PIELIKUMS I ZĀĻU APRAKSTS 1
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xagrid 0,5 mg cietās kapsulas 2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra kapsula satur 0,5 mg anagrelīda (anagrelide) (0,61 mg anagrelīda hidrohlorīda veidā) Palīgvielas skatīt apakšpunktu 6.1. 3. ZĀĻU FORMA Cietās kapsulas Necaurspīdīgas baltas cietās kapsulas ar iespiestu uzrakstu S 063 4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1 Terapeitiskās indikācijas Xagrid kapsulas ir paredzētas palielināta trombocītu skaita samazināšanai idiopātiskās trombocitēmijas potenciālā riska pacientiem, kuri nepanes citu ārstēšanu vai kuriem lietotā terapija nepalīdz samazināt palielināto trombocītu skaitu līdz pieņemamam līmenim. Potenciālā riska pacients Idiopātiskās trombocitēmijas potenciālā riska pacientu raksturo viena vai vairākas iezīmes: >60 gadu vecums vai trombocītu skaits >1000 x 10 9 /l vai bijušas trombohemorāģijas. 4.2 Devas un lietošanas veids Ārstēšana ar Xagrid kapsulām jāuzsāk praktizējošam ārstam, kam ir pieredze idiopātiskās trombocitēmijas ārstēšanā. Ieteicamā sākotnējā anagrelīda deva ir 1 mg dienā, lietojot perorāli divās sadalītās devās (0,5 mg/deva). Sākotnējā deva jālieto vismaz vienu nedēļu. Pēc vienas nedēļas devu var noteikt individuāli, lai sasniegtu nepieciešamo zemāko efektīvo devu, kas samazina un vai uztur trombocītu skaitu zemāk par 600 x 10 9 /l un ideālajā gadījumā robežās starp 150 x 10 9 /l un 400 x 10 9 /l. Devas palielinājums nedrīkst pārsniegt vairāk nekā 0,5 mg dienā nedēļas laikā un ieteicamā viena maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 2,5 mg (sk. p. 4.9). Klīnisko pētījumu laikā lietotās devas bija 10 mg dienā. Regulāri jākontrolē, kāda ir anagrelīda terapijas iedarbība (sk. p. 4.4). Ja sākotnējā deva ir >1 mg dienā, trombocītu skaita analīzes jāveic katru otro dienu ārstēšanas pirmajā nedēļā un vismaz reizi nedēļā pēc tam, līdz tiek sasniegta stabila uzturošā deva. Parasti trombocītu skaita samazināšanos novēro 14 līdz 21 dienas laikā no ārstēšanas sākuma, un vairumam pacientu tiek novērota un uzturēta adekvāta terapeitiskā reakcija, ja deva ir 1 līdz 3 mg dienā (vairāk informācijas par klīnisko iedarbību sk. p. 5.1). Vecāki cilvēki Šai pacientu kategorijai nav veikti īpaši farmakokinētiskie pētījumi. Tomēr klīniskās attīstības gaitā apmēram 50% pacientu, kuru ārstēšanā izmantoja anagrelīdu, bija vecāki par 60 gadiem, un šiem pacientiem nebija vajadzīgas īpašas devas izmaiņas. Taču, kā jau bija gaidāms, šīs vecuma grupas pacientiem bija divreiz vairāk nopietnu blakusparādību (lielākoties kardioloģisku). Devas tika noteiktas individuāli katram pacientam. 2
Bērni un pusaudži Idiopātiskā trombocitēmija ir reti sastopama bērniem. Tāpēc nav veikti formāli klīniskie pētījumi, lai noteiktu drošumu un efektivitāti šai pacientu grupai. Neliels skaits (12) (5-17 gadus vecu) bērnu, kam bija idiopātiskā trombocitēmija, tika ārstēti ar anagrelīdu klīnisko pētījumu gaitā. Šai vecuma grupai anagrelīds ārstēšanā jāizmanto piesardzīgi, kamēr nav iegūti papildu dati. Nieru mazspēja Pašlaik nav īpašu farmakokinētisko datu attiecībā uz šo pacientu grupu, un pirms ārstēšanas sākšanas nieru mazspējas pacientiem jānovērtē iespējamie anagrelīda terapijas riski un ieguvumi. Devas noteiktas individuāli katram pacientam. Pacientiem, kuriem nieru mazspēja bija diapazonā no vieglas līdz smagai, anagrelīdu ārstēšanā lietoja tādās devās, kas atbilda pacientiem, kuriem nebija nieru mazspējas (sk. p. 4.3 un 4.4). Aknu mazspēja Pašlaik nav īpašu farmakokinētisko datu attiecībā uz šo pacientu grupu. Tomēr vielmaiņa aknās ir galvenais zāļu izvadīšanas ceļš, un tāpēc sagaidāms, ka aknu funkcija varētu ietekmēt šo procesu. Tāpēc iesaka pacientus ar stipru aknu mazspēju neārstēt ar anagrelīdu. Pirms ārstēšanas sākuma nelielas vai mērenas aknu mazspējas pacientam jānovērtē anagrelīda terapijas iespējamie riski un ieguvumi (sk. p. 4.3 un 4.4). 4.3 Kontrindikācijas Paaugstināta jutība pret anagrelīdu vai jebkuru no palīgvielām. Smagas aknu mazspējas pacienti (Child-Pugh klasifikācija C). Smagas nieru mazspējas pacienti (kreatinīna izdalīšana <30ml/min). 4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā Aknu mazspēja: (sk. p. 4.2 un 4.3) pirms ārstēšanas sākuma nelielas vai mērenas aknu mazspējas pacientiem jānovērtē anagrelīda terapijas iespējamie riski un ieguvumi. Nav ieteicams izmantot pacientiem ar paaugstinātu transamināžu līmeni (>5 reizes pārsniedz normālo robežu). Nieru mazspēja: (sk. p. 4.2 un 4.3) pirms ārstēšanas sākuma nieru mazspējas pacientiem jānovērtē anagrelīda terapijas iespējamie riski un ieguvumi. Vispārēji: ārstēšanas laikā ir nepieciešama pacienta rūpīga klīniskā uzraudzība, kas ietver pilnīgu asinsainu (hemoglobīna, leikocītu un trombocītu skaits), kā arī aknu funkciju (ALT un AST) novērtēšanu un nieru funkciju (seruma kreatinīns un urīnviela) pārbaudes. Trombocīti: trombocītu skaits palielinās 4 dienu laikā pēc tam, kad ir pārtraukta ārstēšana ar Xagrid kapsulām, un 10 līdz 14 dienu laikā atgriežas tādā līmenī, kāds ir bijis pirms ārstēšanas. Sirds un asinsvadu slimības. Ir ziņots par kardiomegāliju un sastrēguma sirds mazspēju (sk. p. 4.8). Anagrelīds jālieto piesardzīgi visu vecuma grupu pacientiem, kam ir vai pastāv aizdomas pat to, kāda sirds slimība, un vienīgi tad, ja potenciālie ārstēšanas ieguvumi ir lielāki par potenciālajiem riskiem. Anagrelīds ir cikliskās AMP difosfoesterāzes III inhibitors, un sakarā ar to pozitīvu inotropu iedarbību nepieciešama pārbaude pirms terapijas uzsākšanas (ietverot tādas papildu pārbaudes kā ehokardiogrāfija un elektrokardiogramma). Ārstēšanas laikā pacienti jānovēro, vai nepārādaas pazīmes, kas liecina par ietekmi uz sirds un asinsvadu sistēmu, un tādā gadījumā var būt nepieciešama papildu pārbaude un pētīšana. Pediatrijas pacientu grupa: (sk. p. 4.2) pediatrijas pacientu grupā ir pieejami nepilnīgi dati par anagrelīda lietošanu, un šiem pacientiem anagrelīds jānozīmē piesardzīgi. Klīniskā mijiedarbība: anagrelīds ir cikliskās AMP difosfoesterāzes III (PDE III) inhibitors. Nav ieteicams anagrelīdu lietot vienlaicīgi ar citiem difosfoesterāzes (PDEIII) inhibitoriem, piemēram, ar milrinonu, amrinonu, enoksimonu, olprinonu un cilostazolu. Pirms ārstēšanas sākuma jānovērtē 3
anagrelīda vienlaicīgas lietošanas ar acetilsalicilskābi potenciālie riski un ieguvumi pacientiem ar trombocītu skaitu, kas pārsniedz 1500 x 10 9 /l un/vai tiem, kuriem iepriekš ir bijusi asiņošana. 4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi Ir veikts neliels skaits farmakokinētisko un/vai farmakodinamisko pētījumu, lai noskaidrotu anagrelīda un citu zāļu iespējamo mijiedarbību. Zāļu mijiedarbība: citu vielu iedarbība uz anagrelīdu Anagrelīds primāri tiek metabolizēts ar CYP1A2 palīdzību. Ir zināms, ka CYP1A2 funkcijas aizkavē vairākas zāles, tai skaitā fluvoksamīns un omeprazols, un šīs zāles teorētiski varētu negatīvi ietekmēt anagrelīda izvadīšanu. In vivo mijiedarbības pētījumos cilvēkiem tika konstatēts, ka digoksīns un varfarins neietekmē anagrelīda farmakokinētiskās īpašības. Zāļu mijiedarbība: anagrelīda iedarbība uz citām vielām Anagrelīds demonstrē vāju CYP1A2 inhibiciju, kas var būt teorētisks potenciāls mijiedarbībai ar citām vienlaicīgi lietojamām zālēm, kurus arī metabolizē CYP1A2, piem., teofillins. Anagrelīds ir cikliskās AMP difosfoesterāzes III (PDE III) inhibitors. Anagrelīds var pastiprināt iedarbību tādām zālēm, kurām ir līdzīgas īpašības, piemēram, var minēt inotropo milrinonu, enoksimonu, amrinonu, olprinonu un cilostazolu. In vitro pētījumā ar cilvēka asinīm ir pierādīts acetilsalicilskābes additīva bet nesinergiska antiagregācijas iedarbība, taču tajā pašā laikā to nav palielinājusi anagrelīda klātbūtne. In vivo mijiedarbības pētījumi ar cilvēkiem ir parādījuši, ka anagrelīds neietekmē digoksīna vai varfarina farmakokinētiskās īpašības. Idiopātiskās trombocitēmijas ārstēšanai ieteikto devu lietošanas gadījumā anagrelīds teorētiski var pastiprināt citu tādu zāļu iedarbību, kas kavē vai pārveido trombocītu funkcijas, piem., acetilsalicilskābe. Tomēr klīniskās attīstības gaitā šāda iedarbība ar acetilsalicilskābi nav novērota. Dažiem pacientiem anagrelīds var radīt gremošanas traucējumus un apgrūtināt perorāli lietojamo hormonālo pretapaugļošanās līdzekļu absorbciju. Preklīniskā in vivo farmakokinētiskās mijiedarbības pētījumā ar suņiem, pētot anagrelīda un hidroksiurīnvielas vienlaicīgas lietošanas potenciālo iedarbību, neviena medikamenta kinētikā netika konstatētas nekādas nevēlamas blakusparādības. Mijiedarbība ar pārtiku: Pārtika palēnina anagrelīda absorbciju, tomēr ievērojami nemaina sistēmisko ietekmi. Pārtikas ietekmi uz bioloģisko pieejamību neuzskata par klīniski nozīmīgu anagrelīda lietošanai. Greipfrūtu sula kavē CYP1A2 un tāpēc varētu arī samazināt anagrelīda izdalīšanos. 4.6 Grūtniecība un zīdīšana Grūtniecība: Nav datu par anagrelīda lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar dzīvniekiem ir konstatēta toksiska ietekme uz reproduktivitāti (sk. p. 5.3). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Xagrid lietošana grūtniecības laikā nav ieteicama. Ja Xagrid lieto grūtniecības laikā vai ja pacientei iestājas grūtniecība zāļu lietošanas laikā, paciente jāinformē par iespējamo risku auglim. Sievietēm reproduktīvajā vecumā anagrelīda terapijas laikā jālieto piemēroti kontracepcijas līdzekļi. Zīdīšana. Nav zināms, vai anagrelīda hidrohlorīds izdalās pienā. Tā kā daudzas zāles izdalās mātes pienā un sakarā ar iespējamām blakusparādībām ar krūti barojamiem zīdaiņiem, Xagrid lietošanas laikā mātēm jāpārtrauc zīdīšana. 4
4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Klīniskajā attīstībā parasti ir ziņots par reiboni. Pacientiem ieteikts nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, ja ir novērots reibonis Xagrid lietošanas laikā. 4.8 Nevēlamas blakusparādības Anagrelīda drošums ir pārbaudīts 4 atklātos klīniskajos pētījumos. Trijos pētījumos 942 pacientiem, kas saņēma anagrelīdu vidēji apmēram 2 mg dienā, tika noteikts zāļu drošums. Šajos pētījumos 22 pacienti lietoja anagrelīdu 4 gadus. Pēdējā pētījumā 3660 pacientiem, kas saņēma anagrelīdu vidēji apmēram 2 mg dienā, tika noteikts zāļu drošums. Šajos pētījumos 34 pacienti lietoja anagrelīdu 5 gadus. Visbiežāk minētās ar zāļu lietošanu saistītās blakusparādības bija galvassāpes, ko novēroja aptuveni 14%, paātrinātu sirdsdarbību novēroja apmēram 9%, urīna aizturi un nelabumu novēroja aptuveni pa 6% un caureju 5%. Šīs zāļu lietošanas blakusparādības ir sagaidāmas sakarā ar anagrelīda farmakoloģiju (difosfodiesterāzes III kavēšana). Pakāpeniska devas noteikšana var palīdzēt mazināt šo ietekmi (sk p. 4.2). Nevēlamās blakusparādības pēc biežuma ir klasificētas kā ļoti bieži (>1/10); bieži (>1/100, <1/10); retāk (>1/1,000, <1/100); reti (>1/10,000, <1/1,000), ļoti reti (<1/1,000) Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Bieži: Anēmija Reti: Trombocitopēnija, pancitopēnija, ekhimoze, hemorāģija Metabolisma un barošanas traucējumi Izplatīti: Urīna aizture Reti: Tūska, svara zudums Ļoti reti: Svara pieaugums Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži: Galvassāpes Bieži: Reibonis Reti: Parestēzija, bezmiegs, depresija, apjukums, hipestēzija, nervozitāte, mutes sausums, amnēzija Ļoti reti: Miegainība, koordinācijas traucējumi, runas traucējumi Īpaši jutīguma veidi Ļoti reti: Redzes traucējumi, troksnis ausīs, redzes dubultošanās Sirds funkcijas traucējumi Bieži: Paātrināta sirdsdarbība, tahikardija Reti: sastrēguma sirds mazspēja, hipertensija, aritmija, mirdzaritmija, supraventrikulārā tahikardija, ventrikulārā tahikardija, sinkope Ļoti reti: Stenokardija, miokarda infarkts, kardiomegālija, eksudatīvais perikardīts, vazodilatācija, migrēna, posturāla hipotensija Respiratorās, krūšu kurvja un videnes slimības Reti: Aizdusa, deguna asiņošana, eksudatīvais pleirīts, pneimonija Ļoti reti: Plaušu infiltrāti Kuņģa- zarnu trakta traucējumi Bieži: Nelabums, caureja, vēdersāpes, meteorisms, vemšana Reti: Dispepsija, anoreksija, pankreatīts, vēdera aizcietējums, kuņģa un zarnu hemorāģija, gastrointestināli traucējumi 5
Ļoti reti: Kolīts, gastrīts, smaganu asiņošana Āda un zemādas audi Bieži: Izsitumi Reti: Alopēcija, ādas krāsas izmaiņas, nieze Ļoti reti: Ādas sausums Skeleta- muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Reti: Mialģija, artralģija, muguras sāpes Nieru un urīnceļu traucējumi Reti: Impotence Ļoti reti: Niktūrija, nieru mazspēja Pētījumi Ļoti reti: Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Bieži: Nogurums Reti: Sāpes krūtīs, vājums, drebuļi, savārgums, drudzis Ļoti reti: Astēnija, sāpes, gripai līdzīgs sindroms 4.9 Pārdozēšana Nav ziņots par pārdozēšanas gadījumiem. Nav noteikts īpašs antidots anagrelīdam. Pārdozēšanas gadījumā ir nepieciešama pacienta rūpīga klīniska uzraudzība; tas ietver trombocītu skaita kontroli trombocitopēnijas gadījumā, devas jāsamazina vai zāļu lietošana jāpārtrauc, līdz trombocītu skaits atgriežas normālās robežās. Xagrid, lietojot lielākās devās nekā ieteikts, izraisa asinsspiediena pazemināšanos ar atsevišķiem hipotensijas gadījumiem. Atsevišķa 5 mg anagrelīda deva var izraisīt asinsspiediena krišanos, kas parasti ir saistīta ar reiboni. 5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1 Farmakodinamiskās īpašības Farmakoterapeitiskā grupa: ATĶ kods: L 01 X (citas antineoplastiskās vielas) Īpašais darbības mehānisms, kurā anagrelīds samazina trombocītu skaitu, pagaidām vēl nav pilnīgi saprotams, lai gan no in vitro un in vivo pētījumu informācijas ir apstiprināts, ka anagrelīds ir trombocītu selektīvs. In vitro cilvēka megakariocītu pētījumos ir konstatēts, ka anagrelīda palēninošā iedarbība trombocītu veidošanās procesā cilvēkiem sekmē megakariocītu nobriešanas palēnināšanu, kā arī samazina to izmēru un vairošanos. Līdzīgu in vivo darbību pierādījums tika novērots ārstēto pacientu kaulu smadzeņu biopsijas paraugos. Anagrelīds ir cikliskās AMP difosfoesterāzes III inhibitors. Anagrelīda kā trombocītu skaita samazināšanas vielas drošums un efektivitāte tika novērtēti četros atklātos, nekontrolētos klīniskos pētījumos (pētījuma numuri 700-012, 700-014, 700-999 un 13970-301), kuros piedalījās vairāk nekā 4000 mieloproliferatīvo slimību pacientu. Idiopātiskās trombocitēmijas pacientiem pilnīga reakcija tika definēta kā trombocītu skaita samazināšanās līdz 600 x10 9 /l jeb 50% samazināšanās no sākotnējā līmeņa un pazemināto rādītāju saglabāšanās vismaz 4 nedēļas. Pētījumos 700-012, 700-014, 700-999 un pētījumā 13970-301 laiks līdz pilnīgai atbildes reakcijai svārstījās no 4 līdz 12 nedēļām. Klīniskais ieguvums trombohemorāģijas gadījumu aspektā netika pārliecinoši demonstrēts. 6
5.2 Farmakokinētiskās īpašības Sekojoša anagrelīda perorāla lietošana cilvēkam vismaz 70% apmērā tiek absorbēta kuņģa un zarnu traktā. Lietojot tukšā dūšā, augstākie līmeņi plazmā tiek sasniegti apmēram 1 stundu pēc 0,5 mg devas; pusizdalīšanās periods no plazmas ir īss, aptuveni 1,3 stundas. Devas proporcionalitāte atrodama devas diapazonā no 0,5 mg līdz 2 mg. Anagrelīdu sākotnēji vielmaiņā iesaista CYP1A2; anagrelīda veidā urīnā izdalās mazāk nekā 1%. Ir konstatēti divi galvenie urīna metabolīti 2-amino-5,6-dihlor-3,4-dihidrokvinazolīns un N-(5,6-dihlor- 3,4-dihidrokvinazalīn-2-il)-2-oksoacetamīds. 2-amino-5,6-dihlor-3,4-dihidrokvinazolīns vidēji izdalās urīnā aptuveni 18-35% apmērā no lietotās devas. Ja 0,5 mg anagrelīda deva tika lietota pēc ēšanas, zāļu bioloģiskā pieejamība (uz AUC vērtību bāzes) samazinājās caurmērā 14% apmērā, salīdzinot ar rādītājiem, kas iegūti tiem pašiem pacientiem, ja zāles tika lietotas tukšā dūšā. Augstākie līmeņi plazmā samazinājās līdz 45% un tika konstatēti apmēram 3 stundas pēc devas lietošanas. Galveno urīna metabolītu izdalīšanās bija nedaudz mazāka. Neviena no šīm izmaiņām, kas ir saistītas ar ēšanu, nav uzskatāma par klīniski nozīmīgu. Kā sagaidāms no anagrelīda pusizdalīšanās perioda, nav pierādījumu par tā uzkrāšanos plazmā. Bez tam šie rezultāti neliecina par anagrelīda izdalīšanās autoindukciju. 5.3 Preklīniskie dati par drošību Atkārtotu devu toksicitāte. Pēc anagrelīda atkārtotas lietošanas 1mg/kg/diena vai lielākās devās suņiem tika konstatēta subendokardiāla hemorāģija un lokāla miokardiāla nekroze. Nekāda kardiāla toksicitāte netika konstatēta žurkām un pērtiķiem attiecīgi devās līdz 360 un 12 mg/kg/diena. Toksiska ietekme uz reproduktivitāti. Māšu anagrelīda toksiskās devas (60 mg/kg/diena un vairāk) žurkām un trušiem bija saistītas ar lielāku rezorbciju embrijā un augļa bojāeju. Iespējama mutaģenēze un kancerogenitāte. Anagrelīda iespējamās genotoksicitātes pētījumi neparādīja nekādu mutagēnisku un klastogēnisku iedarbību. Ilglaicīgi pētījumi par anagrelīda kancerogenitāti nav veikti. 6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1 Palīgvielu saraksts Kapsulas saturs Povidons (E1201) Bezūdens laktoze Laktozes monohidrāts Mikrokristāliskā celuloze (E460) Krospovidons Magnija stearāts Kapsulas apvalks Želatīns Titāna dioksīds (E171) Iespiedkrāsa Šellaka Koncentrēts amonija šķīdums Kālija hidroksīds (E525) 7
Melnais dzelzs oksīds (E172) 6.2 Nesaderība Nav piemērojama 6.3 Uzglabāšanas laiks 3 gadi 6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Nav īpašu uzglabāšanas prasību 6.5 Iepakojuma veids un saturs Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelītēs, kurām ir desikants un bērniem neatverama aizdare, ir 100 kapsulas 6.6 Norādījumi par sagatavošanu lietošanai un iznīcināšanu Nav īpašu prasību 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Shire Pharmaceutical Contracts Ltd Hampshire International Business Park Chineham Basingstoke Hampshire RG24 8EP Anglija 8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) 9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS 10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS 8
PIELIKUMS II A. RAŽOŠANAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS, KURŠ ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NOSACĪJUMI C. ĪPAŠAS SAISTĪBAS, KAS JĀIZPILDA REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKAM 9
A. RAŽOŠANAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS, KURŠ ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Wasdell Packaging Limited, Upper Mills Estate, Bristol Road, Stonehouse, Gloucestershire, GL10 2BJ, Anglija B. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NOSACĪJUMI NOSACĪJUMI UN IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ PIEGĀDI UN LIETOŠANU, KAS UZLIKTI REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKAM Ierobežotu recepšu zāles (Skatīt Pielikumu I: Zāļu apraksts, 4.2). CITI NOSACĪJUMI Šīs reģistrācijas apliecības īpašniekam ir jāinformē Eiropas Komisija par marketinga plāniem saistībā ar zālēm, kas autorizētas ar šo lēmumu. C. ĪPAŠAS SAISTĪBAS, KAS JĀIZPILDA REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKAM Reģistrācijas apliecības īpašniekam ir jāizpilda sekojošā pētījumu programma noteiktajā laika posmā, un tās rezultāti būs par pamatu ikgadējai ieguvumu/riska profila novērtēšanai. Klīniskie aspekti: 1. Shire veiks pēcautorizācijas drošības pētījumu (Post Authorisation Safety Study - PASS). Pētījums SPD422-401. Neiejaukšanas, pēcautorizācijas drošības pētījums, lai nepārtraukti novērot drošību un grūtniecības iznākumus grupā ar primāro trombocitēmijas (PT) risku, kurā tiek dots Xagrid, salīdzinājumā ar citiem vispārpieņemtiem citoreduktīviem ārstēšanas veidiem. Mērķi: Primārais: Lai nepārtraukti novērot drošību un grūtniecības iznākumus grupā ar PT risku, kurā tiek dots Xagrid, salīdzinājumā ar citiem vispārpieņemtiem citoreduktīviem ārstēšanas veidiem. Sekundārais: Efektivitāte (trombocītu samazināšana, trombohemoraģisko gadījumu biežums). Zāļu pielietošana (zāļu veids, zāļu deva, iedarbības ilgums). Aktualitātes un progresa atskaites ar 6 mēnešu intervālu 5 gadu ilgā pēc-apstirpinājuma periodā tiks nodrošinātas pacientiem, kas tiek ārstēti ar Xagrid. Pēc 5 gadu ilgušām pārbaudēm pētījumu var turpināt papildus 5 gadus, lai saņemtu konkrētu informāciju par: grūtniecības iznākumiem un uzskaiti sievietēm, kas spējīgas dzemdēt bērnus, hematoloģiskām pārvēršanām. Protokols tika iesniegts CHMP. Plānotais ieviešanas datums ir 2005.g.janvāris. 2. Shire veiks randomizētu, salīdzinošu pētījumu pacientiem ar PT. Pētījums SPD422-403. Fāze IIIb, randomizēts pētījums, lai salīdzinātu anagrelīda hidrohlorīda efektivitāti, panesamību un drošību salīdzinājumā ar hidroksiurīnvielu augstā riska grupas pacientiem ar primāro trombocitēmiju. Mērķi: Primāri: 10
Salīdzināt anagrelīda un hidroksiurīnvielas drošību, lietojot īslaicīgi un ilglaicīgi līdz trīs gadiem ar īpašu norādi kardiovaskulārai drošībai (kā novērtēts ehokardiogrammā). Sekundāri: Salīdzināt anagrelīda un hidroksiurīnvielas efektivitāti trombocītu skaita veidā pēc 6 mēnešiem ārstēšanas. Salīdzināt anagrelīda un hidroksiurīnvielas efektivitāti trombocītu skaita veidā pēc 3 mēnešiem ārstēšanas. Salīdzināt anagrelīda un hidroksiurīnvielas efektivitāti pacientu skaita veidā, kuriem bija pilnīga reakcija. Salīdzināt anagrelīda un hidroksiurīnvielas citoreduktīvo iedarbību uz leikocītu un eritrocītu līnijām. Izpētīt anagrelīda un hidroksiurīnvielas panesamību, lietojot to īslaicīgi un ilglaicīgi līdz trīs gadiem. Izpētīt lietojot īslaicīgi un ilglaicīgi līdz trīs gadiem iedarbību uz ar slimību saistītu trombisko un hemoraģisko notikumu biežumu. Salīdzināt vidējo reakcijas laiku uz sekojošo ārstēšanu ar anagrelīdu vai hidroksiurīnvielu. Pētījums ietvers ehokardiogrammu centralizētu un aklu pārskatu, ka daļu no iedarbību novērtēšanas abiem ārstēšanas veidiem LVEF. Starpposma drošības atskaites ik pēc 6 mēnešiem. Progresa un komplektēšanas jaunumi tiks iesniegti kopā ar standarta PSUR. Pētījuma gala atskaite tiks iesniegta 4 mēnešu laikā pēc datu bāzes slēgšanas. Pētījums jāuzsāk 6 mēnešu laikā pēc pozitīvās atbildes saņemšanas no CHMP (plānotais datums 2005.g.janvāris). 3. Protokola melnraksts tiks iesniegts pēc-apstiprinājuma pārbaudes un atsauksmes saņemšanai no protokolētājiem un CHMP. SPD422-203 Fāze II, atvērtā apzīmējuma, multicentrēts, farmakokinētisks, farmakodinamisks drošības pētījums par anagrelīda hidrohlorīda lietošanu jauniem (18-50 g.v.) un veciem ( 65 g.v.) pacientiem ar primāro trombocitēmiju. Protokola gala versija un grafiks pētījuma uzsākšanai tiks piegādāti 2004.g.septembrī. Mērķī: Primāri: Salīdzināt anagrelīda un to aktīvo metabolītu stabila stāvokļa farmakokinētisko profilu jauniem (18-50 g.v.) pret veciem ( 65 g.v.) pacientiem ar primāro trombocitēmiju (PT). Sekundāri: Novērtēt korelāciju, ja tā pastāv, starp anagrelīda dienas devu, izrietošu anagrelīda koncentrāciju plazmā un izmaiņām trombocītu skaitā no bāzlīnijas jauniem (18-50 g.v.) un veciem ( 65 g.v.) PT pacientiem. Novērtēt korelāciju, ja tā pastāv, starp anagrelīda un tā aktīvo metabolītu koncentrāciju plazmā, sirdsdarbības ritmu un asins spiedienu jauniem (18-50 g.v.) un veciem ( 65 g.v.) PT pacientiem. Novērtēt anagrelīda drošību un panesamību jauniem (18-50 g.v.) un veciem ( 65 g.v.) PT pacientiem. 24 pacienti (12 katrā vecuma grupā) tiks iekļauti pētījumā. Shire iesniegs farmakokinētiskus datus par veco pacientu grupu. Progresa un komplektēšanas jaunumi tiks iesniegti kopā ar standarta PSUR. Pētījuma gala atskaite tiks iesniegta 4 mēnešu laikā pēc datu bāzes slēgšanas. Tiek paredzēts, ka pētījums tiks uzsākt 6 mēnešu laikā pēc komitejas gala ieteikumu saņemšanas. 4. Shire iesniegs datus no pētījuma SPD422-107: Fāze 1, viena centra, atvērtā apzīmējuma, randomizēts, 3 periodu krusteniskais pētījums veseliem vīriešiem, kas brīvprātīgi pieteicās pētījumam, lai novērtētu anagrelīda hidrohlorīda un atspirina faramkodinamiskās un faramkokinētiskās iedarbības, lietojot tos kopā. 11
Gala pētījuma atskaite tiks iesniegta pēc apstiprināšanas. Plānotais datums ir 2004.g.29.novembris. 5. Shire iesniegs datus no pētījuma SPD422-103: Atvērtā apzīmējuma, vienreizēja deva, pētījuma 1.fāze salīdzināt anagrelīda farmakokinētiskās īpašības un panesamību veseliem cilvēkiem un cilvēkiem ar smagiem nieru bojājumiem. Gala pētījuma atskaite tiks iesniegta pēc apstiprināšanas. Plānotais datums ir 2004.g.29.novembris. 6. Shire iesniegs datus no pētījuma SPD422-104: Atvērtā apzīmējuma, vienreizēja deva, pētījuma 1.fāze salīdzināt farmakokinētiskās īpašības un panesamību veseliem cilvēkiem un cilvēkiem ar mēreniem aknu bojājumiem. Gala pētījuma atskaite tiks iesniegta pēc apstiprināšanas. Plānotais datums ir 2004.g.29.novembris. 7. Shire iesniegs informāciju no pētījuma numurs SPD422-306 Anagrelīda retrospektīvo datu vākšana. Atskaite satur datus no minētiem pacientiem/līdzcietīgu Xagrid lietošanu, kas notiek ES valstīs un citas teritorijās. Mērķi: Primāri: Izpētīt anagrelīda ārstēšanas drošību un panesamību PT ārstēšanai. Sekundāri: Apstiprināt trombocītu kontroles (efektivitātes) sasniegšanas un uzturēšanas pacientiem, kas saņem anagrelīdu. Pieejami dati no 70 pacientiem un ārstēšanas maksimālais ilgums bija 10 gadi. Gala pētījuma atskaite tiks iesniegta pēc apstiprināšanas. Plānotais datums ir 2004.g.29.novembris. Informācija, savākta no identificētiem centriem, tika iekļauta retrospektīvā klīniskā pētījuma atskaitē, kas tika pabeigta 2003.g.12.decembrī. 8. Shire iesniegs visu publicēto datu ikgadējo precizējumu par anagrelīda efektivitāti un drošību PT pacientiem kopā ar ikgadējo PSUR (1.-4.gadi pēc apstiprināšanas, ka daļa no atjaunošanas pielietojuma. 12
PIELIKUMS III MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA 13
A. MARĶĒJUMA TEKSTS 14
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA VAI, JA ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA NAV, UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA (ĀRĒJĀ KĀRBA UN MARĶĒJUMS) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xagrid 0,5mg cietās kapsulas Anagrelīds (anagrelide) (hidrohlorīda veidā) 2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS (I) Viena kapsula satur 0,5 mg anagrelīda (hidrohlorīda veidā) 3. PALĪGVIELU SARAKSTS 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 100 cietās kapsulas 5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS Iekšķīgai lietošanai 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEPIEEJAMĀ UN NEREDZAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem nepieejamā un neredzamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Pirms lietošanas izlasīt instrukciju. 8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz {MM/GGGG} 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Nav īpašu uzglabāšanas prasību. 10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU (JA PIEMĒROJAMS) 15
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Shire Pharmaceutical Contracts Ltd Basingstoke, RG24 8EP, Anglija 12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) EU/0/00/000/000 13. RAŽOŠANAS SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16
B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA 17
LIETOŠANAS INSTRUKCIJA Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju. Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. Ja Jums rodas vēl kādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Šīs zāles ir parakstītas tieši Jums, un tās nedrīkst dot citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgi simptomi. Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Xagrid un kādam nolūkam to lieto 2. Pirms Xagrid lietošanas 3. Kā lietot Xagrid 4. Iespējamās blakusparādības 5. Xagrid uzglabāšana 6. Sīkāka informācija Xagrid 0,5 mg cietās kapsulas anagrelīds (anagrelide) (hidrohlorīda veidā) Aktīvā viela ir anagrelīds. Katra kapsula satur 0,5 mg anagrelīda (hidrohlorīda veidā). Pārējās sastāvdaļas: Povidons (E1201), krospovidons, bezūdens laktoze, laktozes monohidrāts, mikrokristāliskā celuloze (E460), magnija stearāts. Kapsulas apvalks: želatīns un titāna dioksīds (E171) Iespiedkrāsa: šellaka, koncentrēts amonija šķīdums, kālija hidroksīds (E525), melnais dzelzs oksīds (E172). Reģistrācijas apliecības īpašnieks: Shire Pharmaceutical Contracts Limited, Hampshire International Business Park, Chineham, Basingstoke, Hampshire RG24 8EP Anglija. Ražotājs: Wasdell Packaging Limited, Upper Mills Estate, Bristol Road, Stonehouse, Gloucestershire, GL10 2BJ, Anglija 1. KAS IR XAGRID UN KĀDAM NOLŪKAM TO LIETO Xagrid ir baltas necaurspīdīgas cietās kapsulas. Tās ir marķētas ar S 063. Kapsulas ir ievietotas pudelītēs, katrā pudelītē ir 100 cietās kapsulas. Xagrid ir zāles, kas ietekmē trombocītu veidošanos. Tās samazina kaulu smadzeņu ražoto trombocītu skaitu un rezultātā samazina trombocītu skaitu asinīs, tuvinot normālam līmenim. Šai nolūkā zāles izmanto idiopātiskās trombocitēmijas pacientu ārstēšanā. Idiopātiskā trombocitēmija ir stāvoklis, kas veidojas, kad kaulu smadzenes saražo pārāk daudz asins šūnu, kas ir pazīstamas kā trombocīti. Liels trombocītu skaits asinīs var radīt nopietnas asinsrites problēmas un asins recēšanu. 2. PIRMS XAGRID LIETOŠANAS Nelietojiet Xagrid šādos gadījumos: 18
ja Jums ir alerģija pret anagrelīdu vai kādu citu Xagrid sastāvdaļu. Pārbaudiet sastāvdaļas, izlasot iepriekšējo informāciju. Alerģiska reakcija var izpausties kā izsitumi, nieze, sejas vai lūpu uztūkums vai elpas trūkums, ja Jums ir nopietnas aknu problēmas vai nopietnas nieru problēmas. Īpaša piesardzība, lietojot Xagrid, nepieciešama šādos gadījumos: Pirms šo zāļu lietošanas informējiet savu ārstu: ja Jums ir vai jūsuprāt varētu būt problēmas ar sirdi, ja Jums ir kādas ar aknām vai nierēm saistītas problēmas, ja esat grūtniece vai zīdāt bērnu. Bērni un pusaudži: Xagrid nav ieteicams lietot bērniem. Grūtniecība Pastāstiet ārstam, ja esat grūtniece vai gatavojaties grūtniecībai. Grūtnieces nedrīkst lietot Xagrid. Sievietēm reproduktīvajā vecumā jāizmanto efektīvi pretapaugļošanās līdzekļi Xagrid lietošanas laikā. Konsultējieties ar ārstu, ja Jums ir nepieciešams padoms attiecībā uz kontracepciju. Zīdīšanas periods Pastāstiet ārstam, ja zīdāt bērnu vai plānojat zīdīt savu bērnu. Xagrid nedrīkst lietot zīdīšanas periodā. Jums jāpārtrauc zīdīšana, ja lietojat Xagrid. Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Atsevišķi pacienti ir ziņojuši par miegainību Xagrid lietošanas laikā. Nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet iekārtas un mehānismus zāļu ietekmē. Citu zāļu lietošana Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras pēdējā laikā esat lietojis(usi), arī par tādām, ko izsniedz bez receptes. Pastāstiet ārstam, ja lietojat kādu no zemāk minētajām zālēm: fluvoksamīnu depresijas ārstēšanai, omeprazolu kuņģa un zarnu trakta problēmu gadījumā, piemēram, ja ir atvilnis (reflux oesophagitis) un divpadsmitpirkstu zarnas čūla un kuņģa čūla. teofilīnu smagu astmas un elpošanas problēmu gadījumā zāles, ko izmanto sirds slimību ārstēšanā, piemēram, milrinonu, enoksimonu, amrinonu, olprinonu un cilostazolu, acetilsalicilskābi (aspirīnu), ko izmanto vieglu un vidēji stipru sāpju remdēšanai, piemēram, galvassāpju gadījumā, citas ārstēšanā izmantotas zāles, kas ietekmē trombocītu skaitu asinīs. Xagrid vai šīs zāles neiedarbojas pareizi, ja tās lieto vienlaicīgi. Ja neesat par to pārliecināts(a), konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. 3. KĀ LIETOT XAGRID Vienmēr lietojiet kapsulas tieši tā, kā noteicis ārsts, citādi negūsiet pilnīgu labumu no šo zāļu lietošanas. Xagrid daudzums, ko cilvēki lieto, var būt atšķirīgs un ir atkarīgs no pacienta stāvokļa. Ārsts Jums noteiks vislabāko devu. 19
Parasti Xagrid sākotnējā deva ir 1 mg (2 kapsulas) dienā, lietojot vienu kapsulu divas reizei dienā, vismaz vienu nedēļu. Pēc šī laika ārsts var palielināt vai samazināt lietojamo kapsulu skaitu, lai atrastu Jums vislabāk piemēroto un visefektīvāko terapijas devu. Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot glāzi ūdens. Tās var ieņemt ēšanas laikā vai pēc tam, vai arī tukšā dūšā. Vislabāk lietot kapsulas vienā un tajā pašā laikā katru dienu. Nelietojiet Xagrid kopā ar greipfrūtu sulu vai greipfrūta augli, jo tas var ietekmēt zāļu iedarbību. Nelietojiet vairāk kapsulu, nekā ir ieteicis ārsts. Pēc regulāra laika posma ārsts lūgs veikt asins analīzes, lai pārbaudītu, vai zāļu iedarbība ir efektīva. Ja esat lietojis(usi) Xagrid vairāk nekā noteikts: Ja esat lietojis(usi) Xagrid vairāk nekā noteikts vai kāds cits ir lietojis Jūsu zāles, nekavējoties to pastāstiet ārstam vai farmaceitam. Parādiet viņiem Xagrid iepakojumu. Ja esat aizmirsis(usi) lietot Xagrid: Lietojiet kapsulas, līdzko atceraties. Ieņemiet nākamo devu parastajā lietošanas laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. 4. IESPĒJAMĀS BLAKUSPARĀDĪBAS Tāpat kā citas zāles, Xagrid var izraisīt blakusparādības. Ja uztraucaties par to, konsultējieties ar ārstu. Dažiem pacientiem Xagrid lietošanas laikā bija šādas izplatītas blakusparādības: galvassāpes, reibonis, nogurums, paātrināta sirdsdarbība (spēcīga sirds saraušanās, kas var būt strauja un neregulāra), nelabums, caureja, vēdersāpes, dispepsija un palielināts gāzu daudzums, vemšana, anēmija (neliela eritrocītu samazināšanās asinīs un dzelzs deficīts), urīna aizture vai izsitumi. Dažiem pacientiem bija nopietnas blakusparādības. Parasti tādas netika novērotas, bet ja pamanāt kādu no zemāk minētajām blakusparādībām, nekavējoties griezieties pie ārsta: stipras sāpes krūtīs, paātrināta sirdsdarbība, kas ir saistīta ar reiboni vai ģīboņa sajūtu, samaņas zaudēšana, stipras sāpes vēderā vai kuņģa un zarnu traktā, vemšana ar asinīm vai fekālijas ar asinīm vai melnā krāsā, elpošanas grūtības vai elpas trūkums. Citas mazāk izplatītas blakusparādības: vājuma sajūta vai neveselības sajūta, drebuļi vai drudzis, grēmas, anoreksija, vēdera aizcietējums, hematomas, vietēja tūska (oedema), svara zudums, muskuļu sāpes, sāpes locītavās, muguras sāpes, jušanas traucējumi vai durstīšana kāju īkšķos vai pirkstos, miegainība, depresija, apjukums, nervozitāte, mutes sausums, atmiņas zudums, aizdusa, deguna asiņošana, plaušu infekcija, matu izkrišana, ādas krāsas izmaiņas, impotence. Ja kāda no minētajām blakusparādībām rada problēmas, konsultējieties ar ārstu. Dažiem pacientiem bija šādas ļoti reti sastopamas blakusparādības: smaganu asiņošana, svara pieaugums, koordinācijas traucējumi, apgrūtināta runāšana, ādas sausums, redzes traucējumi vai redzes dubultošanās, džinkstēšana ausīs, palielināta vajadzība urinēt nakts laikā. Ja pamanāt kādu blakusparādību, kas nav minēta šajā instrukcijā, lūdzam pastāstīt par to ārstam vai farmaceitam. 5. XAGRID UZGLABĀŠANA Uzglabāt bērniem nepieejamā un neredzamā vietā. 20
Xagrid nav noteikti nekādi īpaši uzglabāšanas nosacījumi Eiropas valstīs. Ja ārsts pārtrauc zāļu lietošanu, neuzglabājiet pārpalikušās kapsulas, ja vien ārsts to nav norādījis. Atdodiet neizlietotās kapsulas farmaceitam, kas tās droši likvidēs. Nelietot, ja beidzies uz iepakojuma norādītais derīguma termiņš. 6. SĪKĀKA INFORMĀCIJA Lai iegūtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam kontaktēties ar Reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību. België/Belgique/Belgien Česká republika Danmark Swedish Orphan A/S Tel: +45 32 96 68 69 Deutschland Shire Deutschland GmbH & Co KG Tel: +49 221 88047 30 Eesti Ελλάδα Genesis Pharma SA Τηλ: +30 10 68 56 860 España Shire Pharma Ibérica Tel: +34 915 500 691 France Shire France S.A. Tél: +33 1 46 10 90 00 Ireland Ísland Swedish Orphan A/S Tel: + 354 540 8080 Italia Shire Italia S.p.A Tel: +39 055 302 5050 Luxembourg/Luxemburg Magyarország Malta Nederland Norge Swedish Orphan AS Tlf: 47 66 82 34 00 Österreich Shire Deutschland GmbH & Co KG Tel: +49 221 88047 30 Polska Portugal Shire Pharma Ibérica Tel: +34 915 500 691 Slovenija Slovenská republika Suomi/Finland Oy Swedish Orphan Ab Puh/Tel: +358 9 8520 2150 21
Kύπρος Genesis Pharma SA Τηλ: +30 10 68 56 860 Latvija Sverige Swedish Orphan AB Tel: +46 8 412 9800 United Kingdom Lietuva Šī instrukcija pēdējo reizi ir apstiprināta {datums} 22