ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΚΤΗΝΙΑΤΡΙΚΗΣ ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ 22. Ο Μεταβολισμός Των Λιπαρών Οξέων Μέλη Ομάδας: Μαργαρίτα Τζουρούτη Νεφέλη Τζαγκαράκη
Κύριοι φυσιολογικοί ρόλοι λιπαρών οξέων 1. Καύσιμα μόρια αποθηκεύονται ως τριακυλογλυκερόλες (που αποθηκεύονται στο λιπώδη ιστό) 2. Δομικοί λίθοι φωσφολιπιδίων και γλυκολιπιδίων συστατικά βιολογικών μεμβρανών 3. Τροποποίηση πρωτεϊνών με ομοιοπολική δέσμευση Λ.Ο. 4. Χρησιμεύουν ως ορμόνες και ενδοκυτταρικοίαγγελιαφόροι Ένα λιπαρό οξύ περιέχει μια μακριά υδρογονανθρακική αλυσίδα και μια τελική καρβοξυλική ομάδα
Οι χημικές αντιδράσεις της αποικοδόμησης και της σύνθεσης των Λ.Ο. έχουν σχέση ειδώλου-αντικειμένου οξειδωτική Αποικοδόμηση μετατροπή Λ.Ο. σε ακέτυλο-coa
22.1 Οι τριακυλογλεκερόλες είναι πολύ συμπυκνωμένες αποθήκες μεταβολικής ενέργειας Χρήση τριακυλογλεκερολών για αποθήκες ενέργειας Άνυδρες και σε ανηγμένη μορφή θερμιδική απόδοση: Λ.Ο. 38 kj/g Υδατάνθρακες, πρωτεΐνες 17 kj/g 1gr άνυδρου λίπους αποθηκεύει 6,75gr περισσότερη ενέργεια από 1gr ενυδατωμένου γλυκογόνου (βιολογική σημασία: ελαχιστοποίηση σωματικού βάρους) Θηλαστικά κύρια θέση συσσώρευσης στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων του λιπώδους ιστού
Τα λιπίδια της διατροφής πέπτονται από παγκρεατικές λιπάσες Τριακυκλογλυκερόλες μορφή πλειονότητας λιπιδίων που προσλαμβάνονται από την τροφή ΠΡΟΒΛΗΜΑ! Λίπη αδιάλυτα στο H20 Μόρια τριακυλογλυκερόλης περιβάλλονται από χοληστερόλη Τα σωματίδια αυτά καλύπτονται από χολικά άλατα Έτσι καθίστανται πιο ευαίσθητα στην πέψη Μη παραγωγή επαρκούς ποσότητας χολικών αλάτων (ηπατική ασθένεια) μεγάλες ποσότητες λιπών αποβάλλονται με τα κόπρανα
Τα λιπίδια της διατροφής απορροφούνται από το εντερικό επιθήλιο και συσκευάζονται στα χυλομικρά (λιποπρωτεϊνικά σωματίδια) Απελευθερώνονται στο λεμφικό σύστημα και μετά στο αίμα Δεσμεύονται σε μεμβρανοσύνδετες λιπάσες κυρίως σε: μυς, λιπώδη ιστό Αποικοδομούνται σε λιπαρά οξέα που στον λιπώδη ιστό αποθηκεύονται στους μυς μπορούν και να οξειδωθούν Χυλομικρά αποτελούνται από τριακυλογλυκερόλες με κύριο πρωτεϊνικό συστατικό την απολιποπρωτείνη Β-48 μεταφορά λιποδιαλυτών βιταμινών και χοληστερόλης
22.2 λιπαρών οξέων ως καύσιμα σε τρία στάδια επεξεργασίας Κινητοποίηση λιπιδίων Τριακυλογλυκερόλη λιπαρά οξέα + γλυκερόλη Ενεργοποίηση και μεταφορά στα μιτοχόνδρια Λιπαρά οξέα ακέτυλο-coa Σταδιακή αποικοδόμηση >
Υδρόλυση τριακυλογλυκερολών ελεύθερα Λ.Ο. Γλυκαγόνη + Επινεφρίνη Ενεργοποίηση Αδενυλικής Κυκλάσης στους ιστούς Αύξηση C AMP ----------> φωσφορυλίωση Διέγερση περιλιπίνης + λιπάσης Πρωτεϊνικής Κινάσης Α ATGL --> ATGL + CA TAG DAG MAG Λ.Ο. + γλυκερόλη
Περιλιπίνη 1)αναδομεί το λιποσταγονίδιο έτσι ώστε οι τρικυλογλυκερόλες να είναι πιο προσιτές στην κινητοποίηση 2)η φωσφορυλίωση της δίνει το έναυσμα για την απελευθέρωση της λιποκυτταρικής λιπάσης των τριγλυκεριδίων απουσία ATGL σύνδρομοchanarin-dorfman
Τα ελεύθερα λιπαρά οξέα και η γλυκερόλη απελευθερώνονται στο αίμα γλυκερολη φωσφορυ λιωση Φωσφορικη γλυκερολη Φωσφορική διυδροξυακετόνη 3-φωσφορική γλυκεραλδευδη Η γλυκερόλη και οι ενδιάμεσες πορείες είναι εύκολα αλληλομετατρέψιμες καθώσ η υδρόλυση από μια φωδφατάση αποδίδει γλυκερόλη
Τα λιπαρά οξέα Μετακινούνται μαζί με πρωτεϊνες Οξειδώνονται στη μήτρα των μιτιχονδρίων με το σχηματισμό δεσμού με το συνένζυμο Α. Συνθετάση Ac-Coa Σταθερά Κ περίπου 1 δηλαδή ίσοσ αριθμός προϊόντων-αντιδρώντων Ppi υδρολύεται από πυροφβσφατάση=> μη αντιστρεπτή αντίδραση
Τα λιπαρά οξέα συνδέονται με το συνένζυμο Α πριν την οξείδωσή τους
Καρνιτίνη αλκοόλη με θετικό και αρνητικό φορτίο Ενεργοποίηση Λ.Ο. μιτοχονδριακημεμβρανη Οξείδωση Λ.Ο. μιτοχονδριακήμήτρα Μεταφορά Λ.Ο. σύζευξημε καρνιτίνη Ac-CoA+ καρνιτίνη Ακυλομεταφράση Ι ακυλοκαρνιτίνη Ανεπάρκεια καρνιτίνης αυτισμόςσε αρσενικα ατομα,μυικοι πόνοι(λ.ομακρόχρονη πηγή ενέργειας), προσβάλλει καρδιά, νεφρούς.
Αφυδρογοναση του Ac-CoA15 Δημιουργία διπλού δεσμου Υδατασητου ενουλο-coa αφυδρογονάση Β-θειοκετολάση
Η πλήρης οξείδωση του παλμιτικούαποδίδει 106 μόρια ΑΤΡ Οξείδωση παλμιτικού: Παράγονται 2,5 μορια ΑΤΡ/NADH Παράγονται 1,5 μορια ATP/FADH2 ΟξείδωσηAc-CoA 10 μοριαatp Συνολίκα έχουμε 108 μορια ΑΤΡ. Όμως για την ενεργοποίηση του παλμιτικού καταναλώνονται 2 μόρια ΑΤΡ, άρα συνολικά έχουμε 106 μόρια ΑΤΡ για την πλήρη οξείδωση ενός παλμιτικού.
22.3 πολύπλοκα Λ.Ο. χρειάζονται πρόσθετα βήματα για αποικοδόμηση Οξείδωση ακόρεστων Λ.Ο. 2 επιπλέον ένζυμα: ισομεράση + αναγωγάση μονοακόρεστο δ.δεσμός σε άτομο Cμε περιττό αριθμό χρήση μόνο ισομεράσης Διπλός δεσμός μεταξύ C3-C4 εμποδίζειτο σχηματισμό διπλού δεσμού μεταξύ C2-C3 ΛΥΣΗ ισομεράση του cis-δ 3 -ενόυλο-coa Πορεία οξείδωσης κορεσμένων Λ.Ο.
δ.δεσμός σε άνθρακα με περιττό αριθμό: Χρήση ισομεράσης 3 δ.δεσμός σε Cμε άρτιο αριθμό Χρήση αναγωγάσης Άκυλο- CoA Όλοι οι άλλοι συνδυασμοί των εκατοντάδων λιπαρών οξέων που μπορεί να υπάρχουν μπορούν να καταβολιαστούν με αυτές τις δυο αντιδράσεις (ένζυμα)
Οξείδωση λιπαρών οξέων με περιττό αριθμό ατόμων άνθρακα Στον τελικό κύκλο αποικοδόμησης παράγεται προπιονυλο-coa και ακετυλο- CoA(αντί για δύο μόρια ακέτυλο-coa). Χρήση B12 Μετατροπή: προπιονυλο-coa------------> ηλεκτρυλο-coa Εισαγωγή του στον κύκλο του κιτρικού οξέος Τα ένζυμα της B12(κοβαλαμίνης) καταλύουν: 1.Ενδομοριακές μεταθέσεις 2.Μεθυλιώσεις (σύνθεση μεθειονίνης) 3.Αναγωγή των ριβονουκλεοτιδίων σε δεοξυριβονουκλεοτίδια Αντίδραση αναδιάταξης
Η μουτάσητου μεθυλομηλονυλο-coaκαταλύει μια αναδιάταξη προς σχηματισμό ηλεκτρυλο-coa Διάσπαση δεσμού C-Co και δημιουργία μορφής Co 2+ του συνενζύμου 5 -δεοξυαδενοσυλικής ρίζα (πολύ αντιδραστική χημικά) Η θεμελιώδης ιδιότητα του συνενζύμου B12 είναι ο ασθενής δεσμός κοβαλτίου-άνθρακα του οποίου η διάσπαση γεννά μια ρίζα
Τα Λ.Ο. οξειδώνονται ΚΑΙ στα υπεροξειδιοσώματα μακριά αλυσίδα ή Διακλαδώσεις Αυτά που έχουν Η οξείδωση σταματά στο οκτανουλο-coa Χρησιμεύει για να βραχύνει τις μακριές αλυσίδες καλύτερα υποστρώματα οξείδωσης στα μιτοχόνδρια Ένζυμο που περιέχουν τα υπεροξειδοσώματα σε υψηλές συγκεντρώσεις Όπως στα μιτοχόνδρια Αντιδράσεις αναδιάταξης που καταλύονται από το συνένζυμο Β12 αποτελούν ανταλλαγές 2 ομάδων Σύνδρομο Zellweger: απουσία λειτουργικών υπεροξειδιοσωμάτων (λόγω προβλήματος στην εισαγωγή των ενζύμων σε αυτά) Ανωμαλίες στο ήπαρ, τους νεφρούς, τους μυς (συνήθως θάνατος πριν από την ηλικία των 6 ετών
Όταν επικρατεί η αποικοδόμηση λιπών παράγονται κετονοσώματα από το ακετυλο-coa Αν αποικοδόμηση λιπών και υδατανθράκων κατάλληλα ισορροπημένες συμπύκνωση ακετυλο-coaμε οξαλοξικό για να εισέλθει στον κύκλο του κιτρικού οξέος Σε περίπτωση νηστείας ή διαβήτη το οξαλοξικό καταναλώνεται για την παραγωγή γλυκόζης από τη γλυκονεογενετική πορεία Παραγωγή κετονοσωμάτων διάσπαση συμπύκνωση συμπύκνωση θειολάση Ακετυλο-CoA
Τα κετονοσώματα αποτελούν κύριο καύσιμο σε μερικούς ιστούς κύρια θέση παραγωγής ακετοξικού και 3- υδροξυβουτιρικού ο καρδιακός μυς και ο νεφρικός φλοιός χρησιμοποιούν ακετοξικό αντί της γλυκόζης εγκέφαλοςκαι ερυθρά αιμοσφαίρια: κύριο καύσιμο γλυκόζη προσαρμογή σε παρατεταμένη ασιτία στην χρήση ακετοξικού (75% καυσίμων του)
το ήπαρ παρέχει ακετοξικό στα υπόλοιπα όργανα γιατί στερείται την συγκεκριμένη μετάφοραση του CoA. κετονοσώματα: υδατοδιαλυτή μεταφερόμενη μορφή ακετυλικών μονάδων. Υψηλές συγκεντρώσεις ακετοξικού στο αίμα σημαίνουν αφθονία ακετυλικών ομάδων που οδηγούν σε μείωση του ρυθμού λιπόλυσης.
Διαβητική Κετοξέωση-ΙνσουλινοεξαρτώμενοςΣακχαρώδης Διαβήτης Δεν παράγεται ινσουλίνη Δεν σηματοδοτείται πρόσληψη γλυκόζης από τους ιστούς + Διακόπτεται κινητοποίηση Λ.Ο. από τον λιπώσηιστό
Τα ζώα δεν μπορούν να μετατρέψουν τα λιπαρά οξέα σε γλυκόζη Το ακέτυλο-coaδεν μπορεί να μετατραπεί σε πυροσταφυλικό ή οξαλοξικό (αντίδραση παραγωγής του από πυροσταφυλικό μονόδρομη). Τα δυο άτομα άνθρακα εισέρχονται στο κύκλο του κιτρικού και το οξαλοξικό αναγεννάται αλλά δε σχηματίζεται de novo. Τα φυτά διαθέτουν δυο επιπρόσθετα ένζυμα που τους επιτρέπουν να μετατρέπουν τα άτομα άνθρακα του ακετυλο-coa σε οξαλοξικό. Τα ζώα δεν έχουν την δυνατότητα να πραγματοποιήσουν καθαρή σύνθεση γλυκόζης από Λ.Ο.
Κάποια λιπαρά οξέα μπορεί να συμβάλλουν στην ανάπτυξη παθολογικών καταστάσεων Η κατανάλωση μεγάλης ποσότητας κορεσμένων λιπαρών οξέων και τρανς λιπών ευνοεί: την παχυσαρκία τον διαβήτη τύπου 2 αθηροσκλήρωση
22.4 Τα λιπαρά οξέα συντίθεται από την συνθάση των Λ.Ο. ΣΥΝΘΕΣΗ Κυτταρόπλασμα ΑΠΟΙΚΟΔΟΜΗΣΗ Μήτρα μιτοχονδρίων Σύνδεση με ACP Σύνδεση με συνένζυμο Α Ένζυμαενωμένα με συνθάση Ένζυμα μη συνδεδεμένα Επιμύκηνσημε2 άτομα άνθρακα από ακετυλο-coa, με δότη μηλονυλο-acp Αναγωγικό αντιδραστήριο NADPH Οξειδωτικά αντιδραστήρια NAD+FAD Υδροξυάκυλο D μορφή Υδροξυάκυλο L μορφή
Καρβοξυλίωσηακετυλο-CoA μηλονυλο-coa σύνθεση Λ.Ο ΕπιμύκηνσηΛ.Ο. με σχηματισμό ακετυλο-acp + μυλονυλο-acp καταλύονται από την ακετυλοτρανσακυλάση και τη μηλονυλοτρανσακυλάση. Το πυροσταφιλικόαπό τη γλυκόλησηυπό αερόβιες συνθήκες μεταφέρεται στα μιτοχόνδρια, αποκαρβοξυλιώνεται και δίνει Ac-CoA.
Όλα τα άτομαcτων Λ.Ο με άρτιο αριθμό προέρχονται από Ac-CoA Στις αντιδράσεις βιοσύνθεσης καταναλωνεταιnadph, ενάστις εξώεργες παραγεται NADH Μείωση ενέργειας ΚαρβοξυλίωσηAc-CoA σύνθεση Β-κετοακυλο-ACP Σχηματισμοσ D όχι L Αναγωγ. ΝΑDPH,οξειδ FAD Αναγωγάση της ενουλο-acp
Στο δεύτερο κύκλο : Βουτυρυλο-ACP+μηλονυλο-ACP C6-β-κετοακυλο-ACP C6-β-κετοακυλο-ACP C6-β-κετοακυλο-AMP Στο τρίτο κύκλο:.. C16-β-κετοακυλο-ACP
κιτρικό+atp+coa=h2o ακετυλο-coa+adp+pi+οξαλικό Τα λιπαρά οξέα στους ευκαρυωτικούς οργανισμούς συντίθεται σε ένα πολυλειτουργικό ενζυμικό σύμπλοκο Το ένζυμο για τη σύνθεση των Λ.Ο αποτελείται από δύο αλυσίδες καθεμία από τις οποίες έχει όλα τα ένζυμα για τη σύνθεση τους, ωστόσο λειτουργεί μόνο ωσ διμερές. Το ένζυμο αυτό είναι ένα διμερές πανομοιότυπων υπομονάδων 270 kda. Συνθάση ενεργό κέντρο μηλονυλο-ακετυλο-τρανσακυλαση
Διάφορες πηγές παρέχουν το NADPH για τη σύνθεση Λ.Ο. Το παλμιτικό θέλει 8 μόρια Ac-CoA, 14 μόρια NADPH και 7 μόρια ATP Το κιτρικό οξύ μεταφέρει το ακετυλο-coa στα μιτοχόνδρια γιατι δεν μπορεί να περασει από μόνο του την μεμβράνη τους. καρβοξυλίωση Μηλική αφυδραγονάση
Η αναστολή της συνθάσης της β-κετοακυλο-acpπου καταλύει το βήμα συμπύκνωσης των Λ.Ο ( επακόλουθη κυτταρική αμάπτυξη),μπορεί να οδηγησει μελλοντικά σε δημιουργία φαρμάκων κατά των καρκινικών όγκων και κατά της παχυσαρκίας
22.5 μεμβρανοσύνδετα ένζυμα δημιουργούν ακόρεστα Λ.Ο. αντιδράσεις επιμήκυνσης καταλύονται από ένζυμα που βρίσκονται στην κυτταροπλασματική πλευρά της μεμβράνης του ενδοπλασματικού δικτύου πρόσθεση 2 άτομα C (δότης: μηλονυλο-coa) Ο Ασπιρίνη εμποδίζει την πρόσβαση στο ενεργό κέντρο του ενζύμου που μετατρέπει το αραχιδονικό σε προσταγλανδίνη Η2 που επηρεάζει πολλές σηματοδοτικές πορείες Φλεγμονή Πυρετός Πόνος Πήξη αίματος
22.6 Η καρβοξυλάση του ακετολυ-coa παίζει καθοριστικό ρόλο στον έλεγχο του μεταβολισμού των Λ.Ο. ρυθμίζεται με ποικίλες ορμόνες: γλυκαγόνη επινεφρίνη ινσουλίνη