ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ, ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΚΑΙ ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣHΣ

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ, ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΚΑΙ ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣHΣ 1

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 2

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ BRAVELLE 75 IU, κόνις και διαλύτης για ενέσιµο διάλυµα 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε φιαλίδιο κόνεως περιέχει 82,5 IU υψηλής καθαρότητος θυλακιοτρόπου ορµόνης (FSH) προερχοµένης από ούρα, ουροθυλακιοτροπίνης. Όταν ανασυσταθεί µε τον παρεχόµενο διαλύτη, κάθε φιαλίδιο αποδίδει 75 IU FSH. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Κόνις και διαλύτης για ενέσιµο διάλυµα. Εµφάνιση κόνεως: Λυόφιλο, λευκό έως υπόλευκο συσσωµάτωµα. Εµφάνιση του διαλύτη: ιαυγές, άχρωµο διάλυµα. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το BRAVELLE ενδείκνυται για τη θεραπεία της γυναικείας υπογονιµότητας στις ακόλουθες κλινικές περιπτώσεις: Ανωορρηξία (συµπεριλαµβανοµένου του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών), σε γυναίκες που δεν ανταποκρίθηκαν σε θεραπεία µε κιτρική κλοµιφαίνη. Ελεγχόµενη υπερδιέγερση των ωοθηκών για να προκληθεί η πολλαπλή ωοθηκική ανάπτυξη στο πλαίσιο µεθόδων υποβοηθούµενης αναπαραγωγής (π.χ. εξωσωµατική γονιµοποίηση/εµβρυοµεταφορά (IVF/ET), ενδοσαλπιγγική µεταφορά γαµετών (GIFT) και ενδοκυτταροπλασµατική ένεση σπερµατοζωαρίων (ICSI)). 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Η θεραπεία µε BRAVELLE πρέπει να αρχίζει υπό την επίβλεψη ιατρού έµπειρου στη θεραπεία προβληµάτων γονιµότητος. Τρόπος χορήγησης Το BRAVELLE προορίζεται για υποδόρια ένεση (SC) µετά από ανασύσταση µε τον παρεχόµενο διαλύτη. Η ανασύσταση της κόνεως πρέπει να γίνεται αµέσως πριν την χορήγηση. Προκειµένου να αποφευχθεί η ένεση µεγάλων όγκων, µέχρι 6 φιαλίδια κόνεως µπορεί να διαλυθούν στον παρεχόµενο διαλύτη. Το διάλυµα δεν πρέπει να χορηγείται εάν περιέχει σωµατίδια ή εάν δεν είναι διαυγές. Εµφάνιση του διαλύµατος µετά την ανασύσταση: διαυγές διάλυµα. οσολογία Υπάρχουν µεγάλες δια- και ενδο-ατοµικές διαφοροποιήσεις όσον αφορά στην ανταπόκριση των ωοθηκών στις εξωγενώς χορηγούµενες γοναδοτροφίνες. Αυτό καθιστά αδύνατο τον καθορισµό ενός 3

ενιαίου δοσολογικού σχήµατος. Η δοσολογία εποµένως πρέπει να εξατοµικεύεται αναλόγως της ωοθηκικής ανταποκρίσεως. Τούτο απαιτεί παρακολούθηση της ωοθηκικής ανταπόκρισης που περιλαµβάνει υπερηχογραφικό έλεγχο των ωοθηκών, είτε µόνο του ή προτιµότερο σε συνδυασµό µε µέτρηση των επιπέδων οιστραδιόλης. Το BRAVELLE µπορεί να χορηγείται µόνο του ή σε συνδυασµό µε αγωνιστή ή ανταγωνιστή της εκλυτικής ορµόνης των γοναδοτροφινών (GnRH) για την ελεγχόµενη υπερδιέγερση των ωοθηκών. εν υπάρχει εµπειρία από κλινικές µελέτες σχετικά µε τη χρήση BRAVELLE σε συνδυασµό µε ανταγωνιστή της εκλυτικής ορµόνης των γοναδοτροφινών (GnRH) στην ένδειξη αυτή. Οι υποδείξεις για τη δοσολογία και τη διάρκεια της θεραπείας πιθανώς να αναπροσαρµοσθούν αναλόγως του εφαρµοζοµένου θεραπευτικού πρωτοκόλλου. Η εµπειρία από κλινικές µελέτες µε το BRAVELLE βασίζεται σε ένα κύκλο θεραπείας και στις δύο ενδείξεις. Γυναίκες µε ανωορρηξία (συµπεριλαµβανοµένου του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών): Ο σκοπός της θεραπείας µε BRAVELLE είναι η ανάπτυξη ενός µοναδικού ωοθυλακίου (Graafian) από όπου θα ελευθερωθεί το ωοκύτταρο, µετά τη χορήγηση της ανθρώπινης χοριακής γοναδοτροφίνης (hcg). Η θεραπεία µε BRAVELLE πρέπει να ξεκινάει εντός των πρώτων 7 ηµερών του έµµηνου κύκλου. Η συνιστώµενη δόση έναρξης για το BRAVELLE είναι 75 IU ηµερησίως, η οποία πρέπει να διατηρείται για τουλάχιστον 7 ηµέρες. Βάσει της παρακολούθησης της κλινικής κατάστασης (που περιλαµβάνει υπερηχογραφικό έλεγχο των ωοθηκών είτε µόνο του ή σε συνδυασµό µε τη µέτρηση του επιπέδου των οιστρογόνων), η αύξηση της δοσολογίας θα πρέπει να ρυθµίζεται ανάλογα µε την ανταπόκριση της συγκεκριµένης ασθενούς. Προσαρµογές της δόσης δε πρέπει να γίνονται συχνότερα από κάθε 7 ηµέρες. Η συνιστώµενη προσαρµογή της δόσης είναι 37,5 IU ανά προσαρµογή και δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 75 IU ανά προσαρµογή. Η µέγιστη ηµερήσια δόση δε πρέπει να είναι υψηλότερη από 225 IU. Εάν η ασθενής δεν ανταποκριθεί επαρκώς µετά από 4 εβδοµάδες θεραπείας, ο κύκλος αυτός θα πρέπει να εγκαταλειφθεί. Όταν επιτευχθεί η βέλτιστη ανταπόκριση, πρέπει να χορηγηθεί µια εφάπαξ ένεση 5.000 έως 10.000 IU hcg 1 ηµέρα µετά την τελευταία ένεση BRAVELLE. Συνιστάται, η ασθενής να έχει σεξουαλική επαφή την ίδια ηµέρα καθώς και την επόµενη ηµέρα της χορήγησης της hcg. Εναλλακτικά, θα πρέπει να διενεργηθεί ενδοµητρική σπερµατέγχυση. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τουλάχιστον 2 εβδοµάδες µετά την χορήγηση της ανθρώπινης χοριακής γονοδοτροφίνης. Εάν διαπιστωθεί υπερβολική ανταπόκριση στο BRAVELLE, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί και να ανασταλεί η χορήγηση hcg (βλ. παράγραφο 4.4), ενώ οι ασθενείς θα πρέπει να χρησιµοποιούν µια αντισυλληπτική µέθοδο µε διάφραγµα ή να αποφεύγουν τη συνουσία µέχρι την έναρξη της επόµενης εµµήνου ρήσεως. Γυναίκες που υποβάλλονται σε ελεγχόµενη υπερδιέγερση των ωοθηκών για να προκληθεί πολλαπλή ωοθηκική ανάπτυξη στο πλαίσιο µεθόδων υποβοηθούµενης αναπαραγωγής: Σύµφωνα µε τις κλινικές µελέτες για το BRAVELLE που έγιναν µε καταστολή (downregulation) µε GnRH αγωνιστές, η αγωγή µε BRAVELLE πρέπει να αρχίσει περίπου 2 εβδοµάδες µετά την έναρξη της θεραπείας µε τον αγωνιστή. Η συνιστώµενη αρχική δόση BRAVELLE είναι 150-225 IU ηµερησίως τουλάχιστον για τις 5 πρώτες ηµέρες θεραπείας. Βάσει της παρακολουθήσεως της κλινικής καταστάσεως (που περιλαµβάνει υπερηχογραφικό έλεγχο των ωοθηκών είτε µόνο του ή σε συνδυασµό µε µέτρηση των επιπέδων οιστραδιόλης), η αύξηση της δοσολογίας θα πρέπει να ρυθµίζεται ανάλογα µε την ανταπόκριση της συγκεκριµένης ασθενούς και δε θα πρέπει να υπερβαίνει τις 150 IU κάθε φορά. Η µέγιστη ηµερήσια χορηγούµενη δόση δε θα πρέπει να υπερβαίνει τις 450 IU και στις περισσότερες περιπτώσεις δε συνιστάται χορήγηση πέραν των 12 ηµερών. Σε πρωτόκολλα που δεν περιλαµβάνουν καταστολή, η αγωγή µε BRAVELLE πρέπει να αρχίσει την 2 η ή 3 η ηµέρα του κύκλου. Συνιστάται να χρησιµοποιούνται τα δοσολογικά σχήµατα που υπεδείχθησαν ανωτέρω για τα πρωτόκολλα µε καταστολή µε GnRH αγωνιστές. 4

Όταν επιτευχθεί η βέλτιστη ανταπόκριση, πρέπει να χορηγηθεί µία εφάπαξ ένεση έως 10.000 IU hcg, για να προκαλέσει την τελική ωοθυλακική ωρίµανση για να προετοιµασθεί η λήψη των ωαρίων. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για 2 τουλάχιστον εβδοµάδες µετά τη χορήγηση της hcg. Εάν διαπιστωθεί υπερβολική ανταπόκριση στο BRAVELLE, πρέπει να διακόπτεται η αγωγή και να αναστέλλεται η χορήγηση hcg (συµβουλευθείτε την παράγραφο 4.4) ενώ οι ασθενείς θα πρέπει να χρησιµοποιούν µία αντισυλληπτική µέθοδο µε διάφραγµα ή να απέχουν από τη συνουσία µέχρι την έναρξη της εποµένης εµµήνου ρύσεως. 4.3 Αντενδείξεις Το BRAVELLE αντενδείκνυται σε γυναίκες µε: - Όγκους της υποφύσεως ή του υποθαλάµου - Καρκίνο των ωοθηκών, της µήτρας ή του µαστού - Κύηση και γαλουχία - Γυναικολογική αιµορραγία αγνώστου αιτιολογίας - Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα. Στις ακόλουθες καταστάσεις, η έκβαση της θεραπείας είναι απίθανο να είναι ευνοϊκή και εποµένως το BRAVELLE δεν πρέπει να χορηγείται: - Πρωτοπαθής ωοθηκική ανεπάρκεια - Κύστεις των ωοθηκών ή διογκωµένες ωοθήκες που δεν οφείλονται στη νόσο των πολυκυστικών ωοθηκών. - υσπλασία των γεννητικών οργάνων ασύµβατη µε την κύηση. - Ινοµυωµατώδεις όγκοι της µήτρας, ασύµβατοι µε την κύηση. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Το BRAVELLE είναι µία ισχυρή γοναδοτρόπος ουσία, ικανή να προκαλέσει µέτριες έως σοβαρές ανεπιθύµητες ενέργειες και πρέπει να χρησιµοποιείται µόνο από ιατρούς που είναι πλήρως εξοικειωµένοι µε τα προβλήµατα και το χειρισµό της υπογονιµότητας. Η θεραπεία µε γοναδοτροφίνη απαιτεί µια συγκεκριµένη χρονική ενασχόληση από τους ιατρούς και το βοηθητικό προσωπικό υγείας, όπως και την ύπαρξη των καταλλήλων οργάνων παρακολουθήσεως. Στις γυναίκες η ασφαλής και αποτελεσµατική χρήση του BRAVELLE απαιτεί παρακολούθηση της ωοθηκικής ανταποκρίσεως µε υπερηχογραφικό έλεγχο, είτε µόνο του ή κατά προτίµηση σε συνδυασµό µε µέτρηση των επιπέδων οιστραδιόλης σε τακτική βάση. Υπάρχουν µεγάλες διαατοµικές διαφοροποιήσεις όσον αφορά στην ανταπόκριση των ωοθηκών στη χορήγηση FSH, µε ορισµένες ασθενείς να εµφανίζουν ανεπαρκή ανταπόκριση στην FSH. Πρέπει να χρησιµοποιείται η ελάχιστη αποτελεσµατική δόση εν σχέσει µε τον σκοπό της θεραπευτικής αγωγής. Επανειληµµένη έκθεση στο BRAVELLE δεν έχει διερευνηθεί στις κλινικές µελέτες. Η πρώτη ένεση BRAVELLEθα πρέπει να γίνεται υπό άµεση ιατρική επίβλεψη. Πριν την έναρξη της θεραπείας, η υπογονιµότητα του ζευγαριού θα πρέπει να έχει αξιολογηθεί καταλλήλως και να έχουν σταθµισθεί οι πιθανές αντενδείξεις για την κύηση. Ειδικότερα οι ασθενείς θα πρέπει να εξετασθούν για υποθυρεοειδισµό, φλοιοεπινεφριδιακή ανεπάρκεια, υπερπρολακτιναιµία και όγκους του υποθαλάµου ή της υποφύσεως και να χορηγείται η κατάλληλη εξειδικευµένη αγωγή. Ασθενείς που υποβάλλονται σε διέγερση της ωοθυλακικής αναπτύξεως, στο πλαίσιο είτε της θεραπείας ανωορρηξιακής υπογονιµότητας είτε των µεθόδων υποβοηθούµενης αναπαραγωγής, ενδέχεται να παρουσιάσουν µεγέθυνση των ωοθηκών ή να εµφανίσουν υπερδιέγερση. Η τήρηση του συνιστώµενου δοσολογικού σχήµατος του BRAVELLE και η προσεκτική παρακολούθηση θα µειώσει την συχνότητα εµφανίσεως παροµοίων περιστατικών. Η ορθή ερµηνεία των δεικτών της ωοθυλακικής αναπτύξεως και ωριµάνσεως απαιτεί ιατρό ο οποίος έχει εµπειρία στην ερµηνεία των σχετικών εξετάσεων. 5

Σύνδροµο υπερδιεγέρσεως των ωοθηκών (ΣΥ Ω) Το ΣΥ Ω είναι ένα ιατρικό σύµβαµα διαφορετικό από την µη επιπλεγµένη µεγέθυνση των ωοθηκών. Το ΣΥ Ω είναι ένα σύνδροµο που µπορεί να εκδηλωθεί µε κλιµακουµένου βαθµού βαρύτητα. Συµπεριλαµβάνει εκσεσηµασµένη ωοθηκική διόγκωση, υψηλά επίπεδα στεροειδών του φύλου στον ορό, και αυξηµένη αγγειακή διαπερατότητα η οποία δυνατόν να έχει ως αποτέλεσµα συσσώρευση υγρού στις περιτοναϊκές, στις πλευριτικές και σπανίως στις περικαρδιακές κοιλότητες. Σε σοβαρές περιπτώσεις ΣΥ Ω µπορεί να παρατηρηθούν τα ακόλουθα συµπτώµατα: κοιλιακό άλγος, διάταση της κοιλίας, σηµαντικού βαθµού µεγέθυνση των ωοθηκών, αύξηση του βάρους, δύσπνοια, ολιγουρία και συµπτώµατα από το γαστρεντερικό που περιλαµβάνουν ναυτία, έµετο και διάρροια. Η κλινική εξέταση µπορεί να αποκαλύψει υποογκαιµία, αιµοσυµπύκνωση, διαταραχές των ηλεκτρολυτών, ασκίτη, αιµοπεριτόναιο, πλευριτικές διηθήσεις, υδροθώρακα, οξύ πνευµονικό σύνδροµο και θροµβοεµβολικά επεισόδια. Η υπερβολική ωοθηκική ανταπόκριση στη θεραπεία µε γοναδοτροφίνες, σπανίως είναι αφορµή για ΣΥ Ω, εκτός αν χορηγηθεί hcg για να προκληθεί ωορρηξία. Εποµένως, σε περίπτωση ωοθηκικής υπερδιεγέρσεως είναι φρόνιµο να αποφεύγεται η χορήγηση hcg και να συστηθεί στην ασθενή να απέχει από τη συνουσία ή να χρησιµοποιήσει αντισυλληπτική µέθοδο µε διάφραγµα επί 4 ηµέρες τουλάχιστον. Το ΣΥ Ω µπορεί να επιδεινωθεί ταχέως (µέσα σε 24 ώρες έως και µερικές ηµέρες) εξελισσόµενο σε βαρύ ιατρικό περιστατικό, εποµένως οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται επί δύο τουλάχιστον εβδοµάδες µετά τη χορήγηση hcg. Η τήρηση του συνιστώµενου δοσολογικού σχήµατος του BRAVELLE και η προσεκτική παρακολούθηση της θεραπείας θα µειώσει την συχνότητα εµφανίσεως ωοθυλακικής υπερδιεγέρσεως και πολύδυµων κυήσεων (συµβουλευθείτε τις παραγράφους 4.2 και 4.8) Στις µεθόδους υποβοηθούµενης αναπαραγωγής, η αναρρόφηση όλων των ωοθυλακίων πριν την ωορρηξία, πιθανώς να µειώσει την εµφάνιση υπερδιεγέρσεως. Το ΣΥ Ω µπορεί να είναι σοβαρότερο και πλέον παρατεταµένο σε περίπτωση εγκυµοσύνης. Το ΣΥ Ω συµβαίνει συχνότερα µετά τη διακοπή της ορµονικής θεραπείας και γίνεται εντονότερο σε περίπου επτά έως δέκα ηµέρες µετά τη θεραπεία. Συνήθως το ΣΥ Ω υφίεται αυτοµάτως µε την έναρξη της εµµηνορρυσίας. Εάν εκδηλωθεί σοβαρό ΣΥ Ω η θεραπεία µε γοναδοτροφίνες, εφόσον συνεχίζεται, θα πρέπει να διακοπεί και η ασθενής να εισαχθεί σε νοσοκοµείο και να αρχίσει εξειδικευµένη θεραπεία για ΣΥ Ω. Αυτό το σύνδροµο εκδηλώνεται µε µεγαλύτερη συχνότητα σε ασθενείς µε νόσο πολυκυστικών ωοθηκών. Πολύδυµη κύηση Η πολύδυµη κύηση, ιδιαίτερα υψηλής τάξεως, συνοδεύεται από αυξηµένο κίνδυνο ανεπιθύµητων αποτελεσµάτων τόσο κατά τη µητρική, όσο και κατά την περιγενετική περίοδο. Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε ωοθηκική διέγερση µε γοναδοτροφίνες, το ενδεχόµενο εµφάνισης πολύδυµων κυήσεων είναι αυξηµένο σε σχέση µε τη φυσιολογική σύλληψη. Η πλειονότητα των πολύδυµων κυήσεων είναι δίδυµες. Για να µειωθεί ο κίνδυνος πολύδυµων κυήσεων, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της ανταπόκρισης των ωοθηκών. Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε µεθόδους υποβοηθούµενης αναπαραγωγής ο κίνδυνος πολύδυµων κυήσεων συσχετίζεται κυρίως µε τον αριθµό των µεταφεροµένων εµβρύων, την ποιότητά τους και την ηλικία της ασθενούς. Η ασθενής θα πρέπει να ενηµερώνεται πριν από την έναρξη της θεραπείας για τον ενδεχόµενο κίνδυνο πολύδυµων κυήσεων. 6

Απώλεια της κυήσεως Η συχνότητα απώλειας της κυήσεως εξαιτίας αποβολών και αυτοµάτων εκτρώσεων είναι υψηλότερη σε ασθενείς που υποβάλλονται σε διέγερση της ωοθυλακικής αναπτύξεως για πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας ή για µεθόδους υποβοηθούµενης αναπαραγωγής, απ ότι στον φυσιολογικό πληθυσµό. Εξωµήτρια κύηση Γυναίκες µε ιστορικό παθήσεων των σαλπίγγων κινδυνεύουν να εµφανίσουν εξωµήτρια κύηση, είτε η εγκυµοσύνη επιτευχθεί µετά από αυτόµατη σύλληψη είτε µετά από θεραπεία γονιµότητας. Έχει αναφερθεί ότι ο επιπολασµός της εκτόπου κυήσεως µετά από εξωσωµατική γονιµοποίηση είναι 2 έως 5% εν συγκρίσει µε το 1 έως 1,5% στο γενικό πληθυσµό. Νεοπλασίες του αναπαραγωγικού συστήµατος Έχουν αναφερθεί νεοπλασίες των ωοθηκών και άλλες νεοπλασίες του υπολοίπου αναπαραγωγικού συστήµατος, τόσον καλοήθεις όσο και κακοήθεις, σε γυναίκες που έχουν υποβληθεί σε πολλαπλά θεραπευτικά σχήµατα για τη θεραπεία της υπογονιµότητας. εν έχει ακόµα τεκµηριωθεί εάν η θεραπεία µε γοναδοτροφίνες αυξάνει τον αρχικό κίνδυνο των όγκων αυτών στις υπογόνιµες γυναίκες. Συγγενείς δυσµορφίες Ο επιπολασµός των συγγενών δυσµορφιών µετά από µεθόδους υποβοηθούµενης αναπαραγωγής, µπορεί να είναι ελαφρώς υψηλότερος απ ότι στη φυσιολογική σύλληψη. Θεωρείται ότι αυτό οφείλεται σε διαφορές των γονεϊκών χαρακτηριστικών (π.χ. ηλικία της µητέρας, χαρακτηριστικά του σπέρµατος) και στις πολύδυµες κυήσεις. Θροµβοεµβολικά επεισόδια Γυναίκες µε γενικά αναγνωρισµένους παράγοντες κινδύνου για θροµβοεµβολικά επεισόδια, όπως ατοµικό και οικογενειακό ιστορικό, σοβαρή παχυσαρκία ( είκτης Μάζας Σώµατος >30 kg/m 2 ) ή θροµβοφιλία, µπορεί να διατρέχουν αυξηµένο κίνδυνο φλεβικού ή αρτηριακού θροµβοεµβολικού επεισοδίου κατά τη διάρκεια ή µετά από τη θεραπεία µε γοναδοτροφίνες. Σε αυτές τις γυναίκες, τα οφέλη της χορηγήσεως γοναδοτροφινών, θα πρέπει να σταθµίζονται έναντι των κινδύνων. Θα πρέπει όµως να σηµειωθεί, ότι και η κύηση, αφ εαυτής, συνοδεύεται από αυξηµένο κίνδυνο θροµβοεµβολικών επεισοδίων. 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης εν έχουν πραγµατοποιηθεί µελέτες αλληλεπιδράσεων του BRAVELLE µε φάρµακα σε ανθρώπους. Παρότι δεν υπάρχει ελεγχόµενη κλινική εµπειρία, αναµένεται ότι η ταυτόχρονη χρήση BRAVELLE µε κιτρική κλοµιφαίνη πιθανόν να ενδυναµώσει την ωοθηκική ανταπόκριση. Όταν χρησιµοποιείται GnRH αγωνιστής για την απευαισθητοποίηση της υποφύσεως, πιθανόν να απαιτηθεί υψηλότερη δόση BRAVELLE µέχρις ότου επιτευχθεί ικανοποιητική ωοθυλακική ανταπόκριση. 4.6 Κύηση και γαλουχία Το BRAVELLE αντενδείκνυται σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της κυήσεως και της γαλουχίας (βλ. παράγραφο 4.3). Μέχρι σήµερα δεν έχει αναφερθεί κίνδυνος τερατογενέσεως όταν οι γοναδοτροφίνες χρησιµοποιούνται κλινικά στην ελεγχόµενη υπερδιέγερση των ωοθηκών. Τα στοιχεία σε περίπτωση εκθέσεως κατά την κύηση είναι ανεπαρκή. Μελέτες σε πειραµατόζωα δεν απεκάλυψαν τερατογονικά αποτελέσµατα (συµβουλευθείτε την παράγραφο 5.3). 7

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών εν πραγµατοποιήθηκαν µελέτες σχετικά µε τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών. Εντούτοις είναι απίθανο το BRAVELLE να επηρεάσει την ικανότητα της ασθενούς να οδηγεί και να χειρίζεται µηχανήµατα. 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Οι ανεπιθύµητες ενέργειες που αναφέρθηκαν συχνότερα κατά τη θεραπεία µε BRAVELLE κατά τη διάρκεια των κλινικών µελετών ήταν κεφαλαλγία και κοιλιακό άλγος, εµφανιζόµενα αµφότερα σε ποσοστό 10% των ασθενών, και έπειτα ναυτία, κολπική αιµορραγία, σύνδροµο υπερδιέγερσης ωοθηκών και διάταση της κοιλίας, που εµφανίζονται στο 5 έως 9% των ασθενών. Ο κατωτέρω πίνακας εµφανίζει τις κύριες ανεπιθύµητες ενέργειες που σηµειώθηκαν σε περισσότερο από το 1% των γυναικών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία µε BRAVELLE κατά τη διάρκεια των κλινικών µελετών, ανάλογα µε το οργανικό σύστηµα και τη συχνότητα. Οργανικό Σύστηµα Πολύ συχνές (>1/10) Συχνές (>1/100, <1/10) Λοιµώξεις και παρασιτώσεις - Λοιµώξεις του ουροποιητικού, ρινοφαρυγγίτιδα ιαταραχές του νευρικού συστήµατος Κεφαλαλγία - Αγγειακές διαταραχές - Εξάψεις ιαταραχές του γαστρεντερικού συστήµατος ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού ιαταραχές του µυοσκελετικού συστήµατος και του συνδετικού ιστού ιαταραχές του αναπαραγωγικού συστήµατος και του µαστού Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Κοιλιακό άλγος Ναυτία, έµετος, διάταση κοιλίας, κοιλιακή δυσφορία, διάρροια, δυσκοιλιότητα - Εξάνθηµα - Μυϊκοί σπασµοί - Κολπική αιµορραγία, σύνδροµο υπερδιέγερσης ωοθηκών, πυελικό άλγος, ευαισθησία των µαστών, κολπικές εκκρίσεις. - Άλγος, πόνος και αντίδραση στο σηµείο της ενέσεως (ερυθρότητα, µώλωπας, οίδηµα και/ή ερεθισµός). Ως επιπλοκές του συνδρόµου υπερδιέγερσης ωοθηκών, µπορεί να επισυµβούν φλεβικά θροµβοεµβολικά επεισόδια και συστροφή ωοθήκης. Με τη χρήση σκευασµάτων γοναδοτροφινών, έχουν αναφερθεί αλλεργικές, τοπικές ή γενικευµένες δερµατικές αντιδράσεις και καθυστερηµένου τύπου αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Επανειληµµένη έκθεση στο BRAVELLE δεν έχει διερευνηθεί στις κλινικές µελέτες. 8

4.9 Υπερδοσολογία Οι επιπτώσεις της υπερδοσολογίας είναι άγνωστες, εντούτοις θα πρέπει να αναµένεται να εµφανισθεί σύνδροµο υπερδιεγέρσεως των ωοθηκών (βλ. παράγραφο 4.4). 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: Γοναδοτροφίνες Κωδικός ATC: G03G A04 Το BRAVELLE περιέχει υψηλής καθαρότητος παρασκεύασµα θυλακιοτρόπου ορµόνης που προέρχεται από ούρα µεταεµµηνοπαυσιακών γυναικών. Η FSH διεγείρει την ωοθυλακική αύξηση και ανάπτυξη καθώς και την παραγωγή στεροειδών από τις γονάδες, σε γυναίκες που δεν παρουσιάζουν πρωτοπαθή ωοθηκική ανεπάρκεια. Η ισοµορφική σύνθεση της υψηλής καθαρότητος FSH στο BRAVELLE εµφανίζει περισσότερες βασικές ισοµορφές από άλλα σκευάσµατα ουροφολλιτροπινών και είναι παρόµοια µε εκείνη που παρατηρείται για τα σκευάσµατα ανασυνδυασµένης FSH. Σύµφωνα µε στοιχεία των κλινικών δοκιµών, οι φαρµακοδυναµικές ανταποκρίσεις στη θεραπεία µε BRAVELLE δεν διαφέρουν από εκείνες που συνδέονται µε την ανασυνδυασµένη FSH όταν χορηγούνται δια της ιδίας οδού. Μετά από υποδόρια χορήγηση BRAVELLE και ανασυνδυασµένης FSH, διαπιστώθηκαν παρόµοια: ανταπόκριση των ωοθυλακίων, µέγιστα επίπεδα οιστραδιόλης, αριθµός ανακτηθέντων ωαρίων και αριθµός ωρίµων ωαρίων, χωρίς να διαπιστωθεί διαφορά στη συνολική δόση FSH ή στη διάρκεια της θεραπείας. Η θεραπεία µε BRAVELLE συνήθως ακολουθείται από χορήγηση hcg προκειµένου να προκληθεί η τελική ωρίµανση των ωοθυλακίων και η ωοθυλακιορρηξία. 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Μετά από εφάπαξ υποδόρια χορήγηση BRAVELLE, οι µέγιστες συγκεντρώσεις FSH σηµειώθηκαν εντός 21 ωρών. Σταθεροποιηµένη κατάσταση (steady state) παρατηρήθηκε µετά από 4-5 ηµέρες. Μετά από 7 ηµέρες πολλαπλών χορηγήσεων οι µέγιστες τιµές FSH επιτεύχθηκαν εντός 10 ωρών περίπου µετά την ένεση. Μετά από εφάπαξ υποδόρια χορήγηση BRAVELLE, η µέση ηµιπερίοδος της αποµακρύνσεως της FSH ήταν 41 ώρες. Μετά από επταήµερη επαναλαµβανόµενη χορήγηση η µέση ηµιπερίοδος της αποµακρύνσεως της FSH ήταν 30 ώρες για την υποδόρια χορήγηση. Μετά από επταήµερη χορήγηση BRAVELLE υποδορίως, η µέγιστη συγκέντρωση (C max ) της FSH ήταν 11,1 IU/L και το εµβαδόν κάτω από την καµπύλη (AUC) σε σταθεροποιηµένη κατάσταση (steady state) για την FSH, ήταν 235 IU/L*h. Η φαρµακοκινητική του BRAVELLE, σε ασθενείς µε νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια δεν έχει ερευνηθεί. 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Τα προκλινικά δεδοµένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο µε βάση τις συµβατικές µελέτες για την φαρµακολογία της καρδιαγγειακής ασφάλειας, την τοξικότητα µετά από εφάπαξ και επαναλαµβανόµενη χορήγηση και την τοπική ανοχή. 9

Εξασθενηµένη γονιµότητα παρατηρήθηκε σε αρουραίους στους οποίους χορηγήθηκαν υψηλές δόσεις ανασυνδυασµένης φολλιτροπίνης για παρατεταµένο διάστηµα. Μελέτες τοξικότητας µετά από επαναλαµβανόµενη χορήγηση σε αρουραίους και σκύλους έχουν αποδείξει ότι οι υψηλές δόσεις BRAVELLE έχουν το δυναµικό να εξασθενήσουν την γονιµότητα εξαιτίας ωοθυλακικής ατρησίας και κύστεων στις ωοθήκες. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Κόνις: Λακτόζη µονοϋδρική Πολυσορβικό 20 ιβασικό επταϋδρικό φωσφορικό Νάτριο (για τη ρύθµιση του ph) Φωσφορικό Οξύ (για τη ρύθµιση του ph) Ύδωρ ενεσίµων ιαλύτης: Χλωριούχο Νάτριο Υδροχλωρικό Οξύ (για ρύθµιση του ph) Ύδωρ ενεσίµων 6.2 Ασυµβατότητες Αυτό το φαρµακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναµιγνύεται µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα εκτός από αυτά που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6. 6.3 ιάρκεια ζωής 24 µήνες. Μετά την ανασύσταση: Να χρησιµοποιείται άµεσα. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Να µη φυλάσσεται σε θερµοκρασία µεγαλύτερη των 25 C. Να µην καταψύχεται. Να διατηρείται στον αρχικό περιέκτη για να προφυλάσσεται από το φως. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Κόνις: Η κόνις για το ενέσιµο διάλυµα περιέχεται σε υάλινο φιαλίδιο µια δόσεως, των 2 ml, από άχρωµη ύαλο τύπου I, που πωµατίζεται µε κάλυµµα από bromobutyl-rubber και ασφαλίζεται µε κάλυµµα aluminium/polypropen. ιαλύτης: Ο διαλύτης για το ενέσιµο διάλυµα περιέχεται σε υάλινη φύσιγγα µιας δόσεως του 1 ml από άχρωµη ύαλο τύπου I. Το BRAVELLE κυκλοφορεί στις εξής συσκευασίες: 5 φιαλίδια κόνεως + 5 φύσιγγες διαλύτη 10 φιαλίδια κόνεως + 10 φύσιγγες διαλύτη Είναι πιθανόν να µην είναι διαθέσιµες στο εµπόριο όλες οι συσκευασίες. 10

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης Η ανασύσταση του BRAVELLE πριν τη χρήση του, πρέπει να γίνεται αποκλειστικά µε τον διαθέσιµο διαλύτη. Εφαρµόστε τη βελόνα ανασυστάσεως στη σύριγγα. Αναρροφήστε πλήρως το περιεχόµενο από τη φύσιγγα του διαλύτη και ενέσατέ το ολόκληρο στο φιαλίδιο που περιέχει την κόνη. Η κόνις πρέπει να διαλυθεί εντός δύο λεπτών και να γίνει ένα διαυγές διάλυµα. Εάν όχι, τοποθετήστε το φιαλίδιο µεταξύ των παλαµών σας και µετακινείστε το κυλινδρικά εµπρός-πίσω («ρολάρετε») απαλά. Η έντονη ανάδευση πρέπει να αποφεύγεται. Μετά την ανασύσταση, το διάλυµα µπορεί να αναµιγνύεται πριν τη χορήγηση µε τη µενοτροφίνη (hmg) της Ferring, MENOPUR κόνις και διαλύτης για ενέσιµο διάλυµα. Μελέτες έχουν δείξει ότι ταυτόχρονη χορήγηση του BRAVELLE και του MENOPUR δε µεταβάλλει σηµαντικά την αναµενόµενη βιοδραστικότητα. Εάν χρειασθεί, το διάλυµα µπορεί να αναρροφηθεί πάλι στη σύριγγα και να µεταφερθεί στο επόµενο φιαλίδιο κόνεως µέχρι να συµπληρωθεί η δόση που συνταγογραφήθηκε. Με µία φύσιγγα διαλύτη µπορεί να διαλυθούν έως και έξι φιαλίδια κόνεως (450 IU). Όταν συµπληρωθεί η δόση που συνταγογραφήθηκε, αναρροφήστε το διάλυµα από τη φύσιγγα στη σύριγγα, αντικαταστήστε την κανονική βελόνα µε µία υποδερµική και κάντε αµέσως την ένεση. Το διάλυµα δεν πρέπει να χορηγείται εάν περιέχει σωµατίδια ή εάν δεν είναι διαυγές. Το BRAVELLE πρέπει να χορηγείται αµέσως µετά την ανασύσταση. Κάθε µη χρησιµοποιηθέν προϊόν ή απόρριµµα πρέπει να απορριφθεί σύµφωνα µε τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ FERRING Ελλάς ΑΕ Γκύζη 3 151 25 Μαρούσι 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 17252/8-3-2011 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ 08 Μαρτίου 2011 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 08 Μαρτίου 2011 11