ALKILVAJE * TVAAJE ELATI AJA Z B Z Li, a, K, Mg g, n B B Z : - 2 > -C > - 2 > -C- > -C > - > - Jedinjenje pka Jedinjenje pka Jedinjenje pka C 2 ( 2 ) 2 4 C 3 C 5 C 2 (C)C 2 Et 9 C 2 (CC 3 ) 2 9 C 3 C 2 2 9 Me 3 10 10 C 3 2 10 -C 2 -C- 16 Me 16-18 C 3 CC 2 Cl 17 Et 18 i - Pr 18 t - Bu 19 CC 3 19 C 3 CC 3 20 C C 25 2 27 3 C 28-33 2 C 2 33-35 C 3 --C 3 35 3 35 2 36 C 3 37 C 3 CC 2 C 2 Et 11 C 3 C(CC 3 ) 2 11 C 2 21 2 C=CC 3 38 C 2 (C) 2 11 C 2 (C 2 Et) 2 13 15 C 2 2 16 2 16 Et 2 21 Me 3 C-C-C 3 21 Me 3 C-C-CMe 2 23 C 3-2 -C 3 23-27 C 3 C 2 Et 25 C 3 C 25
poredna reakcija: samokondenzacija M Deprotonovanje nesimetri~nih ketona * Kineti~ki i termodinami~ki enolat * Uticaj metalnog katjona M M MB MB 22% M = K 78% 78% M = Li 22% E ΔEa M M K T K T Δ keton B enolat B Kineti~ki uslovi: * niska T (-78 C) * vi{ak baze * nema -donora Termodinami~ki uslovi: * vi{a T (s. t.) * vi{ak ketona ili prisustvo -donora * a ili K kao metalni joni * Li kao metalni jon
M M T: M = K 42% 58% M = Li 13% 87% K: M = K 54% 46% M = Li 100% 0% BAZE -M / - za ketone: K K K K astvara~ 85% t-bu 15% 40% DME 60% a / TF, benzen: Jaka baza, ali nerastvorna a 2 / 3 Et 2 : Problem rastvorljivosti supstrata u 3, mogu}e sporedne reakcije u 3 3 CLi, 3 CK LDA, LICA: Jake, nenukleofilne, rastvorne baze BuLi TF, -20 C 5 min. Li Li LDA LICA
Uticaj rastvara~a Li Li epolarni rastvara~i: agregacija, polimeri TF, DME (σ-donori): monomeri, reaktivni enolati Li DMF, DM, MPA (π-donori): visoko-reaktivni, razdvojeni jonski parovi Li TF MPA Li Ambifilan karakter enolata (- i C-alkilovanje) C X C ili C Alkilovanje ketona 3 C a Et 2 62% 3 C a Et 2 Me-I 93% Problem polialkilovanja a 2 Et 2, 36 C a Cl Et 2, 36 C 54-62% C 2 Me a benzen Me 2 C C 2 Me 94%
* Aktiviranje α-polo`aja CEt CEt Et 2 C C 3 I Et 2 C a, C 6 6, s. t. K 2 C 3 aceton Δ aet, Et, Δ izomerizacija * Blokada α'-polo`aja 1 3 CK 2 MeI 9% 41% 21% 6% Et 2 C n-b u Bu-n ame C 6 6 p-ts, Δ 72% 95% Bu-n 1) KtBu 2) MeI, t-bu Bu-n a-i Et, 65 C K, 2, Δ a-i, Et 65 C, 45 min 77% 82%
Alkilovanje enona i Bu LDA, TF -78 C Li i Bu (1 ekv.) TF, -78 C do s. t. i Bu 98% egioselektivno stvaranje enolata 1,4-redukcijom enona Li, 3 Li Li Li Li Li Li (2,2 ekv.) 3, 1, 6 min. 2 4 Cl, 2 47% 2 (1 ekv.) Uticaj reakcionih uslova na reaktivnost kinetickog enolata Li MeI (10 ekv.) DME, s. t., 0,5 h 75% 68% 32% MeI (5 ekv.) TF, 0 C, 3 h 94% 84% 16% MeI (5 ekv.) MPA (3 ekv.) TF, -78 C, 10 h 97% 97% 3% MeI (5 ekv.) ZnEt 2 (0,2 ekv.) MPA (3 ekv.) TF, -78 C 99% 99% 1%
* elektivno gra enje enolata (indirektne metode) ime 3 Li LDA, TF -78 C, TMCl Li 2 3, Et 2 BuI (5 ekv.) n-bu 90% ime 3 Li TMCl Et 3, DMF MeLi Et 2 BuI 83% Ac Li Ac 2 MeLi (2 ekv.) C 2 (2 ekv.) Cl 4 - Li DME 10-30 C 58% Intramolekulsko alkilovanje a benzol, 80 C 55% a, 2 80% Ts K 70% (a/dme: 95%) 1 LDA, Et 2, C 6 14, -60 do 0 C 2 MPA, Et 2, 0-20 C 41% K LDA, TF -70 do 60 C 2 h 94% pentan, 25 C 84% 2%
* tereoselektivnost alkilovanja na cikli~nim sistemima * apad sa sterno manje za{ti}ene strane * a cikloheksanonskim enolatima: aksijalni napad obi~no pre nego ekvatorijalni 3 Ca Et 2, dioksan a C 3 I Me 67% Li Et I 3 liq. = 95% 5% = Me 5% 95%
ALKILVAJE EAMIA Me 2 Me 2 B - 2 aj~e{}e kori{}eni amini (pore ani po reaktivnosti): > > I I 2 Ac (Cl) -I = reaktivan alkil-halogenid I = alil ili benzil p-ts (kat.) toluol, - 2 (Dean-tark) C 3 85% 15% p-ts (kat.) toluol, - 2 80%
* astvara~i: toluen, dioksan, acetonitril,... 1 C 2 CEt, Δ 2 3 C 2 Et 58% CMe C 2 Me 87% Et 3, C 3 C, Δ 1 I 2 Ac, 2 90% 1% EtMg 1 C 2 Cl C C 2-2 TF 2 3 80% Et Et 1 EtMg, TF, Δ Δ 2 -Et 2 3 Cl, 2, Δ Ts
ALKILVAJE BIFUKCIALI JEDIJEJA *MALKI ETA CEt CEt aet Et Et Et Et Et * Monoalkilovanje C 2 Et C 2 Et 1 aet, Et 2 n-bu CEt CEt 90% prim 1 aet, Et 2 Et,, 11 h Et Et Et CEt CEt 46% C C 2 Et 2 Et 1 aet, Et C 2 Et 2 C 2 Et 84% sec C 2 Et C 2 Et 1 aet, Et 2 C 2 Et C 2 Et 60% C 2 Et C 2 Et 1 aet, Et 2 X 6% C 2 Et C 2 Et 90%, ZnCl 2 C 2 Et MeMgI Ac 2 C 2 Et CuCl
* Dialkilovanje Et Et Et C 2 Et C 2 Et 1 a (2 ekv.), TF, s. t. 2 Et 2 C Et 2 C Et 68% 0 C, 2 h Et Et Et Et C 2 Et C 2 Et 1 a (2 ekv.), TF, s. t. 2 Et 2 C Et 2 C 76% C 2 Et C 2 Et Cl Cl Bu 4 4, toluol K 2 C 3, 2 (kat.) 80 C, 21 h C 2 Et C 2 Et 91% * Transformacije malonskih estara * idroliza/dekarboksilacija C 2 Et C 2 Et Eta Et C 2 Et C 2 Et 1 K 2 Cl C 2 C 2 180 C C -C 2
* Dealkoksikarbonilovanje u aproti~nim rastvara~ima 1 C 2 Me (Et) DM ac ( 2 ) 2 C 2 Me (Et) 100-180 C 1 2 C 2 Me (Et) CEt CEt DM, 2 (3 ekv.), acl (0,5 ekv.) 130 C, 8 h CEt 80% n-c 5 11 CEt CEt DM, 2 (3 ekv.), acl (0,5 ekv.) 130 C, 8 h CEt n-c 5 11 80% 2 1 3 2 C C 3 C 2 1 3 2 C C 1 2 C 3 1 2 C 3 2 1 3 2 C C 3 C 2 1 3 2 C 3 C C 3 C C Ts C 2 Et C 2 Et DM, 2, acl 160-170 C, 2 h Ts C 2 Et 91% C 2 Me C 2 Me C 2 Me LiI, ac, DMF, Me ili Me 4 Ac Me 75%
CEt CEt acl, DM, 2, ili ac, DM, CEt 72% (Cl) 78% (C) Et Et Et 2 C C 2 Et C 2 Et C 2 Et ac, DM Et C 2 Et Et 73% Cl CEt acl, DM, 2, Cl CEt Cl CEt Cl CEt CEt ac, MPA 150 C, 10 min. C CEt CEt 54% CEt CEt DM, 2 ac, CEt 75% CMe CMe C DM, acl, 2 CMe C 74% CEt CEt CEt DM, acl, 2 C 175 C CEt CEt C 66% trans : cis = 5 : 1 A. P. Krapcho, ynthesis 1982, 805 (Part 1)
ALKILVAJE I TAFMACIJE ACETI]ETG ETA a aet n-bu Et Et, Et Et, CEt 70% CEt 1 t-buk, t-bu 2 n-c 4 9 I Et 80% Ambifilan karakter acetoacetatnog enolata: C-alkilovanje i -alkilovanje * -alkilovanje: K > a > Li; Cl > > I; DM, MPA > TF; voluminozni alkil-halogenidi * Alilni i benzilni halogenidi obi~no daju proizvode C-alkilovanja Et X K 2 C 3, 100 C rastvara~ Et CEt X astvara~ % C-alkil. % -alkil. Cl aceton 90 : 10 Cl C 3 C 81 : 19 Cl DM 53 : 47 DMF 67 : 33 I DMF >99 : <1 * Alkilovanje sec i tert grupama u kiselim uslovima BF 2 Et BF 3 0-7 C Et aac 2 Et 67% BF 3 Et AgCl 4 C 3 2, 0 C Et ac 3 2 Et 68% Cl 4
* Intramolekulsko alkilovanje Et aet Et, Δ C 2 Et * γ-alkilovanje dianjona Me a 1 a, TF, 0 C 2 BuLi, TF, 0 C Me Li 1 i Pr-I, TF, 0 C do s. t. 2 3 Me 73% LDA (2 ekv.) TF Li Li t Bu Me Me C 97% a Me Li Me 95% Me 1 a 2 BuLi 3 Me 77% * Transformacije acetoacetatnih estara CEt aet Et, 0 C MeI CEt aet Et, Δ Et CEt Et 2 C C 2 Et
Et a (konc.) 2 Et C 3 C CEt Enolizabilni estri (α-) reaguju mnogo sporije CEt 5% a 2 Ca 2 4 -C 2 Dealkoksilovanje β-ketoestara u DM ynthesis 1982, 893 (2 deo) CEt DM, 2 95% C 2 Et DM, 2, acl 170 C, 8 h 70% Et C 2 Et C C Et DM, 2, acl Et Et C C 90%
Alkilovanje 1,3-dikarbonilnih jedinjenja MeI, K 2 C 3 aceton, Δ 77% -alkilovanje (veliki katjon, polaran rastvara~, X = Cl, voluminozan -X) a 140-160 C autoklav = n-pr 97 : 3 = i-pr 73 : 27 ame Me 15% 37% K Me, 2 MeI, Δ Ba() 2 2, Δ 2 C 78% 65% Me KMe Me, MeI, Δ Me Me 2 C 71% 2 1. K, TF, -78 do 0 C; zatim: I 2. Cu(Ac) 2, TF, 2 (1:1), s. r. 89% (10,34 g) ynlett 2015, 2293
Talijumovi enolati: TlEt petrol-etar s. t. Tl MeI (vi{ak) visoko toksi~an 100%, izolovan kao kristalna supstanca 100% Alkilovanje u kiselim uslovima: Cl 4 57%
* γ-alkilovanje dianjona 2 a 2 3 liq. a a n-c 8 17-79% 2 a 2 C 3 I 3 99 : 1 56% 2 K 2 3 C 2 Cl 62% a ame CEt K 2 a 3 41% a ame CEt K 2 MeI a 3 55% ALKILVAJE ETAA I DIAJA KABKI KIELIA LDA, TF n-c 3 7 Li n-c 3 7-78, 0,5 h Me MPA 97% C 2 Me 1 LDA, TF 2 EtI C 2 Me 90% C 2 Me LDA, TF EtI, MPA C 2 Me 1 LDA, TF 2 alil-bromid 90% 96%
C 2 Me 1 LDA, TF, -78 C 2 C 2 Me 52% C 2 Me LDA, TF, -78 C CMe 56% a C 2 C a LDA a C 2 C 2 LDA Li Li Li C 2 LDA TF, 0 C do s. t. Li Li 1 2 3 C 2 80% C 2 1 2 LDA, TF, 0 C do s. t. 2 2 C 68-93% C 2 1 2 ekv. LDA, TF, -5-0 C 2 I C ime 3 85% ime 3 * Pregledni ~lanak o alkilovanjima estarskih enolata i kiselinskih dianjona: Petragnani, ynthesis 1982, 521
ALKILVAJE UMPM TABILIZVAI KABAJA Et 1 n-buli 2 Et Et Et >80% TF 2 0 C 66% t-buli TF, MPA -78 C Li 87% 1 n-buli, TF, DABC* 2 Cl Li, Et 2 * DABC Dendrolasin * Alkilovanje ditiana - "UMPLUG" C 2 BF 3 CCl 3 n-buli TF, -30 C Li I g 2 1 BuLi 2 I
C 3 C 1, BF 3 Et 2, CCl 3 0 C, 15 h 2 BuLi, TF, -20 C, 5 h Li 86% 1 I 2 gcl 2, g, 2, TEG, 1,5 h, 90 C 56% Li Cl I Cl n-buli TF, -70 C gcl 2 2 60% Me Li TF, -70 C Me C Li * Alkilovanje sulfona, β-ketosulfoksida i sl. 2 2 a 2 1 BuLi 2 Cl Cl Cl 1 aac 2 a/g, Et, MPA antalol
a - 2 a Et 71% DM a DMF a MeI Al/g TF, 2 a C 2 Et 120 C C 2 Et a, C 2 C 2 Et C 2 Et Zn / Ac 87% C 2 Et 86% 1 C 2 a, DM, TF ili: LDA, TF, MPA 1 C 2 3 X s. t. 1 3 C 2 54-82% 1 = Me, 2 = Me, Et 3 = C 2,, Me 2 C I I,,, Et 2 C
MICAEL-VA ADICIJA u u Z Z u Z Z = 2, C, C, C, C, 2,... Baze: 3, piridin, piperidin, K, aet obi~no kataliti~ke koli~ine: 0,1-0,3 ekv. astvara~i: Et, Me, etarski rastvara~i, C 3 C,... C C 2 Et C 2 Et C 2 Et aet Et, s. t. Et 2 C Et 2 C C C 2 Et 2 C C 2 Et C 2 Et C C 2 Et 63% C 2 Et, aet (kat.) Et, -10 C do s. t. C 2 Et C 2 Et 77% C Et 3 t-bu, 2 s. t. C C 77% C 2 Et a TF Zn/Ac Et C 2 Et 86% Et 2 C 140 C C 2 Et 52%
C 2 Et C 2 Et, Et, bla`i uslovi, slabija baza C 2 Et 98% C 2 Et C 2 Et C 2 Et B 2 C 2 Me C 2 Me 3 2, dioksan, 2 C 2 Me 86% 70-100 C * Adicije preformiranih enolata K 2 (2 ekv.) 3 liq. K K C 2 3 liq., Et 2 4 Cl 2 71% Et Et 1 BuLi, TF, 0 C, 20 min. 2 C 2 Me 3 4 Cl, 2 Et Et C 2 Me gcl 2 Cl, TF 0 C, 1,5 h C 2 Me 95% * Akceptori in situ Cl C a 2 a C C 54% Me 2 C 3 2 Eta Me 2 C 2 2 2 72%
* Domino-reakcije, obinson-ova anelacija,... C 2 Et C 2 Et aet Et, Et 2 C C 2 Et Et 2 C Et dimedon 67-85% 3, -C 2 K, 2 Et 2 C * obinsonova anelacija: B B (42) - 2 C 2 Et Et 3, s. t. C 2 Et Al( i Pr) 3, CEt 34% K (kat.) Me,,, - 2 65%
I a 2 Et 2, Δ Et 3 Et 2, Et, Δ 3 38% Me 3 I C 2 Et a 59% (33) Dvostruka Michael-ova adicija: Me Cs x 2 (10 mol %) n-bu 4 (5 mol %) Me, s. t., 0,5 h Me Me 2 C C 2 Me Me 2 C C 2 Me 98%, d. v. >95:5 D.. Carbery, JAC 2010 * Adicije enamina Me 1 C 3 C, Δ 2 Ac, 2, C 3 C, Δ C C 2 Me 75% C 2 Me 1, Δ 2 3 C 2 Me 60% 1 ekv. * C 2 Me C 2 Me C 2 Me 2 ekv. C 2 Me 1 2 3 Me 2 C * prenos nije intramolekulski 60%
C 2 Me astvara~ Ac 2 C 2 Me C 2 Me astvara~ Prinos d n o s i z o m e r a Me 75% 100 : 0 C 3 C 65% 95 : 5 dioksan 60% 65 : 35 benzol 60% 80 : 20 * Cikloadicije C 3 C 2-20 C 2 petrol-etar 2 Cl 2, s. t. 80% 2 C 2 Me Et 2 25-30 C C 2 Me C 2 Me Cl, 2, 60 C a C 2 Me 2, Pd/Al 2 3, Me C 2 Me 2, Me 50%
EAKCIJE ACETILIDG I CIJAIDG JA 1 X C C 1 ( 1 = prim ) C C, C C 1 C C 1 1 2 C C 1 2 BuLi Li C C MgX - MgX a 2 a Li 3 liq. -33 C 67% Li Cl MPA 0 C 83% Li I 3, Et 2-33, 6 h 44% Mg C 2 Ts Et 2, 6 h 72% 1 Li 2, 3 2 60%
Cl Cu 2 Cl 2, acl 2, 80 C 75% I (C 2 ) 9 C 2 Li EDA MPA C 2 96% * Za tert - X : Al-acetilidi Li AlCl 3 Al 3 1 X, C 2 Cl 2 0 C 1 Cl 3 Al 98% 3 Al 90% * eakcije sa epoksidima t Bu 2 icl t Bu 2 i 1 BuLi 2 t Bu 2 i 73% TP 1 Li 2 2 TP TP = C 2 Me TM BF 3 Et 2 Li TM 73%
1 a 2, 3, Et 2 2 EtI, -40 C, 5 h 1 a 2, 3, Et 2 2, -40 C, 24 h 47% Li EDA DM 1 BuLi (2 ekv.), TF, -40 C 2 C 2 77% 82% 1 2, Pd/Ba 4 2, - 2 Li Li 2 C a 3 liq. -35 C, 6 h g, 2 4, 2 60 C, 2,5 h 72% 1 Li, naftalin, TF, s. t. 2 52% 3 Li, TF, s. t., 1 h 4, s. t., 2 h K 2 C 2 K 2, 3, Et 2-40 C do s. t., 2 h 90% Me TM Li Me Me TF, -78 C Me TM 99%
EAKCIJE C * ukleofilna supstitucija X MC rastvara~ C M = a, Cu X = Cl,, I, Ms, Ts astvara~: Et, DMF, DM, Cl ac DM 140 C C 93% CuC C 82% ili Cl KI (kat.) CuC C CuC Pyr, 215 C, 15 h 90% Ms C ac (3 ekv.) DMF, 40-60 C, 3 h 85% Ts Ts ac, DM 90-95 C C C 92% * Cijanhidrinska reakcija ac Cl 5 C do s. t. C Cl, 2 C 2 1 a 2 Cl C 2 30%
C a 3 3 a ac C Cl, 2 s. t., 12 h C 52% C D-ksiloza ac 4 Cl C 1 Ba() 2 2 2 4, 2 Me EtAc, kristalizacija D-gulono-γ-lakton 33% C ac (kat.) Et, 2, 30 min C 90% * trecker-ova sinteza aminokiselina ac 4 Cl 2 C 2 1 Cl, 2 39% 2 3, 2 C C 3 Me 2 Me 2 88% ac C 2 C 3 C 1 Me Me 3, C, s. t., 18 h Me Me 3 2 Cl konc., 2, 130 C, 5 h, ampula Me Me L-metildopa
* idrocijanovanje dvostruke veze C KC, 2 Me, Et 2 4 Ac 2 C C 94% smesa diastereoizomera uslovi C C uslovi: KC, 4 Cl, DMF 1 : 1 (82%) AlEt 3, C 2 : 1 (85%), 0 C AlEt 3 C Et 2 AlC Et 2 C 3 AlEt 3 TF, 25 C 2 C C 96% 4% 75%