Η ενέλινη ρςη θεοαπεσςική ςηπ ξρςεξπόοωρηπ: Η αμαρςξλή ςξσ RANKL

HTML
DOWNLOAD

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "Η ενέλινη ρςη θεοαπεσςική ςηπ ξρςεξπόοωρηπ: Η αμαρςξλή ςξσ RANKL"

Λευκοθέα Ιωαννίδης
8 χρόνια πριν
Προβολές:

1 Η ενέλινη ρςη θεοαπεσςική ςηπ ξρςεξπόοωρηπ: Η αμαρςξλή ςξσ RANKL Ηοακλήπ Κοηςικόπ Αμαλία Ραπςξπξύλξσ Ρευματολογική κλιμική ΠΑΓΝΗ

2 Γηαηί ε νζηενπόξσζε;

3 Pro s and Con s of Available Osteoporosis Therapies Agent Pro s Con s Calcium/Vit D Cheap, accessible Partial efficacy HRT Effective breast Ca, DVT, MI, CVA Raloxifene vert Fx, breast Ca Less effect on BMD Bisphosphonates vert and nonvert # GI intolerance - Cr clearance - adherence Strontium Bulky, daily dosing? Mechanism Teriparatide Effective Expensive, daily injections

4 Γηαηί λέα θάξκαθα γηα ηελ νζηενπόξσζε; Αποτελεσματικότητα Ασυάλεια Σσμμόρυωση Χαμηλό κόστος

5 Μειέηε ηεο παζνγέλεηαο ηεο ΟΠ Ορςική αμακαςαρκεσή - Βαρική πξλσκσςςαοική μξμάδα

6 Ο RANK Ligand επάγεη ηνλ ζρεκαηηζκό, ηε ιεηηνπξγία θαη ηελ επηβίσζε ησλ νζηενθιαζηώλ CFU-M Pre-Fusion Osteoclast RANKL RANK Multinucleated Osteoclast Hormones Growth factors Cytokines Osteoblasts Activated Osteoclast Bone Formation Bone Resorption Adapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:

Η OPG είλαη ππνδνρέαο-παξαπιάλεζεο πνπ εκπνδίδεη ηε ζύλδεζε ηνπ RANK Ligand ζηνλ RANK CFU-M Pre-Fusion Osteoclast RANKL RANK OPG Hormones Growth factors Cytokines

7 Η OPG είλαη ππνδνρέαο-παξαπιάλεζεο πνπ εκπνδίδεη ηε ζύλδεζε ηνπ RANK Ligand ζηνλ RANK CFU-M Pre-Fusion Osteoclast RANKL RANK OPG Hormones Growth factors Cytokines Osteoclast Formation, Function, and Survival Inhibited Osteoblasts Bone Formation Bone Resorption Inhibited Adapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:

8 Η ηζνξξνπία κεηαμύ RANKL / OPG growth factors gravity hormones PTH cytokines vitamins drugs aging RANKL OPG

9 Όηαλ ν RANK Ligand ππεξηεξεί ηεο OPG, ε νζηηθή απνξξόθεζε κπνξεί λα θαηαζηεί ππεξβνιηθή νδεγώληαο ζε οστεοπόρωση CFU-M Pre-Fusion Osteoclast Multinucleated Osteoclast RANKL RANK OPG Hormones Growth factors Cytokines Osteoblasts Activated Osteoclast Bone Formation Adapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423: Bone Resorption

10 OPG Knock-out mice: Severe osteoporosis

Σν Denosumab είλαη ην πξώην πιήξσο αλζξώπηλν

μονοκλωνικό αντίσωμα OPG = οστεοπροτεγερίνη.

11 Σν Denosumab είλαη ην πξώην πιήξσο αλζξώπηλν κνλνθισληθό αληίζσκα πνπ ζηνρεύεη ηνλ RANK Ligand 1997 Σήμεπα Fc-OPG OPG-Fc RANK-Fc Denosumab Πρωτεΐνες σύντηξης Πλήρως ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα OPG = οστεοπροτεγερίνη. Simonet WS, et al. Cell. 1997;89: Data on file, Amgen. Fc RANK OPG

12 Denosumab Υτελή εηδηθόηεηα για ηον RANK-L Καμία ανιχνεύζιμη ζύνδεζη με TNF-α, TNF-β, TRAI-L ή CD40-L Μιμείηαι ηεν OPG

Το Denosumab συνδέεται με τον RANK Ligand και αναστέλλει το σχηματισμό, τη λειτουργία και την επιβίωση των οστεοκλαστών CFU-GM Ορςεξκλάρςηπ ποιμ ςη ρύμςηνη RANKL RANK OPG

13 Το Denosumab συνδέεται με τον RANK Ligand και αναστέλλει το σχηματισμό, τη λειτουργία και την επιβίωση των οστεοκλαστών CFU-GM Ορςεξκλάρςηπ ποιμ ςη ρύμςηνη RANKL RANK OPG Denosumab Οομόμεπ Ασνηςικξί Παοάγξμςεπ Κσςςξκίμεπ Αναστολή του σχηματισμού, της λειτουργίας και της επιβίωσης των οστεοκλαστών Ορςεξβλάρςεπ Ορςικόπ υημαςιρμόπ Αμαρςξλή Ορςικήπ Απξοοότηρηπ

14 Φαξκαθνινγηθέο ηδηόηεηεο ηνπ Denosumab Σεμανηική κείσζε ησλ δεηθηώλ νζηηθήο ελαιιαγήο ζε διάζηεμα 12 έυρ 72 υπών ε οποία διαηεπείηαι έυρ και 6 μήνερ Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:1059. Jang G, et al. J Bone Miner Res. 2006;21(suppl 1):S190. Abstract SA403 and poster. McClung MR, et al. N Engl J Med. 2006;23: Peterson MC, et al. J Bone Miner Res. 2005;20(suppl 1):S293. Abstract SU446 and poster.

15 Γηαηί Denosumab; Είναι αποηελεζμαηικό; Είναι αζθαλέρ; Είναι εύκολο ζηε σοπήγεζε; Είναι cost-effective;

16 Γηαηί Denosumab; Είλαη απνηειεζκαηηθό; BMD Δείκηερ οζηικήρ εναλλαγήρ ύγθξηζε κε Placebo Bisphosphonates Πξνθύιαμε από θαηάγκαηα Είναι αζθαλές; Είναι εύκολο ζηη χορήγηζη; Είναι cost-effective; Μεηεμμενοπαςζιακέρ γςναίκερ T-score 2.0 και 4.0 (ΟΜΣΣ ή ιζσίο)

17 the DEFEND Study, 2008 Δεδνκέλα γηα ηελ επίδξαζε ηνπ Denosumab ζηελ νζηηθή ππθλόηεηα ζε ζύγθξηζε κε placebo: ε κειέηε Defend

18 the DEFEND Study, 2008 Επίδξαζε ηνπ Denosumab ζηελ νζηηθή ππθλόηεηα ζε ζύγθξηζε κε placebo: Επί ηνηο % κεηαβνιή ζηελ BMD

19 Decide / Stand Studies, Δεδνκέλα γηα ηελ επίδξαζε ηνπ Denosumab ζηελ νζηηθή ππθλόηεηα ζε ζύγθξηζε κε ηελ Αιελδξνλάηε (ALN) Η Μειέηε DECIDE Determining Efficacy: Comparison of Denosumab vs. AlEndronate Η Μειέηε STAND Study of Transitioning from AleNdronate to Denosumab

20 Decide / Stand Studies, Μειέηεο Decide / Stand DECIDE 1 Μεηεμμενοπαςζιακέρ γςναίκερ πος δε λάμβαναν αγυγή για οζηεοπόπυζε (1.200) T-score 2.0 (ΟΜΣΣ ή ιζσίο) STAND 2 Μεηεμμενοπαςζιακέρ γςναίκερ πος λάμβαναν αλενδπονάηε 70mg/ εβδομάδα για 6 μήνερ (480) T-score 2.0 και 4.0 (ΟΜΣΣ ή ιζσίο) Multi-center, randomized, double-blind, activecontrolled, double-dummy, parallel studies S C R E E N I N G R A N D O M I Z A T I O N Denosumab 60 mg SC injection Q6M Placebo Oral Tablet QW Daily Calcium and Vitamin D 12 Months Placebo SC injection Q6M Alendronate 70 mg Oral Tablet QW E N D O F T R E A T M E N T 1. Brown JP et al. JBMR (2009) 24: Kendler DL et al. JBMR (2008) Vol. 23; Suppl.: S473

21 Decide / Stand Studies, Percent Change from Baseline (%) in BMD Least Squares Mean (95% CI) Percent Change from Baseline Μεγαιύηεξε αύμεζε ηεο νζηηθήο ππθλόηεηαο ζε όια ηα ζθειεηηθά ζεκεία Patients naïve to ALN Patients previously treated with ALN % 1.0% Alendronate 70 mg QW Denosumab 60 mg Q6M % Alendronate Denosumab 1.05% 4 1.0% 0.85% % 0.99% 2 0.6% % Total Hip Lumbar Spine Trochanter Femoral Neck 1/3 P < Radius P = Total Hip Lumbar Spine Femoral Neck Trochanter Distal 1/3 p < p = c p = p = Radius The overall incidence of serious and treatment-related adverse events was balanced between both treatment groups

22 Decide / Stand Studies, % κεταβολή από την έναρξη % κεταβολή από την έναρξη Μεγαιύηεξε αύμεζε ηεο νζηηθήο ππθλόηεηαο ζε ηζρίν - ΟΜ Η Μελέηη STAND 2,4 2,2 2,0 1,8 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Οιηθό ηζρίν Αλενδρονάτη 70 mg QW (n = 241) Denosumab 60 mg Q6M (n = 246) Μήνας Μελέτης 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 ΟΜ Αλενδρονάτη 70 mg QW (n = 241) Denosumab 60 mg Q6M (n = 246) Μήνας Μελέτης P 0,05. P < 0,0001. Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2008;23(suppl 1):S473.

23 Decide / Stand Studies, Μέζε (Q1, Q3) κεηαβνιή από ηελ έλαξμε (%) Επίδξαζε ηεο ζεξαπείαο ζηνπο δείθηεο νζηηθήο ελαιιαγήο: Η Μελέηη DECIDE 20 sctx Αλενδρονάτη 70 mg QW Denosumab 60 mg Q6M Μήνας Μελέτης P 0,0001. Προζαρμογή από Brown JP, et al. J Bone Miner Res. 2009;24:

24 the Freedom trial NEJM, 2009 Δεδνκέλα γηα ηελ επίδξαζε ηνπ Denosumab ζηελ πξόιεςε νζηνπνξσηηθώλ θαηαγκάησλ ζε ζύγθξηζε κε placebo: ε κειέηε Freedom

25 the Freedom trial NEJM, 2009 ρεδηαζκόο Μειέηεο Επίσκεψη Ημέρας 1 Μήνας Μελέτης Πιεζπζκόο ηεο κειέηεο 7,868 κεηεκκελνπαπζηαθέο Επίσκεψη Μελέτης (μήνας) γπλαίθεο T-score < -2.5 ζε ΟΜΣΣ ή ιζσίο και όσι < -4 Κύξην θαηαιεθηηθό ζεκείν Νέα ζπονδςλικά καηάγμαηα ζηοςρ 36 μήνερ Δεπηεξεύνληα θαηαιεθηηθά ζεκεία Φπόνορ έυρ ηο ππώηο με-ζπονδςλικό κάηαγμα ηο ππώηο κάηαγμα ιζσίος Α Ρ Υ Ι Κ Η Ε Κ Σ Ι Μ Η Η Σ Τ Υ Α Ι Ο Π Ο Ι Η Η Denosumab 60 mg Q6M n = 3,933 Ασβέστιο και Βιταμίνη D Placebo n = 3,935 Ο Λ Ο Κ Λ Η Ρ Ω Η Μ Ε Λ Ε Σ Η Cummings SR, et al. N Engl J Med Aug 20;361(8):756-65

26 the Freedom trial NEJM, 2009 Επίπησζε θαηαγκάησλ ζην κήλα 36 (%) εκαληηθή δηαθνξά ζηε κείσζε ηνπ θηλδύλνπ θαηαγκάησλ ζηνπο 36 κήλεο, ζε ζρέζε κε placebo 9% 8% 7% 7,2% 68% P < ,0% 20% P = 0.01 Placebo Denosumab 6% 6,5% 5% 4% 3% 2% 2,3% 40% P = % 0% 1,2% πνλδπιηθά Με-ζπνλδπιηθά Ιζρίν 0,7% Cummings SR, et al. N Engl J Med Aug 20;361(8):756-65

27 the Freedom trial NEJM, 2009 Επίπησζε ζπνλδπιηθώλ θαηαγκάησλ (%) Μείωρη ςωμ μέωμ ρπξμδσλικώμ καςαγμάςωμ αμά έςξπ Placebo Denosumab 78% P < % P < ,5% 3,0% 61% P < ,1% 3,1% 2,5% 2,0% 2,2% 1,5% 1,0% 0,5% 0,9% 0,7% 1,1% 0,0% Έηνο 1 Έηνο 2 Έηνο 3 Cummings SR, et al. N Engl J Med Aug 20;361(8):756-65

28 the Freedom trial NEJM, 2009 % κεηαβνιή νζηηθήο ππθλόηεηαο Πνζνζηηαία κεηαβνιή ΟΠ Μεςαβξλή (%) ςηπ ξρςικήπ πσκμόςηςαπ ρε 36 μήμεπ Υπο-μελέτη οστικής πυκμότητας (n = 441) Placebo Denosumab 60 mg Q6M ΟΜ 9.2% Οιηθό ηζρίν 6.0% Μήλεο κειέηεο Μήλεο κειέηεο Cummings SR, et al. N Engl J Med Aug 20;361(8):756-65

29 the Freedom trial NEJM, 2009 Μέζε πνζνζηηαία κεηαβνιή Μεηαβνιή (%) ησλ δεηθηώλ νζηηθήο ελαιιαγήο ζε 36 κήλεο Υπο-μελέηη δεικηών οζηικής ανακαηαζκευής (n = 160) Placebo Denosumab 60 mg Q6M Serum CTx-1 P1NP % 76% Μήλεο κειέηεο Μήλεο κειέηεο 80 Cummings SR, et al. N Engl J Med Aug 20;361(8):756-65

30 Γηαηί Denosumab; Είναι αποηελεζμαηικό; Είλαη αζθαιέο; Είναι εύκολο ζηε σοπήγεζε; Είναι cost-effective;

31 the Freedom trial NEJM, 2009 Αμεπιθύμηςεπ εμέογειεπ καςά ςη διάοκεια 36 μημώμ Αμεπιθύμηςεπ εμέογειεπ Placebo, (%) (n = 3,876) Denosumab(%) (n = 3,886) P value ύμξλξ αμεπιθύμηςωμ εμεογειώμ ξβαοέπ αμεπιθύμηςεπ εμέογειεπ 3,607 (93.1) 3,605 (92.8) (25.1) 1,004 (25.8) 0.61 Θάμαςξι 90 (2.3) 70 (1.8) 0.08 ΑΕ πξσ ξδήγηραμ ρε απξυώοηρη από ςη μελέςη ΑΕ πξσ ξδήγηραμ ρε διακξπή ςξσ ταομάκξσ ςηπ μελέςηπ 81 (2.1) 93 (2.4) (5.2) 192 (4.9) 0.55 Cummings SR, et al. N Engl J Med Aug 20;361(8):756-65

32 Γηαηί Denosumab; Είναι αποηελεζμαηικό; Είναι αζθαλέρ; Είλαη εύθνιν ζηε ρνξήγεζε; Είναι cost-effective;

33 Φαξκαθνινγηθέο ηδηόηεηεο ηνπ Denosumab Φοπήγεζε μέζυ ππνδόξηαο (SC) έλεζεο θάζε 6 κήλεο Μέζορ σπόνορ εμίζειαρ δυήρ 26 εμέπερ Φοπήγεζε αλεμάξηεηα από ηε λεθξηθή ιεηηνπξγία Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:1059. Jang G, et al. J Bone Miner Res. 2006;21(suppl 1):S190. Abstract SA403 and poster. McClung MR, et al. N Engl J Med. 2006;23: Peterson MC, et al. J Bone Miner Res. 2005;20(suppl 1):S293. Abstract SU446 and poster.

34 πκπεξάζκαηα Το Denosumab αςξάνει ζεμανηικά ηε BMD Μειώνει ζεμανηικά ηο ζςνολικό κίνδςνο νέυν καηαγμάηυν ζπονδύλυν, ιζσίος, με ζπονδςλικών καηαγμάηυν Είναι αζθαλέρ Είναι εύκολο ζηε σοπήγεζε Κόζηορ ζςγκπίζιμο με ηυν διθυζθυνικών

Σχετικά έγγραφα

Β Π Μ Hρεμία. Αναστροφή. Οστεόλυση. Οστεοπαραγωγή

Β Π Μ Hρεμία. Αναστροφή. Οστεόλυση. Οστεοπαραγωγή Β Π Μ Hρεμία Αναστροφή Οστεόλυση Οστεοπαραγωγή Β Π Μ Hρεμία Αναστροφή Αύξηση αριθμού οστεοκλαστών Αύξηση Μείωση διάρκειας του δράσης χρόνου για τους ασβεστοποίηση του οστού Αύξηση ενεργοποιημένων μονάδων