ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΑ ΝΕΥΡΟΕΚΦΥΛΙΣΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ
ΝΕΥΡΟΕΚΦΥΛΙΣΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ αυτοτελής οµάδα νοσηµάτων ΚΝΣ προσβολή κυρίως νευρώνων µε άλλοτε άλλη εντόπιση, συµµετρική και αµφοτερόπλευρη ενίοτε οικογενή ή κληρονοµικά µερικώς γνωστής αιτιοπαθογενείας όχι λοιµώδους, αγγειακής, ανοσιακής, τοξικής ή µεταβολικής παθογενείας ετερογενής οµάδα, ορισµένα τέως µέλη της οποίας κατατάσσονται πλέον σε άλλες οµάδες λόγω διευκρινίσεως της αιτιοπαθογενείας αυτών (λ.χ. νόσος Creutzfeldt Jakob)
ΝΕΥΡΟΕΚΦΥΛΙΣΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ διάχυτα (νόσος Alzheimer) πολυσυστηµατικά / πολυεστιακά (ελαιογεφυροπαρεγκεφαλιδική ατροφία: παρεγκεφαλίδα, γέφυρα, πυρήνας κάτω ελαίας) συστηµατικά (πλαγία µυατροφική σκλήρυνση: κινητικοί νευρώνες εγκεφαλικού φλοιού και προσθίων κεράτων νωτιαίου µυελού)
ΝΕΥΡΟΕΚΦΥΛΙΣΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΜΟΡΙΑΚΗ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ παθήσεις ταυ πρωτεΐνης: ανώµαλη φωφσφορυλίωση και ενδοκυττάριος άθροιση ταυ πρωτεΐνης µικροσωληνίσκων (χρωµόσωµα 17): νόσος Alzheimer, νόσος Pick. παθήσεις α-συνουκλεΐνης: ενδοκυττάριος άθροιση α-συνουκλεΐνης (προσυναπτική, διανευρωνική επικοινωνία, 4q21.2-22): νόσος Parkinson, άνοια µε παρουσία σωµατίων Lewy, πολυσυστηµατική ατροφία. παθήσεις µε επανάληψη τρινουκλεοτιδίων: χορεία Huntington, αταξία Friedreich.
ΝΕΥΡΟΕΚΦΥΛΙΣΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΝΕΥΡΟΕΚΦΥΛΙΣΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΦΛΟΙΟΥ νόσος Alzheimer νόσος Pick άνοια µε σωµάτια Lewy
ΝΟΣΟΣ ALZHEIMER Alois Alzheimer (1864-1915) Őber eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde. Allgemeine Zentralblatt für Psychiatrie 1907; 64: 146-148 (Augusta D., 51 ετών) 10% > 65 ετών, 30% > 80 ετών συχνότερο υπόστρωµα ανοίας ( 70%) (άνοια αγγειακής αιτιολογίας: 20%, άνοια µε σωµάτια Lewy: <10%) 4 ο συχνότερο αίτιο θανάτου στις Η.Π.Α. (δεκαετία του 70) Rita Hayworth, Annie Girardot, Ronald Reagan, Juliana of Netherlands,...
ΝΟΣΟΣ ALZHEIMER προϊούσα έκπτωση εγκεφαλικών λειτουργιών (ιδίως µνήµη, γνωστικές λειτουργίες), ενίοτε εκδήλωση µε κατάθλιψη συνήθως 50 ετών (άτοµα µε σύνδροµο Down: 100% σε άτοµα 30 ετών, κληρονοµικές µορφές: σε νεώτερη ηλικία) πιθανή (κλινική συµπτωµατολογία), βεβαία (ανεύρεση ιστολογικών αλλοιώσεων σε βιοψία ή νεκροτοµή) αίτια θανάτου: βρογχοπνευµονία, πνευµονική εµβολή, εγκεφαλικές αιµορραγίες
ΝΟΣΟΣ ALZHEIMER ατροφία ελίκων φλοιού, διεύρυνση αυλάκων εναπόθεση αµυλοειδούς σε αρτηρίες µηνίγγων και φλοιού (κογκοφιλική αγγειοπάθεια Παντελάκη: Un type particulier d angiopathie sénile du système nerveux central, l angiopathie congophile. Monatschrift für Psychiatrie & Neurologie 1954; 128: 219-256) γεροντικές (senile) πλάκες: διαµ. 50-100 µm, κέντρο αµυλοειδούς, περιφέρεια µε δυστροφικές νευρικές απολήξεις, αργυρόφιλες (Bielschowsky) ή χρώσεις αµυλοειδούς (ερυθρό Κογκό): ιδίως βρεγµατοϊνιακή χώρα, ιππόκαµπος, αµυγδαλή αργυρόφιλοι νευροϊνιδιακοί πλόκοι: ενδοκυττάριες αθροίσεις ζευγών ελικοειδών ινιδίων διαµ. 10 nm κοκκιοκενοτοπιώδης εκφύλιση Simcowicz: βασεόφιλα κοκκία σε νευρώνες Αµµωνείου κέρατος εκλεκτική απώλεια νευρώνων: βασικός πυρήνας Meynert (µνήµη), υποµέλας τόπος και ραφή γεφύρας (κατάθλιψη)
ΝΟΣΟΣ ALZHEIMER ΠΡΟΣΟΧΗ! όλες οι ιστολογικές αλλοιώσεις απαντούν (σε µικρότερο αριθµό και σε περιορισµένη έκταση σε εγκεφάλους ηλικιωµένων ατόµων χωρίς κλινική συµπτωµατολογία (κλινικός συσχετισµός!)
ΝΟΣΟΣ ALZHEIMER πρόδροµη πρωτεΐνη β-αµυλοειδούς (ΑΡΡ) (21q11.2-q21): διαταραχή καταβολισµού αµυλοειδογόνα πεπτίδια Αβ 40 ή Αβ 42 συσσώρευση πολυµερισµός εναπόθεση πέριξ αγγείων και σε απολήξεις νευραξόνων µονοµερές Αβ πεπτίδιο νευροτοξικό απόπτωση νευρώνων µεταλλάξεις στα γονίδια προσενιλίνης 1 (14q24.3) και 2 (1q31-q42): συνένζυµα σεκρετάσης γ συσσώρευση Αβ πεπτιδίου κληρονοµικές µορφές Alzheimer µεταλλάξεις γονιδίου ΑΡΡ ή τρισωµία 21 (σύνδροµο Down): συσσώρευση Αβ πεπτιδίου ανώµαλη φωσφορυλίωση ταυ πρωτεΐνης κυτταροσκελετού νευρώνων νευροϊνιδιακοί πλόκοι απολιποπρωτεΐνη ApoE (αποκοµιδή Αβ πεπτιδίου): αλληλόµορφος ε4 δυσπραγία αποκοµιδής εξωκυτταρίου Αβ πεπτιδίου επίπτωση Alzheimer
ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΕΣ ΑΜΥΛΟΕΙ ΩΣΕΙΣ νόσος Alzheimer (ΑΡΡ) σύνδροµο Down (ΑΡΡ) σποραδική εγκεφαλική αµυλοειδική αγγειοπάθεια (ΑΡΡ) κληρονοµική εγκεφαλική αιµορραγία µε αµυλοείδωση, Ολλανδικός και Φλαµανδικός τύποι (ΑΡΡ) κληρονοµική εγκεφαλική αιµορραγία µε αµυλοείδωση, Ισλανδικός τύπος (cystatin C)
Pick Alzheimer
ΝΟΣΟΣ PICK Arnold Pick (1851-1924) Őber die Beziehungen der senilen Hirnatrophie mit Aphasie. Prag Medizinisches Wochenschrift 1892; 17: 165-167 40-60 ετών, 5% των ανοιών µη-alzheimer, > προϊούσα άνοια µε πρώϊµη εκδήλωση διαταραχών συναισθήµατος και προσωπικότητος εκλεκτική ατροφία µετωπιαίου και τµηµάτων κροταφικού λοβού απώλεια νευρώνων, ενδοκυττάρια βωλία Pick (αργυρόφιλα, ταυ πρωτεΐνη + πρωτεΐνες stress [ουβικουϊτίνη, αβ-κρυσταλλίνη]), αστρογλοίωση
ΝΕΥΡΟΕΚΦΥΛΙΣΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΕΞΩΠΥΡΑΜΙ ΙΚΑ ΝΕΥΡΟΕΚΦΥΛΙΣΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ νόσος Parkinson παθήσεις ταυ πρωτεΐνης µε εξωπυραµιδική συµπτωµατολογία χορεία Huntington πολυσυστηµατική ατροφία
ΣΥΝ ΡΟΜΟ PARKINSON James Parkinson (1755-1824): An essay of the shaking palsy. London, 1817 Armand Trousseau (1801-1867): Leçons de Médecine clinique, Hôtel Dieu. Paris, 1868 χαρακτηριστική τριάδα συµπτωµάτων: τρόµος ηρεµίας («καταµέτρηση κερµάτων»), δυσκαµψία («τύπου σουγιά»), βραδυκινησία, διαταραχές στάσεως («κυνηγά την σκιά του») και γραφικού χαρακτήρος αθηρωµάτωση, νευροληπτικά, δηλητηρίαση (µαγγάνιο, µονοξείδιο άνθρακος), µεταλοιµώδες (ληθαργική εγκεφαλίτις Α von Economo, σύφιλη), µετατραυµατικό («άνοια πυγµάχων» [dementia pugilistica]: Cassius Clay), κληρονοµικό (νεανικό [<30 ετών], αυτοσωµατικός επικρατών), ιδιοπαθές: νόσος Parkinson
ΝΟΣΟΣ PARKINSON επίπτωση 200:100.000, συνήθως >50 ετών, 2 : 1 ενίοτε µεταλλάξεις γονιδίων: PARK-1 (4q21.2-22) α-συνουκλεΐνη, PARK- 2 (6q25.2-q27) παρκίνη (συνδέτης της ουβικουϊτίνης) προοδευτικός αποχρωµατισµός µελαίνης ουσίας του Sömmering (στέλεχος) και υποµέλανος τόπου (γέφυρα) λόγω απωλείας κατεχολαµινεργικών νευρώνων µε ενδοκυττάριο νευροµελανίνη (ΝΜ) (εξουδετέρωση τοξικών µεταβολιτών: προοδευτική αύξηση ΝΜ µέχρι την εφηβεία) σωµάτια Lewy (α-συνουκλεΐνη) στους εναποµείναντες νευρώνες ύφεση συµπτωµάτων µε L-dopa (G.C. Cotzias: L-Dopa treatment of parkinsonism. JAMA 1969; 207: 1522)
Parkinson Φυσιολογικό
ΣΥΝ ΡΟΜΑ «ΤΥΠΟΥ PARKINSONISM PLUS» συνύπαρξη µε νόσο Alzheimer άνοια µε σωµάτια Lewy πολυσυστηµατική ατροφία α) ελαιογεφυροπαρεγκεφαλιδική ατροφία Déjérine - Thomas (+ πάρεση προσωπικού, οφθαλµοπληγία) β) ιδιοπαθής ορθοστατική υπόταση Shy - Drager (+ ακράτεια σφιγκτήρων, δυσιδρωσία, ορθοστατική υπόταση, γενετήσια ανικανότητα) σύνδροµο νήσου Guam (parkinsonism - dementia - amyotrophic lateral sclerosis complex): βρώση σπόρων (cycad beans) µε νευροτοξική ουσία (β-ν-µεθυλο-αλανίνη) νόσος Hallervorden - Spatz: οικογενής / κληρονοµική (;), 2 α δεκαετία, (+ αθέτωση, πυραµιδικά), βωλία Fe σε νευρώνες και γλοία ωχράς σφαίρας, µελαίνης ουσίας κ.α., ενίοτε sea-blue ιστιοκύτταρα (ΟΜΒ), νευραξονική δυστροφία; /µεταβολική νόσος;
ΠΡΟΪΟΥΣΑ ΥΠΕΡΠΥΡΗΝΙΚΗ ΠΑΡΕΣΗ parkinsonism plus νόσος Steele - Richardson - Olszewski παρκινσονισµός + οφθαλµοκινητικές διαταραχές (συντονισµός κατακορύφων κινήσεων οφθαλµών), ψευδοπροµηκικά συµπτώµατα (δυσαρθρία, δυσφαγία), απάθεια χωρίς αξιόλογες διαταραχές µνήµης ή κρίσεως απώλεια νευρώνων και νευροϊνιδιακοί πλόκοι σε πρόσθια διδύµια, πέριξ υδραγωγού Sylvius, βασικά γάγγλια, µέλαινα ουσία Sömmering, γέφυρα, θάλαµο κ.ά. ανοσοθετικότητα πλόκων για ταυ πρωτεΐνη µε διαφορετική σύσταση από την νόσο Alzheimer πλόκοι σε νευρώνες και αστροκύτταρα
ΧΟΡΕΙΑ HUNTINGTON George Sumner Huntington (1850-1916) On chorea. Medical and Surgical Reporter, Philadelphia, 1872; 26: 317-321 καταγωγή από δύο Βρεττανούς αδελφούς (Essex Boston Bay, 1630) πολλοί «δαιµονισµένοι» (δια πυράς θάνατος!) «µείζων» χορεία («ελάσσων» χορεία Sydenham επί ρευµατικού πυρετού) συνήθης υπερκινητική µορφή (έναρξη 35 ετών, από µητέρα), σπανία ακινητική µορφή (νεανικός τύπος Westphal, έναρξη 15-20 ετών, από πατέρα) επίπτωση 0.5:100.000 αυτοσωµατικός επικρατών, επανάληψη τρινουκλεοτιδίου CAG στο γονίδιο huntingtin (4p16.3) (µ.ό. επαναλήψεων φυσιολογικά < πάσχοντες), περισσότερες επαναλήψεις πρωϊµότερη έναρξη (σε διαδοχικές γενεές, anticipation ) χορεία, σπαστικότητα, δυσφαγία, εξέλιξη σε άνοια ατροφία κερκοφόρου πυρήνος ( διάταση πλαγίων κοιλιών boxcar ventricles ) και κελύφους λόγω απωλείας νευρώνων («ακανθωτών» [GABA, ουσία P, εγκεφαλίνη] και όχι «λείων» [συνθετάση νιτρικού, σωµατοστατίνη, νευροπεπτίδιο Υ]) αίτια θανάτου: βρογχοπνευµονία (ενίοτε εξ εισροφήσεως), αυτοκτονίες
Χορεία Huntington
ΝΕΥΡΟΕΚΦΥΛΙΣΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΝΕΥΡΟΕΚΦΥΛΙΣΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΠΑΡΕΓΚΕΦΑΛΙ ΟΣ αυτοτελής προσβολή παρεγκεφαλίδος ή σε συνδυασµό µε άλλες εντοπίσεις δ/δ: ισχαιµικά, φαρµακευτικά (διφαινυλυδαντοΐνη), αυτοάνοσα (παρανεοπλασµατική εκφύλιση φλοιού παρεγκεφαλίδος σε βρογχογενές ca)
ΣΥΝ ΡΟΜΟ ΑΤΑΞΙΑΣ - ΤΕΛΑΓΓΕΙΕΚΤΑΣΙΑΣ (LOUIS - BAR) Denise Louis-Bar (1914 - ) Sur un syndrome progressif comprenant des télangiectasies capillaires cutanées et conjonctivales symétriques à disposition naevoide et des troubles cérébelleux. Confin Neurolog (Bâle) 1941; 4: 32-42 συχνότερη µορφή προϊούσης αταξίας παίδων ( 1:80.000) αυτοσωµατικός υπολειπόµενος, ΑΤΜ γονίδιο (11q22): δυσχέρεια επανορθώσεως θραύσεων DNA µετά λ.χ. έκθεση σε ιονίζουσα ακτινοβολία αταξία, εξωπυραµιδικά και οφθαλµοκινητικά συµπτώµατα απώλεια κοκκωδών νευρώνων και νευρώνων Purkinje (παρεγκεφαλίδα), ελάττωση δορυφόρων κυττάρων (νωτιαία γάγγλια), ατροφία ισχνών δεµατίων (Goll) νωτιαίου µυελού, ευµεγέθεις ( bizarre ) πυρήνες δορυφόρων κυττάρων / κυττάρων Schwann τελαγγειεκτασίες δέρµατος και σκληρού χιτώνος, πρόωρη γήρανση δέρµατος, υποτροπιάζουσες λοιµώξεις αναπνευστικού, ατροφία θύµου, Ig ευθραυστότητα χρωµοσωµάτων σε καλλιέργειες λεµφοκυττάρων επίπτωση λεµφωµάτων (ιδίως Τ-), ca µαστού, κακοηθειών µετά ακτινοθεραπεία
Φυσιολογικό Παρεγκεφαλιδοελαιακή ατροφία
Ελαιογεφυροπαρεγκεφαλιδική ατροφία Οδοντωτοερυθρική ατροφία
ΝΕΥΡΟΕΚΦΥΛΙΣΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΝΕΥΡΟΕΚΦΥΛΙΣΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΝΩΤΙΑΙΟΥ ΜΥΕΛΟΥ αυτοτελής προσβολή νωτιαίου µυελού ή σε συνδυασµό µε άλλες εντοπίσεις προσβολή νωτιαιοπαρεγκεφαλιδικών, αισθητικών ή κινητικών δεµατίων, αυτοτελώς ή σε συνδυασµό
ΑΤΑΞΙΑ FRIEDREICH πρότυπο νωτιαιοπαρεγκεφαλιδικού εκφυλιστικού νοσήµατος αυτοσωµατικός υπολειπόµενος, επανάληψη τρινουκλεοτιδίου GAA στο γονίδιο FRDA (9q13-q21.1): παραγωγή frataxin συσσώρευση Fe στα µιτοχόνδρια παραγωγή τοξικών ριζών απόπτωση νευρώνων επίπτωση 1:100.000, έναρξη < 20 ετών προϊούσα αταξία κορµού και άκρων, δυσαρθρία, σπαστικότητα, σηµείο Babinski, απουσία τενοντίων αντανακλαστικών, κοιλοποδία καρδιοµυοπάθεια, σακχαρώδης διαβήτης (10%) εκφύλιση ραχιαίου (Flechsig) και ολιγότερο κοιλιακού (Gowers) νωτιαιοπαρεγκεφαλιδικού δεµατίου, στηλών Clarke, οπισθίων δεµατίων (Goll και Burdach), πυραµιδικών δεµατίων, νωτιαίων γαγγλίων, περιφερικών νεύρων, ενίοτε πυρήνων Χ, ΧΙ και ΧΙΙ εγκεφαλικών συζυγιών θάνατος περίπου 40-50 ετών
ΝΟΣΟΣ ΚΙΝΗΤΙΚΟΥ ΝΕΥΡΩΝΟΣ συνδυασµός προσβολής ανωτέρου (φλοιός) και κατωτέρου (νωτιαίος µυελός) κινητικού νευρώνος πλαγία µυατροφική σκλήρυνση (νόσος Charcot - Joffroy, νόσος Lou Gehrig) συµµετοχή πυρήνων προµήκους (προϊούσα προµηκική παράλυση, 25%), ενίοτε µόνον ανωτέρου (πρωτοπαθής πλαγία σκλήρυνση) ή κατωτέρου (προϊούσα µυϊκή ατροφία) ποικίλα αίτια: οικογενή ( 10%, γονίδιο Cu/Zn δισµουτάσης υπεροξειδίου [SOD1, 21q22]), τοξικά (σύνδροµο νήσου Guam, ελαττωµένη ανθεκτικότητα σε οξειδωτικό stress [;]), αυτοάνοσα (;), λοιµώδη (;) επίπτωση 5:100.000, 40-70 ετών, 3 : 2, οικογενής: πρωϊµότερη έναρξη (περίπου µία δεκαετία), ταχύτερη εξέλιξη µυϊκή χάλαση /± σπαστικότητα, µυϊκή ατροφία µε δεσµιδώσεις, διαταραχή αντανακλαστικών ελάττωση νευρώνων φλοιού / πυρήνων προµήκους / προσθίων κεράτων νωτιαίου µυελού, ατροφία φλοιονωτιαίων (πυραµιδικών) δεµατίων / περιφερικών νεύρων αίτια θανάτου: κυρίως πνευµονία
a: αταξία Friedreich b: κληρονοµική σπαστική παραπληγία (Strümpell-Lorrain) c: πλαγία µυατροφική σκλήρυνση d: κληρονοµική νωτιαία µυϊκή ατροφία (Werdnig-Hoffmann) e: νόσος Charcot-Marie-Tooth f: κληρονοµική αισθητική νευροπάθεια
α: πλαγία µυατροφική σκλήρυνση β: διατοµή φλοιονωτιαίου δεµατίου γ: νωτιάδα φθίση δ: αταξία Friedreich