Αξιολόγηση και αντιμετώπιση της παρόξυνσης της ΧΑΠ Γιάννης Π. Κιουμής Μονάδα Αναπνευστικών Λοιμώξεων Πνευμονολογική Κλινική ΑΠΘ Γ. Ν. Θ. «Γ. Παπανικολάου»
Το κόστος της ΧΑΠ και των παροξύνσεών της Γερμανία Το 46% των συνταξιούχων Γερμανών πάσχουν από ΧΑΠ. Κάθε ασθενής με έξαρση ΧΑΠ χάνει ετήσια 12 ημέρες εργασίας Η ετήσια οικονομική επιβάρυνση είναι περίπου 8,400,000,000 Η.Π.Α. Το 14% των ενηλίκων (16,000,000) πάσχουν από ΧΑΠ Τοάμεσοετήσιοοικονομικόκόστοςείναι15,000,000,000 $. 600,000 νοσηλείες και 13,000,000 ιατρικές επισκέψεις κατ έτος Κάθε επεισόδιο παρόξυνσης ΧΑΠ κοστίζει περίπου 1000 $. Lorenz et al. 2001 - Sin DD, 2003- Schumaker GL, 2004
Η κλινική σημασία των παροξύνσεων της ΧΑΠ H θνητότητα των ΧΑΠ ασθενών μετά από επεισόδιο πρόξυνσης ανέρχεται σε 10% περίπου μετά από παρακολούθηση 60 και 90 ημερών Anzueto A. 1999 Οι παροξύνσεις της ΧΑΠ επιδεινώνουν σημαντικά τον πολυπαραγοντικό δείκτη BODE (δείκτης σωματικής μάζας, δύσπνοια, απόφραξη, ικανότητα άσκησης). Ο δείκτης παραμένει επιδεινωμένος μετά την παρόξυνση Cote CG, et al. Chest 2007 6 μήνες μετά από επεισόδιο παρόξυνσης της ΧΑΠ μόνο το 26% των ασθενών που επιβίωσαν ήταν σε θέση να αξιολογήσουν την ποιότητα της ζωής τους σαν καλή, πολύ καλή ή άριστη Connors et al. 1996
Η επίδραση των παροξύνσεων στην ποιότητα ζωής με βάση το ερωτηματολόγιο του St. George 2 εξάρσεις κατά το προηγούμενο έτος 3-8 εξάρσεις κατά το προηγούμενο έτος Seemungal TAR, et al. AJRCCM, 1998
Οι λοιμώξεις σαν αίτιο θανάτου των ασθενών με ΧΑΠ Συχνότερα αίτια θανάτου σε 200 ασθενείς Λοίμωξη 20 % Πνευμονική εμβολή 5,5 % Αιφνίδιος θάνατος 4,6 % Νεοπλασία 7,3 % Αυτοκτονία 1,9 % Burrows & Earle, 1969
β-αναστολείς στις παροξύνσεις της ΧΑΠ; Rutten FH, et al. Arch Intern Med 2010 10ετής μελέτη παρατήρησης σε 2,230 ασθενείς >45 ετών Απεβίωσαν 686 (30.8%) ασθενείς και 1,055 είχαν μία τουλάχιστον παρόξυνση O κίνδυνος θνητότητας (αδρός και προσαρμοσμένος) ήταν 0.70 και 0.68 αντίστοιχα Οκίνδυνοςπαρόξυνσης(αδρός και προσαρμοσμένος) ήταν 0.73 και 0.71 αντίστοιχα Οι ασθενείς με ΧΑΠ χωρίς εμφανή καρδιαγγειακή νόσο είχαν τα ίδια αποτελέσματα Οι β-αναστολείς ασκούν διπλή καρδιοπνευμονική προστασία;
Παροξύνσεις της ΧΑΠ: η αιτιολογία Λοιμώδεις παράγοντες (μικρόβια, ιοί): ~ 80% Sethi S. Chest 2000 Μικρόβια: ~ 50% Sethi S, Murphy TF. Clin Microb Rev 2001 Μικτή μικροβιακή-ιογενής λοίμωξη: 30% (;) Lieberman D, et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2001 Ατμοσφαιρικοί ρύποι: όζον, διοξείδιο του θείου, PM-10, διοξείδιο του αζώτου κ. α.: ~ 20% (;) Ohtoshi T, et al. J Allergy Clin Immunol 1998 Devalia JL, et al. Lancet 1994 Rudell B, et al. Occup Environ Med 1999
Ιογενείς παροξύνσεις της ΧΑΠ: τα συχνότερα παθογόνα % of total identified 35 30 25 20 15 10 5 Control FEV 1 50% FEV 1 <50% 0 Influenza viruses Greenberg SB, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000 RSV Picornaviruses Parainfluenza viruses Coronaviruses Adenoviruses
Μικροβιακή παρόξυνση της ΧΑΠ: ποιοι ασθενείς κινδυνεύουν περισσότερο; Η FEV 1 σχετίζεται σημαντικά με το προσδόκιμο επιβίωσης και με τον αριθμό των παροξύνσεων της ΧΑΠ Blanchard AR. 2003 Οι ασθενείς με χαμηλότερη FEV 1 έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο μικροβιακής αιτιολογίας παροξύνσεων αλλά όχι (;) από διαφορετικού τύπου μικρόβια Groenewegen KH, Wouters EF. 2003 Οι ασθενείς που δεν έχουν διακόψει την καπνιστική συνήθεια και με κακή συμμόρφωση στην θεραπευτική αγωγή έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο μικροβιακών παροξύνσεων. Η προηγηθείσα χρήση αντιβιοτικών προδιαθέτει σε λοίμωξη από P. aeruginosa Ο αντιγριπικός εμβολιασμός προφυλάσσει (;) από λοίμωξη από P. aeruginosa Monso et al. 2003
Η σχέση μεταξύ παρόξυνσης μικροβιακής αιτιολογίας και πνευμονικής λειτουργίας Κλάση Ι: FEV 1 > ή = 50% της προβλεπόμενης Κλάση ΙΙ: FEV 1 >35% και <50% της προβλεπόμενης Κλάση ΙΙΙ: FEV 1 < ή = 35% της προβλεπόμενης Εller J, et al. 1998
H σχέση μεταξύ της αναπνευστικής λειτουργίας και της συχνότητας των παροξύνσεων της ΧΑΠ Hoogendoorn M, et al. Int J COPD 2010
Μελέτες για τον προσδιορισμό των μικροβιακών παθογόνων στις παροξύνσεις της ΧΑΠ Μελέτη Αριθμός Διαγνωστική Παρουσία Η. M. S. H. P. Gram Gram ασθενών μέθοδος παθογόνου influenzae catarrhalis pneumoniae parainfluenzae aeruginosa (-) (+) Fagon και συν. 50 PSB 50% 6 3 7 11 3 5 9 (1990) (ΜΕΘ) Monso και συν. 29 PSB 51.7% 10 2 3-2 - - (1995) (εξωτερικοί) Soler και συν. 50 PSB, BAL, 56% 11 4 4-9 6 - (1998) (ΜΕΘ) TA Pela και συν. 40 PSB 52.5% 1 2 10 1-1 7 (1998) (εξωτερικοί)
Μικροβιολογικά στοιχεία των ασθενών με ΧΑΠ κατά τις παροξύνσεις και τις περιόδους ηρεμίας Gump DW et al, 1976 παροξύνσεις υφέσεις Αριθμός θετ. (%) Αριθμός θετ. (%) Καλλιέργειες ιών 116 38 (32) 4034 35 (0.9) Καλλιέργειες μικροβίων S. pneumoniae 86 32 (37) 1267 419 (33) H. influenzae 86 49 (57) 1267 759 (60) S. aureus 86 12 (14) 1267 232 (18) Candida spp. 86 25 (29) 1267 232 (18) Gram (+) βακτηρίδια 86 25 (29) 1267 598 (47) Ποσοτικές Καλλιέργειες S. pneumoniae >/= 10 6 83 21 (25) 1240 228 (18)
Οι μεταβολές στην κατάσταση φλεγμονής από τη σταθερή κατάσταση στην παρόξυνση της ΧΑΠ Bathoorn E, et al. Int J COPD 2009
Η συγκέντρωση των παθογόνων μικροβίων στις παροξύνσεις και την περίοδο ηρεμίας της ΧΑΠ Monso E et al, 1995
ΟρόλοςτουΗ. influenzae στην εξέλιξη της ΧΑΠ Ο H. influenzae είναι παρών στα πτύελα του 60% των ασθενών με ΧΑΠ. Δρα συνεργικά με τον καπνό στην μείωση της βλεννοκροσσωτής κάθαρσης. Εκκρίνει διάφορα προϊόντα που βλάπτουν την κάθαρση των κροσσών, διεγείρει την παραγωγή βλέννης και μεσολαβητών της φλεγμονής (LOS), παράγει πρωτεάσες της ανοσοσφαιρίνης Α που επιδεινώνουν την τοπική άμυνα του ασθενούς. Η ανάπτυξή του διεγείρεται από την νικοτίνη. Πιθανά προκαλεί αντίδραση υπερευαισθησίας στους αεραγωγούς μέσω των αντιγόνων του.
Ενδοκυττάριος, μη-τυποποιήσιμος Haemophilus influenzae (NTHi): ένα σημαντικό παθογόνο στις παροξύνσεις της ΧΑΠ; Ανιχνεύθηκε στο 33% των ασθενών με χρόνια βρογχίτιδα και στο 87% των ασθενών με παρόξυνση Πολύ συχνά ανιχνεύονται διαφορετικά στελέχη NTHi στον ίδιο ασθενή Ο NTHi δεν απαντάται στα υγιή άτομα (0%) Οι συγγραφείς υποθέτουν πως ο NTHi συμμετέχει στην παθογένεια των παροξύνσεων της ΧΑΠ Bandi V, et al. AJRCCM 2001
ΗσημασίατηςMoraxella catarrhalis στις παροξύνσεις της ΧΑΠ Murphy TF, Parameswaran GI. Clin Inect Dis 2009 Aebi C. Adv Exp Med Biol 2011 Προκαλεί το 10% των παροξύνσεων (ή 2-4 εκατομμύρια παροξύνσεις ετησίως στις ΗΠΑ) Η παρουσία της στα πτύελα δεν σημαίνει κατ ανάγκη παρόξυνση Η M. catarrhalis αποικίζει τους αεραγωγούς στο 2.5-10% των ασθενών με ΧΑΠ σε σταθερή κατάσταση H έκθεση στο ψύχος αυξάνει την επιθηλιακή της προσκόλληση και αυξάνει την παραγωγή τον προ-φλεγμονωδών κυτταροκινών Στο 50% των ασθενών που εμφανίζουν παρόξυνση αναπτύσσεται παρόξυνση Η εμφάνιση νέου στελέχους της M. catarrhalis στα πτύελα προκαλεί ανοσιακή απάντηση και άνοδο των δεικτών φλεγμονής Η κάθαρση του στελέχους από το αναπνευστικό συνοδεύεται από προστασία για το συγκεκριμένο στέλεχος Τελικά, θεωρείται ως το δεύτερο κατά σειρά συχνότητας (μετά τον H. influenzae) αίτιο των εξάρσεων της ΧΑΠ
H συχνότητα των παροξύνσεων της ΧΑΠ (εμφάνιση νέου μικροβιακού στελέχους και κλινικά σημεία παρόξυνσης) και ο αριθμός των θετικών καλλιεργειών στο ίδιο χρονικό διάστημα Murphy TF, Parameswaran GI. Clin Inect Dis 2009
Παγκόσμια κατανομή της αντοχής του S. pneumoniae στα αντιβιοτικά 1977: 1 η αναφορά αντοχής στη penicillin στη Ν. Αφρική 1 2003: Πολλές χώρες αναφέρουν πρόβλημα αντοχής υψηλού επιπέδου 2 SWE CAN USA MEX GTM COL ECU VEN BRA IRE BEL UK FRA NLD GER CHE CZE AUS POL HUN RUS PER ARG ESP ITA TUR GRE 10 24% <10% 25 39% 40% 1 Walsh. ASM Press, 2003; ch10:143-158; 2 Study HMR3647A/V001 data on file (advance press Farrell)
Παραγωγή β-λακταμασών H. influenzae M. catarrhalis 42% Στελέχη β-λακταμάση + 98% Jacobs et al. Antimicrob Agents Chemo 1999;43:1901; Jacobs et al. Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1999; Abstract C-61
H σημασία της έγκαιρης χορήγησης αντιβιοτικών στις παροξύνσεις της ΧΑΠ: Αναδρομική μελέτη σε 84,621 ασθενείς Rothberg MB, et al. JAMA 2010
Am J Resp Crit Care Med 2010 - Η προσθήκη αντιβιοτικών στα στη συστηματική χορήγηση κορτικοστεροειδών έχει περιορισμένη και βραχύβια επίδραση στην κλινική έκβαση και τα συμπτώματα. - Δεν φαίνεται να ασκεί επίδραση στην πνευμονική λειτουργία και τη συστηματική φλεγμονή
Προϋποθέσεις για την άσκηση της δράσης των αντιμικροβιακών 1. Το αντιμικροβιακό πρέπει να φθάσει στον τόπο της δράσης του και να καταλάβει τις ειδικές θέσεις σύνδεσης στο μικροβιακό κύτταρο 2. Το αντιμικροβιακό πρέπει να καταλάβει τον επαρκή αριθμότωνενεργώνθέσεωνσύνδεσης 3. Το αντιμικροβιακό πρέπει να παραμείνει συνδεδεμένο στην ειδική θέση για μια κρίσιμη χρονική περίοδο κατά την οποία το μικροβιακό κύτταρο θα απαιτήσει να κάνει χρήση του μηχανισμού εκείνου όπου το φάρμακο έχει παρεμβληθεί Nightingale CH & Murikava T. Antimicrobial agents in theory and clinical practice, 2002
Επίπεδα των αντιβιοτικών στα κυψελιδικά μακροφάγα (ΑΜ) β- Λακτάμες: διεισδύουν αλλά δεν συγκεντρώνονται Αμινογλυκοσίδες: βραδεία ενεργή πρόσληψη Μακρολίδια-κινολόνες-κετολίδες: υψηλή συγκέντρωση σε σχέση με τα επίπεδα του πλάσματος, π.χ.: αζιθρομυκίνη: Χ 23 κλαριθρομυκίνη: Χ 70 λεβοφλοξασίνη: Χ 8 μοξιφλοξασίνη: Χ 50 τελιθρομυκίνη: Χ 41 Η ενδοκυττάρια θέση της συγκέντρωσης ίσως έχει θεραπευτική σημασία Τα επίπεδα των μακρολιδίων - κετολιδών στα φαγοκύτταρα ίσως απεικονίζουν τα πραγματικά θεραπευτικά επίπεδα αυτών των αντιβιοτικών
Επίπεδα αντιβιοτικών στο υγρό των κυψελίδων (ELF) Μεθοδολογικά προβλήματα με την μέτρησή τους β-λακτάμες: 12-50% τωνεπιπέδωνπλάσματος Κλαριθρομυκίνη αζιθρομυκίνη: 5.7 και 7 φορές ανώτερα από τα επίπεδα του πλάσματος αντίστοιχα Κινολόνες: συγκέντρωση ανώτερη από εκείνη του βρογχικού βλεννογόνου Αμινογλυκοσίδες: φτωχή διείσδυση Τελιθρομυκίνη: 8 φορές ανώτερα από τα επίπεδα του πλάσματος
Επίπεδα αντιβιοτικών στις βρογχικές εκκρίσεις (BS) Πενικιλίνες - κεφαλοσπορίνες: επιτυγχάνουν οριακές συγκεντρώσεις αλλά υπάρχουν διαφορές Η συνεχής έγχυσή τους δεν αυξάνει την συγκέντρωση Κινολόνες: 0.8-4.0 φορές ανώτερα από τα επίπεδα του πλάσματος Αμινογλυκοσίδες: φτωχή διείσδυση. Βελτίωση μετά από εφ άπαξ χορήγηση; Τετρακυκλίνες: 50-60% των επιπέδων του πλάσματος Μακρολίδια-κετολίδες: 5-500% των επιπέδων του πλάσματος Τα αντιβιοτικά στις BS δέχονται την επίδραση διαφόρων τοπικών ενζύμων (μεταβολισμός) Η εξέλιξη της φλεγμονής μεταβάλει τον βαθμό διείσδυσης
Ταξινόμηση της βρογχίτιδας και θεραπευτικές οδηγίες Κατ/ρία Βασική Προσδιορισμός και παράγοντες Θεραπεία κατάσταση κινδύνου Ι Οξεία τραχειο- Οξέα επεισόδια βήχα και με παραγωγή Καμία βρογχίτις πτυέλων ΙΙ Απλή χρόνια Εξάρσεις σε ασθενείς με χρόνια βρογχίτιδα Αμοξικιλίνη βρογχίτις - Αυξημένη δύσπνοια (+/- κλαβουλανικό) - Αυξημένη παραγωγή πτυέλων ή - Αυξημένη πυώδης σύσταση τετρακυκλίνη ΙΙΙ Επιπεπλεγμένη Όπως στην κατηγορία ΙΙ συν ένας ή περισ- Φθοριοκινολόνη χρόνια σότεροι παράγοντες κινδύνου ή β-λακτάμη σε βρογχίτις - Συχνές παροξύνσεις (>4 τους τελευταίους 12 μήνες) συνδυασμό - Συνυπάρχουσα νόσος με αναστολέα - Ηλικία > 65 ετών β-λακταμασών - Ιστορικό χρόνιας βρογχίτιδας > 10 χρόνια IV Χρόνια βρογχική Όπως στην ομάδα ΙΙΙ συν τη συνεχή παραγωγή Σιπροφλοξασίνη πυόρροια πυωδών πτυέλων (per os) (βρογχεκτασίες) Ball και συν. 2000
Ένας αλγόριθμος για την αντιμικροβιακή θεραπεία των παροξύνσεων της ΧΑΠ Sethi S, Murphy TF. Infect Dis Clin N Am, 2004 παρόξυνση Ήπια Μέτρια ή σοβαρή 1 από τα συμπτώματα: τουλάχιστον 2 από τα συμπτώματα: Αυξημένη δύσπνοια Αυξημένη δύσπνοια Αυξημένος όγκος πτυέλων Αυξημένος όγκος πτυέλων Αυξημένη πυώδης σύσταση Αυξημένη πυώδης σύσταση Όχι αντιβιοτικά Απλή ΧΑΠ Επιπεπλεγμένη ΧΑΠ
Ένας αλγόριθμος για την αντιμικροβιακή θεραπεία των παροξύνσεων της ΧΑΠ Sethi S, Murphy TF. Infect Dis Clin N Am, 2004 Όχι αντιβιοτικά Απλή ΧΑΠ Επιπεπλεγμένη ΧΑΠ νεώτερα μακρολίδια φθοριοκινολόνες (αζιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη) (μοξιφλοξασίνη κετολίδες (τελιθρομυκίνη) λεβοφλοξασίνη) κεφαλοσπορίνες (κεφουροξίμη, κεφποδοξίμη, κεφδιτορένη) δοξικυκλίνη αμοξυκιλίνη / κλαβ. Αν κίνδυνος Pseudomonas σιπροφλοξασίνη + καλλιέργειες Κλινική επιδείνωση ή ανεπαρκής ανταπόκριση σε 72 h Επανεκτίμηση. Καλλιέργειες πτυέλων
Η σημασία του χρωματισμού των πτυέλων στην αναγνώριση του αποικισμού στη ΧΑΠ (I) Miravitlles M, et al. Respiratory Research 2010
Η σημασία του χρωματισμού των πτυέλων στην αναγνώριση του αποικισμού στη ΧΑΠ (II) Υπάρχει πολύ χαμηλή συσχέτιση του χρώματος των πτυέλων με το μικροβιακό φορτίο Η διαφορά μεταξύ πυωδών και βλεννωδών πτυέλων δεν μπορεί να καθορίσει τους ασθενείς που θα ωφεληθούν από τη χορήγηση αντιβιοτικών Brusse Keizer MG, et al. Respir Med 2009 H αυτο-αξιολόγηση του χρώματος των πτυέλων από τους ασθενείς δεν είναι αξιόπιστη Το χρώμα θα πρέπει να αξιολογείται από τον εξεταστή Daniels JM, et al. Clin Microbiol Infect 2010
Μακρολίδες ή φθοριοκινολόνες; Αναδρομική μελέτη σε 19,608 ασθενείς 6,139 (31%) έλαβαν μακρολίδη και 13,469 (69%) κινολόνη Οι ασθενείς με μακρολίδη εμφάνισαν μικρότερο κίνδυνο θεραπευτικής αποτυχίας (6.8 vs. 8.1%) Πρόβλημα προσαρμογής δεδομένων; Δεν υπήρξε διαφορά στη διάρκεια νοσηλείας Η διάρροια ήταν συχνότερη στις κινολόνες
O ρόλος του NIV στις παροξύνσεις της ΧΑΠ Ο NIV μείωσε την ανάγκη για διασωλήνωση (13.5 vs. 34%) και τη διάρκεια νοσηλείας στις παροξύνσεις της ΧΑΠ Carrera M, et al. J Crit Care 2009 Μόνο 4% όσων έλαβαν NIV και απεβίωσαν υπεβλήθησαν και σε μηχανικό αερισμό. Ορισμένοι ασθενείς δεν έλαβαν NIV με τα κατάλληλα κριτήρια ενώ άλλοι που θα έπρεπε, δεν υποβλήθηκαν Οι οξεωτικοί ασθενείς με NIV είχαν μεγαλύτερη θνητότητα σε σχέση με όσους αντιμετωπίσθηκαν χωρίς NIV Roberts CM, et al. Thorax 2011
Αξιολόγηση του NIV στις παροξύνσεις της ΧΑΠ: Αποτελέσματα μιας προοπτικής μελέτης σε 233 νοσοκομεία Περιλαμβάνονται στοιχεία από 7,529 ασθενείς (UK) Οι ασθενείς με NIV είχαν: - συχνότερες εισαγωγές και επισκέψεις σε πνευμονολόγο - βαρύτερη νόσο, υποξυγοναιμία και υπερκαπνία - μεγαλύτερο χρόνο νοσηλείας - μεγαλύτερη θνητότητα εντός νοσοκομείου - συχνότερα πνευμονία και περιφερικά οιδήματα Τα νοσοκομεία που χρησιμοποιούσαν λιγότερο NIV είχαν τα ίδια ποσοστά θνητότητας με εκείνα που χρησιμοποιούσαν περισσότερο Η μελέτη δεν διαπίστωσε όφελος από τον NIV σε σύγκριση με την «παραδοσιακή» αντιμετώπιση Στα πιθανά αίτια περιλαμβάνεται η κακή επιλογή των ασθενών για NIV
Παράγοντες κινδύνου για επανεισαγωγή στο νοσοκομείο λόγω παρόξυνσης της ΧΑΠ Bahadori K, et al. Can Resp J 2009
Respiratory Research 2010 Μείωση των εξάρσεων κατά 20-25% και κατά 45% στους ασθενείς με βλεννοπυώδη απόχρεμψη 400 mg Moxifloxaxin PO για 5 ημέρες. Επανάληψη κάθε 8 εβδομάδες μέχρι τη συμπλήρωση 6 κύκλων