Αναιμία χρόνιας νόσου Νεότερα δεδομένα. K.Τσαταλάς Ομ. Καθηγητής Αιματολογίας, ΑΠΘ

Αναιμία χρόνιας νόσου Νεότερα δεδομένα K.Τσαταλάς Ομ. Καθηγητής Αιματολογίας, ΑΠΘ

Αναιμία χρόνιας νόσου (AXN) Ορίζεται ως η αναιμία που παρατηρείται σε χρόνιες λοιμώξεις και φλεγμονώδη ή νεοπλασματικά νοσήματα, η οποία δεν οφείλεται σε αιμορραγία, αιμόλυση ή διήθηση του μυελού των οστών από νεοπλασματικά κύτταρα και στην οποία ανευρίσκονται χαμηλά επίπεδα σιδήρου και κορεσμού τρανσφερρίνης στον ορό, ενώ τα αποθέματα του σιδήρου στις αποθήκες είναι επαρκή Τρέχουσα ονομασία: Αναιμία της φλεγμονής (anemia of inflammation)

Ονοματολογία AXN anemia of inflammation cytokine mediated anemia anemia of defective iron reutilization hypoferremia anemia with reticulo-entdothelial siderosis thesauric hypofferemic anemia

Αναιμία χρόνιας νόσου (AXN) Η πιο συχνή μορφή αναιμίας σε νοσηλευόμενους ασθενείς Η δεύτερη σε συχνότητα μορφή αναιμίας μετά τη σιδηροπενική αναιμία Dallman, P.R et al. (1984) Am J of Clin Nut, 39, 437 445.

Νόσημα Λοιμώξεις (οξείες και χρόνιες) Ιογενείς λοιμώξεις και HIV λοίμωξη Βακτηριακές Παρασιτικές Μυκητιασικές Καρκίνος Αιματολογικές κακοήθειες Στερεοί όγκοι, μεταστατική νοσος Αίτια ΑΧΝ Αυτοάνοσα νοσήματα Ρευματοειδής αρθρίτιδα ΣΕΛ και νοσήματα συνδετικού ιστού Αγγειϊτιδα Σαρκοείδωση Φλεγμονώδη νοσήματα του εντέρου Συχνότητα 18-95% 30-77% 8-71% Χρόνια απόρριψη μετά μεταμόσχευση οργάνου 8-70% Χρόνια νεφρική νόσος και φλεγμονή 23-50% G. Weiss, LD Goodnough NEJM 2005;352:1011

Νόσημα Λοιμώξεις (οξείες και χρόνιες) Ιογενείς λοιμώξεις και HIV λοίμωξη Βακτηριακές Παρασιτικές Μυκητιασικές Καρκίνος Αιματολογικές κακοήθειες Στερεοί όγκοι, μεταστατική νοσος Αυτοάνοσα νοσήματα Ρευματοειδής αρθρίτιδα ΣΕΛ και νοσήματα συνδετικού ιστού Αγγειϊτιδα Σαρκοείδωση Φλεγμονώδη νοσήματα του εντέρου Χρόνια απόρριψη μετά μεταμόσχευση οργάνου Χρόνια νεφρική νόσος και φλεγμονή Αίτια ΑΧΝ ΕΤΕΡΟΓΕΝΗ αλλά : Αναιμία σε καρδιακή ανεπάρκεια Οξεία αναιμία βαρέως πασχόντων Αναιμία σε ηλικιωμένους Παχυσαρκία Μοιράζονται χαρακτηριστικά οξείας ή χρόνιας ανοσολογικής δραστηριότητας

Αναιμία ανοσιακά καθοδηγούμενη Αποτέλεσμα συνεργασίας πρωτεϊνών οξείας φάσης (Hepcidin) και κυτταροκινών Weiss G. Biochim Biophys Acta. 2009;1790:682-693.

Cytokines Iron absorbtion Hepcidin Iron retention in the RES EPO and respone to EPO Proliferation of erythron Red cell half-life Iron availability in the erythron Anemia Παθοφυσιολογία της ΑΧΝ Hematology:Basic Principles and Practice, Nayak L eta al, Ed. 2018, p 491.

Παθογένεια AXN παγίδευση του σιδήρου στο ΔΕΣ ανεπαρκής (για το βαθμό της αναιμίας) σύνθεση και δραστικότητα EPO διαταραχή στην ανάπτυξη των ερυθροκυτταρικών προβαθμίδων ελαττωμένη επιβίωση ερυθρών αιμοσφαιρίων

πλάσμα Κινητική του Fe στον οργανισμό

Κύριος ρυθμιστής της ομοιοστασίας του σιδήρου Hepcidin Hep-atic bacterio-cid-al prote-in Park CH et al, J Biol Chem.2001;276:7806-7810

Συντίθεται στο ήπαρ (λιγότερο μακροφάγα, λιποκύτταρα, μυοκαρδιοκύτταρα) Πεπτίδιο (τελικό) 25 αμινοξέων Υπερέκφραση της εψιδίνης οδηγεί σε σιδηροπενία Knock-out της εψιδίνης οδηγεί σε υπερφόρτωση Fe Αναστέλλει την απορρόφηση του Fe από το έντερο και την απελευθέρωσή του από τα μακροφάγα Nemeth, E. & Ganz, T. (2009) Acta Haematologica, 122, 78 86.

Ασκεί τη δράση της μέσω της φερροπορτίνης (μοναδική οδός εξόδου του Fe) Η παραγωγή της αυξάνεται : 1. σε αυξημένα επίπεδα σιδήρου 2. με τη δράση της IL-6 και της LPS στο ήπαρ Nemeth, E. & Ganz, T. (2009) Acta Haematologica, 122, 78 86.

Παγίδευση του σιδήρου στο ΔΕΣ Fe IL-6 LPS BMP εψιδίνη Nemeth, E. & Ganz, T. (2009) Acta Haematologica, 122, 78 86.

Επαγωγή σύνθεσης εψιδίνης από φλεγμονώδεις κυτταροκίνες (IL-1, IL-6) N Gangat and AP Wolanskyj Semin Hematol 2013; 50:232-238

Erythropoietin (IU/L) Ελαττωμένη απάντηση ερυθροποιητίνης σε αναιμία από κακοήθεια 300 250 200 150 100 50 Iron-Deficiency Anemia Cancer-Related Anemia 0 6 7 8 9 10 11 12 Hb (g/dl) Miller CB, et al. N Engl J Med. 1990;322:1689-1692.

Ανεπαρκής σύνθεση και δραστικότητα Epo LPS Monocyte IL-1 TNF-α CD3+ ΜΥΕΛΟΣ (-) Fe +2 Epo ΝΕΦΡΟΣ Weiss G, Goodnough LT. N Engl J Med. 2005;352:1011-1023.

Διαταραχή στην ανάπτυξη των προβαθμίδων της ερυθράς σειράς (μέσω κυτταροκινών) LPS Monocyte IL-1 TNF-α CD3+ IFN-γ (-) (-) Fe ΜΥΕΛΟΣ Weiss G, Goodnough LT. N Engl J Med. 2005;352:1011-1023.

Διαταραχή στην ανάπτυξη των προβαθμίδων της ερυθράς σειράς (μέσω κυτταροκινών) Μέσω κυτταροκινών παράγονται ελεύθερες ρίζες οξυγόνου (ROS) οι οποίες: α) επηρεάζουν τη συνδετική ικανότητα των μεταγραφικών παραγόντων που επάγονται από την ΕΡΟ και β) καταστρέφουν τα κύτταρα που παράγουν ΕΡΟ Οι κυτταροκίνες της φλεγμονής IFN-γ, IL-6, TNF-α, IL-1 επηρεάζουν την ανάπτυξη των BFUe Η IFN-γ ελαττώνει την απάντηση των ερυθροκυτταρικών προβαθμίδων στην ΕΡΟ μέσω ελάττωσης των υποδοχέων της σε αυτά τα κύτταρα Hematology:Basic Principles and Practice, Nayak L eta al, Ed. 2018, p 491. Weiss G, Goodnough LT. N Engl J Med. 2005;352:1011-1023.

Ελαττωμένη επιβίωση ερυθρών αιμοσφαιρίων Στην αναιμία χρόνιας νόσου διαπιστώθηκε μέτρια ελάττωση της επιβίωσης των ερυθροκυττάρων (Cartwright and Wintrobe 1966) Μετάγγιση RBCs από ασθενείς με ΑΧΝ σε φυσιολογικά άτομα εμφανίζουν φυσιολογική επιβίωση και μετάγγιση RBCs από φυσιολογικά άτομα σε ασθενείς με ΑΧΝ ελαττωμένη επιβίωση (Cartwright GE Sem Hematol 1966;3:351, Alexander et al Ann Rheum Dis 1956;15:12) Απουσία ενδογενούς βλάβης των ερυθρoκυττάρων Κυτταροκίνες της φλεγμονής (IL-1) που παράγονται από ενεργοποιημένα μακροφάγα αυξάνουν την ικανότητα των μακροφάγων για αιμοφαγοκυττάρωση (JL Spivak 2002) IFN-γ και TNF-α επάγουν τον σχηματισμό ασταθών ριζών (ΝΟ και Ο2- ) μειώνοντας το χρόνο ζωής των ερυθρών και επάγοντας την ερυθροφαγοκυττάρωση

Αιτιολογία της αναιμίας του καρκίνου Tumor Cells Activated Immune System RBCs Macrophages Erythrophagocytosis Dyserythropoiesis TNF Shortened Survival IL-1 (, TNF IFN- IL-1 TNF 1 -Antitrypsin Hepcidin IFN- IL-1 TNF ANΑEMIA Reduced Erythropoietin Production Suppressed BFU-E, CFU-E Impaired Iron Utilization Nowrousian MR, et al. In: Smyth J, et al, eds. rherythropoietin in Cancer Supportive Treatment. 1996:13-34.

Regulation of Hepcidin Fraenkel PG, Med Clin N Am 2017; 101:285.

BFU-E / 2x10 5 κύτταρα Α. Καρακόλιος, Διδακτορική Διατριβή, Ιατρικό Τμήμα ΔΠΘ 2007 100 p<0,001 80 p<0,001 60 p<0,001 p<0,001 40 20 0 ΟΕ ΧΝΑ ΣΥΝ* ΟΕ ΧΝΑ ΧΥ ΟΕ ΧΝΑ ΤΝ ΟΕ ΧΝΑ ΠΚ Δράση υπερκείμενων ομάδας έλεγχου και υποομάδων ασθενών στα BFU-E από φυσιολογικό περιφερικό αίμα *oμάδα ελέγχου(οε), σύνολο ασθενών (ΧΝΑ ΣΥΝ), ασθενείς χωρίς υποκατάσταση (ΧΝΑ ΧΥ), ασθενείς σε τεχνητό νεφρό (ΧΝΑ ΤΝ), ασθενείς σε περιτοναϊκή κάθαρση (ΧΝΑ ΠΚ)

Ποσοστό (%) BFU-E ομάδας ελέγχου Α. Καρακόλιος, Διδακτορική Διατριβή, Ιατρικό Τμήμα ΔΠΘ 2007 100 vs Ασθενείς: p<0,001 vs Ασθενείς: p<0,001 80 vs Ασθενείς: p=0,948 vs Ασθενείς: p=0,978 60 40 20 0 Ασθενείς Ασθενείς+αντι-TNF-α Ασθενείς+αντι-IFN-γ Ασθενείς+αντι-TNF-α +αντι-ifn-γ Ασθενείς+IgG Δράση των υπερκείμενων των ασθενών, με ή χωρίς εξουδετερωτικά αντισώματα,στα BFU-E φυσιολογικού περιφερικού αίματος Αποτελέσματα ως ποσοστό αποικιών BFU-E με υπερκείμενο της ομάδας ελέγχου

Weiss, G. & Goodnough, L.T. (2005) NEJM, 352, 1011 1023.

ΑΧΝ : Υπάρχει σκοπιμότητα; παγίδευση του σιδήρου για αποφυγή χρήσης του από τους λοιμώδεις παράγοντες μείωση της παροχής οξυγόνου σε ταχέως αναπτυσσόμενους ιστούς ενίσχυση της ανοσιακής απάντησης Weinberg ED. Biochim Biophys Acta. 2009;1790:600-605.

Διάγνωση AXN αν και η υποψία ΑΧΝ συνήθης, η τεκμηρίωσή της δύσκολη!! αποκλεισμός άλλων αιτίων(αιμόλυση, έλλειψη αιματινικών παραγόντων, εγκλωβισμός ερυθρών) αναζήτηση σαφών διαγνωστικών κριτηρίων υποκείμενης χρόνιας νόσου (συνήθως συστηματική φλεγμονώδης διαταραχή) μικρός αριθμός εργαστηριακών εξετάσεων έχει αποδεδειγμένη αξία στο γενικό πληθυσμό (ετερογενής αιτιολογία) ΜΓ / ΟΜΒ σε σπάνιες περιπτώσεις για αποκλεισμό άλλων αιτίων (λχ ΜΔΣ διήθηση μυελού από νεόπλασμα κλπ) διαπίστωση συνύπαρξης ή μη σιδηροπενίας

Διάγνωση AXN Ήπια έως μέτρια (σπάνια βαρύτερη) [Hb 9-10g/dl] Νορμόχρωμη νορμοκυτταρική 20% υπόχρωμη-μικροκυτταρική Χαμηλός αριθμός ΔΕΚ Χαμηλά επίπεδα Fe ορού και TIBC Φυσιολογικά ή υψηλά επίπεδα φερριτίνης stfr/log ferritin χαμηλός <1 Ανεύρεση δεικτών φλεγμονής Weiss, G. & Goodnough, L.T. (2005) NEJM, 352, 1011 1023.

Weiss, G. & Goodnough, L.T. (2005) NEJM, 352, 1011 1023.

Nairz M et al, WMW 2016; 166:411.

Διάγνωση AXN: μικρές χρήσιμες γνώσεις υποχρωμία (40-70%) συχνότερη της μικροκυττάρωσης υποχρωμία ακόμη και με φυσιολογικό Hct σε ΑΧΝ η υποχρωμία προηγείται της μικροκυττάρωσης και έπεται σε σιδηροπενική αναιμία μικροκυττάρωση σε σιδηροπενική αναιμία εντονότερη από μικροκυττάρωση σε ΑΧΝ (σπανίως MCV <72 fl) ανισο-ποικιλοκυττάρωση ±, λιγότερο έντονη της σιδηροπενίας ειδικές μορφολογικές ανωμαλίες σπάνιες στο επίχρισμα περιφερικού αίματος

Διάγνωση AXN: μικρές χρήσιμες γνώσεις RDW: μέτρια αύξηση δεν βοηθάει στη διαφορική διάγνωση από σιδηροπενική αναιμία CHr (περιεχόμενο των ΔΕΚ σε Hb) και % Hypo (ποσοστό υπόχρωμων ερυθρών αιμοσφαιρίων): διαφορική διάγνωση από σιδηροπενική αναιμία ;; σε λοιμώξεις Fe εμφανίζεται εντός 24ώρου σε οξεία, αυτοπεριοριζόμενη νόσο μπορεί να εμφανισθεί Fe σε λοιμώξεις σύντομης διάρκειας τα επίπεδα Fe αποκαθίστανται χωρίς εμφάνιση αναιμίας όταν η παρατεταμένη νόσηση υποχωρεί, η αναιμία αποκαθίσταται πριν από το Fe οι σιδηροβλάστες μυελού στο 5-20% του συνόλου των ερυθροβλαστών (φυσ. τιμές 30-50%)

Συμβατική θεραπεία AXN Προτεραιότητα: αντιμετώπιση υποκείμενης νόσου Μετάγγιση ερυθρών ακαθόριστο το βέλτιστο επίπεδο Ηb σε ΑΧΝ μόνο σε συμπτωματικούς ασθενείς όφελος από μεταγγίσεις σε οξέως πάσχοντες ασθενείς όταν Hb 7gr/dl (τυχαιοποιημένες- συγκριτικές μελέτες) Ανασυνδυασμένη Εpo-ESAs Off label σε ΑΧΝ. Ε νδείκνυται σε: ασθενείς με ΧΝΑ ασθενείς με νεοπλασίες υπό χημειοθεραπεία ασθενείς με λοίμωξη HIV υπό αντιρετροϊκή αγωγή

Συμβατική θεραπεία AXN Ανασυνδυασμένη Εpo-ESAs Προβληματισμοί καρδιαγγειακός κίνδυνος (Singh et al NEJM 2006; 355:2087) θρόμβωση (Glaspy eta al BJC 2010;102:301) δυνητικός κίνδυνος υποτροπής νεοπλάσματος (Wright eta al 2007 JCO;25:1027) Συστάσεις FDA χορήγηση των μικροτέρων δυνατών δόσεων ESAs για την επίτευξη επιπέδων Hb ώστε να μην απαιτείται μετάγγιση αποφυγή ESAs σε νεοπλάσματα: μαστού, κεφαλής-τραχήλου, μη-μικροκυτταρικκό καρκίνο πνεύμονος και σε ενεργό κακαοήθεια χωρίς χημειο ή ακτινοθεραπεία

Συμβατική θεραπεία AXN Χορήγηση σιδήρου σε συνύπαρξη αληθούς σιδηροπενίας!! ασθενείς σε αιμοκάρθαση με αναιμία / λειτουργική σιδηροπενία Μελέτη Drive (Dialysis Patients Response to IV iron and with Elevated Ferritin) (Coyne DW et al 2007, JASN;18:661) IV Fe ευνοεί τα αποτελέσματα των ESAs σε ασθενείς με ΑΧN που σχετίζεται με νεοπλασίες (Littlewood DJ, Alikhan R BJH 2008;141:751) Fe per os/ Fe IV / Fe όχι: καμμία διαφορά στην ανταπόκριση της αναιμίας ασθενών με νεοπλασία υπό darbepoietin ( όλοι με Ferritin > 20 ng/ml και SAT <60%) (Steensma DP JCO 2011;29:97)

Θεραπεία AXN: Νέοι παράγοντες - ρύθμιση Εψιδίνης

Fraenkel PG, Med Clin N Am 2017; 101:285.

Sun CC eta al Am J Hem 2012;87: 392

AXN: Συμπεράσματα Χρήσιμα μηνύματα συχνά σε ασθενείς, κυρίως μεγάλης ηλικίας, νοσηλευόμενους σε Παθολογικές Κλινικές Νοσομείων σχετίζεται με ποικίλες χρόνιες παθήσεις συχνά η διάγνωση της ΑΧΝ διαφεύγει και η αντιμετώπισή της είναι πλημμελής η κατανόηση της ομοιοστασίας του Fe τα τελευταία 10 έτη επέτρεψε την κατανόηση της παθοφυσιολογίας και της θεραπευτικής αντιμετώπισης το σύνολο των διαταραχών του μεταβολισμού του Fe στην ΑΧΝ μπορεί να ερμηνευτεί από την υπερέκκριση της εψιδίνης

AXN: Συμπεράσματα Χρήσιμα μηνύματα αν και οι τρέχουσες διαθέσιμες θεραπείες (μεταγγίσεις, σιδηροθεραπεία, αυξητικοί παράγοντες ερυθροποίησης) μπορούν να βελτιώσουν την αναιμία, το ποσοστό των μη ανταποκρινόμενων ασθενών είναι σημαντικό νέες θεραπευτικές στρατηγικές προκύπτουν από την κατανόηση της παθοφυσιολογίας της ΑΧΝ και στηρίζονται στη ρύθμιση της εψιδίνης απαιτούνται προοπτικές μελέτες για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας των νέων θεραπευτικών προσεγγίσεων αν η ανάπτυξη της ΑΧΝ έχει τελεολογική σκοπιμότητα μήπως η διόρθωσή της ευνοεί τους παράγοντες που την προκαλούν ;

Ευχαριστίες Στην οργάνωση της παρουσίασης συνέβαλαν: Μ. Παπαϊωάννου, Αιματολόγος, Αν. Καθηγήτρια ΑΠΘ Δ. Παντελίδου, Αιματολόγος, Διευθύντρια Ε.Σ.Υ. ΓΠΝΘ ΑΧΕΠΑ Π. Χαλκιά, Αιματολόγος, Διευθύντρια Ε.Σ.Υ. ΓΠΝΘ ΑΧΕΠΑ

Poggiali E et al, 2014, EurJIM, 25, 12.