Δήμος K.Πατρίκος Ρευματολόγος 401 ΓΣΝΑ Λίμνη Πλαστήρα 9 /3 /2012
Η μέχρι πρότινος θεραπευτική πρόταση: Καλσιτονίνη (Αναποτελεσματική) Διφωσφονικά (Περιορισμοί στη χρήση: Ιδιαίτερος τρόπος λήψης Οισοφαγίτιδα /Ca Οισοφάγου Ποιότητα οστού Άτυπα κατάγματα Οστεονέκρωση κάτω γνάθου Παραμονή στο οστούν Διάρκεια Θεραπείας Μερική αποτελεσματικότητα Κακή συμμόρφωση Κακή σχέση με την εταιρεία ) SERMs: Καθημερινή λήψη/κακή συμμόρφωση Παράδοξο ΑΕ Στρόντιο Τεριπαρατίδη Παραθορμόνη
Απορρόφηση Ενεργοποίηση 2-3 εβδομάδες Οστεοκλάστες Ανάπαυση Αντιστροφή Αποπτωτικοί οστεοκλάστες Στρωματικά Stromal and και bone οστικά lining επενδυματικά cells κύτταρα Επιμετάλλωση Παραγωγή 3 μήνες Οστεοβλάστες Πρόδρομοι οστεοβλάστες Οστεοειδές Baron R. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 5th ed. 2003;1-8. Raisz LG. J Clin Invest. 2005;115:3318-3325. Αύξηση της οστικής ανακατασκευής = Κυριαρχεί η οστική απώλεια
Πρόδρομοι οστεοκλάστες RANK RANK Διαφοροποιημένοι οστεοκλάστες RANK Ligand RANK Ο RANK Ligand είναι ο κύριος μεσολαβητής της οστικής απορρόφησης RANK Ligand Οστεοβλάστες Οστεοβλάστες Boyle WJ. Nature 2003. Kostenuik PJ. Curr Pharm Des. 2001. Ενεργοποιημένος οστεοκλάστης
CFU-GM Πρόδρομος οστεοκλάστης Αναστολή σχηματισμού RANKL RANK OPG Ορμόνες Αυξητικοί παράγοντες Κυτταροκίνες Οστεοβλάστες Αναστολή λειτουργίας και επιβίωσης Σχηματισμός οστού Η Οστική απορρόφηση ΑΝΑΣΤΕΛΛΕΤΑΙ OPG=Osteoprotegerin = Οστεοπροτεγερίνη Boyle WJ. Nature. 2003;423:337-342.
OPG (ng/ml) (mean ± SD) 1,400 1,200 1,000 800 600 400 200 0 Φυσιολογικό Χαμηλή OPG Tg Μέτρια OPG Tg High OPG Tg Οστούν Μυελός Φυσιολογικό (wild-type) Χαμηλή OPG Διαγονιδιακό Μέτρια OPG Διαγονιδιακό Υψηλή OPG Διαγονιδιακό Tg = transgenic Min BH. J Exp Med. 2000;192:463-474.
OPG knockout ποντίκια δεν εκφράζουν OPG OPG διαγονιδιακά ποντίκια έχουν αυξημένη έκφραση OPG Bolon B. Arthritis Rheum. 2002;46:3121-3135.
OPG Knockout Ποντίκια: Μη αναστολή δραστηριότητας RANKL= # ευθραυστότητας στα μακρά οστά 1 μηνός OPG knockout ποντίκι με αυτόματα κατάγματα ευθραυστότητας Bucay N, et al. Genes Dev. 1998;12:1260-1268.
Ένταση ανοσοφθορισμού 90 P<0.001 P=0.003 P<0.001 60 P<0.001 30 0 Στρωματικά κύτταρα μυελού B Κύτταρα T Κύτταρα Σύνολο Προεμμηνοπαυσιακές Χωρίς αγωγή μετεμμηνοπαυσιακές Εμμηνοπαυσιακές + ERT (n=12/ομάδα) vs μετεμμηνοπαυσιακέςl + ERT; vs προεμμηνοπαυσιακές. Eghbali-Fatourechi. J Clin Invest. 2003
RANK Ligand: βασικός μεσολαβητής δημιουργίας, λειτουργίας και επιβίωσης των οστεοκλαστών OPG: εξουδετερώνει τη δράση του RANK Ligand ρυθμιστής ομοιοστασίας της οστικής παραγωγής και απορρόφησης Μετεμμηνοπαυσιακή μείωση οιστρογόνων οστική απορρόφηση Προκλινικά μοντέλα αναστολής RANK L: βελτίωση πυκνότητας, βελτίωση γεωμετρίας και αντοχής του φλοιώδους και του δοκιδώδους οστού.
CFU-M Πρόδρομος οστεοκλάστης RANKL RANK OPG Αναστολέας Ορμόνες Αυξητικοί παράγοντες Κυττοκίνες Αναστολή σχηματισμού, λειτουργίας και επιβίωσης του οστεοκλάστη Οστεοβλάστες Υπό την παρουσία M-CSF Σχηματισμός οστού CFU-M = colony forming unit macrophage M-CSF = macrophage colony stimulating factor Η Οστική απορρόφηση αναστέλλεται 2009 Amgen. All rights reserved.
Πλήρως ανθρώπειο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG 2 ισότυπος Denosumab Υψηλή συγγένεια με την ανθρώπινη πρωτεΐνη RANK Ligand Υψηλή ειδικότητα για τον RANK Ligand Δεν έχει ανιχνευθεί στις κλινικές μελέτες κανένα εξουδετερωτικό αντίσωμα Bekker PJ. J Bone Miner Res. 2004;19:1059-1066. Elliott R. Osteoporos Int. 2007;18:S54. Abstract P149. McClung MR. N Engl J Med. 2006;354:821-831. Miller PD. Bone. 2008;43:222-229. Brown JP. J Bone Miner Res. 2009;24:153-161. Bone HG. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(6):2149-2157.
Χορήγηση μέσω υποδόριας (SC) ένεσης Σημαντική μείωση των δεικτών οστικής εναλλαγής σε διάστημα 12 έως 72 ωρών, που διατηρείται έως και 6 μήνες Μέσος χρόνος ημίσειας ζωής περίπου 30 ημέρες, στη δοσολογία των 1 mg/kg ή 60 mg υποδορίως Χορήγησης δόσης κάθε 6 μήνες Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:1059. Jang G, et al. J Bone Miner Res. 2006;21(suppl 1):S190. Abstract SA403 and poster. McClung MR, et al. N Engl J Med. 2006;23:821-831. Peterson MC, et al. J Bone Miner Res. 2005;20(suppl 1):S293. Abstract SU446 and poster.
Συγκέντρωση Denosumab στον ορό (ng/ml) Φάση 2: μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με χαμηλή BMD (n = 41-47) 12.000 10.000 8.000 6.000 4.000 2.000 0 Άμεση απορρόφηση του Denosumab και καταστολή του CTX ορού (σε 3 μέρες) 0 1 2 3 4 5 6 Μήνες Denosumab CTx Ορού 0 20 40 60 80 100 Μεταβολή (%) στο CTx ορού από την έναρξη Jang G, et al. J Bone Miner Res. 2006;21(suppl 1):S190. Abstract SA403 and poster. Peterson MC, et al. J Bone Miner Res. 2005;20(suppl 1):S293. Abstract SU446 and poster.
Αποτελεσματικότητα του Denosumab στη μείωση των σπονδυλικών, μη σπονδυλικών και καταγμάτων ισχίου σε γυναίκες με οστεοπόρωση:
FREEDOM: Σχεδιασμός Μελέτη Φάσης3 παγκόσμια, πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Επίσκεψη Μελέτης (μήνας) Επίσκεψη Ημέρας 1 1 6 Μήνας Μελέτης 12 24 36 Πληθυσμός της μελέτης 7,868 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες Α Ρ Χ Ι Κ Η Ε Κ Τ Ι Μ Η Σ Η Τ Υ Χ Α Ι Ο Π Ο Ι Η Σ Η Denosumab 60 mg/6 μήνες n = 3,933 Ασβέστιο και Βιταμίνη D Εικονικό n = 3,935 Ο Λ Ο Κ Λ Η Ρ Ω Σ Η Μ Ε Λ Ε Τ Η Σ T-score < -2.5 στην ΟΜΣΣ ή στο ολικό ισχίο και όχι < -4 Αποκλεισμός σοβαρών ή > 2 μέτριας σοβαρότητας σπονδυλικών # Κύριο καταληκτικό σημείο Νέα σπονδυλικά # στους 36 μήνες θεραπείας Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία Χρόνος έως το 1 ο μη-σπονδυλικό # Χρόνος έως το 1ο # ισχίου Οριζόμενα ως αύξηση κατά τουλάχιστον ένα βαθμό στο σπονδυλικό σώμα, το οποίο ήταν φυσιολογικό κατά την έναρξη Cummings SR. NEJM. 2009 Aug 20;361(8):756-65
Επίπτωση καταγμάτων στο μήνα 36 (%) FREEDOM: Μείωση κινδύνου καταγμάτων στους 36 μήνες 9% 68% P < 0.001 20% P = 0.01 Εικονικό Denosumab 8% 7% 7,2% 8,0% 6% 6,5% 5% 4% 3% 2% 2,3% 40% P = 0.04 1% 0% 1,2% Σπονδυλικά Μη-σπονδυλικά Ισχίο 0,7% Cummings SR. NEJM. 2009
Συνολική επίπτωση(%) FREEDOM: Χρόνος εμφάνισης 1 ου μη σπονδυλικού # στους 36 μήνες 8 Εικονικό Denosumab 60 mg Q6M 8.0% 6 4 2 6.5% ARR = 1.5 % RRR = 20% p = 0.01 0 0 6 12 18 24 30 36 Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο Μήνες Εικονικό, n 3906 3750 3578 3410 3264 3121 3009 Denosumab, n 3902 3759 3594 3453 3337 3228 3130 Τα μη σπονδυλικά κατάγματα μειώθηκαν κατά 20% (95% CI: 0.67, 0.95) ARR = absolute risk reduction, RRR = relative risk reduction Cummings SR. NEJM. 2009
Επίπτωση σπονδυλικών καταγμάτων (%) FREEDOM: Μείωση του κινδύνου νέων σπονδυλικών καταγμάτων Εικονικό Denosumab 78% P < 0.001 65% P < 0.001 3,5 3,0 61% P < 0.001 3,1% 3,1% 2,5 2,0 2,2% 1,5 1,0 0,5 0,9% 0,7% 1,1% 0,0 0 12 μήνες 0 24 μήνες 0 36 μήνες Cummings SR. NEJM. 2009.
% μεταβολή οστικής πυκνότητας Ποσοστιαία μεταβολή ΟΠ FREEDOM: % μεταβολή BMD στους 36 μήνες Υπο-μελέτη οστικής πυκνότητας (n = 441) Εικονικό Denosumab 60 mg Q6M 12 10 8 6 4 2 ΟΜΣΣ 9.2% 12 10 8 6 4 2 Ολικό ισχίο 6.0% 0 0 2 0 6 12 24 36 2 0 6 12 24 36 Μήνες μελέτης Μήνες μελέτης Intent-to-treat, last observation carried forward analysis P < 0.001 for denosumab vs εικονικό Cummings SR. NEJM. 2009
Μέση ποσοστιαία μεταβολή FREEDOM: % μεταβολή δεικτών οστικής εναλλαγής 36 μήνες Υπο-μελέτη δεικτών οστικής ανακατασκευής (n = 160) Εικονικό Denosumab 60 mg Q6M 80 60 40 20 0-20 -40-60 -80-100 CTx-1 ορού P1NP 40 20 0-20 72% 76% -40-60 -80-100 0 6 12 24 36 0 6 12 24 36 Μήνες μελέτης Μήνες μελέτης 80 60 P < 0.001 for denosumab vs εικονικό denosumab group relative decrease vs placebo at month 36 CTx-1 = type 1 C-telopeptide; P1NP = intact N-terminal propeptide of type I procollagen Cummings SR. N Engl J Med. 2009
FREEDOM: Ανεπιθύμητες ενέργειες Ανεπιθύμητες ενέργειες Εικονικό n (%) (n = 3876) Denosumab, n (%) (n = 3886) P Σύνολο ανεπιθύμητων ενεργειών 3607 (93.1) 3605 (92.8) 0.91 Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες 972 (25.1) 1004 (25.8) 0.61 Θάνατοι 90 (2.3) 70 (1.8) 0.08 Αποχώρηση λόγω ΑΕ 81 (2.1) 93 (2.4) 0.39 Διακοπή του φαρμάκου λόγω ΑΕ 202 (5.2) 192 (4.9) 0.55 Cummings SR. N Engl J Med. 2009
FREEDOM: Ανεπιθύμητες ενέργειες Ανεπιθύμητες ενέργειες Εικονικό n (%) (n = 3876) Denosumab n (%) (n = 3886) Ανεπιθύμητες ενέργειες Λοιμώξεις 2108 (54.4) 2055 (52.9) Νεοπλάσματα 166 (4.3) 187 (4.8) Αντίδραση στο σημείο έγχυσης 26 (0.7) 33 (0.8) Κλινική υπασβεστιαιμία 3 (0.1) 0 (0) Καθυστέρηση στην επούλωση καταγμάτων 4 (0.1) 2 (0.05) Κάταγμα μηριαίου 3 (0.1) 0 (0) Κάταγμα βραχιονίου 1 (0.03) 0 (0) Οστεονέκρωση κάτω γνάθου 0 (0) 0 (0) Ανεπιθύμητες ενέργειες συχνότητα 2% και P 0.05 Έκζεμα 65 (1.7) 118 (3.0) Πτώση 219 (5.7) 175 (4.5) Μετεωρισμός 53 (1.4) 84 (2.2) Αποκλείονται οι πτώσεις που έγιναν την ίδια μέρα με το κάταγμα Cummings SR.N Engl J Med. 2009.
FREEDOM: Ανεπιθύμητες ενέργειες Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες Εικονικό n (%) (n = 3876) Denosumab n (%) (n = 3886) P Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες Νεοπλάσματα 125 (3.2) 144 (3.7) 0.28 Λοιμώξεις 133 (3.4) 159 (4.1) 0.14 Καρδιαγγειακά συμβάντα 178 (4.6) 186 (4.8) 0.74 Αγγειακό Εγκεφαλικό Επεισόδιο 54 (1.4) 56 (1.4) 0.89 Στεφανιαία νόσος 39 (1.0) 47 (1.2) 0.41 Περιφερική αγγειακή νόσος 30 (0.8) 31 (0.8) 0.93 Κολπική μαρμαρυγή 29 (0.7) 29 (0.7) 0.98 Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες με συχνότητα 0.1% και P 0.01 Κυτταρίτιδα (+ ερυσίπελας) 1 (< 0.1) 12 (0.3) 0.002 Διάσειση 11 (0.3) 1 (< 0.1) 0.004 Cummings SR. N Engl J Med. 2009
Ετήσια επίπτωση των νέων σπονδυλικών καταγμάτων(%) FREEDOM: Ετήσια επίπτωση νέων σπονδυλικών καταγμάτων Εικονικό Denosumab 4.0 FREEDOM ΕΠΕΚΤΑΣΗ Μελέτης 3.5 3.0 3.1% 3.1% 2.5 2.2% 2.0 1.5 1.0 0.9% 0.7% 1.1% 1.4% 0.5 0.0 N 3691 3702 3400 3453 3186 3247 Έτη έκθεσης 1 2 3 4/5 2100 Papapoulos S Ost Int 2011 (Sup 1) ECCEO11-IOF Ετησιοποιημένος ρυθμός
Ετήσια επίπτωση των νέων μη σπονδυλικών καταγμάτων(%) FREEDOM: Ετήσια επίπτωση νέων μη σπονδυλικών καταγμάτων Εικονικό Denosumab FREEDOM ΕΠΕΚΤΑΣΗ Μελέτης 3.5 3.0 2.5 2.0 3.1% 2.6% 2.7% 2.0% 2.3% 1.9% 1.5 1.0 1.2% 1.1% 0.5 0.0 Έτη έκθεσης 1 2 3 4 5 Papapoulos S Ost Int 2011 (Sup 1) ECCEO11-IOF
Συγκριτική μελέτη φάσης 3 του Denosumab vs Αλενδρονάτης στην οστική πυκνότητα, τους δείκτες οστικής εναλλαγής, και την ασφάλεια σε γυναίκες που λάμβαναν προηγούμενα θεραπεία με αλενδρονάτη
STAND: Σχεδιασμός μελέτης Επίσκεψη Μελέτης (μήνας) A L N 6 M Η N Ε Σ Α Ρ Χ Ι Κ Η Ε Κ Τ Ι Μ Η Σ Η Προκαταρκτική φάση με N = 504 ALN 70 mg QW + 1 g ασβεστίου + 400 IU βιταμίνης Επίσκεψη Ημέρας 1 Τ Υ Χ Α Ι Ο Π Ο Ι Η Σ Η n = 253 n = 251 Ημέρες 5 10 15 Μήνας Μελέτης 1 3 6 9 Ημέρες 5 10 15 Denosumab 60 mg /6 μήνες Αλενδρονάτη 70 mg /εβδομάδα 12 Ο Λ Ο Κ Λ Η Ρ Ω Σ Η Μ Ε Λ Ε Τ Η Σ Κριτήρια εισαγωγής: Μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με χαμηλή BMD που λάμβαναν προηγούμενα θεραπεία με αλενδρονάτη (ALN) 70 mg QW ή ισοδύναμο για 6 μήνες T-score 2,0 και 4,0 στην ΟΜΣΣ ή το ολικό ισχίο Κριτήρια αποκλεισμού Οποιαδήποτε νόσος ή πάθηση που είναι γνωστό ότι επηρεάζει τον μεταβολισμό των οστών Επίπεδα βιταμίνης D < 20 ng/ml Επιτρέπεται η αποκατάσταση των επιπέδων της Βιταμίνης D και η επανάληψη της αρχικής εκτίμησης Προηγούμενη χρήση ενδοφλέβιων διφωσφονικών Kendler DL. JBMR 2010
% μεταβολή από την έναρξη (LS Mean ± 95% CI) % μεταβολή από την έναρξη (Least Squares Mean ± 95% CI) % μεταβολή από την έναρξη (Least Squares Mean ± 95% CI) % μεταβολή από την έναρξη (LS Mean ± 95% CI) STAND: BMD στους 12 μήνες 2,4 2,2 2,0 1,8 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 2,2 2,0 1,8 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0-0,2 Έναρξη Μελέτης Kendler DL. JBMR 2010 Αλενδρονάτη 70 mg QW (n = 241) Denosumab 60 mg Q6M (n = 246) 0 6 12 Μήνες Αλενδρονάτη 70 mg QW (n = 241) Denosumab 60 mg Q6M (n = 246) 6 12 Μήνες Ολικό ισχίο Αυχένας μηριαίου 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0-0,2-0,4 Αλενδρονάτη 70 mg QW (n = 241) Denosumab 60 mg Q6M (n = 246) ΟΜΣΣ 0 6 12 Μήνας Μελέτης Αλενδρονάτη 70 mg QW (n = 241) Denosumab 60 mg Q6M (n = 245) 0 6 12 Μήνες Άπω κερκίδα
% μεταβολή της BMD του ολικού ισχίου (Least Squares Mean ± 95% CI) STAND: Μεταβολή BMD σε σχέση με το χρόνο προηγηθείσας θεραπείας με Αλεδρονάτη 1 Αλενδρονάτη 70 mg QW Denosumab 60 mg Q6M 0 6 έως < 12 μήνες 12 έως 24 μήνες > 24 μήνες P < 0.05 P < 0.01 Kendler DL.J Bone Miner Res 2010
CTx-1 ορού (ng/ml) P1NP ορού (ng/ml) STAND: Μεταβολή οστικών δεικτών 12 μήνες 0,34 0,32 0,30 0,28 0,26 0,24 0,22 0,20 0,18 0,16 0,14 0,12 0,10 0,08 0,06 0,04 CTx-1 Αλενδρονάτη 0 1 3 6 9 12 Μήνες 34 32 30 28 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8 Denosumab P1NP 0 1 3 6 9 12 Μήνες P < 0,0001. Η διακεκομμένη γραμμή είναι το κάτω όριο του προεμμηνοπαυσιακού εύρους αναφοράς. Kendler DL. JBMR 2010.
Kendler DL. JBMR 2010 STAND: Ανεπιθύμητες ενέργειες Ανεπιθύμητες ενέργειες, n(%) Αλενδρονάτη 70 mg QW (n = 249) Denosumab 60 mg Q6M (n = 253) Οποιαδήποτε ανεπιθύμητη ενέργεια 196 (78,7) 197 (77,9) Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες 16 (6,4) 15 (5,9) Ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή της μελέτης 2 (0,8) 3 (1,2) Θάνατοι 0 (0,0) 1 (0,4) Επιλεγμένες ανεπιθύμητες ενέργειες Κλινικά κατάγματα 4 (1,6) 8 (3,2) Γαστρεντερικές διαταραχές 60 (24,1) 58 (22,9) Υπασβεστιαιμία 0 (0) 0 (0) Λοιμώξεις 93 (37,3) 111 (43,9) Νεοπλάσματα (καλοήθη ή κακοήθη) 9 (3,6) 9 (3,6) Επιλεγμένες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες Λοιμώξεις 3 (1,2) 1 (0,4) Νεοπλάσματα (καλοήθη ή κακοήθη) 3 (1,2) 3 (1,2)
Επίδραση του Denosumab στην οστική πυκνότητα και στην οστική εναλλαγή δεδομένα 6 ετών Μελέτη φάσης 2 - μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με χαμηλή οστική πυκνότητα
Θεραπευτικές ομαδες Συνεχής Denosumab 6 ή 14 mg/3 μήνες 14,60 ή 100mg/6 μήνες (n=231) Επανέναρξη θεραπείας Διακοπή θεραπείας Αλεδρονάτη Έναρξη 24 48 72 Denosumab 30mg/3 μήνες (n=41) Denosumab 210mg/6 μήνες (n=47) Aledronate 70 mg/7 (n=47) Αρχική μελέτη Denosumab 60mg/6 μήνες Διακοπή Denosumab Διακοπή Denosumab Διακοπή Aledronate Denosumab 60mg/6 μήνες Επέκταση Denosumab 60mg/6 μήνες (n=124) Denosumab 60mg/6 μήνες (n=14) Denosumab 60mg/6 μήνες (n=17) Denosumab 60mg/6 μήνες (n=22) Εικονικό Εικονικό (n=46) Εικονικό Denosumab 60mg/6 μήνες (n=23) Miller PD Bone 2008, JCEM 2011
Μεταβολή % (LSM + 95% CI) Denosumab: BMD ΟΜΣΣ 6 έτη μετά Denosumab Διακοπή Denosumab Αλεδρονάτη Διακοπή Αλεδρονάτης Εικονικό 18 16 14 12 Αρχική Μελέτη Επέκταση Όλοι Denosumab 60 mg /6 μήνες 13.3% 10 8 6 4 2 0-2 -4-6 0 6 12 18 24 36 48 Μήνες 60 72 Miller PD Bone 2008, JCEM 2011
Μεταβολή % (LSM + 95% CI) Denosumab: BMD ισχίου 6 έτη μετά Denosumab Διακοπή Denosumab Αλεδρονάτη Διακοπή Αλεδρονάτης Εικονικό 8 6 Αρχική μελέτη Επέκταση Όλοι Denosumab 60 mg /6 μήνες 6.1% 4 2 0-2 -4-6 0 6 12 18 24 36 48 60 72 Μήνες Miller PD Bone 2008, JCEM 2011
Μεταβολή % (LSM + 95% CI) Denosumab: BMD άπω κερκίδας 6 έτη μετά 6 Denosumab Διακοπή Denosumab Αλεδρονάτη Διακοπή Αλεδρονάτης Εικονικό Αρχική Μελέτη Επέκταση Όλοι Denosumab 60 mg/6 μήνες 4 2 1.9% 0-2 -4-6 0 6 12 18 24 36 48 60 72 Miller PD Bone 2008, JCEM 2011 Μήνες
Ανεπιθύμητες ενέργειες Έτη 1-4 Αρχική μελέτη Έτη 5-6 Επέκταση μελέτης Εικονικό ( N = 46) Denosumab (N = 314) Denosumab (N = 200) Σύνολο ΑΕ, % (n) 93.5% (43) 93.3% (293) 83% (166) Κατάγματα 10.9% (5) 10.5% (33) 4.5% (9) Οστεοπορωτικά # a 8.7% (4) 7.0% (22) 2.0% (4) Λοιμώξεις 67.4% (31) 66.2% (208) 40.0% (80) Σύνολο σοβαρών ΑΕ (n) 10.9% (5) 17.8% (56) 13.0% (26) Λοιμώξεις με νοσηλεία 0.0% (0) 3.2% (10) 1.5% (3) Νεοπλάσματα 4.3% (2) 4.8% (15) 3.5% (7) Θάνατοι 0.0% (0) 1.3% (4) 1.5% (3) Διακοπή λόγω ΑΕ 4.3% (2) 4.5% (14) 4.0% (8) a Αποκλείστηκαν κατάγματα λόγω σοβαρού τραυματισμού δακτυλικά και προσώπου Miller PD Bone 2008, JCEM 2011
Oστική πυκνότητα Denosumab vs Αλεδρονάτη
DECIDE: Σχεδιασμός 1 η επίσκεψη 1 3 Μήνες 6 9 12 Πληθυσμός μελέτης 1,189 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες Α Ρ Χ Ι Κ Η Ε Κ Τ Ι Μ Η Σ Η Τ Υ Χ Α Ι Ο Π Ο Ι Σ Η Denosumab 60 mg /6 μήνες + po εικονικό/εβδομάδα n = 594 Calcium and vitamin D Αλεδρονάτη 70 mg/ εβδομάδα + εικονική ΥΔ ένεση/ 6 μήνες n = 595 Τ Ε Λ Ο Σ Μ Ε Λ Ε Τ Η Σ T-score 2.0 ΟΜΣΣ ή σύνολο ισχίου Κύριος στόχος Μεταβολή BMD στο σύνολο ισχίου σε 12 μήνες Δευτερεύντες στόχοι Μεταβολή BMD στην ΟΜΣΣ, αυχένα, τροχαντήρα, και άπω 1/3 κερκίδας σε 12 μήνες Brown JP JBMR 2009;24:153-161.
Μεταβολή από την έναρξη (%) in BMD LS Mean (95% CI) DECIDE: BMD σε 12 μήνες 6 5 1.1% Αλεδρονάτη 70 mg QW Denosumab 60 mg Q6M 4 1.0% 3 0.6% 2 0.6% 1 P 0.0001. 0 Σύνολο ισχίου ΟΜΣΣ Αυχένας μηριαίου Κερκίδα Brown JP. JBMR 2009;24:153-161.
Μέση (Q1, Q3) μεταβολή από την έναρξη % Μέση (Q1, Q3) μεταβολή από την έναρξη % DECIDE: Επίδραση θεραπείας στους οστικούς δείκτες Αλεδρονάτη 70 mg QW Denosumab 60 mg Q6M 20 sctx-1 20 sp1np 0 0-20 -40-20 -40-60 -60-80 -100 P 0.0001. 0 1 3 6 9 12 Μήνες -80-100 0 1 3 6 9 12 Μήνες Brown JP. JBMR 2009;24:153-161.
DECIDE:Σύνοψη Ανεπιθύμητων ενεργειών ΑΕ, n (%) Alendronate 70 mg QW (n = 586) Denosumab 60 mg Q6M (n = 593) Όλες οι ΑΕ 482 (82.3) 480 (80.9) Σοβαρές ΑΕ 37 (6.3) 34 (5.7) Λοιμώξεις 6 (1.0) 9 (1.5) Κακοήθη νεοπλάσματα 5 (0.9) 6 (1.0) Θάνατοι 1 (0.2) 1 (0.2) Διακοπή φαρμάκου μελέτης 22 (3.8) 26 (4.4) Αποχώρηση από τη μελέτη 10 (1.7) 8 (1.3) N = number of subjects who received 1 dose of active study medication. Brown JP. JBMR. 2009;24:153-161.
Σύγκριση Denosumab και διφωσφονικών στο φλοιώδες οστούν Μελέτη DECIDE STAND HR p QCT Αποτελέσματα ΜΟΠ σε όλες τις θέσεις περιλαμβανομένης ιδιαίτερα στο φλοιό (ισχίο και άπω κερκίδα): Denosumab Aledronate ΜΟΠ Αυχένας μηριαίου και 1/3 κερκίδας Αλλαγή σε Denosumab Συνέχιση Aledronate Ογκομετρική ΜΟΠ φλοιού και πάχος στην άπω κερκίδα και κνήμη: Denosumab Aledronate
Συνολικά Ευκολία Χάπι ή ένεση Συχνότητα δόσης Συμμόρφωση,προτίμηση, ικανοποίηση,γυναικών σε θεραπεία με Denosumab και Αλεδρονάτη «Πόσο ικανοποιημένοι είστε με» Πολύ Αρκετά Μέτρια Λίγο Καθόλου Αλεδρονάτη n=114 Denosumab n=121 Αλεδρονάτη n=114 Denosumab n=121 Αλεδρονάτη n=114 Denosumab n=121 Αλεδρονάτη n=114 Denosumab n=121 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Ποσοστό ασθενών % Kendler DL Ost Int 2010
DAPS: Συμμόρφωση Denosumab 2ετής πολυκεντρική, ανοιχτή, διασταυρούμενη μελέτη, 250 ΜΠ με T-score -2.0-4.0 ΟΜΣΣ, Ολικό ισχίο, ή αυχένα όχι προηγηθείσα θεραπεία με διφωσφονικό 1 ο έτος 2 ο έτος Α Denosumab /6 μηνες Aledronate OW 1 ο έτος 2 ο έτος Β Aledronate OW Denosumab /6 μηνες Προτιμήσεις: 92.4 % Denosumab από alendronate vs 7.6 % alendronate (p<0.0001) Ομάδα Β Προσκόληση (adherence) (92.5 % vs. 63.5 %, p<0.0001), Συμμόρφωση (compliance) (93.4 % vs. 67.8 %, p<0.0001), και Παραμονή (persistence) (97.2 % vs. 71.3 %, p<0.0001). Freemantle N Osteoporos Int (2012) 23:317 326
Συνοψίζοντας. Εύκολο δοσολογικό σχήμα: υποδόρια χορήγηση, κάθε 6 μήνες Αποτελεσματικότητα σε όλα τα σημεία του σκελετού Ευνοϊκό προφίλ ασφαλείας Δεδομένα μετάβασης από αλενδρονάτη Δεδομένα μακροχρόνιας χορήγησης, 6ετίας
1. Mετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με αυξημένο κίνδυνο καταγμάτων 2. Oστική απώλεια που σχετίζεται με ορμονικό αποκλεισμό σε άνδρες με καρκίνο του προστάτη