ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΛΙΠΙΔΙΩΝ Κωνσταντίνος Μακαρίτσης Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας Πανεπιστημίου Θεσσαλίας
Lipids are hydrophobic molecules that are insoluble or minimally soluble in water. They are found in cell membranes, which maintain cellular integrity and allow the cytoplasm to be compartmentalized into specific organelles. Lipids function as a major form of stored nutrients (triglycerides), as precursors of adrenal and gonadal steroids and bile acids (cholesterol), and as extracellular and intracellular messengers (e.g., prostaglandins, phosphatidylinositol).
Κατηγορίες Λιπιδίων - Λιπαρά οξέα Κορεσμένα λιπαρά οξέα Ακόρεστα λιπαρά οξέα Παλμιτικό οξύ ή εξαδεκανικό ή 16:0 Ελαϊκό οξύ ή 9-οκταδεκενικό οξύ ή 18:1(n-9) Λιπαρά οξέα με διακλαδώσεις Λινελαϊκό οξύ ή cis-9,cis-12-οκταδεκαδιενικό οξύ ή 18:2(n-6) Υδροξυοξέα 9-cis,11-trans-οκταδεκαδιενικό οξύ α-λινολενικό οξύ ή cis-9,cis-12,cis-15-οκταδεκατριενικό οξύ ή 18:3(n-3) γ-λινολενικό οξύ (18:3(n-6)),
Κατηγορίες Λιπιδίων - Στερόλες Χυλομικρά Πολύ μικρής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (VLDL) Χοληστερόλη Αποπρωτεΐνη Μονή στοιβάδα φωσφολιπιδίων και χοληστερόλης Εσωτερικό: Εστέρες χοληστερόλης και τριγλυκερίδια Ενδιάμεσης πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (ΙDL) Μικρής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (LDL) Λιποπρωτεΐνη α (Lp(a)) Υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (ΗDL)
Κατηγορίες Λιπιδίων Κηροί, Τοκοφερόλες Κηροί Ιχθυέλαια Αραβοσιτέλαιο Σογιέλαιο Τοκοφερόλες (Βιταμίνη Ε)
Κατηγορίες Λιπιδίων - Γλυκερίδια Μονο- Δι- Γλυκερόλη Τρι- Απεικονίσεις με το σύστημα στερεοειδικής αρίθμησης (sn)
Κατηγορίες Λιπιδίων Γλυκεροφωσφολιπίδια Φωσφατιδικό οξύ or 1,2- διακυλο-sn-γλυκερο-3- φωσφορικό οξύ Φωσφατιδυλογλυκερόλη ή 1,2- διακυλο-sn-γλυκερο-3- φωσφορυλο-1'-sn-γλυκερόλη Φωσφατιδυλοϊνοσιτόλη Καρδιολιπίνη (διφωσφατιδυλογλυκερόλη) Φωσφατιδυλοχολίνη ή 1,2-διακυλο-snγλυκερο-3-φωσφορυλοχολίνη ή λεκιθίνη Γαλακτοματοποιητές
Κατηγορίες Λιπιδίων Γλυκογλυκερολιπίδια και Γλυκοσφιγγολιπίδια Σφιγγοσίνη Σφιγγολιπίδια Μονο- και διγαλακτοσυλοδιακυλογλυκερόλες Γλυκοσφιγγολιπίδια
Ρόλος των λιπιδίων Ενεργειακή πηγή, εναποθήκευση ενέργειας Συστατικά όλων των κυττάρων Πρόδρομες ουσίες των επινεφριδιακών και γεννητικών ορμονών χολικών οξέων προσταγλανδινών, φωσφατιδυλοϊνοσιτόλης Στήριξη και προφύλαξη οργάνων του σώματος Διατήρηση της θερμοκρασίας του σώματος Απορρόφηση - μεταφορά λιποδιαλυτών βιταμινών Εξασφάλιση των απαραίτητων λιπαρών οξέων
Απλά Λιπίδια ΛΙΠΙΔΙΑ ΑΙΜΑΤΟΣ Χοληστερόλη Λιπαρά οξέα (κορεσμένα, μονο-, πολυ-ακόρεστα) Σύμπλοκα Λιπίδια (Εστεροποιημένα ΛΟ) Εστέρες χοληστερόλης (Χοληστ. + ΛΟ) Τριγλυκερίδια (Τριακυλογλυκερόλες) Γλυκερίνη + 3 μόρια λιπαρών οξέων Φωσφολιπίδια (Γλυκερίνη+ΛΟ+P) Λεκιθίνη, Καρδιολιπίνη Σφιγγολιπίδια (κεραμίδια, σφιγγομυελίνες)
Lipoproteins Cholesterol and triglycerides are transported in lipoproteins, spherical particles that differ in size and composition depending on their site of origin. Each particle is composed of a central core consisting of cholesteryl esters (the product of an esterification reaction between the polar cholesterol molecule and a fatty acid) and triglycerides, both nonpolar compounds. Free cholesterol, phospholipids and apolipoproteins are found on the particle surface.
Δομή Λιποπρωτεϊνών
ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΩΝ Ανάλογα με την πυκνότητα (ηλεκτοφορητική κινητ/τα): Χυλομικρά Πολύ Χαμηλής Πυκνότητας Λιποπρωτεΐνες Very low-density lipoproteins (VLDL) (προ-β) Ενδιάμεσης Πυκνότητας Λιποπρωτεΐνες Intermediate-density lipoproteins (IDL) Χαμηλής Πυκνότητας Λιποπρωτεΐνες Low-density lipoproteins (LDL) (β) Υψηλής Πυκνότητας Λιποπρωτεΐνες High-density lipoproteins (HDL) (α)
Apolipoproteins Apolipoproteins are amphipathic molecules capable of interacting with both the lipids of the lipoprotein core and the aqueous environment of the plasma. They function as biochemical keys, allowing lipoprotein particles access to specific sites for the delivery, acceptance, or modification of lipids. Serum measurements of apolipoproteins may have clinical utility. For example, increased levels of apo B and decreased levels of apo AI are associated with vascular disease.
Apolipoprotein Sequence Identification Functions Apo B100 2p24-p23, M14162 Structural component of atherogenic lipoproteins (VLDL, IDL, LDL), VLDL secretion, ligand for LDL receptor, elevated levels associated with vascular disease Apo B48 Same as apo B100 Chylomicron secretion from intestine Apo E 19q13.31, K00396 Ligand for binding of triglyceride-rich particles to LDL receptor and LRP, potential roles in Alzheimer's disease and neuronal injury Apo AI 11q23-q24, X02162 Structural component of HDL, activates LCAT, elevated levels associated with protection from vascular disease Apo AII Apo AIV 1q21-Q23, NM_001643 11q23-qter, NM_000482 Genetically and biochemically associated with familial combined hyperlipidemia Potential role in regulating food intake Apo AV 11q23, AF202889 Required for normal lipolysis of triglyceride-rich lipoproteins Apo CII 19q13.2, X00568 Activator of LPL Apo CIII 11q23-qter, X01388 Inhibitor of LPL Apo (a) 6q26-q27, X06290 Covalent bond with apo B100 forms Lp(a) and renders particle resistant to uptake by LDL receptor
Lipoprotein Apolipoprotein Content Major Lipids Size (nm diameter) Density (g/ml) Chylomicrons, chylomicron remnants Apo B48, apo E, apo AI, apo AII, apo AIV, apo CII, apo CIII Triglycerides from diet 80 500 <<1.006 VLDL Apo B100, apo E, apo CII, apo CIII Triglycerides from liver 30 80 <1.006 IDL Apo B100, apo E Cholesteryl esters, triglycerides LDL Apo B100 Cholesteryl esters HDL Apo AI, apo AII, apo AV Cholesteryl esters, phospholipids Lp(a) Apo B100, apo(a) Chlolesteryl esters 25 35 1.006 1.019 18 25 1.019 1.063 5 12 1.063 1.210 ~30 1.055 1.085
IMPORTANT RECEPTORS AND PROTEINS IN LIPID TRANSPORT LDL receptor LDL receptor-related protein (LRP) Scavenger receptor B1 (SR-B1) Lipoprotein lipase (LPL) Lecithin-cholesterol acyltransferase (LCAT) Cholesteryl ester transfer protein (CETP) ABCA1 (ATP binding cassette A1) Clearance of apo B100 and apo E containing lipoproteins, activity increased by statin drugs, deficiency causes familial hypercholesterolemia Clearance of apo E containing lipoproteins HDL receptor Rate limiting for triglyceride metabolism, deficiency causes chylomicronemia syndrome Esterifies cholesterol in HDL to increase HDL levels, deficiency decreases HDL levels Exchanges cholesteryl ester in HDL for triglyceride in apo B containing lipoproteins, deficiency increases HDL levels Transfers cholesterol in tissues to nascent HDL particles, deficiency causes Tangier disease
ΠΕΨΗ ΚΑΙ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ
Εξωγενής Οδός Μεταβολισμού των Λιπιδίων
Ενδογενής Οδός Μεταβολισμού των Λιπιδίων
Καρδιαγγειακοί παράγοντες κινδύνου Τροποποιήσιμοι Κάπνισμα Δυσλιπιδαιμία* LDL χοληστερόλη HDL χοληστερόλη τριγλυκερίδια Υπέρταση* Σακχαρώδης Διαβήτης* Παχυσαρκία* Διαιτητικοί Παράγοντες (λίπος) Έλλειψη Άσκησης Υπερβολική πρόσληψη οινοπνεύματος Χρήση κοκαΐνης Μη-τροποποιήσιμοι Ατομικό ιστορικό ΣΝ Οικογενειακό ιστορικό πρώιμης ΣΝ Ηλικία Φύλο Νεώτεροι Παράγοντες Υπερομοκυστεϊναιμία Ινωδογόνο CRP, IL-6 Λοιμώδεις Παράγοντες Χλαμύδια, CMV, H. Pylori PAI-1 Μικρολευκωματινουρία
Coronary risk ratio Plasma Cholesterol mg/dl
ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ
Κλινικές Εκδηλώσεις Αθηροσκλήρωσης Στεφανιαία Νόσος ΟΕΜ, στηθάγχη, αιφνίδιος θάνατος Αγγειακά Εγκεφαλικά Επεισόδια Παροδικά, Μόνιμα Περιφερική Αρτηριοπάθεια Διαλείπουσα χωλότητα, Γάγγραινα
Καρδιαγγειακός κίνδυνος Η αύξηση της χοληστερόλης σε συνδυασμό και με άλλους παράγοντες κινδύνου αυξάνει δραματικά τον ολικό ΚΑ κίνδυνο* Dyslipidemia TC 260 mg/dl 2.3 3.5 6.2 2.8 4 Hypertension SBP 150 mm Hg 1.5 Glucose Intolerance 1.8 *Compared with risk for a 40-year-old male nonsmoker with total cholesterol=185 mg/dl, Systolic BP=120 mm Hg, and no glucose intolerance, ECG-LVH negative, whose probability of developing CVD is 15/1000 (1.5%) in 8 years. Kannel. In: Genest et al (eds). Hypertension: Physiopathology and Treatment, McGraw-Hill; 1977; Wilson, Arch Intern Med. 1999; Poulter, Am J Hypertens. 1999; Fagot-Campagna, Diabetes. 2000 24
0 3 5 140 5 3 0 People who stay healthy tend to have certain characteristics: 0 No tobacco 3 Walk 3 km daily, or 30 mins any moderate activity 5 Portions of fruit and vegetables a day 140 Blood pressure less than 140 mm Hg systolic 5 Total blood cholesterol <5mmol/L (<194mg/dL) 3 LDL cholesterol <3 mmol/l (<116mg/dL) 0 Avoidance of overweight and diabetes
Syndrome X, Metabolic Syndrome, Insulin Resistance Syndrome Αντίσταση στην ινσουλίνη ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ Δυσανεξία στη γλυκόζη ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ Υπέρταση Αθηροσκλήρωση Νεφροπάθεια
Μεταβολικό σύνδρομο Κοιλιακή παχυσαρκία: περίμετρος μέσης Α >102 cm, Γ >88 cm Γλυκόζη νηστείας 100mg/dL <126 mg/dl ΑΠ 130/80 mm Hg TG 150 mg/dl HDL-C: Men <40mg/dL, F <50 mg/dl Presence of 3 criteria
Metabolic Syndrome: Prevalence Increases With Age 47 million or 23% of US Adults Have Metabolic Syndrome 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Men (n=4265) Women (n=4559) 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69? 70 Age, yr Adapted from: Ford ES, et al. JAMA. 2002;287:356-359.
ΔEIΚΤΗΣ ΜAΖΑΣ ΣΩΜΑΤΟΣ (ΔΜΣ) BODY MASS INDEX (BMI) ΔΜΣ = Βάρος (kg) / ( Yψος [m]) 2 ΔΜΣ = 65 / (1,66) 2 = 23,6 kg/m 2 18,5-25 kg/m 2 : Φυσιολογικό 25-30 kg/m 2 : Υπέρβαρος >30 kg/m 2 : Παχύσαρκος >35 kg/m 2 : Πολύ Παχύσαρκος >40 kg/m 2 : Παθολογικά Παχύσαρκος
FRENCH FRIES 20 Years Ago Today 210 Calories How 610 many Calories calories are in these fries? Calorie Difference: 400 Calories How to burn* 400 calories: Walk 2 hr 20 Minutes *Based on a 70 kg person
Walking the dog
ΓΕΡΟΝΤΟΤΟΞΟ
Xanthoma
Ταξινόμηση των Δυσλιπιδαιμιών κατά Fredrickson (WHO) Phenotype Lipoprotein elevated Serum cholesterol Serum Atherogenicity triglyceride Prevalence I Chylomicrons Normal to None seen Rare IIa LDL Normal +++ Common IIb LDL and VLDL +++ Common III IDL +++ Intermediate IV VLDL Normal to + Common V VLDL and chylomicrons Normal to + Rare LDL low-density lipoprotein IDL intermediate-density lipoprotein VLDL very low-density lipoprotein. High-density lipoprotein (HDL) cholesterol levels are not considered in the Fredrickson classification. (Adapted from Yeshurun et al., 1995)
Γενετική Λειτουργική Ταξινόμηση των Δυσλιπιδαιμιών 1. Διαταραχές VLDL και και χυλομικρών αμιγής υπερτριγλυκεριδαιμία 2. Διαταραχές LDL - αμιγής υπερχοληστερολαιμία 3. Διαταραχές ΗDL 4. Μεικτή υπερλιπιδαιμία
ΔΕΥΤΕΡΟΓΕΝΕΙΣ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΕΣ Σακχαρώδης Διαβήτης Αλκοολισμός Νεφρωσικό σύνδρομο Υποθυρεοειδισμός Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια Χολοστατικές ηπατοπάθειες Κύηση Παχυσαρκία Φάρμακα (θειαζίδες, κυκλοσπορίνη, β-αναστολείς, οιστρογόνα, κλοζαπίνη, ολανζαπίνη)
ΠΡΩΤΟΓΕΝΕΙΣ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΕΣ Οικογενής υπερχοληστερολαιμία Αυτόσωμος επικρ. τύπος κληρονομικότητας Βλάβη στο γονίδιο υποδοχέα LDL Οικογενής συνδυασμένη υπερλιπιδαιμία Πολυγονιδιακή υπερχοληστερολαιμία Οικογενής υπερ-αποβήτα-λιποπρωτεϊναιμία Οικογενής δυσβηταλιποπρωτεϊναιμία
MAJOR PLASMA LIPID ABNORMALITIES CHOL CHOL & TG TG PRIMARY Familial hypercholesterolemia Familial defective apo-b100 Polygenic hypercholesterolemia Hypothyroidism Nephrotic syndrome Familial combined hyperlipidemia Type III hyperlipoproteinemia (dysbetalipoproteinemia) SECONDARY Hypothyroidism Nephrotic syndrome Diabetes mellitus Familial hypertriglyceridemia LPL deficiency Apo-CII deficiency Sporadic hypertriglyceridemia Diabetes mellitus Alcoholism Estrogen therapy
ΥΠΟΛΟΓΙΣΜΟΣ LDL-C Τύπος του Friedewald: LDL = TC - HDL - (TG/5) Για TG < 400 mg/dl LDL-C = 378-45 - (160/5) = 301 mg/dl
Υπολιπιδαιμικά φάρμακα Στατίνες Φιμπράτες Δεσμευτικά των χολικών οξέων Νικοτινικό οξύ Εζετιμίμπη Συνδυασμένη θεραπεία
HMG CoA Reductase Inhibitors (Statins) Statin Dose Range Lovastatin 20 80 mg Pravastatin 20 40 mg Simvastatin 20 80 mg Fluvastatin 20-80 mg Atorvastatin 10 80 mg Rosuvastatin 10 40 mg αναστολή HMG-CoA reductase
Cholesterol Biosynthetic Pathway HMG-CoA Statins HMG-CoA Reductase Mevalonate Isopentenyl Pyrophosphate Squalene Cholesterol Farnesyl Pyrophosphate Prenylation Isoprenylated Proteins Geranylgeranyl Pyrophosphate Prenylation Ubiquinone
Statins Reduce LDL-C 18 55% & TG 7 30% Raise HDL-C 5 15% Major side effects Myopathy Increased liver enzymes Contraindications Absolute: liver disease Relative: use with certain drugs
HMG CoA Reductase Inhibitors (Statins) Demonstrated Therapeutic Benefits Reduce major coronary events Reduce CHD mortality Reduce coronary procedures (PTCA/CABG) Reduce stroke Reduce total mortality
Concomitant Medications increasing Risk of Statin-associated Myopathy Fibric acid derivatives, especially gemfibrozil Niacin Cyclosporine Azole antifungals Macrolide antibiotics HIV protease inhibitors Nefazodone Verapamil and diltiazem Amiodarone Grapefruit juice, >1 qt/d
Φιμπράτες Ενεργοποίηση LPL αναστολή HMG-CoA reductase αύξηση καταβολισμού VLDL Drug Gemfibrozil Fenofibrate Clofibrate Dose 600 mg BID 200 mg QD 1000 mg BID
Major actions Fibric Acids Lower LDL-C 5 20% (with normal TG) May raise LDL-C (with high TG) Lower TG 20 50% Raise HDL-C 10 20% Side effects: dyspepsia, gallstones, myopathy Contraindications: Severe renal or hepatic disease
Bile Acid Sequestrants Major actions Reduce LDL-C 15 30% Raise HDL-C 3 5% May increase TG Side effects GI distress/constipation Decreased absorption of other drugs Contraindications Dysbetalipoproteinemia Raised TG (especially >400 mg/dl)
Bile Acid Sequestrants Drug Dose Range Cholestyramine (questran) 4 16 g Colestipol 5 20 g Colesevelam 2.6 3.8 g
Nicotinic Acid Major actions Lowers LDL-C 5 25% Lowers TG 20 50% Raises HDL-C 15 35% Side effects: flushing, hyperglycemia, hyperuricemia, upper GI distress, hepatotoxicity Contraindications: Diabetes, liver disease, severe gout, peptic ulcer
Ezetimibe Reduces cholesterol absorption by inhibiting NPC1L1 receptors in small intestine 10 mg per day can reduce LDL cholesterol by 15-20% More LDL reduction in combination with statins Negligible side effects
Combination Therapy For LDL reduction: Statins + Bile Acid Sequestrants Statins + Ezetimibe For TG and LDL reduction: Fibrates + Statins Statins + Niacin
ΣΑΣ ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ