ΧΗΜΕΙΑ ΦΥΣΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ-ΓΕΝΙΚΑ ΦΥΣΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ: Ενώσεις που αποτελούν τους ζωντανούς οργανισμούς ή παράγονται από αυτούς. Σήμερα ο όρος φυσικά προϊόντα αναφέρεται στα προϊόντα του δευτερογενούς μεταβολισμού που δημιουργούνται τόσο στο φυτικό όσο και ζωικό βασίλειο. ΠΡΩΤΟΓΕΝΗΣ ΚΑΙ ΔΕΥΤΕΡΟΓΕΝΗΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ Προϊόντα πρωτογενούς μεταβολισμού: Τα θεμελιώδη λειτουργικά συστατικά όλων πρακτικά των οργανισμών. Προϊόντα δευτερογενούς μεταβολισμού: Τα συστατικά τα οποία παράγουν οι οργανισμοί χωρίς να μετέχουν στη βασική οργανική τους λειτουργία. Πηγές φυσικών προϊόντων: Το μεγαλύτερο μέρος προέρχεται από το φυτικό βασίλειο και κυρίως από τα ανώτερα φυτά. Εκτιμάται ότι υπάρχουν 500.000-750.000 είδη ανώτερων φυτών στη γη από τα οποία έχουν ερευνηθεί ως προς τα χημικά συστατικά τους όχι περισσότερα από 10%. ΦΥΣΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ-ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ Μονοπάτι του οξικού (Acetate pathway) Μονοπάτι του σικιμικού (Shikimic pathway) Στιλβένια Μονοπάτι του μεβαλονικού (mevalonate pathway) Μικτάφυσικάπροϊόντα-Αλκαλοειδή Λιπαρά οξέα, εστέρες Λευκοτριένια, προσταγλαδίνες Πολυαιθέρες, μακρολίδια Αλκαλοειδή ορνιθίνης Αλκαλοειδή τυροσίνης Αλκαλοειδή θρυπτοφάνης Αλκαλοειδή ιστιδίνης Λιγνάνια Φλαβονοειδή, κουμαρίνες Μονοτερπένια ιτερπένια Σεσκιτερπένια Στεροειδή ΦΥΣΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ-ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ Με βάση τη χημική τους δομή Με βάση τη φυσιολογική τους δράση Με βάση την πηγή από την οποία προκύπτουν Με βάση τη βιοσύνθεσή τους Μονοπάτι του οξικού (Acetate pathway) Μονοπάτι του σικιμικού (Shikimic acid pathway) Μονοπάτι του μεβαλονικού (Mevalonate pathway) Μικτάφυσικάπροϊόντα-Αλκαλοειδή
ΧΗΜΕΙΑ ΦΥΣΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ-ΓΕΝΙΚΑ Η ΧΡΗΣΙΜΟΤΗΤΑ ΤΩΝ ΦΥΣΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Γιατί ενδιαφερόμαστε τόσο πολύ για τα φυσικά προϊόντα? Το 61% των 877 μικρών μορίων που εισήχθησαν παγκοσμίως από το 1981 έως το 2004 είναι φυσικά προϊόντα ή δομές εμπνευσμένες από μοντέλα φυσικών προϊόντων Το 74% τωναντικαρκινικώνπουκυκλοφορούνστηναγοράείναιφυσικά προϊόντα (taxol, epothilones) To 78% των αντιβακτηριακών ανήκει στην κατηγορία των φυσικών προϊόντων Το ισχυρότερο αντι-ελονοσικό φάρμακο ανήκει στην κατηγορία των τερπενοειδών. Κανένα συνθετικό παράγωγο δεν έδωσε ποτέ υψηλότερη δράση (artemisinin) Το «θαυματουργό» κοκτέιλ φαρμάκων κατά του HIV-1 αποτελείται 85% από φυσικά προϊόντα. ΟΙ ΔΟΜΙΚΕΣ ΜΟΝΑΔΕΣ Οι δομικές μονάδες του δευτερογενούς μεταβολισμού προέρχονται από τον πρωτογενή μεταβολισμό όπως παρουσιάζεται στο παρακάτω διάγραμμα. Η ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΩΝ ΦΥΣΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Που οφείλεται η εξαίρετη δράση των φυσικών προϊόντων? Μα φυσικά στην εξελικτική διαδικασία. Τα μικρά μόρια φυσικών προϊόντων μπορούν και «κλειδώνουν» ή «ξεκλειδώνουν» σημαντικές πρωτεϊνες ή ένζυμα σε ανενεργές ή ενεργές αντίστοιχα διαμορφώσεις, καθοριστικές για την εξέλιξη των πρωτογενών βιολογικών μεταβολισμών. ράση μικρών μορίων Πως δρουν οι ακριδίνες στο DNA ευτερογενής μεταβολίτες μπορούν να συντεθούν με συνδυασμό διαφορετικών δομικών μονάδων. Αυτό βοηθά στην δομική διαφοροποίηση αλλά κάνει την κατηγοριοποίηση των φυσικών προϊόντων ακόμα πιο δύσκολη.
ΧΗΜΕΙΑ ΦΥΣΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ-ΟΙ ΟΙ ΔΟΜΙΚΕΣ ΜΟΝΑΔΕΣ ΟΙ ΔΟΜΙΚΕΣ ΜΟΝΑΔΕΣ Σχετικά μικρός αριθμός δομικών μονάδων χρησιμοποιούνται για την βιοσύνθεση των φυσικών προϊόντων. Ανασυνδυασμός τους και διαφορετική οξειδωτική κατάσταση επιτρέπουν το σχηματισμό άπειρων μοριακών δομών. ΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΒΙΟΣΥΝΘΕΣΗΣ Τα φυσικά προϊόντα βιοσυντίθονται από αλληλουχία αντιδράσεων, οι οποίες στην μεγάλη τους πλειοψηφία καταλύονται από ένζυμα. Τα ένζυμα είναι πρωτεϊνικά μόρια τα οποία διευκολύνουν τις χημικές τροποποιήσεις των υποστρωμάτων με την βοήθεια των εκλεκτικών ιδιοτήτων πρόσδεσης τους με τα υποστρώματα. Από τη βασική αρχή σε πολυσύνθετους μηχανισμούς μοριακών μηχανών Εξερευνώντας τα βιοσυνθετικά μονοπάτια, οι αντιδράσεις αν και ενζυμικά καταλυόμενες θα σχολιαστούν κατά χημική αναλογία. Τα ένζυμα έχουν τη δυνατότητα να ολοκληρώσουν τις αντιδράσεις αποδοτικότερα και σε πιο ήπιες συνθήκες. *Παρότι τα ένζυμα όντως επιφέρουν καταλυτικές επιδράσεις για τον σχηματισμό των φυσικών προϊόντων, τα τελευταία χρόνια ολοένα και περισσότερο πιστεύεται πως μεγάλο μέρος των αντιδράσεων αλληλουχίας είναι αυτοκαταλυόμενες εξαιτίας ενδιαμέσων υψηλής ενέργειας τα οποία σχηματίζονται. ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΑΛΚΥΛΙΩΣΗΣ-ΠΥΡΗΝΟΦΙΛΗ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ Στα βιολογικά συστήματα τα κυριότερα πυρηνόφιλα αντιδραστήρια προέρχονται από τη χρήση αλκοολών, αμινών και ενολικών διπλών δεσμών ενώ οι κατάλληλες αποχωρούσες ομάδες (ηλεκτρονιόφιλα αντιδραστήρια) σχηματίζονται είτε με το σχηματισμό φωσφορικών εστέρων ή με ενεργοποιημένους θειοαιθέρες S-αδένυλομεθειονίνη (SAM)
ΧΗΜΕΙΑ ΦΥΣΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ-ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΒΙΟΣΥΝΘΕΣΗΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΑΛΚΥΛΙΩΣΗΣ-ΠΥΡΗΝΟΦΙΛΗ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ Χρησιμοποιώντας την S-αδένυλομεθειονίνη (SAM) ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΑΛΚΥΛΙΩΣΗΣ-ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΟΦΙΛΗ ΠΡΟΣΘΗΚΗ Χρησιμοποιώντας τον διμεθυλαλλυλο διφωσφορικός εστέρας της αδενοσίνης (DMAPP) Ένας διαδεδομένος τρόπος σύνδεσης δύο μονάδων ισοπρενίου είναι η ηλεκτρονιόφιλη προσθήκη καρβοκατιόντων σε αλκένια. Συνήθως καρβοκατιόντα προέρχονται από το DMAPP ιμεθυλαλλυλο διφωσφορικός εστέρας της αδενοσίνης (DMAPP) Χρησιμοποιώντας τον διμεθυλαλλυλο διφωσφορικός εστέρας της αδενοσίνης (DMAPP)
ΧΗΜΕΙΑ ΦΥΣΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ-ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΒΙΟΣΥΝΘΕΣΗΣ ΜΕΤΑΘΕΣΕΙΣ WAGNER-MEERWEIN Ένα πλήθος δομών, ιδιαίτερα στα φυσικά παράγωγα τερπενοειδών και στεροειδών μπορούν να επεξηγηθούν βιοσυνθετικά μόνο μέσω ουσιωδών μεταθέσεων των ισοπρενικών δομικών τους μονάδων. Μεταθέσεις που συνήθως λαμβάνουν χώρα είναι η 1,2, 1,3 1,5-μεταθέσεις υδριδίων, μεθυλίων ή ακόμα και αλκυλομάδων. ΑΛΔΟΛΙΚΕΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΚΑΙ ΣΥΜΠΥΚΝΩΣΕΙΣ CLAISEN Επιτυγχάνεται ο σχηματισμός δεσμών C-C και συνήθως εμπλέκει το σχηματισμό σταθεροποιημένου ενολικού ανιόντος από την κατάλληλη καρβονυλική ένωση. Οι αντιδράσεις αυτές στον πρωτογενή και δευτερογενή μεταβολισμό καταλύονται από ένζυμα, τα οποία αποφεύγουν τη χρήση ισχυρώνβάσεωνγιατοσχηματισμότονενολικώνανιόντων. Όταν το εργαστήριο επιβεβαιώνει τη βιοσυνθετική πρόταση Στις περισσότερες περιπτώσεις οι βιολογικές αντιδράσεις εμπλέκουν τη χρήση εστέρων του συνενζύμου Α, πχ. Acetyl-CoA
ΧΗΜΕΙΑ ΦΥΣΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ-ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΒΙΟΣΥΝΘΕΣΗΣ ΑΛΔΟΛΙΚΕΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΚΑΙ ΣΥΜΠΥΚΝΩΣΕΙΣ CLAISEN Οι αντιδράσεις Claisen διευκολύνονται περαιτέρω με το σχηματισμό του malonyl-coa από το acetyl-coa. Αυτό επιτυγχάνεται με τη χρήση CO 2, ATP και του συνενζύμου της βιοτίνης όπως φαίνεται στο παρακάτω σχήμα ΡΕΤΡΟ ΑΛΔΟΛΙΚΕΣ ΚΑΙ ΣΥΜΠΥΚΝΩΣΕΙΣ CLAISEN Αντίστροφες αντιδράσεις απεικοδόμησης των αλδολικών συμπυκνωμάτων είναι συνήθεις κατά τη διάρκεια του μεταβολισμού αλλά επίσης χρησιμοποιούνται κατά την σύνθεση δευτεροταγών μεταβολιτών, αυξάνοντας τη δομική πολυπλοκότητα. Ο σχηματισμός του malonyl-coa κάνειταπρωτόνιαμεταξύτων καρβονυλίων ακόμα πιο όξινα και κατά συνέπεια επιδεκτικότερα για την αντίδραση Claisen. Ένας εναλλακτικός μηχανισμός θα μπορούσε να αφορά στην αποκαρβοξυλίωση του malonyl-coa και τη μετέπειτα αντίδραση του με το μόριο του acetyl-coa κάτι το οποίο θα απέφευγε εντελώς τη χρήση ισχυρής βάσης κατά τη διαδικασία της βιοσύνθεσης.