 28 περισσότερα SGA νεογνά πάσχουν από ΥΕΑ, ορισμένα από αυτά έχουν μικρό βάρος γέννησης λόγω ιδιοσυστασίας και κληρονομικών παραγόντων (π.χ. κοντοί γονείς), χωρίς να πάσχουν από ενδομήτρια καθυστέρηση της αύξησης. Από την άλλη πλευρά, τα νεογνά με ΥΕΑ είναι συνήθως SGA, αν και μερικά από αυτά έχουν βάρος μεγαλύτερο από τη 10 η εκατοστιαία θέση και κατά συνέπεια είναι AGA (appropriate for gestational age). Δηλαδή, όλα τα νεογνά με ΥΕΑ δεν ανήκουν στην κατηγορία των SGA και όλα τα SGA δεν έχουν χαμηλό βάρος λόγω ΥΕΑ. Ο προσδιορισμός του βάρους γέννησης αποτελεί μέθοδο χαμηλής ευαισθησίας για την ανίχνευση των νεογνών με ΥΕΑ. Ο δείκτης ponderal [ΒΓ(g)/ΜΣ(cm) 3 100] ή άλλοι δείκτες, όπως είναι οι σχέσεις περίμετρος κεφαλής/ βάρος γέννησης ή μήκος σώματος, μήκος μηριαίου/περίμετρος κοιλίας, περίμετρος κεφαλής/περίμετρος κοιλίας και το πάχος των δερματικών πτυχών, αποτελούν πιο ευαίσθητες μεθόδους για την ανίχνευση των νεογνών με ΥΕΑ στην εμβρυϊκή και νεογνική περίοδο Tαξινόμηση νεογνών με ΥΕΑ Η ΥΕΑ διακρίνεται σε συμμετρική, ασύμμετρη και ενδιάμεση Στη συμμετρική ΥΕΑ, η περίμετρος κεφαλής, το βάρος γέννησης και το μήκος σώματος είναι συμμετρικά ελαττωμένα κάτω από τη 10 η εκατοστιαία θέση για την ηλικία κύησης και ο δείκτης ponderal είναι φυσιολογικός. Οφείλεται είτε σε επιβράδυνση του γενετικά καθοριζόμενου δυναμικού αύξησης του εμβρύου από διάφορες αιτίες, όπως είναι γενετικά ή χρωμοσωμικά νοσήματα ή εξωγενείς παράγοντες, π.χ. οι συγγενείς λοιμώξεις, που επέδρασαν σε πρώιμη φάση της κύησης. Στον άνθρωπο οι αιτίες της συμμετρικής ΥΕΑ είναι κυρίως ενδογενείς (γενετικά νοσήματα, δυσμορφικά σύνδρομα, χρωμοσωμικες ανωμαλίες) και μερικές φορές εξωγενείς (λοιμώξεις, φάρμακα, αλκοόλ, κάπνισμα, ηρωίνη και σοβαρή υποθρεψία της μητέρας). Στην ασύμμετρη ΥΕΑ, το βάρος σώματος είναι ασύμμετρα ελαττωμένο σε σχέση με το μήκος σώματος και την περίμετρο κεφαλής που είναι φυσιολογικά ή προσεγγίζουν καλύτερα τις φυσιολογικές εκατοστιαίες θέσεις για την ηλικία κύησης. Ο δείκτης ponderal είναι ελαττωμένος.

29 29 Είναι κυρίως αποτέλεσμα πλακουντιακής ανεπάρκειας, μητρικής υποθρεψίας ή εξωγενών παραγόντων που επέδρασαν όψιμα στο τέλος του 2ου ή στις αρχές του 3ου τριμήνου της κύησης. Στον τύπο αυτό, εμφανίζεται το φαινόμενο της διάσωσης του εγκεφάλου, δηλαδή δεν επηρεάζεται η ανάπτυξή του.εγκεφάλου Ωστόσο, αν η διαταραχή αρχίσει νωρίς στο 2ο τρίμηνο της κύησης, είναι δυνατό να επηρεαστεί και η ανάπτυξη του εγκεφάλου, οπότε χαρακτηρίζεται ενδιάμεσος τύπος ΥΕΑ Aιτιολογία της υπολειπόμενης ενδομήτριας αύξησης (ΥΕΑ) Τα αίτια που μπορεί να προκαλέσουν ΥΕΑ είναι πολλά και μπορούν να προέρχονται από το έμβρυο, τη μήτρα και τον πλακούντα καθώς και από τη μητέρα Οι παράγοντες από το έμβρυο περιλαμβάνουν: γενετικούς παράγοντες (φυλετικές, εθνικές και πληθυσμιακές διαφορές, γενετικές διαταραχές, χρωμοσωμικές ανωμαλίες, δυσμορφικά σύνδρομα) συγγενείς λοιμώξεις σύμφυτες διαταραχές του μεταβολισμού Οι παράγοντες από τη μητέρα περιλαμβάνουν: Νοσήματα της μητέρας (σοβαρή αναιμία με Ht<30, καρδιοαναπνευστική ή νεφρική νόσο, αθηρωμάτωση, χρόνια υπέρταση, σακχαρώδη διαβήτη, νοσήματα κολλαγόνου, θρομβοφιλία, κ.α.) φάρμακα, ναρκωτικά, κάπνισμα, αλκοόλ επιπλοκές της κύησης (προεκλαμψία, πολυδυμία) διαμονή σε μεγάλο υψόμετρο Οι παράγοντες από τον πλακούντα περιλαμβάνουν:

30 30 ελαττωμένη μητροπλακουντιακή ροή αίματος πρόωρη αποκόλληση πλακούντα, προδρομικός πλακούντας χοριοαμνονίτιδα, φλεγμονή, αγγειίτιδα, οίδημα κύστεις, χοριοαγγείωμα, ινομυώματα θρόμβωση, έμφρακτα μορφολογικές ανωμαλίες του πλακούντα Προβλήματα νεογνών με ΥΕΑ Τα κυριότερα προβλήματα των νεογνών με ΥΕΑ είναι : Ασφυξία ενδομήτρια ή/και περιγεννητική Είναι πιο συχνή στον ασύμμετρο τύπο ΥΕΑ και αποτελεί έναν από τους σημαντικότερους παράγοντες που καθορίζουν την έκβαση των νεογνών με ΥΕΑ. Σύνδρομο εισρόφησης μηκωνίου Η εμβρυϊκή υποξία μπορεί να προκαλέσει κινητοποίηση του εμβρυϊκού εντέρου και αποβολή μηκωνίου στο αμνιακό υγρό (κεχρωσμένο αμνιακό υγρό). Η εισρόφησή του από το νεογνό κατά τον τοκετό μπορεί να προκαλέσει σοβαρό σύνδρομο εισρόφησης μηκωνίου, που εκδηλώνεται με πνευμονία (αρχικά χημική και κατόπιν μικροβιακή), παγίδευση αέρα και εμφάνιση συνδρόμων διαφυγής αέρα (πνευμοθώρακα, ενδιάμεσο πνευμονικό εμφύσημα), παραμένουσα πνευμονική υπέρταση ακόμη και θάνατο στις βαριές περιπτώσεις. Υπογλυκαιμία Τα νεογνά με ΥΕΑ παρουσιάζουν αυξημένη συχνότητα υπογλυκαιμίας, στην εμφάνιση της οποίας συμβάλλουν πολλοί παράγοντες, όπως είναι: α) Τα ελαττωμένα ηπατικά και μυϊκά αποθέματα γλυκογόνου. β) Η ελαττωμένη

31 31 ικανότητα χρησιμοποίησης άλλων πηγών ενέργειας π.χ. ελεύθερων λιπαρών οξέων και τριγλυκεριδίων. γ) Η ανωριμότητα των ορμονικών μηχανισμών ρύθμισης της γλυκόζης αίματος, ο οποίοι ιδιαίτερα στη διάρκεια της υπογλυκαιμίας δε λειτουργούν καλά. δ) Οι αυξημένες μεταβολικές ανάγκες, καθόσον τα νεογνά με ΥΕΑ παρουσιάζουν αυξημένη κατανάλωση οξυγόνου και αυξημένο μεταβολικό ρυθμό, ενώ η ασφυξία μπορεί να αυξήσει τις μεταβολικές ανάγκες ακόμη περισσότερο. Σύνδρομο υπεργλοιότητας - πολυκυτταραιμίας Πολυκυτταραιμία εμφανίζει το 15-18% των τελειόμηνων νεογνών με ΥΕΑ σε σύγκριση με το 4-5% του συνόλου των νεογνών. Παράγοντες που συμβάλλουν στην εμφάνισή της είναι η αυξημένη παραγωγή ερυθροκυττάρων, λόγω της εμβρυϊκής υποξίας, καθώς και η πιθανή πλακουντοεμβρυϊκή μετάγγιση αίματος κατά τις φάσεις υποξίας. Υποθερμία Οι αυξημένες μεταβολικές ανάγκες και οι ελαττωμένες ενεργειακές πηγές συμβάλλουν στη θερμική αστάθεια αυτών των νεογνών. Υποθερμία εμφανίζει το 28% των νεογνών με ΥΕΑ συγκριτικά με 4% των νεογνών που είναι κανονικά για την ηλικία κύησης. Συγγενείς διαμαρτίες και συγγενείς λοιμώξεις Οι συγγενείς διαμαρτίες είναι συχνότερες στα νεογνά με ΥΕΑ, επειδή στους αιτιολογικούς παράγοντες της ΥΕΑ συμπεριλαμβάνονται οι συγγενείς λοιμώξεις, τα δυσμορφικά σύνδρομα και άλλα γενετικά σύνδρομα, τα οποία μεταξύ άλλων επηρεάζουν το δυναμικό αύξησης του εμβρύου Εξέλιξη νεογνών με ΥΕΑ Εξαρτάται από την έγκαιρη διάγνωση της ενδομήτριας υπολοιπόμενης αύξησης, την καλή περιγεννητική φροντίδα και την έγκαιρη διάγνωση και

32 32 αντιμετώπιση των νεογνικών προβλημάτων. Οι συχνότερες αιτίες θανάτου είναι η περιγεννητική ασφυξία και οι συγγενείς διαμαρτίες. Η σωματική αύξηση των νεογνών με με ασύμμετρη ΥΕΑ είναι συνήθως καλή, ενώ εκείνα με συμμετρική ΥΕΑ παραμένουν κάτω από τη 10η εκατοστιαία θέση εφ όρου ζωής. Η ψυχοκινητική εξέλιξη των νεογνών με ΥΕΑ εξαρτάται από τον τύπο της ΥΕΑ (καλύτερη εξέλιξη στον ασύμμετρο τύπο ΥΕΑ), την αιτία της (καλύτερη πρόγνωση στα αίτια που επηρεάζουν έμμεσα το έμβρυο), την ηλικία έναρξης της δυστροφίας (χειρότερη πρόγνωση όταν η δυστροφία αρχίζει πριν από την 28η εβδομάδα κύησης), την ηλικία κύησης (τα πρόωρα με ΥΕΑ έχουν φτωχότερη πρόγνωση) καθώς και τα περιγεννητικά και νεογνικά προβλήματα. 16,17 2. ΝΕΟΓΝΑ ΔΙΑΒΗΤΙΚΩΝ ΜΗΤΕΡΩΝ 2.1. Εισαγωγή Ο σακχαρώδης διαβήτης της μητέρας συνδέεται με πολλές επιπλοκές της κύησης, όπως είναι λοιμώξεις της μητέρας, κυρίως του ουροποιογεννητικού, πολυϋδράμνιο, προεκλαμψία, προωρότητα. Επίσης, συνδέεται με αυξημένη περιγεννητική θνησιμότητα και νοσηρότητα, η οποία εξαρτάται από την καλή ή μη ρύθμιση του διαβήτη. Σήμερα, η περιγεννητική θνησιμότητα των ΝΔΜ είναι περίπου δηλαδή διπλάσια από εκείνην των φυσιολογικών νεογνών Προβλήματα ΝΔΜ Διαταραχές της σωματικής ανάπτυξης α) Μακροσωμία. Το 20-40% των ΝΔΜ εμφανίζει μακροσωμία, που συνδυάζεται με αυξημένο μέγεθος εσωτερικών οργάνων, και κυρίως της καρδιάς, των επινεφριδίων και του ήπατος. Η μακροσωμία οφείλεται στην υπεργλυκαιμία της μητέρας, που προκαλεί υπεργλυκαιμία στο έμβρυο, με αποτέλεσμα

33 33 υπερτροφία και υπερπλασία των νησιδίων του εμβρυϊκού παγκρέατος και υπερινσουλιναιμία. Εκτός από την αυξημένη μεταφορά γλυκόζης, υπάρχει αυξημένη μεταφορά λιπιδίων και ορισμένων αμινοξέων από τον πλακούντα, τα οποία επίσης διεγείρουν την έκκριση ινσουλίνης από το έμβρυο. Η ινσουλίνη προωθεί την εναπόθεση γλυκογόνου, τη σύνθεση λίπους και πρωτεϊνών και διεγείρει την κυτταρική αύξηση προκαλώντας μακροσωμία. Β) ΥΕΑ. Στις περιπτώσεις που ο διαβήτης της μητέρας εμφανίστηκε σε ηλικία μικρότερη των 10 χρόνων ή έχει προκαλέσει επιπλοκές, όπως διαβητική αγγειοπάθεια, νεφροπάθεια, αμφιβληστροειδοπάθεια κ.α., παρατηρείται υψηλό ποσοστό νεογνών με ΥΕΑ. Περιγεννητικές κακώσεις και περιγεννητική ασφυξία Η εμβρυϊκή μακροσωμία μπορεί να είναι αιτία για παρατεινόμενο τοκετό, κεφαλοπυελική δυσαναλογία, δυστοκία ώμων, με αποτέλεσμα κακώσεις και περιγεννητική ασφυξία. Μεταβολικά προβλήματα Το συχνότερο μεταβολικό πρόβλημα των ΝΔΜ είναι η υπογλυκαιμία, που παρατηρείται στο 40-50%. Η συχνότητά της εξαρτάται κυρίως από τον μεταβολικό έλεγχο της μητέρας. Παρατηρείται συχνότερα 30 λεπτά με 2 ώρες από τη γέννηση και συνήθως είναι παροδική. Μπορεί να είναι ασυμπτωματική ή να εκδηλωθεί με τρόμο, άπνοιες, δυσκολία στη σίτιση, υποθερμία και σπασμούς. Αναπνευστικά προβλήματα Το συχνότερο αναπνευστικό πρόβλημα των τελειόμηνων ΝΔΜ είναι η παροδική ταχύπνοια, ενώ είναι δυνατό να εκδηλώσουν ΣΑΔ ακόμη και αν δεν είναι πρόωρα. Η εμφάνιση του ΣΑΔ αποδίδεται στον ενδογενή εμβρυϊκό υπερινσουλινισμό, επειδή η ινσουλίνη ανταγωνίζεται τη φυσιολογική δράση της κορτιζόλης στη σύνθεση του επιφανειοδραστικού παράγοντα. Καρδιαγγειακά προβλήματα

34 34 Αυτά περιλαμβάνουν υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και ηλεκτροκαρδιογραφικές ανωμαλίες. Αιματολογικές διαταραχές Τα κύρια αιματολογικά προβλήματα των ΝΔΜ είναι το σύνδρομο υπεργλοιότητας-πολυκυτταραιμίας, η υπερχολερυθριναιμία και οι αγγειακές θρομβώσεις. Συγγενείς διαμαρτίες Συγγενείς διαμαρτίες εμφανίζονται σχεδόν αποκλειστικά σε προϋπάρχοντα διαβήτη της μητέρας, καθώς δημιουργούνται μέσα στις πρώτες 8 εβδομάδες της κύησης, δηλαδή σε χρόνο κατά τον τον οποίο δεν έχουν ακόμη εμφανιστεί οι ενδοκρινικές μεταβολές της κύησης που προδιαθέτουν στην εμφάνιση του διαβήτης της κύησης. Η συχνότητα των συγγενών διαμαρτιών στα ΝΔΜ κυμαίνεται από 4,4% μέχρι 16,6%, ανάλογα με τη χρονιότητα και βαρύτητα της νόσου της μητέρας. Συχνότερες είναι οι συγγενείς διαμαρτίες του καρδιαγγειακού συστήματος, του ΚΝΣ, του γαστρεντερικού συστήματος, του ουροποιογεννητικού συστήματος και των οστών. Ο καλός μεταβολικός έλεγχος κατά τις πρώτες 8 εβδομάδες της κύησης ελαττώνει τον κίνδυνο συγγενών διαμαρτιών Έκβαση των ΝΔΜ Η σωματική αύξηση των ΝΔΜ είναι καλή, αλλά εμφανίζουν παχυσαρκία 10 φορές συχνότερα από ότι ο γενικός παιδικός πληθυσμός. Επίσης, βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης σαχαρώδη διαβήτη και άλλων νοσημάτων φθοράς στην ενήλικη ζωή ή και νωρίτερα. Η συχνότητα σοβαρών νευρολογικών διαταραχών και ψυχοκινητικής καθυστέρησης είναι αυξημένη συγκριτικά με τα φυσιολογικά νεογνά. Παράγοντες που επηρεάζουν την έκβαση είναι κυρίως ο μη καλός μεταβολικός έλεγχος στην εγκυμοσύνη, η προωρότητα και οι περιγεννητικές επιπλοκές. 16,17

35 35 ΦΘΟΡΑΣ 3. ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΑΣ ΘΡΕΨΗΣ ΚΑΙ ΝΟΣΗΜΑΤΑ 3.1. H υπόθεση Barker Η περίοδος από τη σύλληψη ως τη γέννηση είναι μια περίοδος ραγδαίας αύξησης, πολλαπλασιασμού και διαφοροποίησης των κυττάρων καθώς και λειτουργικής ωρίμανσης των οργάνων του εμβρύου, διαδικασίες οι οποίες είναι ιδιαίτερα ευαίσθητες σε διαταραχές του ενδομήτριου περιβάλλοντος. Ποικίλοι περιβαλλοντικοί παράγοντες μπορεί να επιδράσουν κατά την περίοδο αυτή και να επιφέρουν μακροπρόθεσμα αποτελέσματα. Τα τελευταία χρόνια πλήθος μελετών έχουν αναδείξει την ενδομήτρια θρέψη ως κεντρικό περιβαλλοντικό παράγοντα, που μπορεί να συμβάλλει στην εμφάνιση νοσημάτων φθοράς στην ενήλικη ζωή, όπως αρτηριακής υπέρτασης, σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ, στεφανιαίας νόσου, παχυσαρκίας και καρκίνου. 18,19,20,21,22 Η υπόθεση αυτή είναι γνωστή ως «υπόθεση της εμβρυικής προέλευσης των νοσημάτων φθοράς» ή ως «υπόθεση Barker», από τον ομώνυμο καθηγητή, ο οποίος θεωρείται ο πρώτος που διατύπωσε την υπόθεση αυτή, 9 αν και στην πραγματικότητα η διατύπωση της υπόθεσης χρονολογείται πολλά χρόνια νωρίτερα. 23 Προκειμένου να ερμηνευθεί η συσχέτιση αυτή, προτάθηκε ο όρος «προγραμματισμός», o οποίος αναφέρεται στις μόνιμες διαταραχές της φυσιολογίας και του μεταβολισμού των εμβρύων ή των νεογνών κατόπιν εξωγενούς επιδράσεως κατά τη διάρκεια μιας κριτικής περιόδου της ανάπτυξης. 20,24 Σε περίπτωση διαταραχής της ενδομήτριας διαθεσιμότητας των θρεπτικών συστατικών, οξυγόνου και ορμονών, οι λειτουργίες του εμβρύου σε γονιδιακό, κυτταρικό, ιστικό, οργανικό και συστηματικό επίπεδο επαναπρογραμματίζονται, με στόχο το άμεσο προσαρμοστικό κέρδος. Προκειμένου να εξασφαλιστεί η επιβίωση σε ένα ενεργειακά περιορισμένο ενδομήτριο περιβάλλον, το ανθρώπινο έμβρυο, λόγω της πλαστικότητας που διαθέτει, θυσιάζει την ανάπτυξη οργάνων που είναι λιγότερο σημαντικά για την άμεση επιβίωσή του, όπως των νεφρών και του παγκρέατος, προς όφελος του εγκεφάλου, φαινόμενο που είναι γνωστό ως «διάσωση του εγκεφάλου». Όλες οι μεταβολικές, νευροενδοκρινικές και φυσιολογικές απαντήσεις που προκαλούνται συνιστούν μόνιμες αλλοιώσεις του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και της

36 36 διαφοροποίησης και ενδέχεται να αποτελούν την απαρχή ενός μεγάλου αριθμού ασθενειών κατά την ενηλικίωση. 12,25 Eνώ οι παλιότερες σχετικές μελέτες είχαν επιδημιολογικό χαρακτήρα, οι πιο πρόσφατες έρευνες εστιάζονται στους μοριακούς και κυτταρικούς μηχανισμούς που συσχετίζουν την ενδομήτρια θρέψη με τα νοσήματα φθοράς. Οι κυριότεροι μηχανισμοί που ενοχοποιούνται περιλαμβάνουν επιγενετικές μεταβολές της γονιδιακής ρύθμισης, 26 γενετικούς παράγοντες, 27 αποπτωτικές διαδικασίες, 28 μοριακές τροποποιήσεις, αγγειακούς παράγοντες καθώς και ενδοκρινικές λειτουργίες Σχέση της μητρικής θρέψης με την εμβρυική θρέψη και την εμφάνιση νοσημάτων φθοράς Ένα πολύ σημαντικό ερώτημα αφορά το βαθμό εμπλοκής της μητρικής θρέψης στην αναπτυξιακή προέλευση των νοσημάτων φθοράς στην ενήλικη ζωή. Έχει διατυπωθεί η άποψη ότι η διατροφή της μητέρας ήταν επαρκής στην πλειονότητα των πληθυσμών όπου ελέγχθηκε η υπόθεση της εμβρυικής προέλευσης των νοσημάτων φθοράς. 30 Στη μελέτη των Prentice και συν, oι αλλαγές στη διατροφή των εγκύων γυναικών άσκησαν μη στατιστικά σημαντική επίδραση στο βάρος γέννησης. 31 Μετα-ανάλυση των τυχαιοποιημένων μελετών με μάρτυρες που αφορούν τη χρήση συμπληρωμάτων διατροφής κατά την εγκυμοσύνη αποκαλύπτει σχετικά μικρές αλλαγές του βάρους γέννησης. Ακόμη και στην περίπτωση χορήγησης συμπληρωμάτων σε γυναίκες με υποθρεψία, η αύξηση του βάρους γέννησης δεν ήταν στατιστικά σημαντική. 32 Kατά τον ίδιο τρόπο, στη διάρκεια του Ολλανδικού λιμού του παρατηρήθηκε σχετικά μικρή μείωση του βάρους γέννησης. 33,34 Μελέτες σε μονοζυγωτικά δίδυμα έδειξαν ότι το νεογνό με το χαμηλότερο βάρος γέννησης παρουσιάζει υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης στο μέλλον σακχαρώδη διαβήτη, γεγονός που δεν μπορεί να ερμηνευθεί με βάση τις διαφορές στη μητρική διατροφή. 35 Έτσι, το μικρό βάρος γέννησης που διαπιστώνεται σε πληθυσμούς επαρκώς διατρεφόμενους, θεωρείται ότι οφείλεται σε άλλους παράγοντες και όχι στην υποθρεψία της μητέρας.

37 37 Ωστόσο, όπως είναι γνωστό, η εμβρυική αύξηση καθορίζεται από το γενετικό δυναμικό του εμβρύου, τη διάρκεια της κύησης, τις διαστάσεις της μητέρας 36 καθώς και από τη γραμμή παροχής στο έμβρυο. 37 Η γραμμή παροχής περιλαμβάνει μητρικούς παράγοντες, όπως την κατάσταση του μεταβολισμού και της θρέψης της μητέρας, τη μητροπλακουντιακή διάχυση και την πλακουντιακή λειτουργία. Η διακοπή της γραμμής σε οποιοδήποτε επίπεδο μπορεί να οδηγήσει σε επαναπρογραμματισμό και είναι δυνατό να προκληθεί είτε με παρεμβάσεις στη δίαιτα της μητέρας κατά την εγκυμοσύνη είτε με διαταραχή της λειτουργίας του πλακούντα. 38,39 Συνεπώς, μεγάλες αλλαγές της δίαιτας της μητέρας μπορεί να έχουν σχετικά μικρό αντίκτυπο στη θρέψη του εμβρύου, εάν η ικανότητα μεταφοράς θρεπτικών ουσιών στο έμβρυο μέσω του πλακούντα παραμένει ακέραια. 40 Σε περίπτωση, όμως, που η ικανότητα αυτή του πλακούντα επηρεαστεί, τότε η παροχή θρεπτικών ουσιών στο έμβρυο μπορεί να επηρεαστεί σε σημαντικό βαθμό, ανεξάρτητα από μεταβολές της δίαιτας της μητέρας. Επομένως, είναι πολύ σημαντικό να διαχωριστεί η μητρική από την εμβρυική θρέψη, μια και η θρέψη του εμβρύου και όχι της μητέρας είναι αυτή που τελικά θα καθορίσει την ομαλή ή μη ανάπτυξή του Χαμηλό βάρος γέννησης και σύνδρομο αντίστασης στην ινσουλίνη στην ενήλικη ζωή Στις μελέτες των Barker και συν το χαμηλό βάρος γέννησης σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για τη μετέπειτα εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. 42,42 Νεότερες επιδημιολογικές μελέτες καταλήγουν σε παρόμοια συμπεράσματα. 43,44,45,46 Αναφέρεται, επίσης, ότι το χαμηλό βάρος γέννησης συμβάλλει σε αύξηση του κινδύνου για την ανάπτυξη συνδρόμου αντίστασης στην ινσουλίνη, το οποίο συνίσταται σε υπερινσουλιναιμία, σχετιζόμενη ή μη με διαταραγμένη ανοχή στην γλυκόζη, σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, δυσλιπιδαιμία και υπέρταση. 42 H συσχέτιση αυτή είναι ανεξάρτητη από το παρόν σωματικό βάρος και την ηλικία κύησης. H συσχέτιση χαμηλού βάρους γέννησης και συνδρόμου αντίστασης στην ινσουλίνη επιβεβαιώθηκε και σε αναπτυσσόμενες χώρες, όπως είναι η Νότια Αφρική και η Ινδία, όπου η παχυσαρκία δεν αποτελεί σημαντικό πρόβλημα. 47,48 Σε μεταανάλυση των

38 38 Whincup και συν το βάρος γέννησης εμφάνισε αντίστροφη συσχέτιση με τον μελλοντικό κίνδυνο για ανάπτυξη διαβήτη τύπου Σε άλλη μεταανάλυση η σχέση μεταξύ του βάρους γέννησης και του μελλοντικού κινδύνου για διαβήτη τύπου 2 αποδείχθηκε πεταλοειδής (σχήματος U) και όχι γραμμικά ανάστροφη. 50 Σε όλες τις επιδημιολογικές μελέτες επισημαίνεται ότι η ΥΕΑ αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη αντίστασης στην ινσουλίνη ακόμη και αφού συνυπολογιστούν και οι άλλοι συνυπάρχοντες προδιαθετικοί παράγοντες, όπως είναι η παχυσαρκία και το οικογενειακό ιστορικό μεταβολικού συνδρόμου. Τα δεδομένα αυτά καθιστούν καθοριστικό τον ρόλο του παρόντος σωματικού βάρους για την εκδήλωση μεταβολικών νοσημάτων του SGA νεογνού στην μετέπειτα ζωή. Προς την κατεύθυνση αυτή συνηγορούν τα αποτελέσματα πολλών ερευνών που αποκαλύπτουν ότι άτομα που γεννήθηκαν με χαμηλό βάρος, αλλά ανέπτυξαν παχυσαρκία κατά την ενήλικη ζωή, διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο να εκδηλώσουν σύνδρομο αντίστασης στην ινσουλίνη και καρδιαγγειακές διαταραχές. 51,52,53,54,55 Aντίθετα, άτομα που γεννήθηκαν με ΥΕΑ αλλά υιοθέτησαν δίαιτα με χαμηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά και παρέμειναν λεπτόσωμα, ο κίνδυνος να αναπτύξουν παρόμοιες διαταραχές παρέμεινε χαμηλός. 56 Έχει διερευνηθεί και η συσχέτιση της αντίστασης στην ινσουλίνη με τις μεταβολικές επιπλοκές που σχετίζονται με το χαμηλό βάρος γέννησης. Έχει αποδειχθεί ότι ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 που σχετίζεται με το χαμηλό βάρος γέννησης χαρακτηρίζεται από αντίσταση στην ινσουλίνη. 57 Σε επιδημιολογικές μελέτες, νεαροί ενήλικες με χαμηλό βάρος γέννησης ανέπτυξαν υπερινσουλιναιμία, η οποία αντανακλούσε αντίσταση στην ινσουλίνη. 45,46,58 Σε άλλες επιδημιολογικές μελέτες, παρατηρήθηκε ανάπτυξη υπερινσουλιναιμίας στην παιδική και προεφηβική ηλικία σε παιδιά που γεννήθηκαν με χαμηλό βάρος γέννησης, καταδεικνύοντας έτσι ότι η αντίσταση στην ινσουλίνη σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να εμφανιστεί πιο πρώιμα. 59,60,61 Σε μετα-ανάλυση των Newsome και συν διαπιστώθηκε ότι το βάρος γέννησης εμφάνιζε αντίστροφη συσχέτιση με τον μεταβολισμό της γλυκόζης και της ινσουλίνης στη μετέπειτα ζωή, ενώ η συσχέτιση με τη μετέπειτα έκκριση της ινσουλίνης δεν ήταν σαφής. 62

39 Σημασία των γενετικών παραγόντων στην ανάπτυξη του συνδρόμου αντίστασης στην ινσουλίνη σε διαταραχές της ενδομήτριας θρέψης Η υπόθεση σύμφωνα με την οποία η συσχέτιση της ενδομήτριας υποθρεψίας και της ανάπτυξης νοσημάτων φθοράς στην ενήλικη ζωή είναι αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης ενός δυσμενούς εμβρυικού περιβάλλοντος και συγκεκριμένης γενετικής προδιάθεσης, παραμένει πολύ ελκυστική. Επιδημιολογικές και πειραματικές μελέτες δείχνουν ότι το γενετικό υπόστρωμα είναι σημαντικός παράγοντας που καθορίζει την ανάπτυξη αντίστασης στην ινσουλίνη σε άτομα που γεννήθηκαν με ΥΕΑ. Ο αυξημένος κίνδυνος για την ανάπτυξη του συνδρόμου αντίστασης στην ινσουλίνη και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 σε άτομα με ΥΕΑ και ακόλουθη αντισταθμιστική αύξηση βάρους, παρουσιάζει επιδημιολογικές ομοιότητες με την αυξημένη συχνότητα σακχαρώδους διαβήτη στους πληθυσμούς του δυτικού κόσμου, οι οποίοι μόλις πρόσφατα αστικοποιήθηκαν, ενώ ιστορικά ζούσαν σε συνθήκες υποσιτισμού. Αυτή η ομοιότητα πιθανόν να είναι αποτέλεσμα γονοτύπων που ευνοούν την επιβίωση σε συνθήκες περιορισμένης πρόσληψης τροφής, οι οποίοι όμως μπορεί να έχουν καταστρεπτικά αποτελέσματα όταν υπάρχει αφθονία τροφής. Η θεωρία αυτή προτάθηκε αρχικά από τον Neel ως υπόθεση του «φειδωλού γονότυπου». 63 Πράγματι, δεδομένης της υψηλής θνητότητας που συνοδεύει την ΥΕΑ, η επιλεκτική επιβίωση των παιδιών εκείνων που έχουν τη γενετική προδιάθεση να αναπτύξουν αντίσταση στην ινσουλίνη και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 αποτελεί μια πιθανή ερμηνεία αυτής της συσχέτισης. Δεδομένου ότι καμία από τις προαναφερθείσες υποθέσεις δεν έχει επιβεβαιωθεί, θεωρείται ότι η εκδήλωση μεταβολικού συνδρόμου που σχετίζεται με ΥΕΑ, εξαρτάται τόσο από γενετικούς όσο και από περιβαλλοντικούς παράγοντες. Την υπόθεση αυτή υποστηρίζουν μελέτες που δείχνουν ότι η συχνότητα μεταβολικών διαταραχών παρέμεινε σε χαμηλά επίπεδα σε βρέφη με ΥΕΑ ορισμένων πληθυσμών οι οποίοι παραδοσιακά διατηρούν δίαιτα με χαμηλή πρόσληψη λιπαρών ουσιών. 56 Επιπλέον, μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε μονο- και διζυγωτικά δίδυμα αποδεικνύουν την αλληλεπίδραση των

40 40 περιβαλλοντικών και γενετικών παραγόντων για την εκδήλωση μεταβολικών επιπλοκών. 64,65 Eίναι γνωστό ότι η ινσουλίνη κατέχει κεντρικό ρόλο στην εμβρυϊκή αύξηση. Η ελάττωση της έκκρισης ινσουλίνης ενδομήτρια σε πειραματικά μοντέλα ελάττωσε και την αύξηση του εμβρύου. 66 Επομένως, κάθε γονίδιο που προκαλεί μείωση στην έκκριση της ινσουλίνης αναμένεται να ελαττώσει το βάρος γέννησης και να προδιαθέσει σε σακχαρώδη διαβήτη στην ενήλικη ζωή. Επιπλέον, τα γονίδια που ρυθμίζουν την αντίσταση στην ινσουλίνη μπορούν να επηρεάσουν την αύξηση. 67 Η συσχέτιση μεταξύ του χαμηλού βάρους γέννησης και του κινδύνου εμφάνισης διαβήτη τύπου 2 θα μπορούσε να ερμηνευθεί εν μέρει και από έναν γενετικά καθορισμένο μειωμένο ρυθμό ανάπτυξης. Δηλαδή, ο γονότυπος που ευθύνεται για τον διαβήτη τύπου 2 θα μπορούσε από μόνος του να προκαλεί και ΥΕΑ. Αυτό αποτελεί και τη βάση της υπόθεσης της «ινσουλίνης του εμβρύου» σύμφωνα με την οποία η γενετικά καθορισμένη ινσουλινοαντίσταση πιθανώς επάγει την ΥΕΑ μέσω της μείωσης της δράσης της ινσουλίνης και τη μετέπειτα παραμένουσα αντίσταση στην ινσουλίνη στην παιδική ηλικία και στην ενήλικη ζωή. 68 H ινσουλίνη αποτελεί έναν σημαντικό αυξητικό παράγοντα στην εμβρυική ζωή και οι μονογονιδιακές διαταραχές οι οποίες επηρεάζουν την έκκρισή της ή την ινσουλινοαντίσταση δυνητικά επιδρούν και στην ανάπτυξη του εμβρύου. Έτσι, έχουν ταυτοποιηθεί μεταλλάξεις στο γονίδιο που κωδικοποιεί τη γλυκοκινάση οι οποίες συνεπάγονται χαμηλό βάρος γέννησης και διαβήτη της νεανικής ηλικίας όψιμης έναρξης (MODY). 69,70 Οι McCance και συν υποστηρίζουν ότι σε συνθήκες υποθρεψίας ένας γονότυπος που ενισχύει την αντίσταση στην ινσουλίνη θα επικρατήσει, διότι εξασφαλίζει την επιβίωση των μικρών εμβρύων. Το φαινόμενο αυτό καλείται ως «υπόθεση επιβίωσης του μικρού νεογνού». 43 Σε μελέτη των Freathy και συν αποδείχθηκε ότι ο γονότυπος TCF7L2 (Mεταγραφικός παράγοντας7- like2) που συνδέεεται με τον διαβήτη τύπου 2 συσχετίζεται με μεταβολή του βάρους γέννησης. 71 To γονίδιο αυτό έχει συσχετιστεί με αύξηση της συχνότητας για διαβήτη τύπου 2 περίπου κατά 30%, 72 με πιθανό μηχανισμό τη μεταβολή της έκκρισης της ινσουλίνης. 73,74 Ωστόσο, σε άλλες μελέτες επισημαίνεται ότι η αυξημένη προδιάθεση για διαβήτη

41 41 τύπου 2 σε ενήλικες με ΥΕΑ είναι αποτέλεσμα του συνδυασμού των γενετικών παραγόντων και του δυσμενούς ενδομήτριου περιβάλλοντος. Έτσι έχει παρατηρηθεί ότι οι πολυμορφισμοί του γονιδίου PPARg2 (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-gamma 2), το οποίο εμπλέκεται στην ανάπτυξη και μεταβολική λειτουργία του λιπώδους ιστού, τροποποιούν την προδιάθεση των ατόμων με ΥΕΑ για την ανάπτυξη διαβήτη τύπου 2 στη μετέπειτα ζωή. O πολυμορφισμός αυτός σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο διαβήτη τύπου 2 μόνο εφόσον το βάρος γέννησης είναι ελαττωμένο. 75,76 Διαπιστώνεται, λοιπόν, ότι το μητρικό ενδομήτριο περιβάλλον μπορεί να επιδράσει στην έκφραση των γονιδίων του εμβρύου και η αλληλεπίδραση των δύο αποτελεί έναν ακόμη πιθανό παθογενετικό μηχανισμό στη συσχέτιση της ΥΕΑ με την εμφάνιση διαβήτη τύπου 2 στην ενήλικη ζωή Ο ρόλος του άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-επινεφρίδια στην παθογένεση της ινσουλινοαντίστασης στην ΥΕΑ Πειραματικές μελέτες δείχνουν ότι ένας σημαντικός παθογενετικός μηχανισμός στην ανάπτυξη αντίστασης στην ινσουλίνη στην ΥΕΑ είναι η παρατηρούμενη επαγωγή της υπερδραστηριότητας του άξονα υποθάλαμοςυπόφυση-επινεφρίδια, με αποτέλεσμα τα αυξημένα επίπεδα κορτιζόλης, τόσο αυτόματα όσο και μέσω της διεγερτικής δράσης της ΑCTH. Η κατάσταση αυτή προσομοιάζει με τις συνθήκες που παρατηρούνται στο χρόνιο stress. 77,78 Εκτός από τα πειραματικά μοντέλα, οι ορμονικές αυτές μεταβολές έχουν παρατηρηθεί και σε νεογνά με ΥΕΑ στα οποία διαπιστώθηκαν αυξημένα επίπεδα κορτιζόλης στο αίμα του ομφαλίου λώρου. 79 Επιπλέον, σε παιδά με ΥΕΑ έχει βρεθεί επίμονη απέκκριση της κορτιζόλης στα ούρα στην παιδική ηλικία και αυξημένα πρωινά επίπεδα κορτιζόλης στο αίμα στη νεαρή ενήλικη ζωή. 47,80 Τα αυξημένα επίπεδα κορτιζόλης ενδομητρίως επάγουν τόσο την ενδοθηλιακή βλάβη και δυσλειτουργία, που αποτελούν το υπόστρωμα καρδειαγγειακής νόσου μελλοντικά, όσο και την ανάπτυξη αντίστασης στην ινσουλίνη και μεταβολικού συνδρόμου. 78,81 Σημαντική είναι και η παρατήρηση από πειραματικές μελέτες ότι η χορήγηση γλυκοκορτικοειδών στη μητέρα κατά την κύηση προάγει τον