ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ
. Η μείωση των επιπέδων της γλυκόζης του πλάσματος κάτω από 2 με 3 mm (υπογλυκαιμία) ακόμη και για μικρή περίοδο μπορεί να προκαλέσει σύγχυση, σπασμούς και κώμα. Σοβαρή υπεργλυκαιμία (30-40 mm) προκαλεί οσμωτική διούρηση και μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρή αφυδάτωση, υπόταση και σε κυκλοφορική καταπληξία
Ινσουλίνη Χρόνος ημιζωής στην κυκλοφορία 3-5min Περίπου το 50% της ινσουλίνης απομακρύνεται σε μια και μόνη διέλευση από το ήπαρ Καταβολίζεται κυρίως από ινσουλινάσες στο ήπαρ, τους νεφρούς,και τον πλακούντα Σε φυσιολογικούς ενήλικες εκκρίνονται περίπου 40-50 μονάδες ινσουλίνης ημερησίως Η βασική συγκέντρωση της ινσουλίνης στο αίμα νήστεων ανθρώπων έχει μέση τιμή 10mU/ml (0.4ng/ml ή 61pmol/L) Σε υγιή άτομα μετά από ένα τυποποιημένο γεύμα, η ινσουλίνη σπανίως ξεπερνά τις 100mU/ml
Η προϊνσουλίνη που διαφεύγει τη διάσπαση -περίπου 3-5% της ανοσοαντιδρώσας ινσουλίνης που εκκρίνεται από το πάγκρεας είναι στην πραγματικότητα προϊνσουλίνη -δεν αποδομείται στο ήπαρ -χρόνος ημιζωής (Τ//2 ): 3-4 φορές μεγαλύτερος από αυτό της ινσουλίνης -λόγω του μεγάλου Τ/2 συσσωρεύεται στο αίμα με αποτέλεσμα να αντιπροσωπεύει το 12-20 % της ανοσοαντιδρώσας ινσουλίνης στο αίμα -έχει περίπου το 7-8 % της βιολογικής δραστικότητας της ινσουλίνης
Πεπτίδιο C Δεν έχει γνωστή βιολογική δραστικότητα Εκκρίνεται σε ισομοριακές ποσότητες με την ινσουλίνη Δεν απομακρύνεται από το ήπαρ Κυρίως απομακρύνεται από τους νεφρούς Ο χρόνος ημιζωής είναι 3-4 φορές μεγαλύτερος από αυτό της ινσουλίνης
Ο αριθμός των ινσουλινικών υποδοχέων που υπάρχουν σε ένα κύτταρο καθορίζεται από την ισορροπία τριών παραγόντων 1. Τη σύνθεση των υποδοχέων 2. Την ενδοκυττάρωση των υποδοχέων που ακολουθείται από ανακύκλωση των υποδοχέων 3. Την ενδοκυττάρωση των υποδοχέων που ακολουθείται από αποδόμηση των υποδοχέων
Περάτωση του σήματος μεταγωγής της ινσουλίνης/ir Η ινσουλίνη επάγει τη μειορύθμιση των της υποδοχέων της με τη διαδικασία της ενδοκυττάρωσης των υποδοχέων και αποικοδομητικών οδών Υπάρχουν μερικές πρωτεϊνικές κινάσες που ενεργοποιούνται από την ινσουλίνη και οι οποίες στη συνέχεια αδρανοποιούν τις πρωτεΐνες IR και IRS Έχουμε ενεργοποίηση μιας οικογένειας πρωτεϊνών του κατασταλτικού συστήματος μεταβίβασης σήματος κυτταροκινών το οποίο ελαττώνει την δραστικότητα ή τα επίπεδα ή αμφότερα των IR και IRS πρωτεϊνών
Διαταραχές των υποδοχέων ινσουλίνης σε συγκέντρωση, συγγένεια ή και τα δυο θα επηρεάσουν την ινσουλινική δράση
Υψηλά επίπεδα ινσουλίνης και χαμηλή σύνδεση ινσουλίνης με τον υποδοχέα της, παρατηρούνται σε παχυσαρκία και σε υψηλή πρόσληψη υδατανθράκων
Μεταβολικές επιδράσεις της ινσουλίνης Ιστοί στόχοι
Η Ινσουλίνη ρυθμίζει το μεταβολισμό των ενεργειακών πηγών τόσο σε περιόδους νηστείας σο και σε περιόδους σίτισης Σε περιόδους νηστείας (-) Ινσουλίνη Σε περιόδους σίτισης (+) Ινσουλίνη Κινητοποιούνται οι αποθήκες γλυκογόνου Γλυκόζη Κινητοποιούνται λιπίδια (από τον λιπώδη ιστό) Κετονοώματα (ήπαρ) Κινητοποιούνται αμινοξέα μυς και άλλους ιστούς) Γλυκόζη (από τους (γλυκονεογένεση στο ήπαρ) Δεν κινητοποιούνται οι ενδογενείς πηγές ενέργειας Διεγείρεται η πρόσληψη Υδατανθράκων Λιπιδίων Αμινοξέων από ειδικούς ινσουλινοευαίσθητους ιστούς
3-κινάση της φωσφατίδυλοϊνοσιτόλης
Η συγκέντρωση της ινσουλίνης στην πυλαία κυκλοφορία πριν από την απομάκρυνση της από το ήπαρ είναι 3-4 φορές μεγαλύτερη από αυτή της συστηματικής κυκλοφορίας. Το ηπατοκύτταρο εμβαπτίζεται σε σχετικά υψηλές συγκεντρώσεις ινσουλίνης και λόγω της θέσης του ανταποκρίνεται τάχιστα στις μεταβολές της ινσουλίνης του πλάσματος
Γλυκογόνο
Η ινσουλίνη προκαλεί την επιλεκτική καύση μη διακλαδισμένων αμινοξέων από το ήπαρ
Ιστοί στόχοι της Ινσουλίνης
3-κινάση της φωσφατίδυλοϊνοσιτόλης
Ιστοί στόχοι της Ινσουλίνης
3-κινάση της φωσφατίδυλοϊνοσιτόλης
HSL
HSL
Η ινσουλίνη προάγει την είσοδο του K + στα κύτταρα με αποτέλεσμα να μειώνεται η εξωκυττάρια συγκέντρωση του K + Η χορήγηση ινσουλίνης με γλυκόζη ελαττώνει σημαντικά το επίπεδο του K + και είναι αποτελεσματικά για την παροδική ανακούφιση από την υπερκαλιαιμία σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια
ΠΑΡΑΓΟΠΝΤΕΣ ΠΟΥ ΡΥΘΜΙΖΟΥΝ ΤΗΝ ΕΚΚΡΙΣΗ ΤΗΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ
διέγερση FFA GIP(γαστρικό Γλυκόζοεξαρτώμενο ανασταλτικό πεπτίδιο) ινσουλινοτρόπο Χολοκυστοκινίνη πεπτίδιο (GIP) GLP-1(γλυκαγονοειδές Γλυκαγονοειδές πεπτίδιο πεπτίδιο -1) (GLP-1)
διέγερση FFA GIP(γαστρικό Γλυκόζοεξαρτώμενο ανασταλτικό πεπτίδιο) ινσουλινοτρόπο Χολοκυστοκινίνη πεπτίδιο (GIP) GLP-1(γλυκαγονοειδές Γλυκαγονοειδές πεπτίδιο πεπτίδιο -1) (GLP-1)
ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΟΥ ΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΟΥ ΣΤΗΝ ΕΚΚΡΙΣΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ ΚΑΙ ΑΣΚΗΣΗ Ο κύριος ρόλος της α-αδρενεργικής αναστολής στην έκκριση της ινσουλίνης είναι η πρόληψη της υπογλυκαιμίας. Κατά την άσκηση ο μυϊκός ιστός χρησιμοποιεί γλυκόζη ακόμη και όταν τα επίπεδα της ινσουλίνης είναι χαμηλά. 1. Αν τα επίπεδα της ινσουλίνης ήταν αυξημένα, η είσοδος της γλυκόζης στους μύες θα ήταν ακόμη μεγαλύτερη 2. Μία αύξηση της ινσουλίνης θα ανέστελλε την λιπόλυση με αποτέλεσμα την ελάττωση των FFA τα οποία ο μυς μπορεί να χρησιμοποιήσει ως εναλλακτική πηγή ενέργειας 3. Η αύξηση της ινσουλίνης θα οδηγούσε στην αναστολή της γλυκονεογένεσης Σε περιόδους σίτισης (+) Ινσουλίνη Δεν κινητοποιούνται οι ενδογενείς πηγές ενέργειας Διεγείρεται η πρόσληψη Υδατανθράκων Λιπιδίων Αμινοξέων από ειδικούς ινσουλινοευαίσθητους ιστούς
Η μείωση των επιπέδων της γλυκόζης του πλάσματος κάτω από 2 με 3 mm (υπογλυκαιμία) ακόμη και για μικρή περίοδο μπορεί να προκαλέσει σύγχυση, σπασμούς και κώμα. Σοβαρή υπεργλυκαιμία (30-40 mm) προκαλεί οσμωτική διούρηση και μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρή αφυδάτωση, υπόταση και σε κυκλοφορική καταπληξία.
Γλυκογόνο
Αντίσταση στην ινσουλίνη στον εγκέφαλο (σε μη διαβητικούς ασθενείς) έχει συσχετισθεί με την εξασθένηση των γνωστικών λειτουργιών στην νόσο Alzheimer
Σε μυϊκή άσκηση Χωρίς την μεσολάβηση της ινσουλίνης (Απουσία ινσουλίνης) Μύς Γλυκονεογένεσης στο ήπαρ (Απουσία ινσουλίνης) Γλυκόζη ATP FFA Λιπώδης ιστός (Απουσία ινσουλίνης) FFA
ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΟΥ ΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΟΥ ΣΤΗΝ ΕΚΚΡΙΣΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ ΚΑΙ ΑΣΚΗΣΗ Ο κύριος ρόλος της α-αδρενεργικής αναστολής στην έκκριση της ινσουλίνης είναι η πρόληψη της υπογλυκαιμίας. Κατά την άσκηση ο μυϊκός ιστός χρησιμοποιεί γλυκόζη ακόμη και όταν τα επίπεδα της ινσουλίνης είναι χαμηλά. 1. Αν τα επίπεδα της ινσουλίνης ήταν αυξημένα, η είσοδος της γλυκόζης στους μύες θα ήταν ακόμη μεγαλύτερη 2. Μία αύξηση της ινσουλίνης θα ανέστελλε την λιπόλυση με αποτέλεσμα την ελάττωση των FFA τα οποία ο μυς μπορεί να χρησιμοποιήσει ως εναλλακτική πηγή ενέργειας 3. Η αύξηση της ινσουλίνης θα οδηγούσε στην αναστολή της γλυκονεογένεσης Σε περιόδους σίτισης (+) Ινσουλίνη Δεν κινητοποιούνται οι ενδογενείς πηγές ενέργειας Διεγείρεται η πρόσληψη Υδατανθράκων Λιπιδίων Αμινοξέων από ειδικούς ινσουλινοευαίσθητους ιστούς
ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ Διαβήτης τύπου Ι Διαβήτης τύπου ΙΙ
Σε διαβήτη Ενδοκυττάρια [G] Η κύρια πηγή ενέργειας για τις κυτταρικές διεργασίες Αυξημένη κατανάλωση πρωτεϊνών Αυξημένη κατανάλωση λίπους
Επιδράσεις της υπεργλυκαιμίας Σε υπεργλυκαιμία μπορεί να προκληθούν συμπτώματα από την πολύ μεγάλη αύξηση της ωσμωγραμομοριακότητας του πλάσματος Σε υπεργλυκαιμία όταν δεν επαρκεί η νεφρική χωρητικότητα για επαναρρόφηση [G] έχουμε γλυκοζουρία Υπερωσμωτικό κώμα -Αφυδάτωση -Απώλεια μεγάλης ποσότητας νερού [ωσμωτική διούρηση] -Πολυδιψία
Μεταβολισμός των Λιπιδίων στον Διαβήτη Σε απουσία ινσουλίνης δεν ενεργοποιείται η λιποπρωτεϊνική λιπάση Σε απουσία ινσουλίνης ενεργοποιείται η ορμονοευαίσθητη λιποπρωτεϊνική λιπάση Συνεπώς δεν απομακρύνονται τα χυλομικρά και τα τριγλυκερίδια από την κυκλοφορία Συνεπώς παρατηρείται αύξηση των λιπαρών οξέων στο πλάσμα Η περίσσεια λιπαρών οξέων σε έλλειψη ινσουλίνης προάγει τη μετατροπή από το ήπαρ ελεύθερων λιπαρών οξέων σε χοληστερόλη και φωσφολιπίδια που μαζί με τα τριγλυκερίδια που σχηματίζονται συγχρόνως στο ήπαρ, αποδίδονται στο αίμα με τις λιποπρωτεΐνες
Φυσιολογικά το 50% της [G] καίγεται σε CO 2 και H 2 O, 5% μετατρέπεται σε γλυκογόνο και 30-40% μετατρέπεται σε λίπος στις αποθήκες του λίπους Στο διαβήτη το 5% της [G] μετατρέπεται σε λίπος Σε διαβήτη δεν έχουμε την ανασταλτική δράση στην HSL με αποτέλεσμα λιπόλυση Αύξηση των λιπαρών οξέων στο πλάσμα Στο ήπαρ και σε άλλους ιστούς τα λιπαρά οξέα καταβολίζονται σε ακετυλο-coa Ένα μέρος του ακετυλο-coa καίγεται σε CO 2 και H 2 O Η μετατροπή του ακετυλο- CoA σε μαλονυλο-coa και το σχηματισμό λιπαρών οξέων έχει περιοριστεί Επιταχύνονται από τη γλυκαγόνη Σε υπερβολική ποσότητα ακέτυλο-coa, μετατρέπεται σε κετονοσώματα
Μεταβολισμός των πρωτεϊνών στον Διαβήτη Μειωμένη πρωτεϊνoσύνθεση Αυξημένη μετατροπή των αμινοξέων σε [G] {νεογλυκογένεση} Αυξημένος καταβολισμός των αμινοξέων σε CO 2 και H 2 O Απώλεια πρωτεϊνών Φτωχή αντίσταση στις λοιμώξεις
Διαβήτης Ανεπάρκεια χρήσης [G] Ανεπάρκεια ινσουλίνης, λεπτίνης Υπερφαγία
Ακετοξικό β-υδρόξυβουτιρικό
Διαβήτης τύπου ΙΙ
Οι κυριότερες αιτίες που συμβάλουν στην ανάπτυξη αντίστασης στην Ινσουλίνη σε παχύσαρκα άτομα.
Ο αριθμός των ινσουλινικών υποδοχέων που υπάρχουν σε ένα κύτταρο καθορίζεται από την ισορροπία τριών παραγόντων 1. Τη σύνθεση των υποδοχέων 2. Την ενδοκυττάρωση των υποδοχέων που ακολουθείται από ανακύκλωση των υποδοχέων 3. Την ενδοκυττάρωση των υποδοχέων που ακολουθείται από αποδόμηση των υποδοχέων
Τα κύτταρα των ασθενών με διαβήτη τύπου ΙΙ έχουν λιγότερους ινσουλινικούς υποδοχείς ανά μονάδα επιφανείας συγκριτικά με τα λιποκύτταρα φυσιολογικών ατόμων Οι κύριες συνέπειες στους διαβητικούς τύπου ΙΙ δεν οφείλονται τόσο στην μείωση των ινσουλινικών υποδοχέων αλλά σε διαταραχή στη μεταβίβαση σήματος μετά των υποδοχέα
Μειωμένη ικανότητα της ινσουλίνης να καταστείλει την ηπατική παραγωγή γλυκόζης Αυτό πιθανόν να οφείλεται στην λιποτοξικότητα (λιπώδες ήπαρ ή λιπώδης εκφύλιση). Στον TNF-a που παράγεται από το σπλαχνικό λίπος και ο οποίος ανταγωνίζεται τις σηματοδοτικές πορείες της ινσουλίνης. Τα TG στον λιπώδη ιστό έχουν ένα υψηλό ρυθμό ανακύκλωσης (πιθανόν λόγω της συμπαθητικής νεύρωσης). Συνεπώς το ήπαρ είναι εκτεθειμένο σε υψηλές συγκεντρώσεις FFAs τα οποία επιτείνουν ακόμη περισσότερο την λιποτοξικότητα
Στους γραμμωτούς μύες παρατηρείται μειωμένη ικανότητα της ινσουλίνης να αυξήσει τους GLUT-4. Η λήψη μεγάλων γευμάτων έχει ως αποτέλεσμα την υπερινσουλιναιμία. Αρχικά αυτό οδηγεί στην αυξημένη πρόσληψη γλυκόζης από τα μυϊκά κύτταρα. Η πλεονάζουσα ποσότητα της γλυκόζης θα μετατραπεί σε FFA και TG όπως συμβαίνει και στο ήπαρ. Παραπροϊόντα της λιπογένεσης όπως η διακυλογλυκερόλη και τα κηραμίδια συσσωρεύονται και διεγείρουν σηματοδοτικές πορείες οι οποίες ανταγωνίζονται την σηματοδότηση στο επίπεδο των IR και IRS. Συνεπώς η αντίσταση στην Ινσουλίνη στους σκελετικούς μύες στα παχύσαρκα άτομα πιθανόν να οφείλεται σε λιποτοξικότητα.
Αδυναμία της Ινσουλίνης να διεγείρει την LPL και να καταστείλει την HSL. [Υπάρχουν ενδείξεις ότι πιθανόν να οφείλεται στην παρακρινή δράση του TNF-a ο οποίος σχηματίζεται στον σπλαχνικό λίπος].
Τα διαβητικά άτομα είναι επιρρεπή στις λοιμώξεις Σε υπεργλυκαιμία επηρεάζεται η λειτουργία των μακροφάγων, μονοκυττάρων και ουδετερόφιλων. Παρατηρούνται διαταραχές στην προσκόλληση, χημειοταξία, οψωνινοποίηση, πέψη και ενδοκυττάρια φόνευση των μικροβίων. Η χυμική ανοσία δεν επηρεάζεται. Η κυτταρική ανοσιακή απάντηση είναι μικρότερη σε κάποια μικροβιακά στελέχη. Λόγω αγγειοπάθειας και νευροπάθειας παρατηρούνται εξελκώσεις οι οποίες αποτελούν πύλες εισόδου μικροβίων. Λόγω νευροπάθειας δεν αδειάζει η κύστη. Το γεγονός αυτό, σε συνδυασμό με τις αυξημένες συγκεντρώσεις γλυκόζης στα ούρα, ευνοεί την ανάπτυξη μικροοργανισμών στην κύστη.
ΓΛΥΚΑΓΟΝΗ
Δράσεις της Γλυκαγόνης 1. Αυξάνει την αποικοδόμηση του γλυκογόνου 2. Αυξάνει την γλυκονεογένεση 3. Διεγείρει την σύνθεση κετονών Αναστέλλει: 4. την γλυκόλυση 5. την σύνθεση γλυκογόνου 6. την αποθήκευση λιπών
Σχηματισμός κετονικών σωμάτων Αν ο ρυθμός μεταφοράς των λιπαρών οξέων στα μιτοχόνδρια υπερβεί την ανάγκη του ήπατος για την φωσφορυλίωση του ADP, τα λιπαρά οξέα θα οξειδωθούν μόνο μερικώς και θα έχουμε τον σχηματισμό των κετοξέων (ή κετονικά σώματα) β- υδρόξυβουτυρικού οξέος και ακετοξεϊκού οξέος
Σε νηστεία η μείωση της ινσουλίνης και η αύξηση της γλυκαγόνης προωθεί την κετογένεση
Οι σπουδαιότεροι παράγοντες που διεγείρουν την έκκριση της γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα των νησιδίων του Langerhans 1. Χαμηλή συγκέντρωση γλυκόζης στο πλάσμα 2. Αυξημένη συγκέντρωση αμινοξέων στο πλάσμα 3. Διέγερση της Συμπαθητικής Μοίρας του ΑΝΣ
Τα αμινοξέα διεγείρουν την έκκριση και της ινσουλίνης και της γλυκαγόνης Μετά από λήψη ενός γεύματος πλούσιου σε πρωτεΐνες, τα αμινοξέα που απορροφούνται, διεγείρουν την έκκριση της ινσουλίνης, η οποία αναστέλλει την ηπατική παραγωγή γλυκόζης και προάγει την αποθήκευση της γλυκόζης από το ήπαρ και τους μύες. Αν στο γεύμα δεν υπάρχουν υδατάνθρακες, η εκκρινόμενη ινσουλίνη θα μπορούσε να προκαλέσει υπογλυκαιμία. Η γλυκαγόνη που εκκρίνεται σε απάντηση του πρωτεϊνικού γεύματος ισορροπεί τη δράση της ινσουλίνης στο ήπαρ και έτσι διατηρεί την παραγωγή γλυκόζης και αποφεύγεται η υπογλυκαιμία.
Αντισταθμιστικοί Μηχανισμοί της υπογλυκαιμίας Ένας σημαντικός αντισταθμιστικός μηχανισμός της υπογλυκαιμίας είναι η διακοπή της έκκρισης της ινσουλίνης. Η αναστολή ολοκληρώνεται σε επίπεδο G της τάξης των 80mg/dl 24-10 Επίσης η υπογλυκαιμία πυροδοτεί την αυξημένη έκκριση τουλάχιστον τεσσάρων αντιρυθμιστικών πρωτεϊνών: της γλυκαγόνης, της επινεφρίνης, της αυξητικής και της κορτιζόλης
Κατά τη μεταπορροφητική κατάσταση το ήπαρ εκτίθεται σε μια αυξημένη αναλογία: γλυκαγόνης/ινσουλίνης -λόγω των μειωμένων επιπέδων των θρεπτικών συστατικών έχουμε χαμηλότερα επίπεδα έκκρισης της ινσουλίνης -η ελάττωση της ινσουλίνης μετριάζει την αναστολή της έκκρισης της γλυκαγόνης
Επιδράσεις της αυξημένης αναλογίας γλυκαγόνης /ινσουλίνης στον ηπατικό μεταβολισμό Η γλυκογονόλυση υπερβαίνει τη σύνθεση γλυκογόνου, με αποτέλεσμα την έξοδο γλυκόζης για περίπου 12h 38-22 Berne Levy
Επιδράσεις της αυξημένης αναλογίας γλυκαγόνης /ινσουλίνης στον ηπατικό μεταβολισμό Καθώς το γλυκογόνο του ήπατος μειώνεται, η αντίδραση στο ήπαρ μετατοπίζεται προς γλυκονεογένεση, για τη διατήρηση των επιπέδων γλυκόζης του αίματος. 38-22 Berne Levy Η γλυκονεογένεση γίνεται η κύρια οδός της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης για ημέρες κατά τη διάρκεια μιας παρατεταμένης ασιτίας
Υπόστρωμα για τη γλυκονεογένεση (γαλακτικό, ΑΑ, γλυκερόλη) 38.22 Η στέρηση ινσουλίνης σε συνδυασμό με τα ανυψωμένα επίπεδα των κατεχολαμινών επινεφρίνης και νορεπινεφρίνης προάγει την απελευθέρωση των γλυκονεογενετικών υποστρωμάτων κυρίως από τους σκελετικούς μύες και το λιπώδη ιστό. Η γλυκαγόνη δεν δρα σε αυτούς τους ιστούς.