ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΤΜΗΜΑ ΚΤΗΝΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΚΛΙΝΙΚΩΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΖΩΩΝ ΣΥΝΤΡΟΦΙΑΣ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΤΜΗΜΑ ΚΤΗΝΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΚΛΙΝΙΚΩΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΖΩΩΝ ΣΥΝΤΡΟΦΙΑΣ Η ενδοαρθρική έγχυση υαλουρονικού οξέος ως θεραπευτική επιλογή στην οστεοαρθρίτιδα του σκύλου. Κλινική και βιβλιογραφική μελέτη Κωνσταντίνος Κατσαράκης Κτηνίατρος ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2014 1

2

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΤΜΗΜΑ ΚΤΗΝΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΚΛΙΝΙΚΩΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΖΩΩΝ ΣΥΝΤΡΟΦΙΑΣ Η ενδοαρθρική έγχυση υαλουρονικού οξέος ως θεραπευτική επιλογή στην οστεοαρθρίτιδα του σκύλου. Κλινική και βιβλιογραφική μελέτη Κωνσταντίνος Κατσαράκης Κτηνίατρος ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ που εκπονήθηκε στη Μονάδα Χειρουργικής & Μαιευτικής της Κλινικής Ζώων Συντροφιάς του Τμήματος Κτηνιατρική του Α.Π.Θ. ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Αναπληρωτής καθηγητής Ν.Ν. Πράσινος, επιβλέπων Αναπληρώτρια καθηγήτρια Μ. Κωνσταντίνου-Κριτσέπη, μέλος εξεταστικής επιτροπής Αναπληρωτής καθηγητής Μ.Ν. Πατσίκας, μέλος εξεταστικής επιτροπής 3

4

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ... 1 ΕΙΣΑΓΩΓΗ... 3 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ... 5 1. Ανατομική υπόμνηση... 5 1.1. Αρθρικός θύλακος... 5 1.2. Αρθρικό υγρό... 5 1.3. Αρθρικός χόνδρος... 5 1.4. Αρθρική κοιλότητα... 7 2. Οστεοαρθρίτιδα... 7 2.1. Αιτιολογία... 7 2.2. Παθοφυσιολογία της οστεοαρθρίτιδας... 8 2.3. Διάγνωση... 11 2.4. Θεραπεία... 13 3. Υαλουρονικό οξύ... 24 3.1. Φυσιολογικές και φαρμακολογικές ιδιότητες του υαλουρονικού οξέος. 25 3.2. Πιθανοί μηχανισμοί δράσης του υαλουρονικού οξέος στην οστεοαρθρίτιδα... 26 3.3. Το υαλουρονικό οξύ στην οστεοαρθρίτιδα του σκύλου... 27 3.4. Το υαλουρονικό οξύ στην οστεοαρθρίτιδα του ανθρώπου... 30 3.5. Το υαλουρονικό οξύ στην οστεοαρθρίτιδα του αλόγου... 31 ΥΛΙΚΑ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ... 33 1. Πειραματικές ομάδες... 33 1.1. Κλινικός έλεγχος... 34 1.2. Ακτινολογικός έλεγχος... 35 1.3. Αιματολογικός & βιοχημικός έλεγχος, εξέταση ούρου... 36 1.4. Ανάλυση αρθρικού υγρού... 36 2. Προετοιμασία του ζώου πριν από κάθε ενδοαρθρική έγχυση... 36 3. Διαδικασία της ενδοαρθρικής έγχυσης... 37 4. Έλεγχος αποτελεσματικότητας της θεραπείας... 38

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ... 39 1. Αποτελέσματα κλινικού ελέγχου... 39 1.1. Ερωτηματολόγιο ιδιοκτητών (HCPI)... 39 1.2. Κλινική εξέταση... 39 1.3. Ορθοπαιδική και νευρολογική εξέταση... 40 1.4. Εκτίμηση του βαθμού χωλότητας του πάσχοντος άκρου... 40 1.5. Εκτίμηση άλγους της εγχυθείσας άρθρωσης... 40 1.6. Εκτίμηση της περιμέτρου των μυϊκών μαζών εκατέρωθεν της εγχυθείσας άρθρωσης... 41 1.7. Εκτίμηση του εύρους κίνησης της εγχυθείσας άρθρωσης... 41 1.8. Εκτίμηση της παρουσίας κριγμού ή διόγκωσης της εγχυθείσας άρθρωσης... 42 2. Αποτελέσματα του ακτινολογικού ελέγχου... 42 3. Αποτελέσματα των εργαστηριακών εξετάσεων... 42 4. Αποτελέσματα της ανάλυσης του αρθρικού υγρού... 43 ΣΥΖΗΤΗΣΗ... 45 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ... 51 ΠΕΡΙΛΗΨΗ... 53 SUMMARY... 55 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ... 57 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ... 71

ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η παρούσα μελέτη έχει ως αντικείμενο τις ενδοαρθρικές εγχύσεις υαλουρονικού οξέος για την αντιμετώπιση της οστεοαρθρίτιδας στο σκύλο και πραγματοποιήθηκε στην Κλινική Ζώων Συντροφιάς του Τμήματος Κτηνιατρικής της Σχολής Επιστημών Υγείας του Α.Π.Θ. Το θέμα της διατριβής επιλέχθηκε από τον κ. Ν. Πράσινο, Αναπληρωτή Καθηγητή Χειρουργικής του Τμήματος Κτηνιατρικής του Α.Π.Θ., τον οποίο θα ήθελα να ευχαριστήσω ιδιαιτέρως για την πολύτιμη επιστημονική καθοδήγηση κατά τη διάρκεια των μεταπτυχιακών μου σπουδών, όπως επίσης και για την καθοριστική συμβολή του στη συγγραφή της διατριβής. Θα ήθελα, επίσης, να ευχαριστήσω τα άλλα δύο μέλη της Εξεταστικής Επιτροπής, τον κ. Μ. Πατσίκα, Αναπληρωτή Καθηγητή Κτηνιατρικής Ακτινολογίας και την κ. Μ. Κριτσέπη-Κωνσταντίνου, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Γενικής Παθολογίας και Προπαιδευτικής, οι οποίοι με τις εύστοχες παρατηρήσεις τους συνέβαλαν στη βελτίωση της παρούσας διατριβής. Ακόμη, με τη βοήθεια που προσέφεραν στην ερμηνεία των ακτινολογικών και εργαστηριακών ευρημάτων, αντίστοιχα, συνετέλεσαν στην αξιοπιστία της μελέτης. Ειδικές ευχαριστίες θα ήθελα να εκφράσω στον κ. Ι. Σάββα, Επίκουρο Καθηγητή Κτηνιατρικής Αναισθησιολογίας του Τμήματος Κτηνιατρικής του Α.Π.Θ., για την καθοριστική συμβολή του στη στατιστική ανάλυση των δεδομένων της διατριβής. Θερμές ευχαριστίες θα ήθελα να εκφράσω στους μεταπτυχιακούς και μετεκπαιδευομένους συναδέλφους μου, όπως επίσης και στο υπόλοιπο επιστημονικό και βοηθητικό προσωπικό της Κλινικής, για τη βοήθεια που μου παρείχαν κατά τη διάρκεια των μεταπτυχιακών μου σπουδών. Τέλος, θα ήθελα να ευχαριστήσω την οικογένειά μου για την αμέριστη συμπαράσταση και εμπιστοσύνη που μου έχουν δείξει σε όλα τα χρόνια των σπουδών μου, δίχως τη βοήθεια των οποίων η πραγματοποίηση της παρούσας διατριβής δε θα ήταν δυνατή. 1

2

ΕΙΣΑΓΩΓΗ Το υαλουρονικό οξύ () είναι ένας βλεννοπολυσακχαρίτης υψηλού μοριακού βάρους που απαντάται φυσιολογικά στο αρθρικό υγρό.(1, 2) Στις διαρθρώσεις είναι υπεύθυνο για τις μοναδικές ιξωδοελαστικές και λιπαντικές ιδιότητες του αρθρικού υγρού, χάρη στις οποίες απορροφώνται οι κραδασμοί και η κίνηση των αρθρώσεων γίνεται χωρίς φθορά των αρθρικών επιφανειών.(1, 3) Το εξωγενές θεωρείται ότι είναι επωφελές για τον οργανισμό ασκώντας αντιφλεγμονώδη δράση και παρεμβαίνοντας στη χημειοταξία των φλεγμονικών κυττάρων και τις ελεύθερες ρίζες οξυγόνου, αναστέλλοντας τη δράση των εκφυλιστικών ενζύμων που παράγονται από τα φλεγμονικά κύτταρα και, τέλος, αυξάνοντας την παραγωγή ενδογενούς από ινοβλάστες και κύτταρα του αρθρικού υμένα.(3) Στις αρθρώσεις με αλλοιώσεις οστεοαρθρίτιδας το ιξώδες του αρθρικού υγρού είναι μειωμένο και συνεπώς η ενδοαρθρική έγχυση εξωγενούς μπορεί να είναι ευεργετική. (1, 3) Οι ενδοαρθρικές εγχύσεις έχουν εγκριθεί για τον άνθρωπο από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) από το 1997, με αμφιλεγόμενη όμως αποτελεσματικότητα.(2, 4) Το 1998 η Ευρωπαϊκή Ένωση για την Αντιμετώπιση των Ρευματισμών (EULAR), ύστερα από εκτίμηση της υπάρχουσας βιβλιογραφίας, χαρακτήρισε την ενδοαρθρική χορήγηση στο γόνατο ως «πιθανώς ωφέλιμη».(2) Στο σκύλο, σχεδόν όλες οι πληροφορίες για τη χρήση του προέρχονται από πειραματικά μοντέλα.(3) Από τις μελέτες αυτές, παραμένει ως σήμερα ασαφές αν οι ενδοαρθρικές εγχύσεις του είναι ευεργετικές για την θεραπεία της οστεοαρθρίτιδας.(1, 3) Παρόλα αυτά, οι Hellström και συν. (2003) έδειξαν ότι οι εγχύσεις στο γόνατο υπερίσχυσαν των μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων στην άμβλυνση της χωλότητας.(5) Σκοπός της εργασίας αυτής είναι η διερεύνηση της επίδρασης της ενδοαρθρικής χορήγησης στην κλινική εικόνα της οστεοαρθρίτιδας του σκύλου. Η εργασία χωρίζεται σε δύο μέρη. Στο πρώτο μέρος γίνεται ανατομική υπόμνηση της άρθρωσης και ανασκόπηση της βιβλιογραφίας όσον αφορά στην οστεοαρθρίτιδα, τις διαφορετικές δυνατότητες ενδοαρθρικών εγχύσεων και τα αποτελέσματα από τις ενδοαρθρικές εγχύσεις. Στο δεύτερο μέρος, το οποίο είναι η κλινική μελέτη μας, διερευνήθηκε η υπόθεση ότι η ενδοαρθρική χορήγηση έχει θετικό αποτέλεσμα στην κλινική εικόνα της οστεοαρθρίτιδας σκύλων, οι οποίοι επιλέχθηκαν από το αρχείο της Κλινικής Ζώων Συντροφιάς του Τμήματος Κτηνιατρικής του Α.Π.Θ. με διάγνωση οστεοαρθρίτιδας γόνατος ή ισχίου. 3

4

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. Ανατομική υπόμνηση Οι αρθρώσεις χωρίζονται σε τρεις μεγάλες ομάδες, τις συναρθρώσεις, τις αμφιαρθρώσεις και τις διαρθρώσεις. Οι πρώτες δύο ομάδες έχουν καμία έως πολύ μικρή κινητικότητα, ενώ οι διαρθρώσεις επιτρέπουν τη μέγιστη κινητικότητα και είναι οι κλινικά σημαντικότερες.(6) Όλες οι διαρθρώσεις αποτελούνται από τον αρθρικό θύλακο, το αρθρικό υγρό, τον αρθρικό χόνδρο και την αρθρική κοιλότητα.(7) 1.1. Αρθρικός θύλακος Ο αρθρικός θύλακος περιβάλει τις διαρθρώσεις και προσφύεται κοντά στην περιφέρεια των αρθρικών επιφανειών, κλείνοντας έτσι ερμητικά την αρθρική κοιλότητα. Αποτελείται από δύο στιβάδες, την παχύτερη εξωτερική ή ινώδη θύλακο και τη λεπτότατη εσωτερική ή αρθρικό υμένα.(8) Ο ινώδης θύλακος ή ινώδης μεμβράνη αποτελείται από πυκνό συνδετικό ιστό και κατά τη πρόσφυσή του στα οστά συνέχεται με το περιόστεό τους στο όριο του αρθρικού χόνδρου ή ως και 3 εκατοστά μακριά από αυτό.(7, 8) Στις περισσότερες αρθρώσεις, οι σύνδεσμοι προέρχονται από παχύνσεις του ινώδους θυλάκου.(7) Ο αρθρικός υμένας ή αρθρική μεμβράνη είναι λεπτότατος αγγειακός συνδετικός ιστός και παράγει το αρθρικό υγρό.(7) Στην πραγματικότητα δεν είναι μεμβράνη, αλλά ένα ασυνεχές στρώμα από κύτταρα παρόμοια με μακροφάγα και ινοβλάστες.(9) 1.2. Αρθρικό υγρό Το αρθρικό υγρό είναι υποκίτρινο υγρό με υψηλό ιξώδες που χρησιμεύει κυρίως για τη λίπανση των αρθρικών επιφανειών των διαρθρώσεων. Παίζει επίσης ρόλο στη μεταφορά των θρεπτικών συστατικών στον υαλοειδή χόνδρο και στην απομάκρυνση των άχρηστων ουσιών από αυτόν.(7, 8) 1.3. Αρθρικός χόνδρος Ο αρθρικός χόνδρος είναι συνήθως υαλοειδής χόνδρος και η επιφάνειά του είναι λεία, στιλπνή, ολισθηρή και εφυγραίνεται από το αρθρικό υγρό. Ο αρθρικός χόνδρος έχει πολύ μεγάλη σημασία για τη λειτουργία των διαρθρώσεων επειδή, όντας ελαστικός, αμβλύνει τις ισχυρές δυνάμεις που ασκούνται στην άρθρωση.(7, 8) Κάτω ακριβώς από τον αρθρικό χόνδρο βρίσκεται το υποχόνδριο οστό, το οποίο συμβάλει στην απορρόφηση των δυνάμεων που ασκούνται στην άρθρωση 5

και διαδραματίζει και αυτό σημαντικό ρόλο στην παθογένεια της οστεοαρθρίτιδας.(9) Ο υαλοειδής χόνδρος οφείλει τη διαυγή εμφάνισή του στην υψηλή περιεκτικότητά του (περίπου 70%) σε νερό και στη λεπτή δομή του δικτύου ινιδίων κολλαγόνου. Περίπου το 10% της υγρής φάσης του αρθρικού χόνδρου αποτελείται από χονδροκύτταρα (1), ενώ η ξηρή ουσία αποτελείται από περίπου 50% κολλαγόνο, 35% πρωτεογλυκάνες και 10% γλυκοπρωτεΐνες.(10) Οι πρωτεογλυκάνες είναι μια μεγάλη ομάδα γλυκοζυλιωμένων πρωτεϊνών που αποτελούν βασικά συστατικά της εξωκυτταρικής ουσίας του συνδετικού ιστού. Η ομάδα πρωτεογλυκανών που ενδιαφέρει κυρίως είναι τα μεγάλα συσσωματώματα πρωτεογλυκανών (αγκρεκάνες), τα οποία αποτελούνται από μία «ραχοκοκκαλιά» με πολλές (100+) συνδεδεμένες πρωτεογλυκάνες. Ειδικότερα, καθεμία πρωτεογλυκάνη αποτελείται από μία κεντρική πρωτεΐνη που συνδέεται με μία ή περισσότερες αλυσίδες γλυκοζαμινογλυκανών.(10) G1 G2 G3 Εικόνα 1: Διάγραμμα της βασικής δομής της αγκρεκάνης. Αποτελείται από μία «ραχοκοκκαλιά» υαλουρονικού οξέος και εκατοντάδες συνδεδεμένες πρωτεογλυκάνες(9) 6

1.4. Αρθρική κοιλότητα Η αρθρική κοιλότητα αφορίζεται από τις αρθρικές επιφάνειες και τον αρθρικό υμένα. Αποτελεί στην πραγματικότητα σχισμοειδή χώρο που περιέχει το αρθρικό υγρό.(8) 2. Οστεοαρθρίτιδα Η οστεοαρθρίτιδα μπορεί να χαρακτηριστεί με ιστοπαθολογικούς όρους ως η ανώμαλη επιδιόρθωση και η επακόλουθη εκφύλιση του αρθρικού χόνδρου, η οποία συνοδεύεται από αλλαγές στο μεταβολισμό του υποχόνδριου οστού, περιαρθρική οστεοφύτωση και διαφόρου βαθμού φλεγμονή της άρθρωσης.(9) Υπολογίζεται ότι περίπου 20% των σκύλων άνω του ενός έτους πάσχουν από οστεοαρθρίτιδα(11), ενώ αναφέρεται ότι πάνω από το 90% υπερήλικων γατών έχει ακτινολογικά ευρήματα οστεοαρθρίτιδας.(12) 2.1. Αιτιολογία Η οστεοαρθρίτιδα μπορεί να ταξινομηθεί ως ιδιοπαθής (πρωτογενής) ή δευτερογενής.(9, 13) Στο σκύλο η πάθηση προκαλείται κυρίως δευτερογενώς μετά από αναγνωρίσιμη διαταραχή στην εμβιομηχανική της άρθρωσης, όπως ανωμαλίες ανάπτυξης, αστάθεια άρθρωσης, υπερφόρτωση ή τραύμα.(9) Εικόνα 2: Μοντέλο οστεοαρθρίτιδας στο σκύλο και στη γάτα(14) Τα σημερινά μοντέλα οστεοαρθρίτιδας δείχνουν πως το κάθε άτομο έχει διαφορετική προδιάθεση στην οστεοαρθρίτιδα.(9) Οι διάφοροι προδιαθετικοί παράγοντες αναφέρονται παρακάτω. 2.1.1. Γενετικοί παράγοντες Στον άνθρωπο η γενετική προδιάθεση είναι εμφανής, αφού έχει βρεθεί πως η πιθανότητα εμφάνισης οστεοαρθρίτιδας είναι διπλάσια σε συγγενείς πρώτου 7

βαθμού απ ότι σε τυχαία άτομα.(15) Στον σκύλο, όμως, τα γονίδια που ελέγχουν την προδιάθεση σε οστεοαρθρίτιδα δεν έχουν αναγνωριστεί ακόμα.(9) 2.1.2. Ηλικία Η γήρανση επηρεάζει τη δομή του αρθρικού χόνδρου και πιο συγκεκριμένα τα χονδροκύτταρα παράγουν μικρότερα και λιγότερο ομοιόμορφα μόρια αγκρεκάνης, μειώνεται η μιτωτική και συνθετική δραστηριότητά τους και η ανταπόκρισή τους σε αναβολικά ερεθίσματα και αυξητικούς παράγοντες.(16-18) 2.1.3. Σωματικό βάρος Το αυξημένο σωματικό βάρος προδιαθέτει στην εμφάνιση συμπτωμάτων από τη δυσπλασία του ισχίου σε νεότερη ηλικία ή σε ρήξη του πρόσθιου χιαστού συνδέσμου(19), οι οποίες με τη σειρά τους προδιαθέτουν στην δευτερογενή εμφάνιση οστεοαρθρίτιδας.(9) 2.1.4. Παχυσαρκία Η παχυσαρκία έχει αποδειχθεί στον άνθρωπο ως αιτιολογικός παράγοντας της οστεοαρθρίτιδας, λόγω του αυξημένου φορτίου που ασκείται στην άρθρωση.(20) Στο σκύλο η παχυσαρκία συνδέεται με μια συστηματική υποκλινική προ-φλεγμονική κατάσταση, με αυξημένες συγκεντρώσεις κυκλοφορούντων κυτοκινών, όπως ο παράγοντας νέκρωσης όγκων (TNF) και η ιντερλευκίνη 6 (IL-6)(21), οι οποίες ενοχοποιούνται για την εκφυλιστική διεργασία στον αρθρικό χόνδρο.(9) 2.2. Παθοφυσιολογία της οστεοαρθρίτιδας Η οστεοαρθρίτιδα θεωρούνταν απλώς το αποτέλεσμα της τριβής και της φθοράς του αρθρικού χόνδρου μέχρι πριν από περίπου τρεις δεκαετίες, όταν αναγνωρίστηκε ο ρόλος των κυτταρικών μηχανισμών στην παθογένειά της.(22, 23) Παρ όλη την επιστημονική πρόοδο που έχει γίνει για την κατανόηση της οστεοαρθρίτιδας, η ακριβής αιτιολογία της είναι ακόμα άγνωστη.(24) Η παθογένεια της οστεοαρθρίτιδας εμπεριέχει αλλαγές σε όλους τους ιστούς των διαρθρώσεων. Οι πιο σημαντικές αλλαγές περιλαμβάνουν διαταραχές στο μεταβολισμό και τη μορφολογία του αρθρικού χόνδρου, διαταραχές στο μεταβολισμό και τη δομή του υποχόνδριου οστού, σχηματισμό οστεοφύτων και ενθεσοφύτων και, τέλος, φλεγμονή και ίνωση του αρθρικού υμένα. Τα σημερινά δεδομένα ενοχοποιούν αλληλεπιδράσεις μεταξύ διαφόρων ιστών της άρθρωσης, και κυρίως μεταξύ του αρθρικού υμένα και του αρθρικού χόνδρου.(9) Αξίζει, επίσης, να αναφερθεί ότι η οστεοαρθρίτιδα, εκτός από τους ιστούς τις άρθρωσης, επηρεάζει και άλλους ιστούς, επειδή η μειωμένη χρήση του άκρου λόγω του άλγους προκαλεί αποδυνάμωση των γειτονικών μυών, τενόντων και συνδέσμων. Τέλος, προκαλούνται και αλλαγές στο κεντρικό νευρικό σύστημα, οι οποίες οδηγούν στο φαινόμενο της κεντρικής ευαισθητοποίησης.(9) 8

2.2.1. Αρθρικός χόνδρος Αρθρικός υμένας Οι περισσότερες γνώσεις μας σήμερα πάνω στα στάδια εξέλιξης της οστεοαρθρίτιδας του σκύλου προέρχονται από το πειραματικό μοντέλο Pond-Nuki, στο οποίο γίνεται χειρουργική τομή του πρόσθιου χιαστού συνδέσμου σε φυσιολογικούς σκύλους, με συνέπεια τη δευτερογενή ανάπτυξη της οστεοαρθρίτιδας.(9, 25) Μακροσκοπικά, τα τυπικά στοιχεία της οστεοαρθρίτιδας εμπεριέχουν εκφύλιση ή προοδευτική απώλεια της δομής και λειτουργικότητας του αρθρικού χόνδρου. Ο αρθρικός χόνδρος αρχικά χάνει τη συμπιεστική ανθεκτικότητα και την αντοχή του στον εφελκυσμό. Με τη πάροδο της νόσου επέρχεται διάβρωση, εξέλκωσή και, τελικά, απώλεια του αρθρικού χόνδρου.(9) Σε μοριακό επίπεδο, η μηχανική ή ενζυμική καταστροφή του αρθρικού χόνδρου προκαλεί υπερπαραγωγή καταβολικών και φλεγμονικών κυτοκινών από τα ενεργοποιημένα μακροφάγα και τα κύτταρα του αρθρικού υμένα, γεγονός που οδηγεί σε καταβολισμό του αρθρικού χόνδρου και τελικώς καταστροφή τού.(9, 23, 26-28) Οι φλεγμονικές κυτοκίνες, όπως η ιντερλευκίνη 1 (IL-1), η ιντερλευκίνη 17 (IL- 17), η ιντερλευκίνη 18 (IL-18) και ο παράγοντας νέκρωσης όγκων-α (TNF-α), αυξάνουν τη σύνθεση συγκεκριμένων μεταλλοπρωτεϊνασών της εξωκυττάριας ουσίας (matrix metalloproteinases - MMPs) και άλλων πρωτεολυτικών ενζύμων, ενώ ταυτόχρονα ελαττώνουν τη σύνθεση των αναστολέων των MMPs (TIMPs tissue inhibitors of metalloproteinases).(9, 29) Δεδομένου του πιθανού ρόλου των φλεγμονικών προσταγλανδινών και της χρήσης των μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (ΜΣΑΦ) για τη θεραπεία της οστεοαρθρίτιδας, υπάρχει πολύ ενδιαφέρον για το ρόλο της κυκλοοξυγενάσης (COX) στην οστεοαρθρίτιδα. Στην οστεοαρθρίτιδα του ανθρώπου η IL-1 αύξησε τη παραγωγή COX-2 και συνακόλουθα της προσταγλανδίνης Ε 2 (PGE 2 ) από τα χονδροκύτταρα.(30) Η PGE 2 μείωσε την παραγωγή πρωτεογλυκανών και αύξησε την εκφύλιση των μορίων αγκρεκάνης και του κολλαγόνου τύπου ΙΙ, μέσω της δράσης των MMPs.(9) Επιπρόσθετα, εκτός από τις φλεγμονικές κυτοκίνες, στην παθογένεια της οστεοαρθρίτιδας παίζουν ρόλο και οι ελεύθερες ρίζες οξυγόνου και αζώτου. Πιο συγκεκριμένα, το μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ) επιδρά στα χονδροκύτταρα μέσω της αναστολής της παραγωγής εξωκυττάριας ουσίας (κολλαγόνο τύπου ΙΙ, μόρια αγκρεκάνης), της ενεργοποίησης των MMPs και της απόπτωσης χονδροκυττάρων.(9) Συμπερασματικά, τα χονδροκύτταρα αντιδρούν σε φλεγμονώδεις κυτοκίνες, όπως IL-1 και TNF-α, που παράγονται από ενεργοποιημένα μακροφάγα και κύτταρα του αρθρικού υμένα. Έτσι τα χονδροκύτταρα παράγουν ΝΟ με συνέπεια την απόπτωσή τους και τη παραγωγή PGE 2 και MMPs που οδηγούν στην εκφύλιση των 9

μορίων αγκρεκάνης και του τύπου ΙΙ κολλαγόνου. Τα εκφυλισμένα αυτά κατάλοιπα οδηγούν σε περαιτέρω ενεργοποίηση των μακροφάγων και των κυττάρων του αρθρικού υμένα, διαιωνίζοντας έτσι το φαύλο κύκλο της οστεοαρθρίτιδας.(9) Εικόνα 3: Απλοποιημένη σχηματική παράσταση των αλληλεπιδράσεων που προκαλούνται από τις κυτοκίνες ανάμεσα σε αρθρικό υμένα και αρθρικό χόνδρο στην οστεοαρθρίτιδα(9) 2.2.2. Υποχόνδριο οστό Ο σχηματισμός οστεοφύτων και η σκλήρυνση του υποχόνδριου οστού είναι βασικά στοιχεία της οστεοαρθρίτιδας. Τα οστεόφυτα ξεκινούν από το περιόστεο στο σημείο σύνδεσης μεταξύ υποχόνδριου οστού και αρθρικού χόνδρου.(31) Η παρουσία οστεοφύτων επηρεάζει τις λειτουργικές ικανότητες μιας άρθρωσης και προκαλεί τα σχετικά κλινικά συμπτώματα. Ο σχηματισμός των οστεοφύτων συνδέεται στενά με τη φθορά του αρθρικού χόνδρου, αν και μπορούν να σχηματιστούν και χωρίς αυτή.(9) 2.2.3. Άλγος στην οστεοαρθρίτιδα Εκτός από τον αρθρικό χόνδρο, όλες οι δομές της άρθρωσης, όπως οι σύνδεσμοι, ο αρθρικός θύλακος, οι μηνίσκοι και το περιόστεο, έχουν υποδοχείς του άλγους. Η ψηλάφηση της άρθρωσης και η υποβολή της σε φυσιολογικού εύρους κινήσεις δεν προκαλούν πόνο. Υπάρχουν όμως «σιωπηλοί» αλγοϋποδοχείς, οι οποίοι ερεθίζονται με μηχανικά ερεθίσματα, μόνο όταν η άρθρωση φλεγμαίνει.(9) 10

Πρόσφατα στοιχεία δείχνουν πως ο αρθρικός πόνος οδηγεί σε κεντρική ευαισθητοποίηση και συνεπώς αυξημένα επίπεδα άλγους.(32, 33) Οι Brydges και συν. (2012) έδειξαν ότι σκύλοι με ρήξη πρόσθιου χιαστού συνδέσμου (ΠΧΣ) και δευτερογενή οστεοαρθρίτιδα εμφάνισαν αυξημένο άλγος σε μηχανικά ερεθίσματα, τα οποία ασκούνταν σε απομακρυσμένη περιοχή από το πάσχον γόνατο, όπως επίσης και υπερευαισθησία σε κρύα ερεθίσματα.(34) Επιπροσθέτως, φαίνεται πως η αύξηση της κεντρικής ευαισθητοποίησης μπορεί να επιταχύνει την εξέλιξη της οστεοαρθρίτιδας, ενώ, αντίστοιχα, η μείωσή της μπορεί να την επιβραδύνει.(35, 36) Έχει δειχθεί πως η COX διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην κεντρική ευαισθητοποίηση, καθώς η περιφερική φλεγμονή προκαλεί αυξημένη διεγερσιμότητα των νευρώνων στο νωτιαίο μυελό, η οποία με τη σειρά της οδηγεί σε υπεραισθησία στους γειτονικούς της φλεγμονής ιστούς (δευτερογενής υπεραισθησία).(37, 38) Ακόμα, έχει δειχθεί ότι οι αναστολείς της COX μπορούν να προλάβουν την εγκατάσταση της κεντρικής ευαισθητοποίησης.(38) 2.3. Διάγνωση 2.3.1. Ιστορικό Η οστεοαρθρίτιδα παρουσιάζει πληθώρα συμπτωμάτων, όπως απροθυμία ή μειωμένη αντοχή στην άσκηση, δυσκαμψία μετά τον ύπνο, χωλότητα, αδυναμία στα άλματα και αλλαγές συμπεριφοράς, όπως επιθετικότητα. Τα συμπτώματα μπορεί να ποικίλλουν από ήπια και διαλείποντα ως έντονα και επίμονα.(9) Εξωτερικοί παράγοντες, όπως ο καιρός και η υπερβολική άσκηση, μπορούν να επηρεάσουν την ένταση των συμπτωμάτων.(39) Συνήθως, τα συμπτώματα χειροτερεύουν με την πάροδο του χρόνου, με ρυθμό ο οποίος ποικίλλει, και παρουσιάζουν περιόδους υφέσεων και εξάρσεων.(9) Τα τελευταία χρόνια έχουν γίνει προσπάθειες για να σχεδιαστούν και να αξιολογηθούν ερωτηματολόγια για τους ιδιοκτήτες επικεντρωμένα στην οστεοαρθρίτιδα του σκύλου.(40-42) Η συμπλήρωση των ερωτηματολογίων αυτών δίνει τη δυνατότητα στον κτηνίατρο να βαθμολογεί την ένταση των συμπτωμάτων και να μπορεί να αξιολογεί την ανταπόκριση στη θεραπεία.(9) Πρόσφατα οι Hielm-Bjorkman και συν. (2003) ανάπτυξαν το δείκτη χρόνιου πόνου του Πανεπιστημίου του Ελσίνκι (Helsinki Chronic Pain Index HCPI), ο οποίος μπορεί να εκτιμήσει με αξιόπιστο τρόπο την ανταπόκριση στη θεραπεία της οστεοαρθρίτιδας (Πίνακας 1).(41) Η κλινική χρήση του δείκτη αυτού έδειξε ότι ο χρόνιος πόνος σκύλων με δυσπλασία ισχίου μπορούσε να εκτιμηθεί με τη συμπλήρωση του HCPI από τον ιδιοκτήτη.(40) Τέλος, φαίνεται πως η χρησιμοποίηση της οπτικής αναλογικής κλίμακας (visual analogue scale VAS) από τους «ανεκπαίδευτους» ιδιοκτήτες για την εκτίμηση του χρόνιου πόνου από την οστεοαρθρίτιδα, δε δίνει έγκυρα αποτελέσματα. Η οπτική 11

αναλογική κλίμακα είχε επιτυχία μόνο σε περιστατικά που οι ιδιοκτήτες είδαν τον πόνο να εξαφανίζεται με τη χρήση ΜΣΑΦ και να επανέρχεται μετά τη διακοπή της χορήγησής τους.(42) 2.3.2. Κλινικά συμπτώματα Εκτός από τα προαναφερθέντα συμπτώματα που λαμβάνονται από το ιστορικό, η ορθοπαιδική εξέταση συμβάλλει σημαντικά στην κλινική διάγνωση. Στην επισκόπηση διαπιστώνεται χωλότητα, αλλαγές στο βηματισμό, όπως ταυτόχρονη μετακίνηση των οπίσθιων άκρων (bunny hopping), ή απροθυμία άσκησης. Τοπικά στις αρθρώσεις μπορεί να υπάρχει οίδημα, κριγμός, μειωμένο εύρος κίνησης και πόνος, ενώ στο πάσχον άκρο συνήθως συνυπάρχει μυϊκή ατροφία.(9) Η αντικειμενική βαθμονόμηση της χωλότητας είναι δυνατή μέσω της ανάλυσης της βάδισης και της μέτρησης των ασκούμενων φορτίων από τα άκρα σε ειδική επιδαπέδια πλάκα.(43, 44) 2.3.3. Ακτινολογικά ευρήματα Τα κύρια ακτινολογικά χαρακτηριστικά της οστεοαρθρίτιδας είναι: Οστεοφύτωση Ενθεσοφύτωση Αυξημένη ποσότητα αρθρικού υγρού Διόγκωση μαλακών ιστών Σκλήρυνση υποχόνδριου οστού Ενδοαρθρική επασβέστωση Κύστεις υποχόνδριου οστού Είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι η παρουσία οστεοφύτων και ενθεσοφύτων είναι σημαντικός δείκτης για τη διάγνωση της οστεοαρθρίτιδας, αλλά δεν είναι παθογνωμονικό εύρημα, επειδή και άλλα είδη αρθρίτιδας προκαλούν τη δημιουργία τους.(9) Πιο συγκεκριμένα, οι αλλοιώσεις στην οστεοαρθρίτιδα του γόνατος είναι κυρίως ο σχηματισμός ενθεσοφύτων και οστεοφύτων στην κεντρική επίφυση της κνήμης, στο κεντρικό τμήμα της αύλακας της τροχιλίας του μηριαίου, στους κονδύλους του μηριαίου, στην επιγονατίδα, στα σησαμοειδή οστά του μηριαίου και στο σησαμοειδές οστό του ιγνυακού μυός, καθώς και αυξημένη ποσότητα αρθρικού υγρού που οδηγεί σε απώλεια απεικόνισης του υποεπιγονατιδικού λίπους.(45) Οι Innes και συν. (2004) διαμόρφωσαν ένα ακτινολογικό σύστημα αξιολόγησης της οστεοαρθρίτιδας του γόνατος, το οποίο βασίζεται στην εκτίμηση τεσσάρων παραγόντων: (α) τη συνολική εκτίμηση της οστεοαρθρίτιδας, (β) το οίδημα της άρθρωσης, (γ) την παρουσία οστεοφύτων και τέλος (δ) την παρουσία ενδοαρθρικής επασβέστωσης.(46) 12

Η ακτινολογική εικόνα της οστεοαρθρίτιδας του ισχίου συχνά ταυτίζεται με την εικόνα της δυσπλασίας ισχίου, επειδή συνήθως προκαλείται δευτερογενώς μετά την εμφάνιση δυσπλασίας. Οι Smith και συν. (2006) αξιολόγησαν την οστεοαρθρίτιδα του ισχίου με βάση τη σκλήρυνση του προσθιου και ραχιαίου τμήματος του υποχόνδριου οστού της κοτύλης, τη παρουσία οστεοφύτων στο πρόσθιο και στο οπίσθιο χείλος της κοτύλης και, τέλος, τη παρουσία περιαρθρικών οστεοφύτων του μηριαίου.(47) Τα τελευταία χρόνια νεότερες απεικονιστικές τεχνικές, όπως η αξονική (CT) και μαγνητική (MRI) τομογραφία, χρησιμοποιούνται όλο και πιο συχνά. Η MRI είναι συνήθως πιο κατάλληλη επειδή μπορεί να δώσει πληροφορίες για τους μαλακούς ιστούς της άρθρωσης, όπως οι σύνδεσμοι, οι μηνίσκοι, ο αρθρικός υμένας, και ο αρθρικός χόνδρος.(9) 2.3.4. Αρθροσκόπηση Η αρθροσκόπηση γίνεται όλο και πιο συχνή στην κτηνιατρική πράξη επειδή δίνει πολύτιμα δεδομένα για την εκτίμηση της οστεοαρθρίτιδας με σχετικά ανεκτό κόστος. Με τη τεχνική αυτή μπορεί να αξιολογηθεί ο αρθρικός χόνδρος, ο αρθρικός υμένας και η κατάσταση των υπολοίπων ενδοαρθρικών δομών.(9) Επίσης, είναι δυνατό να αξιολογηθεί και να βαθμολογηθεί η χονδροπάθεια με βάση την κλίμακα Outerbridge (48, 49), ώστε να είναι δυνατή η εκτίμηση της εξέλιξης της οστεοαρθρίτιδας.(9) 2.3.5. Ανάλυση αρθρικού υγρού Η ανάλυση του αρθρικού υγρού είναι σημαντική στην αρχική προσέγγιση του περιστατικού, κυρίως για τη διαφοροποίηση της οστεοαρθρίτιδας από άλλα είδη αρθροπαθειών. Στην οστεοαρθρίτιδα το αρθρικό υγρό συνήθως παρουσιάζει ήπια φλεγμονώδη εξεργασία με μικρή αύξηση στον αριθμό των μονοπύρηνων κυττάρων (Πίνακας 2).(9) 2.4. Θεραπεία Η διαχείριση της οστεοαρθρίτιδας είναι συνήθως συντηρητική και πολυπαραγοντική. Τα περισσότερα περιστατικά αντιμετωπίζονται κυρίως με ΜΣΑΦ συνδυαζόμενα με έλεγχο του σωματικού βάρους, ελεγχόμενη άσκηση και χορήγηση διαφόρων διατροφικών παραγόντων.(9) 2.4.1. Μη φαρμακευτική αντιμετώπιση της οστεοαρθρίτιδας Καθοριστικό ρόλο στη μακροχρόνια διαχείριση της οστεοαρθρίτιδας παίζουν το σωματικό βάρος και η άσκηση, αλλά πιθανή ευεργετική επίδραση μπορεί να έχουν και διάφορα διατροφικά συμπληρώματα. 13

Ο έλεγχος του σωματικού βάρους είναι πολύ σημαντικό κομμάτι της διαχείρισης της νόσου, δεδομένου ότι υπάρχουν μελέτες που αποδεικνύουν πως η μείωση του βάρους σε παχύσαρκα ζώα είχε ως αποτέλεσμα την κλινική βελτίωση και μείωση της χωλότητας.(50, 51) Η παχυσαρκία μπορεί επίσης να είναι και το μακροχρόνιο αποτέλεσμα του χρόνιου πόνου που οδήγησε σε απροθυμία άσκησης.(13) Η επίδραση της άσκησης στην οστεοαρθρίτιδα του σκύλου δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί. Μια μελέτη έδειξε πως σκύλοι με οστεοαρθρίτιδα στα οπίσθια άκρα που ασκούνταν ήπια με τρέξιμο για 1,2 χιλιόμετρα, είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της ασκούμενης κάθετης δύναμης από το πάσχον άκρο.(52) Η μελέτη αυτή δείχνει πως η άσκηση μπορεί βραχυχρόνια να αυξήσει τον πόνο και τα κλινικά συμπτώματα της οστεοαρθρίτιδας, αλλά τα μεσοπρόθεσμα ή μακροπρόθεσμα αποτελέσματά της δεν έχουν ακόμα ερευνηθεί. Φαίνεται πάντως από την ιατρική του ανθρώπου, πως η ήπια και ελεγχόμενη άσκηση μπορεί να είναι ωφέλιμη για τους ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα.(9) Τα κυριότερα συμπληρώματα διατροφής που υπάρχουν σήμερα είναι η χονδροϊτίνη (Chondroitin sulfate), οι γλυκοζαμίνες (Glucosamine sulfate, Glucosamine hydrochloride) και τα ω-3 λιπαρά οξέα. Τα συμπληρώματα αυτά χρησιμοποιούνται είτε ανεξάρτητα από την τροφή ως τροφοφάρμακα (Nutraceuticals), είτε ως συστατικά του σιτηρεσίου για σκύλους (Functional foods).(9, 53) Ως σήμερα δεν υπάρχουν αρκετά ερευνητικά δεδομένα που να υποστηρίζουν τη χρήση της χονδροϊτίνης ή των γλυκοζαμινών στο σκύλο, αλλά επειδή δεν έχουν αναφερθεί σοβαρές παρενέργειες ή αντενδείξεις, η χρήση τους θεωρείται ασφαλής.(9, 23, 54) Αντίθετα, η χορήγηση τροφής με ω-3 λιπαρά οξέα σε περιεκτικότητα 3,5% είχε βραχυχρόνια ωφέλιμα αποτελέσματα.(55) Ενδιαφέρον έχει προκύψει τα τελευταία χρόνια για τη δράση ομοιοπαθητικών σκευασμάτων. Οι Hielm-Bjorkman και συν. (2009) έδειξαν πρόσφατα πως η χορήγηση σε σκύλους ενός εκχυλίσματος από πράσινα μύδια (green-lipped mussel ή Perna canaliculus) ή ενός συνδυασμού ομοιοπαθητικών σκευασμάτων με το εμπορικό όνομα Zeel, είχε ως αποτέλεσμα την άμβλυνση του άλγους της οστεοαρθρίτιδας σε σχέση με την ομάδα placebo, αλλά τα αποτελέσματα δεν ήταν καλύτερα από την ομάδα που έπαιρνε καρπροφαίνη. Δεδομένου ότι δεν αναφέρθηκαν παρενέργειες, θα μπορούσαν να χορηγηθούν σε σκύλους με οστεοαρθρίτιδα και ιδιαίτερα σε ζώα που δεν μπορούν να χορηγούνται ΜΣΑΦ.(56, 57) Τέλος, εναλλακτικές θεραπείες, όπως ο βελονισμός, μπορούν να βοηθήσουν συμπληρωματικά για την άμβλυνση των συμπτωμάτων. Ο ακριβής μηχανισμός δράσης του βελονισμού δεν είναι ακόμα γνωστός, αλλά η απελευθέρωση ενδογενών ενδορφινών, η τοπική μείωση του μυϊκού σπασμού και η μείωση της 14

μετάδοσης επώδυνων ερεθισμάτων στο νωτιαίο μυελό βοηθούν στη συνολική βελτίωση της κλινικής εικόνας. Συνήθως, η εισαγωγή των βελόνων δεν είναι επώδυνη και τα περισσότερα ζώα δεν αντιδρούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ενώ οι ιδιοκτήτες αναφέρουν άμεση βελτίωση.(58) 2.4.2. Φαρμακευτική αντιμετώπιση της οστεοαρθρίτιδας Στη φαρμακευτική αντιμετώπιση της οστεοαρθρίτιδας περιλαμβάνονται τα φάρμακα που αντιμετωπίζουν τα συμπτώματα της νόσου και τα φάρμακα που είναι σχεδιασμένα για να επιβραδύνουν, σταματούν ή αναστρέφουν τις ιστοπαθολογικές αλλαγές που επέρχονται στους αρθρικούς ιστούς.(9) 2.4.2.1. Φάρμακα που αντιμετωπίζουν τα συμπτώματα Τα φάρμακα που αντιμετωπίζουν τα συμπτώματα της οστεοαρθρίτιδας είναι κυρίως τα ΜΣΑΦ και άλλα αναλγητικά. Τα ΜΣΑΦ αναστέλλουν ένα ή περισσότερα στάδια στον μεταβολισμό του αραχιδονικού οξέος. Το αραχιδονικό οξύ παράγεται από τη δράση της φωσφολιπάσης Α 2 στα φωσφολιπίδια της κυτταρικής μεμβράνης όταν αυτά απελευθερώνονται λόγω κυτταρικού θανάτου. Ο μεταβολισμός του αραχιδονικού οξέος μέσω της οδού της COX οδηγεί τελικά σε παραγωγή ελεύθερων ριζών οξυγόνου και PGE 2. Η τελευταία όχι μόνο διαιωνίζει το φαύλο κύκλο της οστεοαρθρίτιδας, αλλά επιπροσθέτως μειώνει και τον ουδό του άλγους και συνεπώς αυξάνει την αντίδραση άλγους σε άλλα ερεθίσματα. Συνεπώς, η δυνατότητα αναστολής της COX και μείωσης της παραγωγής της PGE 2 συμβάλει στην άμβλυνση του άλγους που προκαλείται από την οστεοαρθρίτιδα (εικόνα 4).(9) 15

Βλάβη Ιστού Φωσφολιπάση Α 2 Αναστολή από γλυκοκορτικοειδή Απελευθέρωση φωσφολιπιδίων Αραχιδονικό Οξύ Λιποξυγενάση Αναστολείς: Μη εκλεκτικοί COX-1 ή COX-2 αναστολείς Λευκοτριένια COX-1 COX-2 Αναστολείς: Μη εκλεκτικοί COX-1 ή COX-2 αναστολείς, Εκλεκτικοί COX-2 αναστολείς Επαγωγείς: Κυτοκίνες, TNF-α, Αυξητικοί Παράγοντες Κυτταροπροστατευτικές προσταγλανδίνες: Προστατευτικές για το βλεννογόνο του στομάχου, βοηθούν στη λειτουργία των αιμοπεταλίων και των νεφρών. Φλεγμονικές κυτοκίνες: Ελεύθερες ρίζες οξυγόνου, PGE 2 Εικόνα 4: Συνοπτική αναπαράσταση της δράσης των ΜΣΑΦ Στις αρχές του δεκαετίας του 90 βρέθηκε πως υπάρχουν δύο είδη COX, η COX-1 και η COX-2.(59, 60) Η COX-1 παράγει προσταγλανδίνες που είναι σημαντικές για τη φυσιολογική λειτουργία πολλών ιστών, όπως κύτταρα του γαστρεντερικού συστήματος, αιμοπετάλια, νεφρικά και ενδοθηλιακά κύτταρα. Η COX-2 υπό φυσιολογικές συνθήκες εκφράζεται πολύ λίγο σε αντίθεση με τις φλεγμονώδεις καταστάσεις. Προφλεγμονικές κυτοκίνες, όπως ο TNF και η IL-1, διεγείρουν την έκφραση της COX-2 σε πολλά κύτταρα, όπως κύτταρα του αρθρικού υμένα, χονδροκύτταρα, οστεοβλάστες, ενδοθηλιακά κύτταρα, μακροφάγα και μονοκύτταρα. Ο χαρακτηρισμός της COX-1 ως «καλής» και της COX-2 ως «κακής» υπεραπλοποιεί μια ιδιαίτερα πολύπλοκη κατάσταση, δεδομένου του ότι η COX-2 έχει και φυσιολογική δράση στους νεφρούς και τον εγκέφαλο και κυτταροπροστατευτική δράση στο φλεγμαίνοντα γαστρεντερικό βλεννογόνο. Παρ όλα αυτά, η πλειονότητα των βιβλιογραφικών αναφορών βασίζεται στην υπόθεση ότι ένα ΜΣΑΦ που εκλεκτικά αποκλείει την COX-2 θα προκαλεί αναλγησία χωρίς τις παρενέργειες της αναστολής της COX-1.(9) 16