ΚΛΙΝΙΚΗ ΚΑΙ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΑΣΘΕΝΟΥΣ ΜΕ ΗΩΣΙΝΟΦΙΛΙΑ

ΚΛΙΝΙΚΗ ΚΑΙ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΑΣΘΕΝΟΥΣ ΜΕ ΗΩΣΙΝΟΦΙΛΙΑ Ρηγάτου Ευθυμία Παιδίατρος, Επιμελήτρια Α ΕΣΥ, Τμήμα Παιδιατρικής Αιματολογίας- Ογκολογίας, Γ. Ν. Παίδων Η Αγία Σοφία Ως Ηωσινοφιλία ορίζεται η αύξηση του αριθμού των ηωσινοφίλων στο αίμα πάνω από το όριο των 500/mm 3.Χαρακτηρίζεται ως: ήπια, όταν ο αριθμός τους κυμαίνεται από 500-1500/mm 3, μέτρια με αριθμό ηωσινοφίλων 1500-5000/mm 3 και σοβαρή όταν ο αριθμός τους υπερβαίνει τα 5000/mm 3. Ταξινομείται σε: ΑΝΤΙΔΡΑΣΤΙΚΗ ΗΩΣΙΝΟΦΙΛΙΑ: Πρόκειται για μη κλωνική αύξηση ηωσινοφίλων λόγω της δράσης κυτταροκινών (IL-5, κυρίως, αλλά και IL-3, IL-4) που παράγονται κυρίως από τα Τ βοηθητικά κύτταρα (1 και 2). Κύρια αίτια: Αλλεργία (80% περιπτώσεων αντιδραστικής ηωσινοφιλίας), Λοιμώξεις: Παράσιτα ( τοξοκάρα, στρογγυλοειδίαση, σχιστοσωμίαση, φιλαρίαση) HIV, ανάρρωση από βακτηριακή λοίμωξη, χρόνιες λοιμώξεις, Ανοσοανεπάρκειες (Wiskott Aldrich, Υπερ IgE, Υπερ IgM, έλλειψη IgA), Πνευμονικά Νοσήματα (Churg Strauss, Αλλεργική βρογχοπνευμονική ασπεργίλλωση, σ. Loeffler), Γαστρεντερικές νόσοι (ΙΦΝΕ, Ηωσινοφιλική οισοφαγίτις, κοιλιοκάκη), Φάρμακα (κυρίως: αντιβιοτικά, σουλφοναμίδες, αντιρευματικά, αντιεπιληπτικά, αλλοπουρινόλη), Κακοήθειες (όγκοι συμπαγών οργάνων, Λέμφωματα Hodgkin και non Hodgkin, Οξεία Β- Λεμφοβλαστική λευχαιμία t(5;14 ),Τ λευχαιμία/λέμφωμα) Ενδοκρινολογικά νοσήματα (νόσος Addison), Νοσήματα συνδετικού ιστού (σαρκοείδωση, κοκκιωμάτωση Wegener, νεανική ρευματοειδής αρθρίτις, σύνδρομο Sjogren), Αυτόνομος κλωνικός ή μη πολλαπλασιασμός των Τ λεμφοκυττάρων. ΚΛΩΝΙΚΗ ΗΩΣΙΝΟΦΙΛΙΑ: Προκαλείται από αυτόνομο κλωνικό πολλαπλασιασμό των ηωσινοφίλων. Τα νοσήματα που εντάσσονται στην κατηγορία αυτή είναι νεοπλάσματα όπου τα ηωσινόφιλα είναι μέρος κακοήθους κλώνου: Οξεία Μυελογενής Λευχαιμία με ηωσινοφιλία και t(16;16), Οξεία Μυελογενής Λευχαιμία t(8;21), Xρόνια Μυελογενής Λευχαιμία BCR/ABL (+), Μυελοειδή νεοπλάσματα που σχετίζονται με Ηωσινοφιλία και αναδιάταξη PDGFRA, PDGFRB και FGR1, Χρόνια ηωσινοφιλική λευχαιμία- μη αλλιώς καθοριζόμενη, Μαστοκύτωση, Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα, Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα/ Μυελουπερπλαστικά σύνδρομα. ΙΔΙΟΠΑΘΕΣ ΥΠΕΡΗΩΣΙΝΟΦΙΛΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ: Παραμένει διάγνωση αποκλεισμού αν η αιτία της επιμένουσας ηωσινοφιλίας (>1500/mm 3 ) με προσβολή οργάνων δεν μπορεί να καθορισθεί. Iστορικά διακρίνονται δύο κύριοι υπότυποι του: Μυελουπερπλαστικός και Λεμφουπερπλαστικός. Όταν δεν υπάρχει προσβολή οργάνων χαρακτηρίζεται ως ιδιοπαθής υπερηωσινοφιλία. Η σωστή ταξινόμηση της ηωσινοφιλίας είναι κριτικής σημασίας για να δοθεί κατάλληλη θεραπεία. ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΟΒΟΛΗ: Δεν υπάρχει σαφής συσχέτιση μεταξύ του βαθμού της ηωσινοφιλίας και του κινδύνου για βλάβη οργάνου. Οι κλινικές εκδηλώσεις της ηωσινοφιλίας ποικίλλουν. Σε παιδιά με αντιδραστική ηωσινοφιλία μπορεί να προεξάρχουν τα συμπτώματα της αρχικής νόσου. Σε ασθενείς με κλωνικά αιματολογικά νοσήματα η κλινική εικόνα είναι πολύ ετερογενής ενώ ορισμένοι ασθενείς είναι ασυμπτωματικοί. Τα περισσότερα οργανικά συμπτώματα οφείλονται στη δράση των ηωσινοφίλων λόγω του περιεχομένου των κοκκίων τους 1

{κυτταροκίνες (IL2,IL6, ΤΝFα), κυτταροτοξικές ουσίες (MBP, ECP, EPO, EPN, β γλυκουρονιδάση), υδρολυτικά ένζυμα (όξινη σουλφατάση, αρυλσουλφατάση) και καταλάσες}.ωστόσο η συχνότητα προσβολής των οργάνων δεν μπορεί να καταγραφεί λόγω του μικρού αριθμού ασθενών. Σε καταστάσεις υπερηωσινοφιλίας περισσότερα από ένα όργανα μπορεί να προσβληθούν συμπεριλαμβανομένου και του μυελού των οστών στην κλωνική ηωσινοφιλία. Κυριότερες Κλινικές εκδηλώσεις υπερηωσινοφιλίας ανεξαρτήτως αιτίας: ΟΡΓΑΝΟ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΚΑΡΔΙΑ Νέκρωση μυοκαρδίου, προσβολή βαλβίδων, θρόμβωση, ίνωση(τελικό στάδιο) με κλινική προβολή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, υπερτροφία, διάταση αρρυθμίες, περικαρδιακό υγρό Νευρικό σύστημα Εγκεφαλικά αποφρακτικά επεισόδια (κυρίως αρτηριακά), παροδική ισχαιμία, εμβολικά επεισόδια ή τοπικός σχηματισμός θρόμβων, εγκεφαλοπάθεια, πάρεση ανώτερων κρανιακών νεύρων, περιφερική νευροπάθεια Δέρμα Ουρτικάρια, Αγγειοοίδημα, Κνησμός, Βλεννοδερματικά έλκη, Ερυθηματώδεις ή οζώδεις αλλοιώσεις Πνεύμονες Χρόνιος μη παραγωγικός βήχας, βρογχική υπεραντιδραστικότητα Γ.Ε.Σ Ηπατοσπληνομεγαλία, Ασκίτης, Διάρροια,Κολίτιδα, Παγκρεατίτιδα, Χολαγγειίτιδα, Ηπατίτιδα Μυοσκελετικό Αρθραλγίες(κυρίως μεγάλες αρθρώσεις), Αρθρίτιδα, Μυαλγίες Σπανιότερα προσβάλλονται: οι οφθαλμοί (μικροθρόμβοι, αρτηριίτιδα του αμφιβληστροειδούς), οι νεφροί(οξεία νεφρική ανεπάρκεια, σπειραματονεφρίτιδα). Το αιμοποιητικό σύστημα τέλος προσβάλλεται σε κάθε περίπτωση εξαιτίας της ηωσινοφιλίας per se. Συγχρόνως όμως μπορεί να συνυπάρχουν: ουδετεροφιλία, βασεοφιλία,δυσπλαστικές αλλοιώσεις λευκών ή άωρα λευκά αιμοσφαίρια, αναιμία, θρομβοπενία ή θρομβοκυττάρωση. ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΗΩΣΙΝΟΦΙΛΙΑ: Ο χειρισμός των ασθενών με ηωσινοφιλία ανεξάρτητα από το βαθμό αυτής απαιτεί μια κλασσική κλινική προσέγγιση που περιλαμβάνει: Λήψη ικανοποιητικού ιστορικού, με επικέντρωση στα ταξίδια, σε συμπτώματα λοίμωξης, αυτοανοσία, χορήγηση φαρμάκων, κνησμό και έκζεμα ή συστηματικά συμπτώματα όπως νυχτερινοί ιδρώτες ή απώλεια βάρους. Ιδιαίτερα συγκεκριμένες κλινικές παρατηρησεις όπως σπληνομεγαλία ή λεμφαδενική διόγκωση, εξάνθημα, συμπτώματα από προσβολή οργάνων,μπορεί να συνεισφέρουν σε πιθανή διάγνωση ή να οδηγήσουν τον κλινικό σε συγκεκριμένο εργαστηριακό έλεγχο. Αξίζει να σημειωθεί ότι με με την αρχική γενική αίματος και εξέταση από έμπειρο μορφολόγο μπορεί να αναδειχθεί ή να τεθεί υποψία για άλλη αιματολογική νόσο. Έτσι μπορεί να ανευρεθούν: βλάστες στην οξεία λευχαιμία, δυσπλαστικές αλλοιώσεις στα ουδετερόφιλα στα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα ή στη χρόνια μυελομονοκυτταρική λευχαιμία, παθολογικά λεμφοκύτταρα ή αυξημένος αριθμός στις χρόνιες λεμφουπερπλαστικές διαταραχές. 2

H παρακλινκή προσέγγιση του ασθενούς με σοβαρή ηωσινοφιλία περιλαμβάνει: Α. Αρχικά αποκλεισμό καλοήθων αντιδραστικών αιτιών με: 1. Αλλεργιολογικό έλεγχο: ολική IgE ορού, δερματικά τεστς για αλλεργία και εάν ενδείκνυται ειδικά Rast tests. 2. Έλεγχο για παρασιτικές λοιμώξεις α. παρασιτολογική κοπράνων β. ορολογικός έλεγχος. γ. Ειδικές εξετάσεις ανάλογα με τα εστιακά ευρήματα (E.N.Y, δωδεκαδακτυλικό υγρό) 3. Έλεγχο ανοσοσφαιρινών και εαν υπάρχει κλινική υποψία: 4.Έλεγχο για νοσήματα κολλαγόνου. ή πρωινή κορτιζόλη ορού για έλεγχο νόσου Addison Παράλληλα πρέπει να γίνεται αναζήτηση για πιθανές επιπλοκές από όργανα στόχους (ΗΚΓ, Ηχοκαρδιογράφημα, τροπονίνη ή pro-bnp ορού, Ακτινογραφία θώρακος και ανάλογα με τις ενδείξεις και την ηλικία, έλεγχο πνευμονικής λειτουργίας και/ή βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα) Αν δεν τεθεί διάγνωση με τα παραπάνω, Β. Ακολουθεί έλεγχος με: 1 Μυελόγραμμα και οστεομυελική βιοψία: Μορφολογία μυελού των οστών για επιβεβαίωση της περίσσειας των ηωσινοφίλων και αποκλεισμό άλλων αιματολογικών διαταραχών ή διήθηση μυελού των οστών με λέμφωμα ή συμπαγείς όγκους, που μπορεί να συνοδεύεται από ηωσινοφιλία. Με ποσοστό μυελοβλαστών >20% στη διαφορική διάγνωση τίθεται η οξεία λευχαιμία ενώ με ποσοστό< 5-19% στη διαφορική διάγνωση τίθενται μυελουπερπλαστικές και μυελοδυσπλαστικές διαταραχές. Στην οστεομυελική βιοψία βοηθούν συγκεκριμένες χρώσεις: ρετικουλίνη (μυελοίνωση) και τρυπτάση (μαστοκυττάρωση- εδώ χρήσιμη και η ανεύρεση CD117με κυτταρομετρία ροής για επιβεβαίωση μαστοκυττάρωσης ). Με βάση τα μορφολογικά χαρακτηριστικά μπορεί επιπλέον να γίνει ανοσοιστοχημεία για κακοήθειες του λεμφικού ιστού. 3. Κλασσική Κυτταρογενετική ανάλυση μυελού των οστών ή και επιβεβαίωση με FISH για συγκεκριμένες χρωμοσωμικές αναδιατάξεις (PDGFRA, PDGFRB, ή FGR1) και για το γονίδιο FIP1L1- PDGFRA. 4. RT-PCR στο περιφερικό αίμα για την ανεύρεση του γονιδίου FIP1L1- PDGFRA (μεγαλύτερη ευαισθησία από FISH). 5. Επιπλέον μπορεί να ζητηθούν δείκτες που υποδηλώνουν χρόνια μυελουπερπλαστική διαταραχή: Αυξημένη τρυπτάση, μειωμένη ερυθροποιητίνη στον ορό ή ανεύρεση της μετάλλαξης JAK2 στον ορό ή στον μυελό των οστών. Γ. Περαιτέρω ζητείται: 1.Ανοσοφαινότυπος με κυτταρομετρία ροής για ηωσινοφιλία από πιθανή ενεργοποίηση Τ λεμφοκυττάρων(cd3+/4-/8- ή CD3/4+). Η τεκμηρίωση κλωνικότητας τους γίνεται με μοριακή ανάλυση και ανεύρεση αναδιατάξεων στον υποδοχέα των Τ λεμφοκυττάρων. Αν είναι εφικτό ζητείται γίνει και μέτρηση της IL-5 στον ορό. Δ. Απεικονιστικός έλεγχος για ανεύρεση συμπαγών όγκων που έχουν ως παρανεοπλασματική εκδήλωση την ηωσινοφιλία ΘΕΡΑΠΕΙΑ: Ανάλογα με τον τύπο της ηωσινοφιλίας περιλαμβάνει: Κορτικοστεροειδή, Μυελοκατασταλτικούς παράγοντες (Υδροξυουρία, Βινκριστίνη), ανοσοτροποποιητική θεραπεία (Ιντερφερόνη, κυκλοσπορίνη), μονοκλωνικά αντισώματα (αντι IL-5, αντιcd52), αναστολείς τυροσινικής κινάσης, μεταμόσχευση μυελού οστών. ΕΜΠΕΙΡΙΑ ΤΑΟ: Στο Τμήμα Παιδιατρικής Αιματολογίας Ογκολογίας του Νοσοκομείου Παίδων «Η Αγία Σοφία» κατά το διάστημα 2009-2014 έχουν συνολικά αντιμετωπισθεί 25 περιστατικά ηωσινοφιλίας. Αξίζει να σημειωθεί ότι ούτε η συχνότητα αλλά ούτε και η επίπτωση της ηωσινοφιλίας περιγράφονται στη βιβλιογραφία. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ: Ο ασθενής με ηωσινοφιλία αποτελεί πρόκληση τόσο διαγνωστικά όσο και θεραπευτικά. Οι νέες μοριακές τεχνικές έχουν δραματικά επηρεάσει την κλινική προσέγγιση της. Ορθή διάγνωση είναι απαραίτητη και πολύ σημαντική ώστε να η δoθεί κατάλληλη θεραπεία και να αποφευχθεί η τοξική βλάβη των ηωσινοφίλων στα όργανα. 3

BΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Σ. Πολυχρονοπούλου-Ανδρουλακάκη Η ηωσινοφιλία στα παιδιά (άρθρο ανασκόπησης). Δελτίο Α' Παιδιατρικής Κλινικής του Πανεπιστημίου Αθηνών, 40(2): 69-81, 1993 Σοφία Πολυχρονοπούλου-Ανδρουλακάκη. Η ηωσινοφιλία της παιδικής ηλικίας. ΕΠΙΚΑΙΡΑ ΘΕΜΑΤΑ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗΣ ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΑΣ- Επιστημονικές συναντήσεις 1992-1994, Ελληνική Εταιρεία Παιδιατρικής Αιματολογίας: 55-66, 1995 Σ. Χαϊδάς, Σ. Πολυχρονοπούλου, Α.Κυρατζοπούλου, Ι.Π.Παναγιώτου, Ε.Γιαννούλια, Κ. Δόγια, Α. Κωνσταντινίδου Παιδική μορφή ιδιοπαθούς υπερηωσινοφιλικού συνδρόμου.παιδιατρική, 58(2): 224-228, 1995 Σ. Χαϊδάς, Κ. Δόγια, Σ. Πολυχρονοπούλου-Ανδρουλακάκη, Ι.Π. Παναγιώτου Ηωσινοφιλίες στα παιδιά. (Σεμινάριο Στρογγύλη Τράπεζα). Παιδιατρική, 59(3-4): 222-239, 1996 Σοφία Πολυχρονοπούλου-Ανδρουλακάκη. Ο αντιφατικός ρόλος του ηωσινόφιλου πολυμορφοπύρηνου στον ανθρώπινο οργανισμό. Παιδιατρική, 59:227-233, 1996 Guidelines for the diagnosis and treatment of eosinophilia. 2nd version, September 2012. The Nordic Study Group on Myeloproliferative Disorders (NMPD) Μοntgomery ND, Dunphy CH, Moobery M et al. Diagnostic complexities of eosinophilia. Arch Pathol Lab Med. 2013 Feb;137(2):259-69. Tefferi A1, Gotlib J, Pardanani A, Hypereosinophilic syndrome and clonal eosinophilia: point-ofcare diagnostic algorithm and treatment update. Mayo Clin Proc. 2010 Feb;85(2):158-64. Klion AD. Eosinophilic myeloproliferative disorders. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011; 257-63. 4

Πνευμονικά και Γ.Ε.Σ ηωσινοφιλικά σύνδρομα Ενδοκρινολογικά νοσήματα Φάρμακα Ηωσινοφιλία> 1.5 10 9 /l Αυτοάνοσα νοσήματα Λοιμώξεις (Παρασιτα) Ανοσοανεπάρκειες Αλλεργίες Παρανεοπλασματικά συνδρομα Αν από το ιστορικό την κλινική εξέταση και τον παρακλινικό έλεγχο δεν τίθεται διάγνωση σε κανένα από τα παραπάνω αίτια αντιδραστικής ή μη κλωνικής ηωσινοφιλίας τότε ακολουθεί μυελόγραμμα,μορφολογία, FISH, καρυότυπος, κυτταρομετρία ροής και RT-PCR TcR θετικός πληθυσμός Hωσινοφιλία και άλλη μορφολογία Hωσινοφιλία χωρίς άλλη μορφολογία Έλειμμα FIP1L1-PDGFRA PDGFRA αναδιάταξη Μετάθεση 5q33 PDGFRΒ αναδιάταξη Ινωση μυελού με μαστοκύτωση, Υψηλή βιτ Β12 και τρυπτάση, αναιμία σπληνομεγαλία και κίνδυνος δυσλειτουργίας οργάνων μυελουπερπλαστικός φαινότυπος Μετάθεση 8p11 FGFR1 αναδιάταξη Μυελοδυσπλασία, μυελουπερπλασία, συχνά σχετίζεται με Non-Hodgkin λέμφωμα Τ-ηωσινοφιλία Πιθανό λέμφωμα πι Έκζεμα, κνησμός, Υψηλή IgE πιθα και συμπτώματα από το αναπνευστικό λεμφουπερπλαστικός φαινότυπος Μυελοδυσπλασία, ΧΜΛ, οξεία λευχαιμία Ποικίλη κλινική εικόνα, συχνά δείκτες όπως JAK2, Ph 1 Βλάστες αίματος>2% ή Βλάστες Μυελού>5% ή μη ειδική κλωνικότητα NAI XHΛ Λ NAI OXI Συμμετοχή οργάνων ΟΧΙ ΤΚΙ ΤΚΙ Συνδυασμός κυτταροστατικών Πρεδνιζόνη, κυκλοσπορίνη Α ΤΚΙ, ΙFNα, κυτταροστατικά ΙΥΗΣ ΤΚΙ, ΗU ή ΙFNα, ή καμμία ΙΥΗ Διαγνωστικός αλγόριθμος ηωσινοφιλίας: ΧΗΛ: Χρόνια ηωσινοφιλική λευχαιμία, ΙΥΗΣ: Ιδιοπαθές Υπερηωσινοφιλικό Σύνδρομο, ΙΥΗ: Ιδιοπαθής Υπερηωσινοφιλία, ΤΚΙ: Αναστολείς Τυροσινικής Κινάσης, ΗU: Υδροξυουρία, ΙFNα: Ιντεφερόνη α Guidelines for the diagnosis and treatment of eosinophilia. 2nd version, September 2012. The Nordic Study Group on Myeloproliferative Disorders (NMPD) 5